Life Sciences Université Paris-Saclay

A study originating from Inserm/UPSud UMR-S 1176 (Le Kremlin-Bicêtre) published recently in Haematogica.

Von Willebrand factor (VWF) is a multimeric plasma-protein, the deficiency of which is associated with severe bleeding episodes (von Willebrand disease). Mechanisms that lead to reduced VWF levels (and thereby increased risks for bleeding) often involve increased clearance of VWF. However, the pathways that control the catabolic removal of VWF are yet unclear. Give the nature of the VWF protein (a large multidomain protein that is heavily glycosylated), it is not surprising that multiple receptors are involved. Indeed, a number of lectin-like receptors, such as Siglec-5, the Ashwell-receptor, CLEC-4M and Macrophage Galactose-type lectin, have been reported to mediate clearance of VWF in a glycan-dependent manner. In most cases, however, this relates to the clearance of under-sialylated variants. Several years ago, we reported that macrophage-mediated clearance of VWF (which dominates the clearance pathway), involved a receptor named LRP1. However, this receptor only recognizes a particular confirmation of VWF (ie its active conformation), which is infrequently present under basal conditions. In the present study, we have undertaken steps to identify the macrophage-receptor that recognizes VWF in its normal conformation, thereby identifying SR-AI> SR-AI is a macrophage-specific receptor, and the chemical depletion of macrophages indeed result in 2-3 fold plasma levels of VWF. By using protein- and cell-based assays in combination with SR-AI-deficient mice, we could show that VWF is a ligand for SR-AI and that the deficiency of SR-AI delays clearance of VWF several-fold. Interestingly, we also observed that some mutations associated with reduced VWF levels in patients with von Willebrand disease display increased affinity for SR-AI. This indicates that increased binding to SR-AI may provide an explanation for the reduced VWF levels that are observed in these patients.

Contact : peter.lenting@inserm.fr

Une étude s’est intéressée à la visibilité des femmes lors de la conférence annuelle de la Society for Molecular Biology and Evolution (SMBE), une des principales conférences internationales en biologie évolutive, et a constaté une augmentation annuelle du nombre de présentations orales données par des femmes depuis 2001. Cependant ces dernières posent nettement moins de questions aux orateurs et oratrices que les hommes. Cette étude, publiée dans la revue Genome Biology and Evolution, appelle à réfléchir à ces différences de comportement ainsi qu’à de nouvelles mesures pour accroitre la visibilité des femmes.

Le manque de visibilité des femmes scientifiques dans la communauté est un frein connu à leur avancement de carrière, et pourrait expliquer pourquoi la proportion de femmes diminue tout au long de l’avancement dans les carrières scientifiques. Un aspect important de la visibilité des scientifiques est leur participation à des conférences internationales.

Des chercheurs•euses du CNRS, Maud Tenaillon, membre du conseil de la société savante SMBE, Jos Käfer et Gabriel Marais, ont étudié la visibilité des femmes lors de la conférence annuelle de la SMBE. Leurs résultats montrent qu’au cours des 16 dernières années, de plus en plus de femmes donnent des présentations orales, ce qui contribue à améliorer leur visibilité. L’augmentation observée pourrait être en lien avec la politique inclusive menée par la SMBE  : une attention particulière à la parité dans les invitations de spécialistes à présenter leur travail, et des mesures pratiques en faveur de la participation des femmes. Par ailleurs, aucun biais de genre n’a été constaté au cours du processus de dépôt et de sélection des orateurs et oratrices dans les conférences récentes.

Avelyne Villain, Marie Fernandez et Clémentine Vignal, professeure à Sorbonne Université ont lancé un projet sur l’étude des questions posées dans les conférences scientifiques qui est en cours. En utilisant leur protocole, J. Käfer, G. Marais, M. Tenaillon et une équipe de volontaires ont consigné les questions posées lors de deux conférences SMBE récentes (2015, 2016). Ces données ont révélés que, après les exposés oraux, les femmes posaient moins d’un tiers des questions. Cette différence entre femmes et hommes reste très significative, même après correction pour le biais de participation femmes-hommes à la conférence.

Cette observation est confirmée par d’autres études de cas récentes, mais ses causes ne sont pas encore comprises. Le fait que les étudiant•es, doctorant•es et post-doctorant•es, parmi lesquel•les la proportion de femmes est la plus élevée, posent moins de questions que les chercheurs•euses ayant une carrière établie pourrait expliquer une partie de cette sous-représentation. Mais des idées stéréotypées à propos du rôle des femmes dans la société et dans les sciences pourraient aussi être à l’origine de ces différences de comportement. Ce constat appelle à réfléchir à de nouvelles mesures pour promouvoir la visibilité des femmes lors des conférences.

La deuxième réunion du Club Neutrophile de la Société Française d'Immunologie (SFI) aura lieu le 25 Mai 2018 à Paris.

Sous le titre "Neutrophils : Refreshing new outlooks" une centaine de chercheurs européens sont attendus pour cette journée comprenant 5 conférenciers internationaux invités et 11 présentations sélectionnées parmi les résumés reçus. La journée se terminera par un diner convivial à Paris où tous les participants sont conviés. Des prix pour les meilleures communications seront décernés.

Deux enseignants de l’Université Paris-Sud sont co-fondateurs de ce Club. Il s’agit d’Oliver Nüsse, professeur de biologie à la Faculté des Sciences d’Orsay et membre du Laboratoire de Chimie Physique (CNRS/UPSud), ainsi que de Sylvie Chollet-Martin, Professeur d’immunologie à l’UFR de Pharmacie et membre de l’Unité Inflammation, Chimiokines et Immunopathologie (Inserm/UPSud) . Tous deux développent des thèmes de recherche sur les neutrophiles.

La Chancellerie des universités de Paris, dépositaire des traditions de l’ancienne Université de Paris, attribue chaque année, des prix, bourses et subventions provenant de dons ou de legs qui lui ont été consentis.

ATTENTION : Les candidatures aux subventions POIX sont présentées par le biais des présidences ou directions des sept universités franciliennes dispensant des études médicales, de l’Institut Pasteur, de l’Institut Curie et de l’Institut Gustave Roussy.

Date pour le retour des candidatures : 12 avril.

Contact pour UPSud : fabienne.delahaye@u-psud.fr

L'hypertension artérielle est le trouble chronique le plus courant dans les pays développés. Malgré des progrès importants dans la pharmacothérapie, un nombre important de patients hypertendus traités présentent toujours une pression artérielle incontrôlée, définie comme l'hypertension artérielle résistante, associée à des risques cardiovasculaires, tels que des accidents vasculaires cérébraux, l'insuffisance cardiaque et les maladies rénales. Les mécanismes précis qui sous-tendent le développement de l'hypertension artérielle résistante restent flous. Au cours des dernières années, des essais cliniques ont confirmé les effets bénéfiques des antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes (MRA) chez les patients présentant une hypertension artérielle résistante, ainsi que dans de nombreuses pathologies, y compris l'insuffisance cardiaque. Pourtant, les mécanismes d'action extrarénaux des récepteurs des minéralocorticoïdes (MR) sont mal compris, limitant l'utilisation à long terme de MRA en raison de l'hyperkaliémie ou l'insuffisance rénale associées. Jean-Pierre Benitah et son équipe à l'UMR-S 1180 (INSERM/UPSud, Faculté de Pharmacie, Châtenay-Malabry) a abordé cet aspect en analysant les mécanismes moléculaires et les voies de signalisation par lesquels les MR peuvent moduler directement l'expression et la fonction des canaux Ca2+, Cav1.2, dans le cœur et les vaisseaux, acteurs centraux de la physiopathologie cardiovasculaires. Ce faisant, ils mettent en évidence que le MR, grâce à un contrôle fin du promoteur Cav1.2 spécifique du «cœur», induit un changement d'isoforme Cav1.2 dans les muscles lisses vasculaires réduisant les actions des bloqueurs des canaux Ca2+, un mécanisme qui pourrait participer au développement de l'hypertension artérielle résistante. 

De fait, les canaux Cav1.2 sont exprimés en fonction des tissus sous la forme de deux transcrits du gène Cacna1c, contrôlés par deux promoteurs P1 et P2 qui codent, respectivement, pour une isoforme avec un long N-terminus (Cav1.2-LNT) prédominante dans le cœur et une isoforme avec un court N-terminus prédominante dans les vaisseaux et le cerveau, avec des différentes signatures moléculaires et pharmacologiques. Dans leur étude parue récemment dans Circulation Research, l'équipe a d'abord décrit les mécanismes moléculaires par lesquels le MR module l'expression Cav1.2 dans la cellule cardiaque. Ils montrent que l'exposition à l'aldostérone via les MR augmente de façon dose-dépendante l'expression de Cav1.2-LNT à la fois au niveau de l'ARN messager et de la protéine, en corrélation avec l'activité du promoteur P1 'cardiaque'. L'analyse in silico et par mutagenèse identifient l'interaction des MR avec des éléments spécifiques de liaison à l'ADN, à la fois activateur et répresseur sur le promoteur P1 «cardiaque». La pertinence de cette régulation est confirmée à la fois ex vivo et in vivo chez des souris transgéniques exprimant le gène rapporteur de la luciférase sous le contrôle du promoteur P1 «cardiaque». Ils montrent que ce mécanisme n'est pas limité au cœur. En effet, dans les cellules musculaires lisses de différents lits vasculaires, dans lesquels le Cav1.2-SNT est normalement l'isoforme majeure, l'activation des MR stimule le Cav1.2-LNT «cardiaque», conférant ainsi une nouvelle signature moléculaire au canal dans les vaisseaux et conduisant à un dysfonctionnement vasculaire contractile.

Ces résultats ont été corroborés dans des modèles de rongeurs hypertendus, montrant notamment une corrélation positive entre la pression artérielle et l'activité du promoteur P1 «cardiaque» dans les vaisseaux. De plus, ils ont montré que ce changement d'utilisation de promoteur alternatif conduit à une sensibilité réduite à la 1,4-dihydropyridine, un antagoniste des canaux calciques largement utilisé pour traiter l'hypertension. Ces résultats font progresser la compréhension mécanistique des effets des MR dans les maladies cardiovasculaires, cruciales pour le développement de meilleurs traitements pour surmonter les effets secondaires MRA. En plus de révéler un nouveau mécanisme qui pourrait participer aux arythmies cardiaques létales et à l'hypertension, leurs données fournissent un archétype pour la régulation de l'utilisation alternative des promoteurs par les hormones, un mécanisme permettant de générer à partir d'un même gène une diversité protéique dont l'importance commence à être reconnu non seulement au cours du développement, dans l'expression génique tissu-spécifique mais aussi au cours de certaines pathologies.

Récemment, l'utilisation d'un promoteur alternatif a été reconnue comme un phénomène commun pour générer la diversité protéique d'un gène, principalement dans des contextes spécifiques au tissu et au développement. Cependant, les mécanismes moléculaires de l'utilisation sélective de ces promoteurs n'ont pas été bien étudiés jusqu'à présent.

Contact : jean-pierre.benitah@inserm.fr

Le Figaro explique que des hôpitaux donnent la parole aux patients sur les effets secondaires de leurs traitements contre le cancer pour éviter notamment d’éventuels arrêts intempestifs. Le Dr Salim Laghouati (pharmacovigilance, Institut Gustave-Roussy à Paris), souligne : « La fatigue, les atteintes cutanées sont très mal vécues par les patients. Or les oncologues ont tendance à minorer ces effets indésirables par rapport aux toxicités graves – cardiaques, rénales – auxquelles sont aussi exposés les patients (…) ». Le quotidien indique : « Signe que la parole des patients prend de la valeur en pharmacovigilance, l’ANSM serait en pourparlers avec la société Kappasanté pour utiliser son programme Prism d’analyse des réseaux sociaux et forums fréquentés par les patients ». Et d’ajouter : « Développé en partenariat, notamment avec l’Inserm, celui-ci permet de filtrer des centaines de milliers de messages d’internautes pour repérer des associations récurrentes entre un médicament et un effet indésirable ».