Life Sciences Université Paris-Saclay

Avec la participation de Anne-Marie Cassard (UMR-S 996 INSERM/UPSud, Clamart) et Myriam Harry (EGCE, Gif-sur-Yvette).

Soutenir les start-up technologiques en phase de post-maturation, notamment les start-up de la Deep Tech et de moins de trois ans : telle est l’ambition affichée par le Premier ministre Edouard Philippe lors de la mise en place en juin dernier du Fonds French Tech Seed. Doté de 400 millions d’euros issus du PIA3 et géré par Bpifrance, ce fonds a pour spécificité de reposer sur un mécanisme d’apporteurs d’affaires labellisés et un effet de levier sur l’investissement privé – un euro d’investissement privé donnant droit à deux euros de Bpifrance.
Ce jeudi 17 Janvier 2019, à 12h30 dans les locaux de la SATT Paris-Saclay, les lauréats nationaux French Tech Seed, seront dévoilés par Frédérique Vidal, Ministre de l’Enseignement Supérieur, de la Recherche et de l’Innovation et Agnès Pannier-Runacher, Secrétaire d’État auprès du Ministre de l’Économie et des Finances, en présence de Guillaume Boudy, Secrétaire général au Secrétariat Général Pour l’Investissement. Cet évènement sera suivi d'un buffet déjeunatoire.

De nombreux médiateurs régulent le flux artériel en agissant sur le tonus vasculaire, souvent par l’intermédiaire des voies des nucléotides cycliques (AMPc et GMPc), de petites molécules agissant comme des messagers intracellulaires. La stimulation de ces voies de signalisation induit une vasodilatation par l’intermédiaire de plusieurs mécanismes, notamment l’activation de canaux ioniques. Une équipe du laboratoire « Signalisation et Physiopathologie Cardiovasculaire », (UMR-S 1180 Inserm/UPSud) s’intéresse au rôle joué par des enzymes responsables de l’inactivation de ces messagers, les phosphodiestérases (PDE), dont l’inhibition pharmacologique provoque une relaxation du muscle lisse vasculaire. Un travail récemment publié dans Cardiovascular Research a permis de préciser le rôle du canal BK(Ca) dans la réponse vasorelaxante induite par l’inhibition des isoformes PDE3 et PDE4 dans l’artère coronaire isolée de rat. L’équipe a démontré que la contribution du canal BK(Ca) est importante en condition basale de production d’AMPc, ou lors d’une stimulation bêta-adrénergique, mais qu’elle est moindre lors de la stimulation directe de l’enzyme qui synthétise l’AMPc. De plus, en utilisant un modèle d’insuffisance cardiaque élaboré chez le rat par la plateforme ANIMEX (UMS IPSIT), il apparaît que la contribution du canal BK(Ca) en condition basale est absente dans les coronaires de rat malades en comparaison aux rats témoins (Cf. figure). Ceci pourrait s’expliquer par une diminution de moitié de l’expression du canal BK(Ca), observée dans les tissus pathologiques. Ces résultats permettent pour la première fois d’appréhender le remodelage de la voie de l’AMPc agissant sur le canal BK(Ca) dans un contexte pathologique.

Contact : boris.manoury@u-psud.fr

Cardiac failure is a common complication in cancer survivors treated with anthracyclines, but its origin is not completely elucidated. In a study published in the Journal of Molecular and Cellular Cardiology conducted at the UMR-S 1180 (INSERM/UPSud, Châtenay-Malabry), the cardiac function and cardiomyocyte intracellular calcium handling was evaluated using in-vivo, confocal microscopy and biochemistry techniques in a long follow up manner (up to 15 weeks) after the last fractionated doxorubicin (Dox) iv injection in mice. Three phases were observed: 1/ depression and slowing of the Ca2+ cycling (2 weeks), 2/ compensatory state (6 weeks) and 3/ further depression of Ca2+ transients with diminished cellular contraction and dilated cardiomyopathy. These effects may be the reflect of a low Ca2+ storage due to depression in SERCA expression and enhanced Ca2+ leak through the intracellular Ca2+ release channel (RyR, for ryanodine receptor) at early and late stage. Llach et al. also identified posttranslational modifications in the RyR channel: an increase in its level of phosphorylation at early time after the last Dox injection, which can be involved in the enhanced occurrence of arrhythmias in the acute phase and depressed contraction in the latter. This work points out that Ca2+ homeostasis alterations contribute to Dox induced cardiomyopathy from early stage, before any clinical signs, instead of - or additional to - the classical and current dogma linking cardiotoxicity to the sole cell death. Moreover, this cardiac dysfunction seems to be specific to Dox-induced toxicity, being different from cardiac dysfunction from other etiologies, notably by the lack of hypertrophy and electrophysiological alterations.

Contact: ana-maria.gomez@inserm.fr our eric.morel@u-psud.fr

Une collaboration impliquant le Centre hospitalier Sainte-Anne, le Service Hospitalier Frédéric Joliot (SHFJ, CEA,  Orsay), le centre de recherche Saint-Antoine et l’ICM, a identifié, grâce à une étude d’imagerie cérébrale en TEP réalisée chez des patients souffrant de la maladie d’Alzheimer, deux profils cinétiques distincts de la réaction neuro-immunitaire cérébrale, qui impactent différemment la progression de la maladie. Les chercheurs proposent un modèle original de la neuro-inflammation, susceptible d’ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques.

Voir article dans Brain.

Contact : michel.bottlaender@cea.fr

L'écosystème français des plateformes de bioinformatique face aux défis de l'analyse des données de biologie et de santé.

Date : 25 janvier 2019 à Paris + 12 villes (retransmission)
Organisateur : Inserm

4e édition du Colloque Innovations technologiques

Dans le cadre de l'Alliance nationale pour les Sciences de la Vie et de la Santé (Aviesan), les Instituts Thématiques Multi-Organismes (ITMO) Physiopathologie Métabolisme Nutrition (PMN) et Technologies pour la Santé (TS) organisent leur 4e journée scientifique sur l’Innovation technologique le jeudi 24 janvier 2019.

Qu'est-ce qu'une Graduate School ? Pourquoi l'Université Paris-Saclay doit-elle se restructurer en Graduate Schools ? Quelles sont les ambitions des futures Graduate Schools de l'Université Paris-Saclay ? Cette newsletter fait le point sur l'état d'avancement de la réflexion.

La structuration de ces Graduate Schools est assurée par le groupe de travail Graduate Schools et Pôles. Le rôle et l'organisation des Pôles seront abordés à l'occasion d'une prochaine newsletter.

Dans le cadre de l’ERA-NET ERA-CVD, l'Agence nationale de la recherche (ANR) lancera, en collaboration avec 14 pays (l’Autriche, l'Allemagne, la Belgique, le Canada, l’Estonie, l’Espagne, Israël, l’Italie, la Lettonie, les Pays-Bas, la Pologne, la Roumanie, la Slovaquie, Taiwan), un appel à projets recherche sur les maladies cardiovasculaires, portés par des chercheurs en début de carrière. L’ouverture est prévue entre le 14 et le 18 janvier 2019.

Alzheimer’s disease (AD) is now considered as an events continuum. Alzheimer’s starts by a silent phase consisting in a period at least longer than 20 years, in which pathological disturbances accumulate in the brains of individuals without cognitive impairments. Unfortunately, patients are diagnosed only when huge behavioral disabilities have appeared. Thus, the clinical phase begins as soon as these lesions affect the daily lives of patients. Currently, no efficient treatment is available to stop dementia from progressing. This may be explained by the fact that therapies are prescribed 15 years too late. It is crucial to better understand this silent phase to allow development of early diagnosis and efficient treatments. Until now, no in vitro or in vivo tools allowed research laboratories to develop this approach. To overcome this lack, Dr Jérôme Braudeau and his collaborators at INSERM/UPSud/CEA UMR-S 1169 (CEA-DRF, Institut Francois Jacob, MIRCen, Fontenay-aux-Roses) have developed the AgenT rat model. This model is induced through adenovirus (AAV) injection coding for human mutated APP and presenilin 1 (PS1) genes in the adult rodent hippocampus. This disruptive modelling technology was recently published in Cerebral Cortex.

This technology leads to the production of Aβ42 peptide by a very limited number of neurons (less than 10% of neurons). Thus, the majority of hippocampus cells have no genetic modification, making it a relevant model for non-genetic forms of the disease that represent more than 95% of cases (sporadic forms). Aβ42 peptides gradually diffuse throughout the hippocampus and their concentration increases with age to reach at the late stage concentrations comparable to those measured in the hippocampus of AD patients. Hyperphosphorylation of the endogenous Tau protein gradually rises associated with an accelerated long-term forgetting. Finally, amyloid plaques, cerebral amyloid angiopathy and intraneuronal aggregates of hyperphosphorylated Tau protein develop only in AgenT older rats, confirming a total commitment of both amyloid and Tau pathologies. All these features make the AgenT rat model a powerful tool to better predict the drug efficacy during clinical trials. It could thus accelerate the development of therapies specifically acting during silent AD phases. Finally, this model also constitutes a formidable tool to characterize new biomarkers in order to develop an early diagnosis.

See The AgenT rat model in 60’’ : https://www.youtube.com/watch?v=xJvpU6BNH0Q

Contact : jerome.braudeau@agent-biotech.com

Le 5 juin 2018, le premier essai en plein champ d'une culture CRISPR-Cas-9 génétiquement modifiée a débuté à Rothamsted Research au Royaume-Uni, après avoir été approuvé par le ministère britannique de l'environnement, de l'alimentation et des affaires rurales comme des plantes ne pouvant être différenciées de plantes issues de variabilité naturelle et donc pouvant être cultivées comme toute variété traditionnelle. Cependant, le 25 juillet 2018, la Cour européenne de justice a statué que des techniques telles que l'édition de gènes relèvent maintenant de la directive OGM de l'Union européenne de 2001, ce qui signifie que ces plantes de Cameline mutagénisées par CRISPR-Cas9 devaient être soumises aux même règles d’évaluation et de confinement que des plantes transgéniques. Dans une lettre publiée dans eLIFE, Jean-Denis Faure (Institut Jean-Pierre Bourgin, INRA, AgroParisTech, CNRS, Université Paris-Saclay, Versailles) et Johnathan A Napier (Department of Plant Sciences, Rothamsted Research, Harpenden, GB) décrivent leur expérience dans la conduite de cet essai et de la transformation légale, du jour au lendemain, de leurs plantes. Ils se penchent également sur l'avenir de ces plantes pour la recherche européenne mais aussi pour l’amélioration variétale qui sont désormais soumises à la réglementation sur les OGM, et sur la manière dont cela risque d'entraver l'application et l'innovation dans la recherche fondamentale financée par des fonds publics.

Figure : Des nuages pour l’avenir des essais aux champs des variétés CRISPR de cameline.

Contact : jean-denis.faure@agroparistech.fr

Les filaminopathies constituent un groupe de maladies héréditaires rares affectant plusieurs tissus y compris les plaquettes. Etant donné que ce syndrome est associé à des mutations hétérozygotes du gène codant pour une protéine de cytosquelette, la filamine A (FLNa), qui est localisé sur le chromosome X, uniquement les femmes sont atteintes car la dysfonction de cette protéine est létale.

Dans le sang de ces patientes on peut observer deux populations de plaquettes : une de taille normale et l’autre de taille augmentée (macroplaquettes). De plus le nombre de plaquettes est diminué. Une des hypothèses conduisant à ce phénotype particulier est qu’en fonction du chromosome X actif, les mégacaryocytes (MKs, précurseurs de plaquettes) exprimant le chromosome avec FLNA sauvage vont générer des plaquettes normales et les MKs exprimant le gène FLNA muté généreront des macroplaquettes en quantité diminuée.

Pour confirmer cette hypothèse et pour mieux comprendre la physiopathologie de cette maladie rare, l’équipe de Hana Raslova à l’UMR 1170 INSERM/UPSud/Gustave Roussy (Villejuif) a développé un modèle cellulaire basé sur les cellules souches pluripotentes induites (iPSCs). Dans une étude qui vient d’être publiée dans la revue Blood, les chercheurs ont généré à partir des cellules sanguines des patientes plusieurs lignées pluripotentes capables de devenir n’importe quel type de cellules matures, y compris les MKs. Sachant qu’une lignée iPSC provient d’une seule cellule qui a déjà inactivé un chromosome X, il est possible de comparer directement des cellules exprimant le chromosome muté à celles exprimant le chromosome sauvage du même individu (modèle isogénique). L’équipe a pu découvrir que les MKs mutés sont quasi incapables de générer des plaquettes à cause d’un défaut de contractilité du cytosquelette. Cette anomalie est due à l’absence de la filamine A, car les mutations entrainent une perte totale de la protéine. Les chercheurs ont pu montrer que l’absence de FLNa induit une activation anormale de RhoA, un médiateur de la signalisation cellulaire, mais seulement après l’activation de l’intégrine aIIbb3 par le fibrinogène. Cette activation anormale de RhoA est en grande partie responsable du défaut de production de plaquettes car il est partiellement corrigé par un inhibiteur chimique de la signalisation en aval de RhoA. En conclusion, ce nouvel axe fibrinogène–aIIbb3-FLNa–RhoA est crucial pour la production normale de plaquettes.

Contact : hana.raslova@gustaveroussy.fr ou alessandro.donada@gustaveroussy.fr

La propagation des agrégats de la protéine Tau dans le cerveau contribue à la progression de la maladie d’Alzheimer. Des chercheurs du Laboratoire des maladies neurodégénératives (LMN, CNRS/CEA/Université Paris-Sud, MIRCen), en collaboration avec l’Ecole normale supérieure, Sorbonne Université et l’Inserm, viennent d’identifier les cibles de ces agrégats. Publiés dans EMBO Journal le 10 janvier, ces travaux permettront la conception d’outils capables de bloquer ces éléments clés dans la propagation des agrégats et de contrecarrer ainsi leur effet pathologique.

L’agrégation des protéines alpha-synucléine, pour la maladie de Parkinson, et Tau, pour la maladie d’Alzheimer, est intimement liée à la progression de ces pathologies neurodégénératives. Ces agrégats se propagent d’une cellule neuronale à l’autre en se liant aux cellules. Ils se multiplient pendant cette propagation. Il a été montré que la propagation et l’amplification de ces agrégats protéiques sont délétères et contribuent à l’évolution de ces maladies.

La compréhension de la formation de ces agrégats, de leur propagation et de leur multiplication dans les cellules du système nerveux central présente un potentiel thérapeutique : elle permettrait de cibler ces processus et d’agir sur leurs conséquences.

Contact : ronald.melki@cnrs.fr

Des chercheurs du SCBM (Institut Joliot, CEA de Saclay) en collaboration avec une équipe de l’IRAMIS (CEA/CNRS) ont mis au point une méthode de marquage au carbone 14 de molécules organiques d’intérêt thérapeutique, basée sur l’échange dynamique de dioxyde de carbone. Cette méthode comporte une seule étape et génère beaucoup moins de déchets radioactifs que les méthodes actuelles. En facilitant certaines études précliniques et cliniques, elle devrait à terme contribuer à accélérer la mise sur le marché de nouveaux médicaments. Ces travaux ont été publiés dans le Journal of the American Chemical Society. 

Contact : davide.audisio@cea.fr ou thibault.cantat@cea.fr

Cultivées dans le monde entier, les variétés hybrides F1, malgré leurs atouts indéniables, demeurent coûteuses à produire. Mais plus pour longtemps. En modifiant l'expression de certains gènes, des chercheurs de l'Inra, en collaboration avec l'Université de Californie Davis et le China National Rice Research Institute, sont parvenus à créer des plantes de riz hybrides dont les graines produisent des plantes strictement identiques à leur plante mère. Leurs travaux, qui viennent d’être publiés dans les revues Nature et Nature Biotechnology, constituent une avancée majeure.

Contact : Raphaël Mercier,  Institut Jean-Pierre Bourgin (Inra, AgroParisTech, Versailles) - raphael.mercier@inra.fr