Life Sciences Université Paris-Saclay

Une nouvelle méthode d’imagerie TEP par pré-ciblage d’anticorps a été développée au CEA (Institut des sciences du vivant Frédéric Joliot - Service Hospitalier Frédéric Joliot - SHFJ, Orsay), en collaboration avec les équipes du SCBM et du SPI (Saclay). Elle consiste à faire réagir in vivo une molécule marquée au 18Fluor avec un anticorps préalablement fixé sur une tumeur, et ce, de manière extrêmement rapide et sélective, grâce à une réaction de chimie « click ». Les très bons résultats obtenus, publiés dans la revue Chemical Communications, permettent d’envisager l’utilisation d’anticorps pré-ciblés en médecine nucléaire.

Contact : simon.specklin@cea.fr et frederic.taran@cea.fr

Sept projets sélectionnés pour la phase régionale au Prix Pépite 2019, dont le projet Imescia qui souhaite développer une nouvelle technologie de formulation pour administration d'anticancéreux par la voie sous-cutanée.

Imescia est une société fondée par Alexandre Bordat (Université Paris-Sud), Tanguy Boissenot, Nicolas Tsapis et Julien Nicolas installée dans les locaux de la faculté de Pharmacie de l'UPSud (Châtenay-Malabry).

Contact : alexandre.bordat@universite-paris-saclay.fr

Au cours de l’hypertension portale (HTP), deux complications vasculaires pulmonaires distinctes peuvent être rencontrées : le syndrome hépatopulmonaire (SHP), caractérisé par à une dilatation des capillaires pulmonaires et une perturbation des échanges gazeux, et l’hypertension portopulmonaire (HTPP) qui correspond à une élévation des résistances vasculaires pulmonaires (RVP), conséquence d’un remodelage des artérioles pulmonaires de petit calibre. L’HTPP est donc définie par l’association d’une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) et d’une HTP, qu’il y ait ou non une maladie hépatique associée. Il s’agit d’une cause fréquente d’HTAP représentant jusqu’à 15-20% de l’ensemble des HTAP. Les mécanismes de l’HTPP ne sont pas totalement élucidés. L’existence de shunts portosystémiques semble jouer un rôle déterminant en favorisant le passage dans la circulation pulmonaire de médiateurs vasoactifs et pro-inflammatoires à l’origine de phénomènes de vasoconstriction et de prolifération cellulaire vasculaire. La similitude des lésions histologiques observées dans l’HTPP et dans l’HTAP idiopathique ont conduit à l’utilisation empirique des thérapeutiques ciblées de l’HTAP (prostacyclines, antagonistes des récepteurs de l’endothéline, inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5) dans l’HTPP. Néanmoins, ces patients ont été exclus de la plupart des essais contrôlés réalisés dans l’HTAP.

L’étude PORTICO (ClinicalTrials.gov, NCT02382016), récemment publiée dans le Lancet Respiratory Medicine est la première étude contrôlée contre placebo dédiée à l’HTPP. PORTICO était une étude de phase 4 réalisée dans 36 centres de 7 pays. La contribution française a été très importante avec les deux plus gros centres au monde (Lille et Paris-Sud, Olivier Sitbon et Laurent Savale, Université Paris-Sud, Hôpital Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre) et l’inclusion d’un tiers des patients de l’étude. Il s’agissait d’une étude comprenant deux phases : une première phase de 12 semaines comparant en double aveugle un placebo au macitentan, un antagoniste mixte des récepteurs de l’endothéline à la dose de 10 mg une fois par jour (traitement qui a fait la preuve de son efficacité à long terme dans l’HTAP) ; une deuxième phase de 12 semaines en ouvert. Les principaux critères d’inclusion étaient des adultes avec une HTPP sans cirrhose décompensée (définie par une classe Child-Pugh C ou un score MELD ≥19), ayant des résistances vasculaires pulmonaires (RVP) ≥320 dyn·s·cm-5. Le critère principal de jugement était la modification des RVP à 12 semaines.

Entre juin 2015 et juillet 2017, 85 patients (age moyen 58,5 ans, 52% d’hommes) ont été inclus (macitentan, n=43 ; placebo, n=42). La cause de l’hypertension portale était le plus souvent une cirrhose alcoolique ou post-hépatite virale. A l’inclusion, 64% des patients recevaient déjà un traitement de l’HTAP, essentiellement un inhibiteur de la PDE-5. La plupart des patients étaient en classe fonctionnelle II (59%) ou III (39%) de la NYHA, et la distance moyenne parcourue au test de marche de 6 minutes (TM6) était de 384,5 ± 103,9 m. A la 12ème semaine, la baisse des RVP était de 37% sous macitentan et de 2% sous placebo (effet traitement de -35%). Il n’y avait par contre pas d’amélioration significative de la classe fonctionnelle ou de la distance parcourue au TM6. Quatre patients traités par macitentan (9%) ont eu des effets secondaires entrainant l’arrêt du traitement. Les effets secondaires les plus souvent observés étaient les œdèmes périphériques (26% dans le groupe macitentan group vs. 12% dans le groupe placebo), les céphalées et l’anémie.

Cette étude est la première à montrer prospectivement et contre placebo l’efficacité d’un traitement spécifique de l’HTAP, le macitentan, dans l’HTPP. Le macitentan diminue significativement les RVP sans effets secondaire hépatique notable. Bien qu’il n’ait pas été observé d’amélioration fonctionnelle significative, l’amélioration hémodynamique est un élément très important à considérer, en particulier chez les patients candidats à une transplantation hépatique et ayant une HTPP sévère qui contre-indique l’accès à la greffe.

Légende Figure : Résistance vasculaires pulmonaires (RVP) à 12 semaines exprimées en ratio RVP à 12 semaines / RVP à l’inclusion

Contact : olivier.sitbon@u-psud.fr

La reproduction sexuée est considérée comme un des processus qui favorise la pérennité des espèces eucaryotes qui y ont recours pour engendrer des descendants (zygotes). De la fusion des gamètes parentaux (fécondation) aux voies développementales qui façonnent les zygotes, toutes les facettes de ce mode de reproduction sont strictement régulées. Fabienne Malagnac et ses collaborateurs de l'I2BC (Gif-sur-Yvette) utilisent le champignon modèle Podospora anserina pour étudier l’impact des modifications épigénétiques sur le développement sexué. En effet, chez les mammifères, les profils de méthylation de l’ADN des gamètes mâles et femelles sont différents, constituant ainsi une « empreinte génomique parentale » essentielle au développement des zygotes. Chez les plantes à fleur, des profils anormaux de méthylation de l’ADN entrainent souvent une stérilité des individus concernés.

Dans une étude parue dans PLoS Genetics, les chercheurs ont montré que la protéine fongique PaRid, qui montre une structure d’ADN-méthyltransférase, est exprimée de manière maternelle. Pourtant elle n’est pas nécessaire à l’étape de fécondation mais à la réalisation des programmes développementaux ultérieurs. Ils ont décrypté le réseau de régulation transcriptionnelle dont le gène PaRid fait partie et montré que la moitié de ses gènes cibles sont également régulés par les facteurs de transcription déterminant le type sexuel et impliqués dans la fusion des gamètes. L’ensemble de ces résultats suggère un rôle essentiel des mécanismes épigénétiques au cours du développement sexué fongique.

Contact : fabienne.malagnac@u-psud.fr

L’équipe Apport Protéique et Adaptations Intestinales (PI2A) de l’Unité Physiologie de la Nutrition et du Comportement Alimentaire (PNCA) (AgroParisTech, INRA, Université paris-Saclay) a caractérisé in vitro l'impact d’un environnement hyperosmolaire sur le métabolisme énergétique, la prolifération et la fonction barrière de l’épithélium intestinale. Cette étude se situe dans le cadre des études de l’équipe sur les effets des modifications de l’activité métabolique du microbiote colique en relation avec les pratiques alimentaires. En effet, au même titre que la quantité et la qualité des métabolites bactériens, le pH et l’osmolarité du contenu luminal intestinal pourraient avoir un impact sur la physiologie des colonocytes puisque des conditions d’hyperosmolarité du lumen colique sont observées tant en conditions physiologiques que pathologiques.

Sur le modèle des colonocytes cancéreux humains Caco-2 différenciées sur filtres, les résultats des travaux, publiés récemment dans Scientific Reports, montrent qu’un environnement hyperosmotique altère le métabolisme mitochondrial et la prolifération des cellules et provoque la production de molécules pro-inflammatoires sans impact sur la viabilité cellulaire. La fonction barrière des monocouches de cellules différenciées, en terme de perméabilité d’eau/électrolytes et passage des grosses molécules, est altérée, et ces altérations dépendent du temps d’exposition à l’environnement hyperosmolaire ainsi que du dégré d’hypertonicité du milieu utilisé. Les données obtenues sur ce modèle simplifié suggèrent la mise en place par les cellules intestinales de mécanismes adaptatifs permettant de mieux tolérer les conditions d’hyperosmolarité luminale, mais dont l’implication reste à apprécier sur des modèles in vivo.

Contact : marta.grausoculetto@agroparistech.fr et/ou francois.blachier@agroparistech.fr

Dans une étude à paraître dans la revue Biological Psychiatry, Denis David, Indira Mendez-David et leurs collaborateurs de l’équipe « Dépression, Plasticité & Résistance aux Antidépresseurs » du CESP (UMR-S 1178 INSERM/UPSud, Faculté de Pharmacie, Châtenay-Malabry) et de l’Université Columbia (NYC, USA) ont voulu tester l'hypothèse selon laquelle l’activation du récepteur à la sérotonine 5-HT4, en ciblant les terminaisons axonales glutamatergiques du cortex préfrontal médian qui se projettent sur le noyau du raphé dorsal, pouvait constituer une nouvelle manière d’induire des effets anxiolytiques rapides. Leur étude a fourni une meilleure compréhension des mécanismes sous-jacents à l’activité anxiolytique rapide et suggère que l’activation du récepteur 5-HT4, tout comme la stimulation des terminaisons axonales glutamatergiques du cortex préfrontal médian, pourrait présenter une approche thérapeutique nouvelle pour traiter rapidement et efficacement les troubles anxieux.

Ce travail a été financé par la Fondation Deniker et la Brain & Behavior Research Foundation.

Contact : denis.david@u-psud.fr

De rares patients, dits élites, contrôlent naturellement la réplication du VIH-1 en l'absence de traitement antirétroviral. Comprendre les mécanismes impliqués dans ce contrôle naturel du VIH-1 éclairera le développement d'immunothérapies contre le VIH-1. Les contrôleurs Elites sont connus pour développer des réponses cellulaires T antivirales efficaces, mais des découvertes récentes suggèrent que les anticorps jouent également un rôle important dans le contrôle du VIH. Dans une revue qui vient de paraitre dans Current Opinion in HIV and AIDS, Arnaud Moris de l’I2BC (Gif-sur-Yvette) et ses collaborateurs nous présentent les études clés qui ont révélé une réponse puissante des cellules B mémoire et des anticorps anti-VIH hautement fonctionnels chez les contrôleurs élites. Les chercheurs explorent maintenant les mécanismes pouvant expliquer les propriétés distinctes de leur réponse humorale.

Légende figure : Évidences que la réponse humorale joue un rôle clé dans le contrôle naturel de l’infection par le VIH-1 chez les contrôleurs élites :

• Persistance des cellules B mémoires spécifiques du VIH-1.
• Réponse des lymphocytes T folliculaires efficace contribuant au maintien de la réponse B mémoire.
• Neutralisation efficace du virus autologue contemporain chez certains contrôleurs.
• Fréquence élevée des anticorps spécifiques de la protéine Gag.
• Persistance des anticorps spécifiques de l’Enveloppe de type IgG3 exerçant des fonctions lytiques.
• Variation du profil de glycosylation des anticorps IgG spécifiques du virus.
• Réponse anticorps polyfonctionnelle dirigée contre le virus.

Contact : arnaud.moris@i2bc.paris-saclay.fr

En améliorant la reconstitution in vitro de la machinerie de biosynthèse de centres fer-soufre, une équipe du SBIGEM (CEA-Joliot/I2BC), avec ses collaborateurs français, allemands et espagnols, éclaircit la fonction de la frataxine, une protéine impliquée dans l’Ataxie de Friedreich. Ce travail est publié dans la revue Nature Communications.

Contact : benoit.dautreaux@i2bc.paris-saclay.fr

Newsletter Genopole - Septembre 2019

Dans le cadre de sa mission de transfert de technologies, la SATT Paris–Saclay organise,à intervalles réguliers, des appels à projets auprès des laboratoires de recherche de l’Université Paris-Saclay.

CLÔTURE : 27 SEPTEMBRE 2019

Les phytotrons sont des équipements permettant un contrôle précis des conditions environnementales des plantes, telles que la durée du jour, la quantité et qualité de la lumière, la température et l'humidité. Sur le territoire Paris-Saclay, les phytotrons de la plateforme Serre de Biologie Végétale de l'UFR Sciences (Orsay) ont, entre autres, été utilisés pour étudier la variation génétique naturelle chez Arabidopsis par rapport à diverses espèces phytoparasitaires. Comme les phénotypes sont déterminés à la fois par le génotype et l’environnement, ce travail nécessite l'analyse de nombreuses plantes dans des conditions hautement contrôlées et se déroule en plusieurs étapes. Celles-ci incluent des analyses quantitatives du trait d'intérêt (résistance de plantes aux espèces phytoparasitaires, par exemple), la cartographie des locus de traits quantitatifs (QTL), la cartographie fine, le clonage du ou des gènes responsables et la vérification de leurs effets à l'aide des outils génétiques, moléculaires et biochimiques. 

Récemment, les travaux menés sur cette plateforme ont permis de mettre en évidence que certains types de produits naturels, des glucosinolates (connus également à partir de moutarde ou de raifort), contribuent à la défense des plantes contre les pucerons et les nématodes à galles. Ces travaux ont été menés par un doctorant de l’Université Paris-Sud (Mukhaimar M., 2015, titre de la thèse : sources naturelles de la résistance contre les nématodes à galles Meloidogyne javanica chez la plante modèle Arabidopsis thaliana) et d’une publication (Pfalz et al., 2016). Fait particulièrement intéressant, bien que la même classe de glucosinolates, dérivés du tryptophane, est impliquée dans les deux cas, les composés efficaces diffèrent par leurs modifications structurelles, incitant à la poursuite de recherches au niveau fonctionnel comme évolutif. 

La Serre de Biologie Végétale de l'UFR Sciences est située dans le campus d'Orsay. Elle est équipée de compartiments de serre et de chambres climatiques pour les cultures expérimentales en niveau de confinement S1. Elle possède aussi quelques parcelles de pleine terre sous serre en S1. Les surfaces de cultures peuvent être louées pour la recherche publique ou privée, et pour l'enseignement.

Contact : virginie.heraudet@u-psud.fr

Plug In Labs Université Paris-Saclay : cliquer ici

Les chercheurs de l’unité INSERM 955 et de Neurospin (CEA  Saclay) ont coordonné, en collaboration avec le consortium ENIGMA, une analyse de données d'IRM de diffusion de 3033 sujets comprenant 1482 patients atteints de troubles bipolaires et 1551 contrôles et provenant de 26 études différentes (12 pays). Ils ont trouvé des anomalies diffuses (c'est à dire dans tout le cerveau) de connectivité anatomique, en particulier dans le corps calleux, un faisceau de fibres reliant les hémisphères gauche et droit.

Au vu de la taille importante de l'échantillon étudié (le plus grand à ce jour dans cette population), ces anomalies cérébrales pourraient représenter un biomarqueur robuste du trouble bipolaire. Elles nous éclairent sur la physiopathologie de ce trouble en montrant que les problèmes de connectivité touchent tout le cerveau des patients et non seulement les régions "émotionnelles", ce qui pourrait expliquer aussi l'existence d'autres symptômes.

Ces travaux ont fait l’objet d’une publication récente dans la revue Neuropsychopharmacology.

Contact : pauline@favre-univ.fr

Calculer est une aptitude essentielle à notre vie quotidienne. Grâce à notre « sens du nombre », nous sommes capable d’estimer en un coup d’œil combien d’objets nous voyons dans une image. Mais comment notre cerveau traite-t-il exactement les informations visuelles pour donner sens aux nombres ? Une théorie suggère que nous utilisons des indices visuels non-numériques, tels que la taille ou la densité d’un groupe d’objets, pour estimer les nombres. D'autre part, il est possible que notre système visuel puisse détecter le nombre directement.

L'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle à ultra-haut champ (7-teslas) faite à Neurospin (CEA de Saclay) a permis à Elisa Castaldi et ses collègues de répondre à cette question dans un article qui vient de paraitre dans la revue eLIFE.

Les chercheurs ont présenté à vingt volontaires adultes des groupes de points et leur ont demandé de faire attention soit au nombre de points, soit à leur taille lors d'un scanner cérébral. Les chercheurs ont utilisé des algorithmes d'apprentissage statistiques pour décoder l’activation cérébrale à une échelle spatiale très fine. Le profil d'activité cérébrale changeait en fonction du nombre de points vus indépendamment des quantités non-numériques (taille, densité, etc.), même dans les régions qui sont parmi les premières à recevoir l’information visuelle. Les signaux spécifiques au nombre étaient amplifiés lorsque les participants faisaient attention au nombre de points, tandis que ceux liés aux quantités non-numériques restaient inchangés. Ces résultats suggèrent que le système visuel humain perçoit le nombre directement. Ces découvertes pourraient avoir un impact dans la compréhension des troubles de l’apprentissage des mathématiques pour lesquels le sens du nombre est altéré.

Contact : elisa.castaldi@gmail.com ou evelyn.eger@googlemail.com

Les sciences participatives sont de plus en plus mobilisées en appui aux recherches académiques et privées en France et dans le Monde. Ce premier séminaire SAPS a pour objectifs de découvrir ce que sont les sciences participatives, comment et pourquoi les mettre en œuvre et d'échanger sur des exemples de projets et d’expériences ainsi que sur les attraits et les freins perçus vis-à-vis de cette nouvelle forme de production de connaissances scientifiques.

Vous avez entendu parler de sciences participatives sans trop savoir de quoi il s’agit ?

 Qu’est ce exactement ? Mon sujet de recherches s’y prête-t-il ? Qu’est-ce que cela pourrait m’apporter ? Comment s’y prendre ? Alors ce premier séminaire SAPS sur les sciences et recherches participatives est fait pour vous !

 RV sur le blog de SAPS pour le programme détaillé

 Vous découvrirez tout, ou presque, sur les sciences participatives.

 Mercredi 11 septembre de 9h à 13h, INRA, amphithéâtre J. Poly, Bat 440, Jouy en Josas

 Pour des raisons d’organisation, merci de vous inscrire auprès de Patricia Huan (Patricia.Huan@inra.fr) avant le 5 septembre prochain.

Rendez-vous mercredi 11 Septembre 2019 à l'Inra de Jouy-en-Josas !

Lieu : Amphithéâtre J.Poly, Batiment 440, INRA Jouy en Josas

Mercredi 11 septembre 2019, 9h00-13h

Organisation : Jean-François Cosson, Wendy Brand Williams, Mathilde Dupont-Nivet

Inscription gratuite mais obligatoire avant le 5 septembre auprès de Patricia.Huan@inra.fr

• Nombre de places limitées

La Plateforme de Spectroscopies Électroniques  (CEA/DRF/JOLIOT, I2BC (UMR CEA/CNRS/UPSay), Gif-sur-Yvette) offre ses services à des équipes de recherche françaises et internationales. Elle a développé (et continue à améliorer) un montage unique de spectroscopie optique résolue dans le temps, surpassant les montages conventionnels (commerciaux) en sensibilité et en résolution temporelle. Ce type de méthodologie est particulièrement déterminant pour l’élucidation de processus irréversibles et/ou de processus qui se produisent dans des fenêtres temporelles allant de quelques centaines de picosecondes à des dizaines de nanosecondes, où les montages conventionnels performent mal ou ne peuvent pas être utilisées du tout.

Exemple choisi d’application : En 2016, l’équipe de Frédéric Beisson (Institut de biosciences et biotechnologies d'Aix-Marseille (BIAM) / CEA-CNRS-AMU, Cadarache) a découvert une nouvelle photoenzyme (baptisée plus tard « Fatty Acid Photodecarboxylase » (FAP)) dont l’action est la décarboxylation des acides gras dans certaines algues. Son mécanisme moléculaire a été élucidé sur Paris-Saclay (CEA-Joliot / I2BC) (Sorigué et al., Science 2017), grâce à une série d'expériences d'absorption transitoire et de fluorescence résolues dans le temps et réalisées sur cette plateforme. Ce mécanisme se caractérise par 3 étapes : i) lors de la photoexcitation, le cofacteur FAD (flavine adénine dinucléotide) oxydé extrait un électron du substrat (l'acide gras R-COO‒), formant une paire de radicaux FAD•‒ / R-COO• en 300 picosecondes ; ii) le radical R-COO• se décarboxyle immédiatement, formant un radical alkyle R• et du dioxyde de carbone (CO2) ; iii) ce dernier radical (R•) est ensuite stabilisé par le retour d’un électron du FAD•‒ et par un transfert concomitant de proton (d'un donneur non encore identifié) en environ 100 nanosecondes. Le rendement quantique global de la photoréaction dépasse 80% et le turn-over (au moins 15 substrats par seconde) dépasse d'au moins un facteur de 10 le turn-over maximal connu de décarboxylases à activation thermique. La découverte de la FAP et la compréhension détaillée du mécanisme moléculaire de son fonctionnement ouvrent la voie à une production « verte » de n-alcanes et de n-alcènes (couramment utilisés dans l’industrie cosmétique) et éventuellement aussi à une production de carburants provenant de sources non-fossiles.

La Plateforme de Spectroscopies Électroniques comprend plusieurs expertises dont la spectroscopie d'absorption transitoire décrite ci-dessus dans le proche UV, Vis et proche IR avec une sensibilité et une résolution temporelle sans précédent. Cette approche permet d’étudier les cinétiques des réactions chimiques ou biochimiques photo-induites aux multiples longueurs d'onde discrètes. La plateforme est équipée de plusieurs spectromètres d'absorption et de fluorescence (y compris un certain nombre de spectromètres PAM spécialisés) ainsi que des spectromètres à thermoluminescence. Cette plateforme fait partie d’un ensemble de plateformes de Biophysique de l’I2BC, labélisées IBISA qui comprend :

• la spectroscopie par transformée de Fourier infrarouge (FTIR) qui permet de mesurer simultanément des données avec une haute résolution spectrale sur un large spectre de longueurs d’onde ;
• la résonance paramagnétique électronique (RPE et RPE haut-champ) pour étudier les radicaux organiques et métaux dans des mécanismes réactionnels ou dans des études structurales ;
• la microscopie super-résolution à fluorescence, qui permet d’obtenir des images de fluorescence avec une résolution de 50 nm en cellules entières ;
• la spectroscopie de résonance Raman qui permet de caractériser des détails moléculaires au sein de molécules.

Contacts : andrew.gall@i2bc.paris-saclay.fr et pavel.muller@i2bc.paris-saclay.fr

Plug In Labs Université Paris-Saclay : cliquer ici

Dans une étude parue dans le European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, une équipe de médecins de Gustave Roussy (Villejuif) et de Columbia (NYC-USA) a démontré que l’imagerie TEP-TDM au FDG est un outil simple et fiable pour identifier les bons candidats à l’immunothérapie.

Ce travail a été réalisé sur 55 patients avec un mélanome métastatique traité par inhibiteurs de checkpoints immunitaires. Les chercheurs démontrent que les patients avec une forte charge tumorale sur l’examen TEP-TDM au FDG pré-thérapeutique ont un faible taux de réponse et une courte survie. Ils prouvent également que l’examen TEP-TDM au FDG pré-thérapeutique permet d’évaluer l’interaction entre la tumeur et les organes lymphoïdes sains, tels que la moelle osseuse et la rate. Un métabolisme glucidique accru dans la moelle osseuse a été observé chez les patients avec une réaction inflammation systémique de mauvais pronostic.

La moelle osseuse synthétise de nombreux acteurs cellulaires du microenvironnement tumoral, tels que les macrophages ou cellules myéloïdes suppressives. L’analyse du transcriptome conforte l’hypothèse physiopathologique selon laquelle le métabolisme glucidique de la moelle osseuse traduit un phénotype pro-inflammatoire (angiogenèse, prolifération, immuno-résistance) car il est associé à certains profils d’expression de gènes impliqués dans la réponse immunologique, tels que les lymphocytes T régulateurs.

Contacts : laurent.dercle@gmail.com