Life Sciences Université Paris-Saclay

La résistance des cellules cancéreuses aux taxanes est un processus multifactoriel. Dans des cellules de cancer du sein adaptées au long cours au paclitaxel, l’équipe de Christian Poüs (UMR-S 1193, INSERM/UPSud, Faculté de Pharmacie, Châtenay-Malabry) a mis en évidence un nouveau mécanisme adaptatif qui contribue à la résistance, impliquant des modifications post-traductionnelles de tubuline ainsi que les septines, des GTPases filamenteuses considérées comme un nouvel élément du cytosquelette.

Dans un article paru récemment dans Cell Death & Disease, les chercheurs ont montré que, alors que l’inhibition partielle de ces facteurs restaure la sensibilité au paclitaxel, la surexpression des différentes septines formant les filaments (SEPT2, 6, 7 et 9), en particulier avec SEPT9_i1, est suffisante pour induire une résistance au paclitaxel dans différentes lignées cellulaires, qui est encore augmentée par la polyglutamylation des microtubules. De façon surprenante, cette résistance est étroitement liée à une relocalisation des filaments de septines, des fibres de stress vers les microtubules. En effet, cette relocalisation peut être induite par un traitement aigu au paclitaxel dans des lignées cellulaires dont le niveau basal en SEPT9_i1 est déjà élevé. Ces travaux révèlent l’importance fonctionnelle de cette relocalisation subcellulaire précoce des filaments de septines dans l’acquisition de la résistance. L’équipe tente à présent de décrypter sur le plan moléculaire ce processus de relocalisation des septines afin d’identifier de nouvelles cibles pour limiter l’acquisition de résistance lors de chimiothérapies cancéreuses utilisant des poisons du microtubule de la famille des taxanes.

Contact : anita.baillet@u-psud.fr ou christian.pous@u-psud.fr

Les patients ayant été traités pour un cancer pédiatrique sont à risque de développer des pathologies iatrogènes tardives (i.e. seconds cancers, maladies cardiaques). La pathologie cardiaque la plus fréquente est l’insuffisance cardiaque (IC). Le traitement par chimiothérapie cardiotoxique, comme les anthracyclines et l’irradiation cardiaque, augmentent le risque de développer une IC à long terme. Néanmoins, l’effet du volume cardiaque irradié sur le risque d’IC demeure méconnu. Aussi, aucune recommandation de doses ou du volume irradié n’existe en fonction des sous structures cardiaques.

Une étude cas-témoin, nichée dans la cohorte FCCSS (French Childhood Cancer Survivor Study), a été menée par Nadia Haddy et le groupe Radiation Epidemiology du CESP (UMR-S 1018 INSERM/UPSud/Gustave Roussy, Villejuif), avec pour objectif de déterminer les doses et les volumes irradiés du ventricule gauche (VG) et du cœur entier liés au risque d’IC chez les patients en vie 5 ans après traitement pour un cancer dans l’enfance, et d’étudier l’impact de l’exposition aux anthracyclines sur ce risque.

Au total, 239 cas appariés à 1042 témoins ont été inclus. Les doses moyennes d’irradiation et les volumes du VG et du cœur entier ont été estimés par reconstruction individuelle des traitements de radiothérapie. L’âge médian au diagnostic d’IC était de 25,1 ans. La fraction du volume médian du cœur ayant reçu 30 Gy était de 61,1 % chez les cas et de 16,9 % chez les témoins.

Les patients ayant reçu 30 Gray à moins de 10% du volume du VG et n’ayant pas reçu d’anthracycline avaient un risque d’IC multiplié par 3,6 fois comparé aux patients n’ayant reçu ni anthracycline ni irradiation cardiaque. L’irradiation de faibles volumes cardiaques augmente significativement le risque d’insuffisance cardiaque.

Cette étude, parue dans le European Journal of Heart Failure, est la première à rapporter une relation dose-effet basée sur des indicateurs dose-volume et ces résultats peuvent être utilisés dans la pratique clinique courante.

Légende de la Figure : Relation dose effet entre le volume irradié du ventricule gauche et le risque d’insuffisance cardiaque chez les survivants à 5 ans de cancer pédiatrique

Contact : nadia.haddy@gustaveroussy.fr

La NAFLD (Non Alcoholic Fatty Liver Disease) est actuellement la principale cause de maladie hépatique chronique dans les pays occidentaux. Elle regroupe différents stades, de la stéatose (foie gras), bénigne, à la cirrhose, en passant par la stéatohépatite et la fibrose. Dans une revue publiée dans Cellular and Molecular Life Sciences, Philippe Gérard de l’Institut Micalis (Jouy-en-Josas) fait le point sur le rôle que joue le microbiote intestinal dans ces pathologies hépatiques, les mécanismes impliqués et les applications thérapeutiques potentielles qui en découlent. Des expériences de transplantation de microbiote intestinal chez des souris ont ainsi montré que le développement de la stéatose hépatique est déterminé par les bactéries intestinales. De plus, la perturbation de la composition du microbiote intestinal a été observée chez des patients atteints de stéatose hépatique non alcoolique. De nombreux mécanismes reliant le microbiome intestinal à la NAFLD ont été proposés, dont l’altération de la barrière intestinale qui permet la translocation de composants bactériens et conduit à une inflammation hépatique. En outre, les divers métabolites produits par le microbiote intestinal peuvent avoir un impact sur le foie et moduler ainsi la sensibilité à la NAFLD. Par conséquent, la manipulation du microbiote intestinal par des probiotiques, des prébiotiques ou des synbiotiques, voire par des tranplantations fécales  pourraient constituer de nouvelles voies thérapeutiques pour ces pathologies dont l’incidence est en constante augmentation.

Contact : philippe.gerard@inra.fr

Depuis plusieurs années, les hormones sexuelles sont suspectées d’influencer le développement du mélanome cutané, le cancer de la peau le plus meurtrier, mais cette hypothèse est débattue dans la littérature. En particulier, plusieurs études ont rapporté un lien entre la prise de traitements hormonaux de la ménopause (THM) et le risque de mélanome chez les femmes.

Les données d’E3N, une cohorte prospective de 100 000 femmes de l’Education Nationale suivies par auto-questionnaires tous les 2-3 ans depuis 1990, ont permis de mener l’enquête en France, où les formulations de THM prescrites sont particulièrement variées. Au cours du suivi, 444 cas de mélanome ont été identifiés auprès de 75 523 femmes ménopausées.

Les analyses, menées au sein de au Centre de recherche en Epidémiologie et Santé des Populations (CESP, UMR-S 1018 INSERM/UPSud/UVSQ/Gustave Roussy, Villejuif)) ont montré que les femmes ayant utilisé un THM avaient un risque plus élevé (35%) de développer un mélanome, et particulièrement lorsque l’utilisation débutait moins de 6 mois après la ménopause. Cependant, on ne peut pas vraiment conclure de ce résultat à une influence des hormones, car la durée de prise n’avait pas d’influence sur le risque. Dans une sous-population de l’étude ayant fourni des données détaillées sur l’exposition aux UV au cours de la vie, l’utilisation de THM était associée à un usage plus fréquent de crème solaire, ce qui suggère des comportements d’exposition intentionnelle aux UV plus importants chez les utilisatrices de ces traitements. L’association observée entre prise de THM et risque de mélanome dans cette étude et les précédentes pourrait donc également refléter une différence de profils d’exposition solaire chez les utilisatrices de ces traitements hormonaux. Ces travaux viennent d’être publiés dans le International Journal of Cancer.

Contact: marina.kvaskoff@gustaveroussy.fr et iris.cervenka@gustaveroussy.fr

Les 16 et 17 janvier 2019 s’est tenu le second "Workshop international de la school Sciences du sport et du mouvement humain" de l’Université Paris-Saclay sur l’ergonomie physique et l’analyse du mouvement humain, organisé à l’UFR STAPS Paris-Sud. Trois chercheurs étrangers ont livré des conférences passionnantes sur leurs recherches. Avec 120 étudiants et une trentaine de chercheurs inscrits, ce workshop a été un succès.

Sylvie Retailleau préside l'Université Paris-Saclay depuis le 2 janvier 2019, préfiguration du futur établissement qui verra le jour le 1er janvier 2020, au sud de l'Île-de-France. Elle évoque les dossiers qui l’attendent, ses ambitions pour la recherche, ses visées internationales et l’arrivée de cet établissement monstre dans le paysage de l’enseignement supérieur et de la recherche français.

INTERVIEW. Frédérique Vidal explique à La Tribune ses plans pour encourager la recherche. Le ministère organise le 21e Concours i-Lab (*), qui récompense des innovations de rupture ("deep tech").

Les femmes atteintes d’un cancer du sein dit triple négatif ne bénéficient malheureusement pas de manière équivalente des progrès réalisés dans la prise en charge de ces cancers en général. Déterminer pour chaque femme la façon dont le cancer va évoluer permettrait de leur proposer des innovations thérapeutiques quand cela est possible. Une étude poolée, publiée dans le Journal of Clinical Oncology, révèle que leur pronostic peut être évalué grâce à un nouveau biomarqueur. L’analyse a été menée à partir des données individuelles de 2 148 patientes issues de 9 études réalisées dans plusieurs pays. L’objectif était d’examiner la valeur pronostique de l’empreinte immunitaire c’est-à-dire la présence de lymphocytes dans l’environnement extracellulaire de la tumeur (stromal tumor-infiltrating lymphocytes ou sTILs) chez les patientes atteintes d’un cancer du sein triple négatif primitif de stade précoce.

Les résultats démontrent que plus le taux de lymphocytes est élevé au moment du diagnostic, meilleure est la survie de ces patientes après une chimiothérapie adjuvante à base d'anthracycline. Ils soutiennent l’intégration du calcul du score biomarqueur sTILS dans un modèle pronostique pour les patientes atteintes d’un cancer du sein triple négatif de stade précoce. L’outil de calcul du score du biomarqueur est mis gratuitement à la disposition de la communauté médicale (https://www.tilsinbreastcancer.org/prognosis-tool/).

L'étude a principalement été menée par l’équipe Oncostat à Gustave Roussy (Inserm U1018 CESP, Université Paris-Sud, Université Paris-Saclay), le Service de Biostatistique et d’Epidémiologie à Gustave Roussy et le Peter MacCallum Cancer Centre à Melbourne, Australie (Translational Breast Cancer Genomics Laboratory). Le projet a bénéficié du financement de l’ANR et du CGI (RHU MyPROBE, ANR-17-RHUS-0008).

Contact : stefan.michiels@gustaveroussy.fr

During morphogenesis, patterning, the definition of functional subdomains, has to be strictly coordinated with growth. Such a coordination can be achieved in animals through the production of diffusible signals, or morphogens, that can both regulate proliferation and determine different cell fates in a concentration-dependent manner. These morphogens are produced by specific groups of cells, called organizers, that are often located at the boundary between domains with different identities. Morphogenesis in plants differs from animal development by several aspects, as for instance no cell migration and only little cell death occur. Furthermore, the existence of morphogens in plants is still questioned.

A recent report in PLoS Genetics led by a group from the Institut Jean Pierre Bourgin (IJPB, INRA Versailles) addresses the way boundary domains control plant morphogenesis. As a model of plant boundary domain function, the authors used tooth formation at the Arabidopsis leaf margin controlled by the CUC2 transcription factor. They manipulated the expression of this gene using an inducible gene expression that allowed restoration of CUC2 expression in its own domain at different developmental stages and for different durations, and followed the effects on patterning and growth. In parallel, they performed morphometrics and gene expression quantification in different backgrounds. Together they showed that while CUC2 is required for patterning it is dispensable for sustained growth of the teeth, acting as a trigger for growth by the activation of three functional relays. These relays are activated at different positions along the leaf margin and for different durations but interact to promote tooth growth.

Together, this work reveals a genetic and molecular network that allows coordination of patterning and growth by CUC2-defined boundaries during morphogenesis at the leaf margin, a conceptual model that can be extended to the role of boundary domains in other plant organs.

Contact : patrick.laufs@inra.fr

Therapeutic progresses blocking virus replication and restoring the immune system have significantly improved life conditions and expectancy of individuals infected with the human immunodeficiency virus (HIV-1). Overall, the incidence of malignancies affecting this population has returned to normal, except for some lymphomas, in particular Burkitt lymphoma which is a malignant proliferation of B lymphocytes. This was intriguing since HIV does not infect B lymphocytes. Previously, the laboratory of Dr. Yegor Vassetzky (UMR8126 CNRS/UPSud/Gustave Roussy, Villejuif) has reported that the HIV-encoded Tat protein which remains detectable in the bloodstream of HIV-positive individuals under treatment can penetrate B-cells where it perturbs the nuclear architecture, affects gene expression (Germini et al., 2017) and also induces DNA damage (El Amine et al., 2018).

A study by Sall et al., directed by Dr. Diego Germini, a post-doc in Dr. Vassetzky's laboratory (, has just provided evidence that Tat indeed plays a role in the generation of the chromosomal translocation which is necessary for Burkitt lymphoma to occur. This translocation involves the oncogene MYC and the immunoglobulin heavy chain gene locus (IGH) located on chromosomes 8 and 14, respectively. As now published in the published in the Journal of Cellular Physiology, Tat was found to induce the expression of the AICDA gene in B cells. The AICDA translation product named Activation-Induced Cytidine Deaminase (AID) is a key enzyme which induces DNA damage during the normal process of the IGH internal rearrangements that allow for the maturation of antibodies. Increased levels of DNA damage generated in Tat-incubated B cells would affect the IGH gene locus but also MYC which as published previously is often relocated in immediate proximity to IGH in such B-cells incubated with Tat in vitro (Germini et al., 2017). Such double strand breaks occurring simultaneously in both IGH and MYC trigger a process which can lead to an erroneous DNA repair rearranging chromosomes 8 and 14 with one another and resulting in the t(8;14) translocation which is the hallmark of Burkitt lymphoma.

From these experiments, it can be concluded that Tat alone can be held responsible for the persistently increased risk of occurrence of Burkitt lymphoma development in HIV-infected individuals.

Figure legend: Top. Key authors of the paper Diego Germini and Fatimata Bintou Sall. Bottom. HIV‐1 Tat activates the expression of Activation‐Induced Cytidine Deaminase whose physiological function is to create double‐strand breaks for immunoglobulin gene maturation in B‐cells. The capacity of Tat to spontaneously penetrate B‐cells could be sufficient to favor the occurrence of MYC‐IGH oncogenic rearrangements during erroneous repair, a plausible cause for the increased incidence of Burkitt lymphoma in the HIV‐infected population.

Contact : yegor.vassetzky@cnrs.fr

Pour la première fois cette année, est organisée une rencontre dédiée à la Microbiologie de Paris-Saclay, dans le cadre d’une journée intitulée "Paris-Saclay MICROBES day". Cette rencontre que nous souhaiterions par la suite annuelle aura lieu le mercredi 27 mars à l'I2BC (site de Gif-sur-Yvette).

Cette journée rassemble les forces de recherche explorant la Microbiologie sous toutes ses facettes (bactérie, archées, microorganismes eucaryotes et virus) à toutes les échelles, de la molécule à la cellule, aux populations, jusqu'aux échelles environnementale et évolutive, en passant par les aspects appliqués d’ingénierie et de recherche clinique.

Le programme est en cours d'élaboration et disponible en ligne (https://microbes-day.sciencesconf.org/). Nous invitons les personnes intéressées à s’inscrire gratuitement sur le site internet de cet évènement ainsi qu’à soumettre un résumé pour une présentation orale ou un poster.

Contact : Stéphanie Bury-Moné  (stephanie.bury-mone@u-psud.fr) & Denis Faure (denis.faure@i2bc.paris-saclay.fr) pour l'I2BC, Marie-Christine Champomier-Verges (marie-christine.champomier-verges@inra.fr) & Matthieu Jules (matthieu.jules@inra.fr) pour MICALIS, Marie Galloux (marie.galloux@inra.fr) & Jean Millet (jean.millet@inra.fr) pour VIM.

Molecular Scale Biophysics Training School: Macromolecular interactions in vitro, comparing classical and innovative approaches, 3-7 Jun 2019 Gif-sur-Yvette (France)

To conduct research, one needs to adopt a rigorous, honest scientific approach. In a major university such as Paris-Saclay, it only seems natural to advance knowledge ethically by relying on scientific and intellectual honesty. This means sharing knowledge in an open and constructive spirit, respecting regulations in force, being impeccably rigorous in the conduct of experiments, and verifying the validity of one's research results before their publication.

Nous avons le plaisir de vous convier à la restitution des résultats et recommandations de l'expertise collective de l'Inserm qui analyse plus de 1800 publications scientifiques sur le rôle de l’activité physique en prévention et en traitement d’une dizaine de maladies chroniques.

Elle évalue le rôle de l’activité physique en termes de réduction de la mortalité et de la morbidité, de rapport bénéfices/risques, d’amélioration de la qualité de vie et d’impact économique. Elle met en perspective les résultats en envisageant également les aspects psychologiques et le contexte social lié à la pratique de l’activité physique.

Le premier ministre a annoncé une loi de programmation pluriannuelle pour 2021, une revendication ancienne de la communauté scientifique...