Life Sciences Université Paris-Saclay

The tumor suppressor protein p53 is known to be inhibited in many human cancers by the murine double minute 2 oncoprotein (MDM2). Accordingly, restoration of p53 activity has become an appealing therapeutic strategy. By following this innovative approach, studies on the spiro-pyrrolidine oxindoles A as efficient inhibitors of the MDM2-p53 interaction (S. Wang et al. JACS 2005, Cancer Res 2014), have ended up to early stage clinical trials for the treatment of human cancers retaining wild-type p53 with overexpressed MDM2, such as myeloid leukemia or solid tumors. The known shortcoming of compounds A and analogues is the configurational instability of their molecular structure, which generates, under biological conditions, mixtures of isomers with lower bioactivity. To overcome this drawback, Angela Marinetti, Arnaud Voituriez and their colleagues at the Institut de Chimie des Substances Naturelles (ICSN, CNRS UPR 2301, Gif-sur-Yvette) have designed the new analogues B in which the pyrrolidine unit is replaced by a cyclopentene unit. This structural modification ensures high stability while retaining the same levels of bioactivity as compounds A. Inhibition of the MDM2-p53 interaction by the spiro-cyclopentene oxindoles B has been demonstrated. The synthetic access to this unprecedented bioactive scaffold is enabled by an efficient organocatalytic, phosphine promoted cyclization method that had been developed previously by the ICSN team (A. Voituriez, A. Marinetti et al. J Org Chem 2013). The easy availability of this new series of small molecules inhibiting MDM2-p53 protein-protein interactions is the key for their structural tuning toward biomedical developments.

Contacts : angela.marinetti@cnrs.fr ; arnaud.voituriez@cnrs.fr ; jerome.bignon@cnrs.fr

Lors du congrès annuel de l’ESMO (European Society for Medical Oncology) qui se tient jusqu’à aujourd’hui à Munich (Allemagne), le Pr Fabrice André, oncologue à Gustave Roussy et directeur de l'UMR-S 981 Inserm/UPSud, a présenté les résultats d’une étude de phase III sur les effets d’un nouveau médicament (l’alpelisib) dans le traitement du cancer du sein, indique Topsante.com. Ces résultats confirment le bénéfice de l’ajout de l’alpelisib au traitement des femmes en rechute d’un cancer du sein avancé hormonodépendant. L’étude du Pr Fabrice André a consisté à comparer le bénéfice de l’ajout de la nouvelle molécule alpelisib, à un placebo au moment de la rechute, en plus d’une hormonothérapie (fulvestrant). 341 femmes portant la mutation du gène PIK3CA (retrouvée dans 40% des cancers du sein avancés hormonodépendants) et 231 femmes ne portant pas la mutation ont reçu par voie orale soit l’alpelisib soit un placebo pendant environ 5 mois. « Chez les femmes portant la mutation PIK3CA ayant pris l’alpelisib, la survie sans progression de la maladie est de 11 mois contre 5,7 mois pour celles sous placebo, soit plus de cinq mois gagnés sans progression de la maladie avec l’alpelisib », a annoncé le médecin lors du congrès de l’ESMO.

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Un stimulateur cardiaque autonome en énergie ? C'est possible, à condition de lui adjoindre un dispositif capable de délivrer une puissance de quelques microwatts sans avoir besoin d'être remplacé ou rechargé. Le tout dans un volume suffisamment petit pour se loger dans la capsule d'un pacemaker. Une solution prometteuse a été mise au point par une équipe du Centre de manosciences et de nanotechnologies ((C2N - UPSud/CNRS) et du Laboratoire Mécanique des sols, structures et matériaux (MSSMAT - CNRS/CentraleSupélec) : un microsystème électromécanique (Mems) capable de récupérer l'énergie mécanique des battements du cœur. Les chercheurs ont publié les résultats de leurs travaux dans Journal of Micromechanics and Microengineering, qui ont aussi donné lieu à un dépôt de brevet.

Contact : bogdan.vysotskyi@u-psud.fr

Dans le cadre d’une collaboration entre le laboratoire Biomolécule-Conception, Isolement et Synthèse (BioCIS – CNRS/UPSud UMR 8076) et le Centre de Biophysique Moléculaire (CBM – CNRS UPR 4301 Orléans), des chercheurs ont mis au point une méthode originale pour synthétiser des peptides thioglycosylés, des glycoconjugués très stables dans les milieux biologiques. Ces travaux publiés dans la revue Chemical Science représentent une avancée notable en glycochimie et ouvrent la possibilité à de multiples applications dans la synthèse de glycopeptides et glycoprotéines d’intérêt thérapeutique ou en tant qu’outils pour explorer le monde du vivant.

Contact : samir.messaoudi@u-psud.fr

La SATT Paris-Saclay complète son dispositif d’aide à la valorisation des travaux de recherche des laboratoires de Paris-Saclay et propose un financement spécifique, à l’attention des laboratoires, pour les accompagner dans leur démarche de transfert de technologie.

L'appel à projets POC'UP s’adresse aux chercheurs membres du cluster Paris-Saclay (Université Paris-Saclay et NewUni) ayant l’ambition de s’impliquer fortement dans un futur transfert technologique vers un partenaire industriel ou la création de start-up.

• Vous disposez de résultats de recherches démontrés expérimentalement par une première preuve de concept
• Vous avez identifié un marché cible et des critères spécifiques que vous n'avez pas encore pu adresser

 | POC'UP vous permet d'optimiser votre preuve de concept |

Après sélection, la SATT Paris-Saclay pourra financer votre projet jusqu’à 100k€ 
pour une durée de 9 à 12 mois.
Dépenses éligibles : personnel spécifique, achat de consommable et sous-traitance technique, frais liés à des dépôts de nouveaux brevets, études de marchés…

Appel ouvert jusqu'au 14 décembre 2018. Soumettez votre projet !

Le facteur Willebrand (VWF) est une protéine plasmatique qui joue un rôle clé dans la formation du thrombus plaquettaire lors d’une blessure vasculaire. La structure du VWF est complexe avec une organisation en domaines arrangés dans l’ordre suivant : D’D3-A1-A2-A3-D4-C1-C2-C3-C4-C5-C6-Ck. Chacun de ces domaines a une fonction spécifique. Le domaine C4 dont la structure n’a pas été identifiée jusqu’à présent contient le site de liaison du VWF à l’intégrine plaquettaire aIIbb3 (séquence RGD).

Dans une étude parue dans Blood, l’équipe de l’UMR-S 1176 à la faculté de médecine au Kremlin-Bicêtre a participé à une étude collaborative menée par le Pr. Matthias Wilmanns (EMBL, Hambourg) visant à élucider la structure 3D du domaine C4 par spectrométrie RMN à haute fréquence. Cette technologie a permis de mettre en évidence la flexibilité du domaine de liaison à aIIbb3 ainsi que la localisation des ponts disulfures. Une articulation autour de la Valine 2547 a aussi été identifiée, permettant une exposition différente du motif RGD ce qui suggère une régulation conformationnelle de l’interaction VWF-aIIbb3.

Finalement la présence de la mutation (p.Y2561Y) identifiée chez des patients avec un phénotype pro-thrombotique ne semble pas induire de différence dans la conformation du domaine C4. Il est donc probable que le phénotype prothrombotique de cette mutation s’exerce en modifiant l’arrangement spatial entre le domaine C4 et les domaines voisins plutôt qu’en modifiant l’exposition du motif RGD.

Contact : peter.lenting@inserm.fr ou cecile.denis@inserm.fr

Une étude métagénomique parue dans Nature Ecology & Evolution de l'équipe DEEM (Laboratoire Ecologie, Systématique, Evolution - ESE) sur des échantillons du Salar de Llamara, Désert de l'Atacama (Chili) suggère que les changements fonctionnels dans des tapis microbiens soumis à des gradients redox récapitulent les transitions métaboliques majeures dans la Terre primitive.

Avant la diversification des animaux et des plantes, les écosystèmes de notre planète étaient exclusivement microbiens. Pendant trois milliards d’années, les tapis microbiens phototrophes ont tenu la place des forêts : ils fixaient le carbone inorganique par photosynthèse tout en abritant une grande diversité de microorganismes avec des métabolismes énergétiques et du carbone variés. Ces écosystèmes microbiens ont été à la fois acteurs et témoins du plus grand changement environnemental subi par la planète il y a environ 2,5 milliards d’années, la grande oxygénation de l’atmosphère (GOA). En effet, l’oxygène est le produit de déchet de la photosynthèse oxygénique, qui est apparue dans une seule lignée d’organismes habituée des tapis microbiens, les cyanobactéries (les chloroplastes des eucaryotes photosynthétiques dérivent d’une cyanobactérie endosymbionte).

La GOA a conduit à des changements métaboliques majeurs dans les écosystèmes microbiens primitifs. Longtemps inaccessibles, ces transitions métaboliques peuvent maintenant être explorées sous l’hypothèse que le changement spatial des fonctions métaboliques centrales inférées à partir de métagénomes (séquences d’ADN communautaire) de tapis microbiens à travers un gradient d’oxygène (redox) miment les transitions métaboliques qui ont eu lieu pendant la GOA. Les résultats de l’équipe suggèrent que l’apparition de la photosynthèse oxygénique a été accompagnée, paradoxalement, par une augmentation de la photosynthèse anoxygénique et que la route Wood-Ljungdahl était la voie principale de fixation de carbone avant son déplacement par le cycle de Calvin qui domine actuellement.

Pour en savoir plus sur la mission.

A suivre sur notre compte twitter : https://twitter.com/DEEMteam_Orsay

Contact : puri.lopez@u-psud.fr

Le puits de carbone forestier apparaît dans l’Accord de Paris comme un moyen de ralentir le réchauffement climatique en retirant du carbone de l’atmosphère via la photosynthèse, le stockage de carbone dans les produits bois et la substitution du bois à des énergies fossiles. Dans un article qui vient de paraître dans la revue Nature, Sebastiaan Luyssaert et ses coauteurs dont certains du Laboratoire des Sciences du Climat et de l’Environnement (LSCE, UMR 8212 UVSQ/CEA/CNRS) ont montré que la gestion des forêts européennes pour maximiser leur puits de carbone, n’affecterait pas le climat, à l'inverse des attentes de l’Accord de Paris.

Les chercheurs ont amélioré un modèle numérique complexe de la Terre pour calculer sur l’Europe, les quantités de carbone, d’énergie et d’eau capturées ou relâchées par la gestion forestière et les produits bois. L’équipe de recherche a montré que maximiser la séquestration de carbone des forêts Européennes demanderait de convertir 209 000 km2 de feuillus en conifères et de cesser l’exploitation de 300 000 km2 de forêts actuellement gérées, ce qui diminuerait la récolte de bois de 12 %. Les bénéfices de l’absorption additionnelle de 7PgC de l’atmosphère d’ici 2100 que permettrait cette stratégie, seraient cependant annulés par les modifications de la structure des forêts entraînant des changements de circulation du vent et d’humidité de l’air. Alternativement, un scénario qui refroidirait le climat local en convertissant principalement des forêts de conifères en feuillus, provoquerait un faible refroidissement de 0.3°C au printemps en Scandinavie et dans les Alpes. Cet effet est cependant trop faible pour être ressenti à l’échelle globale et conduirait à diminuer de 25% la récolte de bois.

Contact : s.luyssaert@vu.nl

Le jeudi 31 janvier 2019, première édition de Meet My Platform | Université Paris-Saclay, organisée par le département Sciences de la Vie (SDV) et Genopole.

Double objectif pour cette première :

■ se rencontrer entre plateformes, « se connaître et se faire connaître » ;

■ initier ou renforcer ses relations avec les entreprises.

Le lieu : EDF Campus à Palaiseau | 9h30 à 17h ;

Au programme : Table ronde avec des entreprises, présentation des réseaux et typologies de plateformes, stands autour d’un buffet, rendez-vous B2B et ateliers en réseau.

Cet événement est organisé en partenariat avec le pôle de compétitivité MEDICEN et la SATT Paris-Saclay.

Contact : frederic.dolle@cea.fr

Des scientifiques de renom représentant plus de 85 centres et instituts européens de recherche sur les plantes et les sciences de la vie ont approuvé, ce jour, un document qui "appelle instamment les décideurs européens à préserver l'innovation en phytologie et en agriculture".

Les scientifiques se disent  "profondément préoccupés par la récente décision de la Cour de justice des Communautés européennes relative aux techniques modernes de modification du génome qui pourraient conduire à une interdiction de facto de la sélection de cultures innovante".

Ils s'inquiètent car "les agriculteurs européens pourraient être privés d'une nouvelle génération de variétés de cultures plus résilientes au climat et plus nutritives, qui sont nécessaires de toute urgence pour répondre aux défis écologiques et sociétaux actuels".

Pour lire la déclaration (en anglais), cliquer sur le lien Internet, ci-dessous :

Site Internet: http://www.vib.be/en/news/Pages/European-scientists-unite-to-safeguard-precision...

Patrick Wincker a organisé et dirigé au Genoscope les programmes de séquençage de génomes aussi divers que variés : participation au séquençage du génome du poisson Tetraodon, puis du chromosome 14 humain et de plusieurs chromosomes d’Arabidopsis et du riz.

Il a ensuite pris en charge des génomes complets, comme celui de la paramécie, du rotifère Adineta vaga, de la truffe, et de nombreux génomes de plantes comme la vigne, le cacaoyer, le colza ou le rosier. A chaque fois son analyse a révélé des particularités insoupçonnées comme la présence de polyploïdie cryptique.

Plus récemment, en partenariat avec Tara Océans, il a développé des programmes de métagénomique, qui lui ont permis de caractériser nombre d’espèces inconnues. Sa contribution originale est majeure et a ouvert la voie à de nombreuses études fondamentales ou appliquées.

La recherche de nouveaux composés hautement spécifiques des cellules cancéreuses est un axe de recherche primordiale dans le développement de nouvelles chimiothérapies anticancéreuses. Le principal obstacle est lié à la redondance et à la plasticité des systèmes de signalisation intracellulaire. Le criblage de la chimiothèque de l’Institut de Chimie des Substances Naturelles (ICSN), sur le campus CNRS de Gif-sur-Yvette, a permis l’identification d’une molécule, ICSN3250, qui est 100 fois plus efficace sur les cellules humaines cancéreuses que sur les cellules humaines normales. Ce composé est cytotoxique à une concentration nanomolaire sur de nombreuses lignées de cellules cancéreuses, sans aucun effet sur les cellules normales, et tue spécifiquement les cellules cancéreuses issues de tumeurs ex vivo.

Une approche pluridisciplinaire (chimie, biochimie, biologie cellulaire et clinique) en collaboration avec de nombreuses équipes (CNRS, INSERM, Université Paris-Descartes, Université Paris-Diderot, Université de Bordeaux, Institut de Cancérologie Bergonié) a permis de démontrer son mode d’action, basé sur un nouveau mécanisme d’inhibition de l’enzyme mTOR kinase (Cancer Res., 2018, 78, 5384-5397). Cette enzyme, responsable de la survie cellulaire, est une cible privilégiée par l’industrie pharmaceutique depuis de nombreuses années pour le développement de nouveaux médicaments anticancéreux. A ce jour, il existe 3 grandes classes d’inhibiteurs de mTOR kinase, mais leurs effets en clinique restent très limités, sans doute en raison de leur faible cytotoxicité cellulaire. ICSN3250, de part son mécanisme d’action, définit une nouvelle classe d’inhibiteurs de l’enzyme mTOR kinase.

Le projet et le brevet associé (WO2014/060366) sont actuellement soutenus par la SATT IDF Innov, en phase de pré-maturation. Ce projet doit déboucher rapidement sur une phase de maturation par la synthèse d’analogues, associés à des études pharmacologique et antitumorale in vivo chez l’animal, pour conduire à un candidat médicament optimisé.

Contacts:

Pascal Collin, Laboratoire de Chimie et Biochimie Pharmacologiques et Toxicologiques (LCBPT), CNRS UMR 8601, Université Paris-Descartes, Paris, France (pascal.collin@cnrs.fr ; pascal.collin@parisdescartes.fr ; pascal.collin@univ-paris-diderot.fr)

Raúl V. Durán, Institut Européen de Chimie et Biologie (IECB), INSERM U1218, Université de Bordeaux, Pessac, France (raul.duran@inserm.fr ; raul.duran@cabimer.es)

Bogdan I. Iorga, Institut de Chimie des Substances Naturelles (ICSN), CNRS UPR 2301, Université Paris-Saclay, Gif-sur-Yvette, France (bogdan.iorga@cnrs.fr)