Life Sciences Université Paris-Saclay

La progression métastatique est la principale cause de décès lié au cancer, en raison de la dissémination de cellules tumorales circulantes (CTC) dans le sang. La formation de métastases est due à une fraction rare de CTC possédant des caractéristiques de cellules souches cancéreuses et la capacité d’initier une tumeur. La caractérisation fonctionnelle des CTC est le seul moyen de comprendre les mécanismes qui gouvernent le potentiel métastatique de ces cellules. Malgré les difficultés importantes liées à la rareté et l’hétérogénéité des CTC dans le sang, des progrès ont été réalisés ces dernières années afin d’établir et caractériser des modèles issus de CTC de patients. Des lignées cellulaires in vitro et des modèles de xénogreffes in vivo dérivés de CTC ont alors été développés. Ces modèles permettent d’explorer le rôle des CTC dans la progression tumorale. À terme, ils devraient permettre d’identifier des anomalies génétiques et fonctionnelles, potentiellement « ciblables » par des médicaments.

Dans une revue qui vient de paraitre dans Cells, Tala Tayoun, Françoise Farace et leurs collaborateurs de l’UMR-S 981 (INSERM/UPSud/Gustave Roussy, Villejuif) présentent les différents modèles établis à partir de CTC de patients dans divers types de cancer. Les chercheurs discutent : (a) les différentes technologies d’enrichissement et d’isolation des CTC adaptées dans ce contexte, (b) les caractéristiques des CTC utilisées pour établir ces modèles, (c) les modalités d’injection de ces cellules dans la souris, et (d) le taux de succès de ces travaux. Enfin, ils discutent la façon dont ces modèles, reflet de l’hétérogénéité tumorale, peuvent faciliter la compréhension de la progression de la maladie à des stades avancés.

Contact : tala.tayoun@gustaveroussy.fr

Depuis quelques années, des stratégies visant à renforcer la résilience au stress afin de protéger contre l’apparition des troubles psychiatriques induits par le stress chez les populations à risque ont vu le jour. Dans un premier travail collaboratif entre l’équipe « Dépression, Plasticité & Résistance aux Antidépresseurs » du CESP (UMR-S 1178 INSERM/UPSud, Faculté de Pharmacie, Châtenay-Malabry) et le laboratoire du Dr Christine Denny (Columbia University, USA), les chercheurs ont démontré que contrairement à un antidépresseur classique, la Fluoxétine, la (R, S)-Kétamine prévenait l’apparition d’un phénotype dépressif lorsqu'elle était administrée une semaine avant un stress (Brachman et al., 2016).

Dans une étude plus récente, les chercheurs ont démontré que les agonistes du récepteur de la sérotonine 4 (5-HT4R) présentaient des propriétés anxiolytiques rapides (voir notre info du 25 août). Sachant que les troubles anxieux constituent non seulement un facteur de risque de développer des pathologies dépressives, mais aussi de renforcer leur sévérité, ils ont examiné, dans une nouvelle publication parue dans Neuropsychopharmacology, si l’activation du récepteur 5-HT4R pouvait présenter des propriétés prophylactiques contre le conséquences d’un stress.

Pour cela, les chercheurs ont étudié dans deux souches de souris, si l’activation du 5-HT4R, par trois agonistes (RS-67 333, prucalopride ou PF-04995274) réduisait les conséquences d’un stress induit par l'administration de corticostérone chronique (CORT) ou par un test de conditionnement à la peur (CFC). Ils ont montré que chez les souris C57BL/6N, l'administration chronique de RS-67 333 a atténué les changements de poids induits par CORT et a protégé contre les comportements dépressifs et anxieux. Chez les souris 129S6/SvEv, le RS-67 333 a atténué les conséquences comportementales induite par le CFC. Des résultats similaires ont été retrouvés avec le prucalopride et le PF-04995274. Les enregistrements électrophysiologiques consécutifs à l'administration de prucalopride ont révélé que, comme pour le (R, S) kétamine, ou les deux la transmission synaptique médiée par le récepteur AMPA dans la région CA3 de l’hippocampe était modifiée. Ces données montrent qu’outre la (R, S) -kétamine, les agonistes du 5-HT4R pourraient être une nouvelle cible pour le développement de médicaments prophylactiques.

Ce travail, financé par la Fondation Deniker et la Brain & Behavior Research Foundation, fait aussi l’objet d’un brevet provisionnel entre Columbia University et l’Université Paris-Sud sur l’utilisation en prophylactique de la (R, S)-Kétamine et d’autres composés afin de lutter contre les troubles psychiatriques liés au stress.

Contact : denis.david@u-psud.fr

Les prions, agents transmissibles de la maladie de la vache folle (ou ESB), ne se répliquent pas uniquement dans le cerveau : certains colonisent les organes lymphoïdes secondaires comme la rate. La question de la réceptivité aux prions des formations lymphoïdes tertiaires, développées lors d'inflammation chronique, demeurait controversée, la polémique tournant autour du rôle des cellules FDC (cellules folliculaires dendritiques). Les FDC constituent le support de la réplication extra-neurale des prions. Selon ce paradigme, la réplication de prions infectieux dans des structures sans FDC ne devrait pas être observée. Cette observation a pourtant été publiée, ce qui a conduit Iman Al-Dybiat à réaliser, lors de son doctorat dans l’équipe MAP² de l’Unité de Virologie et Immunologie Moléculaires (VIM-UR0892, INRA, Jouy-en-Josas), une étude publiée dans Scientific Reports afin de clarifier le rôle des FDC dans la réplication extraneurale des prions.

Des granulomes ont été induits chez des souris qui ont ensuite été inoculées avec 2 souches de prions : l'une, ne se répliquant que dans le système nerveux central (C-ESB), tandis que l’autre colonise également la rate (L-ESB). L’expérience montre que contrairement aux attentes, les granulomes et la rate se comportent de manière similaire en répliquant uniquement la souche L-ESB. L'étude histologique révèle en outre que les prions s'accumulent principalement dans les structures périphériques du granulome, et que des macrophages, mais aussi des FDC sont bien présents dans ces structures.

Ces travaux confirment le rôle des FDC dans la réplication extraneurale des prions et suggèrent que le tropisme vers la rate observé chez certaines souches de prions concerne plus généralement toutes les organisations lymphoïdes.

Légende figure : macrophages (marquage CD68, flèche blanche) et FDC (marquage mfge-8 , flèche jaune) au sein d’un granulome

Contact : pierre.sibille@inra.fr

Au cours de chaque réplication, une multitude d’obstacles peut interrompre la progression des fourches de réplication et les fragiliser, favorisant l’apparition de mutations à l’origine de la transformation tumorale. Le maintien de la stabilité du génome est fortement dépendant des mécanismes en charge de stabiliser, de remodeler et réactiver les fourches de réplication altérées. Le remodelage de la chromatine est une étape nécessaire afin de rendre les fourches accessibles aux facteurs de réparation.

Les équipes de Sarah Lambert (UMR3348, CNRS/UPSud/Curie, Orsay) et de Karl Ekwall (Karolinska Institute, Suède) se sont associés pour comprendre le rôle des facteurs de remodelage des nucléosomes de la famille SNF2 chez la levure Schizosaccharomyces pombe. Parmi les 3 homologues potentiels de SMARCAD1 chez l’homme, le facteur Fft3 joue un rôle prédominant dans la gestion des fourches altérées et la réparation des cassures double brin. Ce travail, publié dans Life Science Alliance, révèle que Fft3 a deux fonctions distinctes sur les fourches de réplication bloquées : il participe à la dégradation des brins néo-synthétisés grâce à son activité de remodelage de la chromatine et facilite la réactivation des fourches par la voie de la recombinaison homologue. Cette dernière fonction est indépendante de son activité de remodelage des nucléosomes.

Légende figure : Fft3 facilite la résection des fourches de réplication bloquées. (A) Schéma de la barrière de réplication site-spécifique. (B) Analyse des intermédiaires de réplication par gel d’ADN bidimensionnel dans une souche sauvage (wt) et inactivée pour Fft3. Les flèches rouges indiquent la position des fourche bloquées et résectées.

Contact : sarah.lambert@curie.fr

Le prix en chimie et sciences du vivant, Émile Jungfleisch 2019, de l'Académie des sciences est décerné à Jacqueline CHERFILS, Ph.D, du Laboratoire de Biologie et Pharmacologie Appliquée (LBPA) de l’ENS Paris-Saclay. La cérémonie a eu lieu mardi 15 octobre 2019, à 15h.

Le parcours de Jacqueline Cherfils

Sa carrière scientifique a débuté entre les mathématiques et la biologie, avec des travaux pionniers de modélisation moléculaire des interactions protéine-protéine.

Ses recherches ont ensuite bifurqué vers la biochimie structurale intégrative, avec l’étude des mécanismes moléculaires de protéines régulatrices essentielles à la cellule et impliquées dans des maladies graves.

Après avoir dirigé le Laboratoire d’Enzymologie et Biologie Structurale pendant 10 ans sur le campus CNRS de Gif-sur-Yvette, elle créé, en 2015, une nouvelle équipe au Laboratoire de Biologie et Pharmacologie Appliquée (LBPA) à l’ENS Paris-Saclay pour développer de nouvelles recherches à la croisée du fondamental et du biomédical.
Cette équipe, membre du LabExLERMIT, réunit aujourd’hui des chercheurs CNRS et ENS Paris-Saclay et des enseignants-chercheurs du Département de Biologie et a déjà quelques beaux résultats à son actif !

Ses recherches : comprendre les bases moléculaires des maladies pour inspirer de nouveaux traitements

Fascinée par les secrets moléculaires des protéines, Jacqueline Cherfils cherche à comprendre comment leurs structures définissent leurs fonctions, combinant, pour cela, la biochimie, la biologie structurale, la modélisation moléculaire et la biologie cellulaire.

Biologie Structurale des Petites GTPases

Ses recherches portent sur les protéines "petites GTPases". Nos cellules en contiennent pas loin d’une centaine. Ces protéines fonctionnent comme des interrupteurs moléculaires dans une multitude de processus indispensables à nos cellules, par exemple l’interprétation des signaux que la cellule reçoit de son environnement.  Le revers de la médaille c’est que ces protéines sont aussi des maillons faibles dans de nombreuses maladies, comme les cancers, les infections ou les maladies cardiovasculaires.

Ses travaux d'équipe ont permis de découvrir des mécanismes biochimiques et structuraux complexes par lesquels ces protéines perçoivent et traitent l'information et prennent des décisions. Ils ont ensuite exploité ces connaissances fondamentales pour proposer des concepts d’inhibition originaux. Sur le long terme, leurs travaux contribuent à comprendre les bases moléculaires des maladies et à inspirer de nouveaux traitements.

En 2019, Jacqueline Cherfils et son équipe explorent aujourd’hui de nouveaux territoires encore mystérieux de la biologie structurale, notamment de "voir" les interactions des protéines à la surface des membranes lipidiques à l’échelle des atomes. Pour cela ils vont combiner des approches de de microscopie électronique et de spectrométrie de masse, qui sont des expertises nouvelles qu'ils souhaitent développer à l’ENS Paris-Saclay. Le Prix Émile Jungfleisch va donner un véritable coup d’accélérateur à ce nouvel axe de recherche !

Contact : jacqueline.cherfils@ens-paris-saclay.fr

La Fondation L’Oréal et l’Unesco récompensaient, le 8 octobre, 35 jeunes chercheuses par le Prix Jeunes Talents France 2019 Pour les Femmes et la Science, parmi ces dernières 2 chercheuses travaillant au sein de laboratoires de UPSaclay dans le domaine des Sciences de la Vie.  Un prix qui encourage et soutient les carrières des chercheuses dans le monde de la recherche.

Charlène ESTRADA – Doctorante au Laboratoire Signalisation normale et pathologique : de l'embryon aux thérapies innovantes des cancers (CNRS/Institut Curie/INSERM/Université Paris-Sud).
Titre du projet : « La recherche fondamentale au service du mélanome cutané »

Diana GARCIA – Doctorante à l’Institut des neurosciences Paris-Saclay (Université Paris-Sud/CNRS).
Titre du projet : « Dégénérescence de la rétine : l’espoir des cellules souches »

La prochaine réunion annuelle de la SEISC se tiendra le 15 Novembre prochain  au Service Hospitalier Frédéric Joliot (CEA, Orsay) ! La conférence plénière sera donnée par le Professeur Denis Vivien (Université de Caen) sur les troubles neurovasculaires.

Inscriptions ICI

La Fondation Tourre pour la recherche fondamentale contre le cancer, lance un appel à projets pour l'attribution d'une bourse de 60 000 €, à un post-doctorant exerçant ses fonctions dans un Institut ou laboratoire public de recherche situé en France.

Date limite de candidature : 12 novembre 2019

L'auxine est une hormone végétale qui contrôle une myriade de processus physiologiques et développementaux chez les plantes dont la rhizogénèse adventive. Chez la plante modèle Arabidopsis thaliana, la régulation de l'expression génique par l'auxine est médiée par 23 facteurs de transcription AUXIN RESPONSE FACTOR (ARF) dont l'activité transcriptionnelle est réprimée par 29 protéines Aux/IAA (auxine/ acide indole acétique), eux-mêmes formant des complexes corécepteurs avec l'une des six protéines à boîte F "TRANSPORT INHIBITOR1/AUXIN-SIGNALLING F-BOX" (TIR1/AFB). Il avait été préalablement montré que les facteurs de transcription ARF6 et ARF8 contrôlent positivement l'initiation des racines adventives (RA) en amont de la signalisation du jasmonate.

Dans un article paru dans Molecular Plant, Catherine Bellini (Institut Jean-Pierre Bourgin – IJPB, INRA Centre de Versailles Grignon, Versailles) et ses collaborateurs de l’Umeå Plant Science Centre (Université d’Umeå, Suède) ont démontré que les protéines IAA6, IAA9 et IAA17 interagissent physiquement avec ARF6 et/ou ARF8 pour réguler leur activité transcriptionnelle; et que deux des six protéines à boîte F, TIR1 et AFB2, sont des régulateurs positifs de l'initiation des RA en amont de ARF6 et ARF8 et de la voie de signalisation du jasmonate. Il est proposé que TIR1 joue un double rôle dans le contrôle de la biosynthèse et de la conjugaison du jasmonate, car plusieurs gènes de biosynthèse du jasmonate sont induits chez le mutant tir1-1. Il est proposé qu'en présence d'auxine, TIR1 et AFB2 forment des complexes co-récepteurs de l'auxine avec IAA6, IAA9 et/ou IAA17 pour moduler l'homéostasie du jasmonate et ainsi contrôler l'initiation des RA.

Légende figure : La rhizogénèse adventive est contrôlée par un équilibre subtil entre des ARF activateurs et répresseur agissant en amont de la voie de signalisation du jasmonate (JA). (A) Dans des conditions stables il y a un équilibre entre les régulateurs positifs ARF6 et ARF8 et le régulateur négatif ARF17. Les trois ARFs sont régulés au niveau transcriptionnel et post-transcriptionnel (Gutierrez et al., 2009), et leur dégradation via le protéasome contribue à maintenir cet équilibre. Les protéines IAA6, IAA9 and IAA17 répriment l'activité transcriptionnelle de ARF6 et ARF8. Le régulateur négatif ARF17 soit interagit avec ARF6 et/ou ARF8 pour réprimer leur activité transcriptionnelle soit entre en compétition pour les éléments the AuxRE dans les promoteurs des gènes GH3. La protéine TIR1 a un double rôle et contrôle également la biosynthèse du JA via une voie de signalisation qui reste à identifier.

(B) Quand la concentration de l'auxine augmente les protéine Aux/IAA forment un complexe co-récepteur de l'auxine avec les protéines TIR1 et/ou AFB2 ce qui induit leur dégradation via le protéasome 26S. Dans ce cas, l'activité transcriptionnelle des protéines ARF6 et ARF8 est libérée. L'équilibre est déplacé en faveur des régulateurs positifs qui induisent l'expression des gènes GH3. L'inhibition de la biosynthèse du JA via TIR1 est également augmentée. L'augmentation de la conjugaison du JA par les protéines GH3 et la réduction de sa biosynthèse via TIR1 ont pour conséquence de réduire la quantité de JA donc sa voie de signalisation ce qui favorise le développement des ravines adventives.

Contact : catherine.bellini@inra.fr

Une analyse de la cohorte CANTO publiée dans la revue Annals of Oncology vient bousculer les idées reçues sur l’impact que peuvent avoir l’hormonothérapie et la chimiothérapie sur la qualité de vie des femmes atteintes d’un cancer du sein. Contrairement à ce qui est communément admis, à deux ans du diagnostic, l’hormonothérapie, traitement extrêmement efficace contre le cancer du sein, a un impact plus long et plus délétère sur la qualité de vie notamment celle des femmes ménopausées ; les effets négatifs de la chimiothérapie étant plus transitoires. À l’heure où les recommandations internationales sont de prescrire une hormonothérapie pendant 5 à 10 ans, il est important de proposer une prise en charge aux femmes qui développent des symptômes sévères liés aux traitements antihormonaux et d’identifier celles qui pourraient bénéficier d’une désescalade thérapeutique.

Ces travaux ont été dirigés par le Dr Inès Vaz-Luis, oncologue spécialiste du cancer du sein et chercheur à Gustave Roussy au sein du laboratoire « Identification de nouvelles cibles thérapeutiques en cancérologie » (Inserm/Université Paris-Sud/Gustave Roussy).

Contact : Ines-Maria.Vaz-Duarte-Luis@gustaveroussy.fr

Rachel Méallet-Renault est physico-chimiste, chercheuse à l’Institut des sciences moléculaires d’Orsay (ISMO – Université Paris-Saclay/Université Paris-Sud/CNRS), professeure à l’université Paris-Sud/université Paris-Saclay et responsable de la mention Master de chimie de l’université Paris-Saclay. La lumière est son élément. Côté recherche, elle l’utilise pour détecter et piéger des « objets » indésirables comme des bactéries ou des polluants. Côté enseignement, elle fait rayonner la chimie auprès des étudiant-e-s, de la première année de licence au doctorat.

« Mon cœur de métier c’est l’interaction lumière/matière », déclare Rachel Méallet-Renault. À l’ISMO, elle développe des nanoparticules ou des surfaces sensibles à la lumière pour interroger des systèmes biologiques, répondre à des problématiques d’environnement et en faire des « détecteurs » de bactéries.

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Les Corynebactériales forment un ordre bactérien comportant entre autres Mycobacterium tuberculosis qui est l’agent étiologique de la tuberculose. Les mycobactéries possèdent une membrane externe extrêmement résistante et imperméable aux antibiotiques, appelée mycomembrane composée d’acides gras complexes nommés acides mycoliques. Des chercheurs de l’équipe Synthèse de Molécules et Macromolécules pour le Vivant et l’Environnement de l’ICMMO (UMR8182 CNRS/UPSud, Orsay), ont développé une approche synthétique permettant d’accéder à des sondes mimant un glycolipide complexe important de cette enveloppe : le tréhalose monomycolate (TMM). Cette sonde comporte une fonction chimique dite bio-orthogonale c’est-à-dire capable de réagir spécifiquement dans un milieu biologique complexe avec un agent chimique extérieur, ici, un fluorophore.  

Le défi synthétique était important car il fallait introduire un groupement bio-orthogonal sur une chaîne d’un acide mycolique, ce qui n’avait jamais été fait à ce jour dans les sondes déjà décrites pour l’étude de la mycomembrane. Les étapes clef de cette synthèse étaient : (i) une réduction asymétrique d’un β-cétoester portant un groupement alcyne terminal, (ii) une alkylation diastéréosélective pour introduire la chaîne α des acides mycoliques et (iii) une estérification sélective sur une fonction alcool primaire du tréhalose. En collaboration avec l’équipe de Nicolas Bayan (Biologie Moléculaire des Corynebactéries et Mycobactéries de l’I2BC) et le groupe de Boris Vauzeilles (Département de Chemical Biology de l’ICSN), les chercheurs ont utilisé la sonde préparée dans des études biologiques sur des cultures de bactéries et dans des tests enzymatiques in vitro. Ceci a permis de montrer que la sonde était spécifiquement incorporée dans la paroi de Corynebacterium glutamicum, et ciblait les mycoloyltransférases. Ces nouveaux outils moléculaires devraient permettre d’étudier in vivo et in vitro certaines enzymes clés de l’édification de la mycomembrane, les mycoloyltransférases, de mieux comprendre sa biogénèse, et ainsi à terme de caractériser de nouvelles stratégies thérapeutiques. Ce travail a été publié dans Chemical Communications.

Contact : dominique.guianvarch@u-psud.fr et yann.bourdreux@u-psud.fr

La réplication de l'ADN survient dans un contexte où l’ADN est empaqueté au sein de la chromatine. Au cours de la progression des fourches de réplication, les nucléosomes parentaux sont expulsés de l’ADN parental et réassemblés, de concert avec des histones néo-synthétisées, sur les brins naissants. Ce flux de nucléosomes est géré par un réseau complexe de chaperons d’histones voyageant avec les fourches. Une multitude d’obstacles peut interrompre la progression des fourches et les fragiliser, favorisant l’apparition de mutations à l’origine de la transformation tumorale. La recombinaison homologue, un mécanisme anti-tumoral puissant, permet une réactivation efficace des fourches de réplication.

Des chercheurs de l’Institut Curie (UMR3348, CNRS/UPSud/Curie, Orsay), de l’ENS Paris-Saclay (LBPA, Cachan) et de l’I2BC (Gif-sur-Yvette), émanant du réseau 3D-Chrome, se sont associés pour explorer les liens entre l’assemblage de la chromatine et la réactivation des fourches chez la levure Schizosaccharomyces pombe. Grâce à la biologie structurale, ils ont exprimé un mutant de l’histone H3 afin d’inhiber le dépôt des histones couplé à la synthèse d’ADN. Ce travail, publié dans PLoS Genetics, indique que l’assemblage de la chromatine est nécessaire à la réactivation des fourches, grâce à un effet de stabilisation des intermédiaires de recombinaison. Les fourches réactivées restent donc couplées à l’assemblage de la chromatine grâce à un réseau limité de chaperons d’histones (CAF-1 et Asf1). Les chercheurs proposent que l’assemblage de la chromatine au cours du redémarrage des fourches est un avantage contrebalancé par le risque de stabiliser des intermédiaires de recombinaison préjudiciables à la stabilité du génome.

Contact : sarah.lambert@curie.fr

L’arsenal des gènes de virulence des entérobactéries pathogènes est organisé dans des îlots génomiques acquis par transfert horizontal au cours de l’évolution. Bien qu’indispensable pendant l’infection, l’expression de ces gènes a des effets négatifs, voire toxiques, lorsque les bactéries se reproduisent en dehors de l’hôte. De ce fait, elles ont mis en place des mécanismes qui empêchent la transcription des îlots de pathogénicité dans des conditions autres que le processus d’infection. Un mécanisme majeur implique la protéine de type histone H-NS. En se liant à des séquences d’ADN A/T riches (le trait distinctif de l’ADN acquis par transfert horizontal), H-NS forme des complexes nucléoprotéiques qui restreignent l’accès de l’ARN polymérase à des régions étendues d’ADN. Un deuxième mécanisme fait intervenir le facteur de terminaison de la transcription Rho. Ce dernier est une protéine hexamèrique qui se lie à l’ARN en cours de synthèse au niveau de séquences spécifiques appelées sites Rut (“Rho utilisation”). Grâce à une activité translocase ATP-dépendante, Rho rattrape et déstabilise le complexe d’élongation de la transcription, provocant sa dissociation (Fig. 1A).

Une étude coordonnée par des chercheurs de l’I2BC, parue dans PLoS Genetics, met en évidence le rôle clé joué par le facteur d’élongation de la transcription NusG dans le recrutement de Rho lorsque l’ARN polymérase rencontre une région couverte par H-NS. L’interaction de NusG avec Rho, au niveau de ces régions, stimule l’activité de Rho tout en l’affranchissant de la dépendance du site Rut (Fig. 1B). Pour souligner l’importance de NusG dans ce mécanisme, les résultats montrent que, en absence de NusG, la transcription est tout à fait capable de déloger les complexes H-NS:ADN. Et chez la bactérie Salmonella enterica, ceci conduit à l’activation constitutive de gènes de virulence.

Légende Figure : Modèles de terminaison Rho-dépendante de la transcription : A. La voie classique. Rho, sous forme d’anneau hexamèrique ouvert, se fixe à l’ARN naissant au niveau d’un site Rut. Ce dernier est constitué par des répétitions de dinucléotides CC ou UC espacés de façon à permettre l’interaction avec les différentes sous-unités de l’hexamère (étoiles jaunes). L’interaction stimule la fermeture de l’anneau autour de l’ARN et déclenche l’activité translocase ATP-dépendante. Rho rattrape et déstabilise le complexe d’élongation provocant la terminaison. B.  La voie H-NS-spécifique. La collision entre le complexe d’élongation et un complexe nucléoprotéique H-NS:ADN induit une pause dans l’élongation. Cela ouvre une fenêtre cinétique dans laquelle NusG interagit avec Rho, stimule la fermeture de l’anneau et l’activité translocase indépendamment de la présence d’un site Rut.

Contact : nara.figueroa@i2bc.paris-saclay.fr

Le microbiote joue un rôle central dans la physiologie humaine. Cet écosystème complexe apparaît comme une source prometteuse de composés bioactifs et d'antibiotiques qui ont vraisemblablement un rôle important dans son homéostasie. Néanmoins, notre connaissance des métabolites produits par le microbiote est encore limitée. Parmi eux, les RiPPs (Ribosomally Synthesized and Post-translationally modified Peptides) sont une famille majeure de produits naturels qui possèdent une large diversité structurale et fonctionnelle. De manière générale, la biosynthèse des RiPPs commence par la traduction d’un peptide précurseur, qui est ensuite modifié sous l’action d’enzymes catalysant diverses modifications post-traductionnelles avant l’excision de la séquence signal (peptide leader) et l’export du peptide actif dans le milieu extérieur. Récemment, il a été montré que les enzymes à radical SAM (S-adénosyl-L-méthionine) sont impliquées dans la biosynthèse de nombreux RiPPs. Ces enzymes catalysent un très large éventail de modifications post-traductionnelles (méthylation, épimérisation, cyclisation) via différents mécanismes radicalaires.

Dans un article qui vient de paraitre dans J Biol Chem, Alhosna Benjdia, Olivier Berteau et leurs collaborateurs de l’équipe ChemSyBio de l’Institut Micalis (INRA/AgroParisTech, Jouy-en-Josas) ont étudié chez Ruminococcus gnavus, une espèce majeure du microbiote intestinal, l’opéron impliqué dans la voie de biosynthèse de la Ruminococcine C. Au sein de cet opéron qui code pour cinq peptides précurseurs (C1-5) et deux enzymes à radical SAM (MC1-2), les chercheurs ont démontré que les deux enzymes MC1 et MC2 catalysent la formation de quatre ponts α-thioether ce qui donne à la Ruminococcin C une structure unique au sein des peptides antimicrobiens. En outre, ils ont démontré que la présence de ces quatre ponts ainsi que le clivage du peptide leader sont essentiels pour l’activité antibiotique de la Ruminococcine C contre Clostridium perfringens et d’autres bactéries à Gram-positif.

Contact : alhosna.benjdia@inra.fr ou olivier.berteau@inra.fr

Attribué par l’association Le cancer du sein, parlons-en, coordonnée par Estée Lauder, ce prix encourage les projets novateurs dans la recherche sur le cancer du sein. Le Pr. François-Clément Bidard est praticien hospitalier et professeur d’université à l’UVSQ en oncologie médicale et rattaché à l’Institut Curie.

Mardi 26 novembre 2019
14h à 17h, Salle Elyséum, Genopole Evry

Genopole vous convie à un séminaire Visa4Biotech JAPON sur les enjeux et les opportunités des biotechnologies et de la santé ainsi que sur la propriété intellectuelle et industrielle. Genopole organise ce programme en partenariat avec la Chambre de commerce et d’industrie franco japonaise (CCIFJ), l’Institut National de Propriété Intellectuelle (INPI), le cabinet d’avocat japonais spécialisé sur la réglementation industrielle (LPA), l’Association des biotechnologies japonaises, (JBA) et l’entreprise japonaise Santen installée à Genopole.

organisation japonaise du commerce extérieur.

Programme :

14:00 Accueil café

14:15 Présentation de l’industrie biotech et du marché santé au Japon
Perspectives économiques et politiques en termes d’IDE (investissement direct à l’étranger)
Les nouvelles tendances du marché

14:45 Propriété intellectuelle, brevets et aspects réglementaires dans les biotechnologies
Politique nationale propriété intellectuelle, réglementations et protection par les brevets

15:15 Questions réponses

15:30 Collaborations avec le Japon (table ronde)

• JBA
• Santen
• Jansen

16:15 Questions réponses

L’inscription via ce lien est gratuite et obligatoire.

L’Ambassade de France en Russie propose pour l’année 2020 des bourses de doctorat. Ce financement couvre le séjour en France durant trois années universitaires en alternance avec la Russie. Toutes les disciplines scientifiques sont concernées.

Date limite de candidature : 13 décembre 2019.

Parmi les complications thoraciques de la drépanocytose, on estime que 2 à 5% des patients sont susceptibles de développer une hypertension pulmonaire (HTP) précapillaire chronique, caractérisée par une augmentation progressive des résistances vasculaires pulmonaires. Les mécanismes physiopathologiques complexes et multifactoriels impliqués dans le développement d’une HTP chez ces patients aboutissent à des présentations phénotypiques et des profils hémodynamiques variés. Les effets délétères de l'hémolyse chronique sur la biodisponibilité du monoxyde d’azote et la fonction endothéliale ainsi que le développement de lésions thrombotiques chroniques semblent être les deux principaux mécanismes responsables de la vasculopathie pulmonaire. Quels que soient les mécanismes impliqués, il a été clairement établi que l'HTP altère sévèrement les capacités à l’exercice du patient ainsi que son pronostic. Néanmoins, en dépit des implications fonctionnelles et pronostiques de l’HTP dans la drépanocytose, les recommandations sur la prise en charge de cette complication chronique sont limitées en raison d’un manque d’études spécifiques.

Le développement d’une HTP a pu être observé dans toutes les formes principales des syndromes drépanocytaires majeurs (homozygote SS, double hétérozygote SC ou S/béta thalassémique). Dans une étude parie dans le European Respiratory Journal, Laurent Savale (Service de Pneumologie, Centre de Référence de l'Hypertension Pulmonaire, Hôpital Bicêtre, Le Kremlin Bicêtre, et UMR-S 999 INSERM/UPsud, Hôpital Marie Lannelongue, Le Plessis Robinson) et ses collaborateurs ont émis l'hypothèse que le génotype pouvait influencer les caractéristiques cliniques et hémodynamiques des patients et qu’une description plus précise des phénotypes observés en fonction du génotype pourrait aboutir une prise en charge plus personnalisée.

En lien avec l’ensemble du réseau français de l’HTP et les principaux centres experts dans la prise en charge de la drépanocytose, les chercheurs ont mené une étude observationnelle sur 58 patients drépanocytaires avec un diagnostic établi d’HTP précapillaire. 80% des patients double hétérozygotes SC présentaient des troubles segmentaires perfusionnels au diagnostic correspondant à des formes thromboemboliques chroniques parfois accessibles à un traitement chirurgical ou aux nouvelles techniques d’angioplastie pulmonaire. Chez les patients homozygotes SS ou S/ß thalassémiques, on observait plus fréquemment une hypoperfusion périphérique correspondant à des phénomènes de thrombose in situ constatés également sur les données anatomopathologiques dont nous disposons. Un traitement ciblé de l’HTP a été initié chez plus de la moitié des patients et un programme d’échange transfusionnel chez 38% d’entre eux avec un effet significatif sur les résistances vasculaires pulmonaires. La survie reste néanmoins très altérée avec 40% de mortalité constatée à 5 ans sans influence du génotype sur le pronostic des patients.

Ces observations incitent à réaliser un dépistage plus systématique de l’HTP dans le suivi des patients adultes drépanocytaires et d’évaluer systématiquement l’implication des mécanismes thromboemboliques chroniques qui peuvent aboutir à une prise en charge spécifique et efficace notamment chez les patients double hétérozygotes SC.

Figure légende : Illustration des phénomènes thrombotiques impliqués dans le développement de l’HTP associée à la drépanocytose (scintigraphie pulmonaire ventilation/perfusion et angiographie pulmonaire). Aspect d’hypoperfusion vasculaire pulmonaire périphérique chez un patient homozygote SS (à gauche). Forme thrombo-embolique chronique accessible à un traitement par angioplastie chez un patient double hétérozygote SC (à droite).

Contact : laurent.savale@aphp.fr