Life Sciences Université Paris-Saclay

La paroi intestinale protectrice est associée à des tissus lymphoïdes secondaires tels les plaques de Peyer (PP) et les ganglions mésentériques qui composent le GALT (Gut associated lymphoid tissue). Chez l’homme, les PP sont constituées de multitudes de structures folliculaires indépendantes réparties le long du jéjunum et de l’iléon. Chez le porc, alors que les PP jéjunales sont organisées comme chez l’homme, les PP iléales forment une structure continue tout au long de l’iléon. Ces différences anatomiques suggèrent des variations fonctionnelles. L’équipe Génétique, Immunité, Santé de l’UMR INRA-AgroParisTech GABI a étudié, chez le porc, le transcriptome du ganglion mésentérique et des PP iléales et jéjunales par séquençage RNA-Seq. Les résultats publiés dans Scientific Reports ont permis d’identifier que les régulateurs de transcription FOXP3, GATA3, STAT4, TBX21 et RORC sont sous-exprimés dans les PP iléales par rapport aux PP jéjunales, alors que le facteur de transcription BCL6 est surexprimé dans les PP iléales. Ces profils d’expression révèlent ainsi une prédominance de la différenciation vers les voies Th1, Th2, Th17 et iTreg dans les PP jéjunales, et vers la voie Tfh dans les PP iléales. Ces résultats créent un lien fonctionnel avec les observations antérieures faisant état, chez le porc, d’une surabondance de lymphocytes T dans les PP jéjunales et de lymphocytes B dans les PP iléales. Une cartographie du contrôle génétique en cis de la variation d’expression des gènes dans les PP iléales, jéjunales et le ganglion mésentérique a également été réalisée par l’identification des transcrits soumis à une expression spécifique d’allèle.

Contact : claire.rogel-gaillard@inra.fr

Ingénieure agronome de formation et doctorante à l'Inra en immunologie, Élise Bordet a disputé le 13 juin 2018 à Toulouse la finale nationale du concours « Ma thèse en 180 secondes ». Soit 3 minutes de stand-up pour exposer son sujet de thèse et convaincre le public. Un bel exercice de synthèse et de communication, l'humour en prime ! Rencontre.

Si par hasard vous aviez des chercheurs l'image de scientifiques sans âge enfermés dans leur labo, explorant des sujets tous plus hermétiques les uns que les autres, chassez bien vite cette image ! Élise Bordet, fille et petite-fille d'éleveurs de vaches charolaises en Bourgogne, est une pétillante ingénieure agronome de 25 ans. Doctorante avec l'école doctorale ABIES d'AgroParisTech, elle travaille depuis trois ans sur sa thèse qui s'intéresse à l'immunologie porcine.

Son quotidien, c'est l’analyse de cellules de porc du poumon et du ganglion au sein de l'unité de recherche de virologie et d'immunologie moléculaires de l'INRA, rattachée à l'Université Paris-Saclay. Comment transformer un tel sujet en sketch de trois minutes, à la fois accessible, drôle et pertinent ? C'est là tout le défi. « À dire vrai, j'ai beaucoup hésité à me lancer dans cette compétition, avoue Élise. J'en avais entendu parler par une doctorante de mon labo et, poussée par mes proches, je me suis inscrite le dernier jour, quelques heures avant la clôture. »

« Faire comprendre qu'on travaille pour tous »

Une décision qui l'a menée, depuis le prix du public de son université, jusqu'à sa sélection pour la finale nationale, avec 15 autres doctorants, ce mercredi 13 juin à Toulouse. « J'aime l'idée de faire comprendre qu'on ne travaille pas pour nous, mais pour tous, pour faire avancer les choses sur un plan collectif, poursuit la doctorante. En tant qu’ingénieure agronome, je suis heureuse de pouvoir mettre en avant un sujet qui touche à l'agriculture et à l'élevage. »

Une telle compétition ne s'improvise pas, bien sûr. Il faut travailler le fond et la forme. Pour cela, les candidats ont bénéficié de quatre demi-journées de formation. « J'ai essayé d'être à la fois juste sur le plan scientifique et accessible, avec un propos qui me ressemble, avec lequel je sois à l'aise. C'est nécessaire aujourd'hui de bousculer l'idée du chercheur enfermé dans son labo », explique Élise.

Pour cette jeune femme, qui s'avoue à la fois compétitrice et amatrice de stand-up, l'expérience s'est révélée passionnante : « J'ai beaucoup appris en communication, en gestion du stress, et ce sont des atouts qui me seront utiles au cours de ma carrière ».

Visionnez la prestation d'Élise Bordet lors de la finale nationale du concours MT180, le 13 juin dernier à Toulouse, sur son sujet de thèse : « La réponse immunitaire innée et adaptative du porc face au virus du syndrome dysgénésique et respiratoire porcin ».

L’Inserm recrute par concours 75 ingénieurs, techniciens et personnels administratifs. Cette campagne sera ouverte à partir du 20 juin, sous réserve de la publication au Journal Officiel des arrêtés correspondants. Les modalités d'inscription aux concours seront disponibles à partir du 20 juin sur www.gaia.inserm.fr.

Vu sur le site de l'INC du CNRS.

Un des défis de la thérapie génique est de développer de nouveaux vecteurs, ces molécules capables de transporter les « outils thérapeutiques » jusqu’au cœur de la cellule. Les dendrimères, macromolécules à la structure ramifiée, peuvent remplir ce rôle de vecteur. Une équipe franco-suisse montre que la modélisation peut prévoir les différences de comportement constatées entre plusieurs dendrimères similaires, laissant imaginer qu’un grand nombre de tests pourraient être pilotés virtuellement, épargnant ainsi l’effort de nombreuses expériences en laboratoire et sur l’animal. Ces travaux, parus dans Nanoscale, sont le fruit de la collaboration internationale incluant l’Institut Galien Paris-Sud (CNRS/Université Paris-Sud/Université Paris-Saclay, Faculté de Pharmacie, Châtenay-Malabry, membre du LabEx LERMIT), le Laboratoire de chimie de coordination (CNRS), l’Université de Toulouse (UPS/INPT) et le Laboratoire de chimie et de biochimie pharmacologiques et toxicologiques (CNRS/Université Paris Descartes).

Très prometteuse, la thérapie génique consiste à envoyer au cœur de la cellule un « messager » qui délivre une information pour remplacer un gène défectueux. Ce « messager » peut également inhiber la production de protéines responsables de pathologies comme dans le cas de certaines inflammations pulmonaires (asthme, broncho-pneumopathie chronique obstructive) qui pourraient être enrayées grâce à un acide nucléique particulier : l’ARN interférent « TNF-Alpha ».

La difficulté se trouve dans le transport de cet ARN jusqu’au cœur de la cellule, pour lequel les chercheurs ont eu recours à deux dendrimères. Ces macromolécules arborescentes, chargées positivement en surface, devraient capter l’ARN chargé négativement via des interactions électrostatiques, avant de pénétrer dans la cellule. Mais une première étude menée en 2017 in vitro sur des cellules et in vivo chez la souris témoignait d’une nette différence d’efficacité entre deux dendrimères pourtant très ressemblants.

Pour mieux comprendre ces différences de comportement, les chercheurs se sont tournés vers la modélisation moléculaire, en collaboration avec des chercheurs suisses de l’Istituto Dalle Molle di studi sull'Intelligenza Artificiale et de l’Università della Svizzera italiana, pour étudier les interactions entre l’ARN et les deux dendrimères. Ces résultats confirment qu’un des deux dendrimères présente une plus forte affinité avec l’ARN et montrent, de plus, que ce dendrimère se lie avec deux ARN alors que l’autre n’en capte qu’un seul. Cette affinité plus forte explique et confirme la plus grande efficacité d’une des deux thérapies.

La modélisation moléculaire montre sa robustesse et son intérêt. En prédisant le degré d’affinité du dendrimère pour l’ARN interférent, elle pourrait permettre un criblage en amont de toute une banque de dendrimères, pour sélectionner les scénarios les plus pertinents, réduisant d’autant le nombre d’expériences à mener in vitro ou in vivo.

Contact : nicolas.tsapis@u-psud.fr ou elias.fattal@u-psud.fr

Écrire, tourner, monter et livrer un film de 3 à 5 minutes autour du thème "Rupture". Le tout en 48h. C'est l'objet d'un concours qui réunit chercheurs et cinéastes par tirage au sort. Les courts-métrages seront projetés en octobre lors de Pariscience.
Prix du meilleur film : 1 000 €

Résumé d’une étude de Micheline Misrahi et collaborateurs à la Faculté de Médecine de l’Université Paris-Sud (Le Kremlin-Bicêtre) paru en juin 2018 dans la revue Trends in Endocrinol Metab en collaboration avec 9 pays Européens.

La durée de la vie reproductive des femmes dépend du capital folliculaire, lequel est établi durant la vie anténatale une fois pour toute, contrairement au renouvellement permanent de cellules germinales existant chez l’homme. Chaque follicule contient un ovocyte susceptible d’être fécondé après maturation et ovulation. Alors qu’il y a 7 millions de follicules avant la naissance ce stock va s’effondrer rapidement à 1 million à la naissance puis 300 000 à la puberté. A partir de cette période seule une petite cohorte de follicules va entrer en maturation à chaque cycle pour donner finalement un seul follicule mature susceptible d’ovuler. Ceci est dû à un « frein de maturation folliculaire » qui évite un recrutement en bloc de tous les follicules après la puberté et une ménopause très rapide. La majorité des follicules restent « dormants » ou quiescents dans les ovaires. Cependant des mécanismes d’apoptose et atrésie folliculaire vont entrainer la disparition de ce stock folliculaire lors de la ménopause. Les mécanismes en cause sont très mal connus.

L'insuffisance ovarienne primitive (IOP) ou ménopause précoce affecte environ 1% des femmes avant 40 ans et aboutit le plus souvent à une infertilité définitive. Elle s’accompagne d'autres symptômes dus à la diminution des niveaux d’estrogènes, comme l'ostéoporose, avec un risque accru de fractures, de maladies cardiovasculaires comme l'athérosclérose, ou encore d’une augmentation de maladies comme Alzheimer et autres démences séniles. Malgré des progrès récents dans son diagnostic moléculaire, les causes de cette pathologie sont inconnues dans la plupart des cas.

Le saut récent des connaissances génétiques obtenues par les techniques de séquençage nouvelle génération (NGS) en particulier le séquençage d’exome (WES) associé au développement de modèles animaux a permis d'élucider sa pathogenèse moléculaire, en identifiant de nouveaux gènes/voies de signalisation impliqués (Huhtaniemi et al. 2018). Des mutations de plus de 60 gènes soulignent la très forte hétérogénéité génétique. Ils mettent en évidence les mécanismes physiologiques impliqués dans la fertilité chez la femme. Les études génétiques ont permis de revenir à la physiologie humaine puisque les patients représentent des modèles in vivo permettant de disséquer les différentes étapes du développement ovarien, l'établissement du pool folliculaire, la croissance folliculaire ou l'atrésie. On estime à plusieurs centaines le nombre de gènes impliqués dans les fonctions de reproduction dans l’espèce humaine. Ce nombre élevé semble garantir le maintien de ces mécanismes indispensables à la survie de l’espèce.

De plus la qualité autant que la quantité du stock folliculaire est déterminante dans la vie reproductive des femmes. Ce stock folliculaire va subir des agressions. À l'instar des cellules somatiques, les ovocytes sont sujets à divers types de dommages à l'ADN résultant de processus cellulaires endogènes et de l'exposition à des facteurs de stress génotoxiques exogènes. Lors de la méiose, les phénomènes de recombinaison font intervenir des cassures double brin au niveau des gamètes qui seront ultérieurement réparées. Ceci est indispensable pour assurer la diversité génétique des individus. Mais on sait depuis plus récemment que les ovocytes doivent également réparer les dommages pathologiques de l'ADN pour la transmission d’un matériel génétique de haute qualité. Les mécanismes en sont plus mal connus et leur altération pourrait endommager la qualité du stock ovocytaire. L’étude des patientes a apporté des contributions majeures à la connaissance de ces mécanismes et a montré que les gènes de réparation de l'ADN et de méiose semblent appartenir aux familles les plus importantes de gènes impliqués dans les IOP. Or des anomalies de ces gènes sont également responsables de prédisposition à des tumeurs et cancers. Très récemment le produit du gène FANCM appartenant à un complexe de protéines impliquées dans la réparation de l’ADN a été impliqué dans des IOP (Fouquet et al. 2017). FANCM est fortement exprimée dans les cellules germinales où elle participe activement à la production et au bon état de fonctionnement des gamètes. Ce gène a été également impliqué dans les cancers du sein et de l’ovaire. Ceci permet d’établir un lien entre infertilité et cancer et rend nécessaire le diagnostic génétique de toutes les IOP inexpliquées et une prise en charge multidisciplinaire.

En outre, des thérapies innovantes pour traiter l’infertilité des IOP ont été très récemment développées par « l'activation in vitro des follicules dormants » dans les ovaires grâce à la manipulation des voies de signalisation impliquées. Le « frein » physiologique responsable du blocage de l’entrée en croissance du stock de follicules primordiaux a été identifié et fait intervenir notamment les voies de signalisation AKT et Hippo. En agissant sur ces voies de signalisation par fragmentation de fragments ovariens et utilisation de drogues il a été possible de stimuler l’entrée en croissance de tous les follicules présents dans une biopsie. Après réimplantation in vivo chez des patientes avec IOP de ces fragments ovariens « activés » des grossesses ont été obtenues (Figure). Ceci engage à effectuer une préservation de la fertilité rapide par congélation ovarienne dès le diagnostic d’IOP réalisé pour éviter la perte inéluctable par atrésie rapide de cette réserve ovarienne avec l’âge.

Les informations tirées d'études génétiques récentes notamment par NGS ont révolutionné le diagnostic génétique des IOP. Des études d'association à l'échelle du génome ont révélé un contexte génétique partagé entre les IOP et le vieillissement reproductif physiologique. D’où l’importance qu’il y a à identifier les gènes et les mécanismes impliqués. Ces études pourraient également déboucher sur de nouveaux traitements des infertilités ou de nouvelles méthodes contraceptives dans le futur.

Légende de la figure : Des biopsies ovariennes issues de patientes avec insuffisance ovarienne primitive (IOP) sont fragmentées in vitro ce qui inhibe la vie de signalisation Hippo. En stimulant la voie Akt par des drogues on obtient une activation de la croissance folliculaire dans ces fragments ovariens. Une autotransplantation est réalisée chez la patiente. Apres stimulation hormonale des ovocytes sont obtenus fécondés in vitro puis les embryons réimplantés chez la femme. Des grossesses ont été obtenues chez des patientes avec IOP.

Contact: micheline.misrahi@aphp.fr

Pour marquer les 20 ans de l’European Journal of Organic Chemistry, le laboratoire Biomolécules Conception, Isolement, Synthèse (UPSud/CNRS) de la faculté de Pharmacie de l’Université Paris-Sud est présent avec une publication dans le volume spécial commémorant l’évènement.

La Journée de l'Ecole Doctorale 569 "Innovation Thérapeutique : du Fondamental à l'Appliqué"  aura lieu le 22 juin 2018 à la Faculté de Pharmacie de l'UPSud (Châtenay-Malabry), amphithéâtre 1, à partir de 8h30.

PROGRAMME
8h30 - 9h00 : Accueil des participants
9h00 - 9h10 : Discours d’ouverture par le Pr Christian Poüs
- Directeur de l’ED569
9h10 - 10h10 : Session Communication Orale nº1
10h10 - 10h40 : Session Poster nº1 (Pause-café)
10h40 - 11h40 : Conférence du Pr Philippe Billiald & Dr Martine Jandrot-Perrus
11h40 - 12h00 : Session « Ma Thèse en 180 secondes » nº1
12h00 - 12h10 : Intervention des sponsors
12h10 - 13h20 : Pause déjeuner
13h20 – 14h45 : Session Communication Orale nº2
14h45 - 15h10 : Session « Ma Thèse en 180 Secondes » nº2
15h10 - 16h10 : Session Poster nº2 (Pause-café)
16h10 - 17h30 : Session Communication Orale nº3
17h30 - 17h45 : Distribution des attestations de participation
17h45 - 18h00 : Discours de clôture et remise des prix

La compréhension des mécanismes régissant l’installation du diabète de type II sont primordiaux afin de pouvoir développer des solutions thérapeutiques innovantes et pertinentes. Des études récentes ont mis en évidence que l’accumulation de lipides au sein du cerveau, en particulier de l’hypothalamus, serait responsable de l’installation d’une lipotoxicité centrale. Ce phénomène pourrait jouer un rôle dans l’apparition d’une insulino-résistance périphérique et du diabète de type 2 en dérégulant le contrôle nerveux de l’homéostasie glucidique.

Dans une étude parue récemment dans Molecular Metabolism chez des rats obèses, Hervé Le Stunff et son équipe à l’Institut Paris-Saclay Neuroscience (Neuro-PSI, CNRS UMR 9197, Université Paris-Sud, Orsay) ont démontré que le métabolisme d’un sphingolipide, les céramides, dans l’hypothalamus, joue un rôle important dans l’installation du diabète de type 2 lié à l’obésité. Au cours de leurs travaux, les auteurs ont mis en évidence que la lipotoxicité hypothalamique est associée à une accumulation de céramides dans cette structure, responsable de l’installation d’une insulino-résistance. En effet, chez le rat Zucker obèse, l’accumulation de céramides hypothalamiques est contrecarrée par la myriocine (inhibiteur d’une enzyme clé du métabolisme des céramides). Ce résultat est associé avec une amélioration de la sensibilité́ à l’insuline dans l’hypothalamus. De façon intéressante, ces animaux améliorent également leur tolérance au glucose. Cette amélioration est liée à une augmentation du tonus parasympathique ce qui conduit à une augmentation de la sécrétion d’insuline et de la masse b pancréatique. Les îlots de Langerhans isolés à partir de ces rats présentent une capacité sécrétoire augmentée lors du traitement avec la myriocine. Ces résultats mettent en exergue le rôle clé du métabolisme des céramides au niveau de l’hypothalamus dans la dérégulation du contrôle nerveux de l’homéostasie glucidique et donc du développement du diabète de type 2 induit par l’obésité.

Ce projet a été soutenu par des subventions du CNRS, des Universités Paris Diderot et Paris-Sud. Mélanie Campana a reçu une bourse de doctorat du Cardiovasculaire-Obésité-Rein-Diabète-Domaine d'Intérêt Majeur (CORDDIM), Ile de France. Lara Bellini a reçu une bourse doctorale IMIDIA-ENSO.

Contact : herve.le-stunff@u-psud.fr ou melaniecampana2b@gmail.com

Corem et al. demonstrate a switch in DNA methylation patterns across the tomato genome. The Plant Cell (2018). https://doi.org/10.1105/tpc.18.00167.

Background: Crop genomes are covered by transposons, which are DNA sequences that can jump from one place to another. Transposon mobility must be tightly controlled to avoid deleterious mutations and genome instability. This is especially critical in tomato where transposons are very abundant, not only near the chromosome center, where they are usually concentrated in regions called “heterochromatin”, but also at chromosome arms in the “euchromatin” that contains the genes. One function of cytosine DNA methylation is to stabilize the genome by silencing transposons. In plants, the methylation of euchromatic transposons is mainly related to the constant production of small 20- to 24-nucleotide long RNA molecules that are driving a specific type of de novo cytosine methylation, restricted to these regions. The vast majority of heterochromatic transposons are kept silent over generations by other mechanisms of cytosine methylation controlled by enzymes like DECREASE IN DNA METHYLATION1 (DDM1).

Question: Our research was aimed at elucidating the way transposons are controlled in a complex genome like tomato, by perturbing DDM1 function. How do plants cope with such harmful mobile elements when the main mechanism controlling their silencing is deficient?

Findings: We utilized CRISPR/Cas9 technology to generate knockout mutants of the two DDM1 genes identified in tomato, and generated a double mutant by crossing them. While each single ddm1 mutant was indistinguishable from wild-type plants, the double mutant displayed pleiotropic developmental phenotypes, associated with severe loss of DNA methylation found in the heterochromatic transposons. Interestingly, euchromatic transposons, controlled by small RNAs and not DDM1, also lost their capacity to be de novo methylated. We discovered that the ddm1 cells start to remethylate transposons of heterochromatin at the expense of euchromatic transposons. When the control of heterochromatin is severely impaired, the silencing mechanism normally controlling euchromatic transposons is partially retargeted towards heterochromatin, thus limiting the consequences of a major transposon awakening.

Next steps: We aim to evaluate the function of additional genes regulating cytosine methylation in tomato, towards a deeper understanding of epigenetic regulation in a model crop with a complex genome.

Corem, S., Doron-Faigenboim, A., Jouffroy, O., Maumus, F., Arazi, T., and Bouché, N. (2018). Redistribution of CHH methylation and small interfering RNAs across the genome of tomato ddm1 mutants. https://doi.org/10.1105/tpc.18.00167.

Le samedi 9 juin 2018, Georges Uzan, directeur de l’UMR-S 1197 INSERM/UPSud - Interactions cellules souches-niches : physiologie, tumeurs et réparation tissulaire, à l’Hôpital Paul-Brousse de Villjuif, était l'invité de « Votre santé m'intéresse », présenté par Alain Ducardonnet, sur BFMTV.

Le groupe "agronomie globale" de l'UMR Agronomie a plaisir de vous convier au :

séminaire de recherche

"Recent advances in soybean agronomic research"

le 28 juin 2018 à partir de 14h

AgroParisTech, Paris rue Claude Bernard, amphithéâtre Coléou