Life Sciences Université Paris-Saclay

Le Service Hospitalier Frédéric Joliot (SHFJ - Univ. Paris-Saclay, CEA, CNRS, Inserm) et le CEA/List collaborent depuis 2019 sur le projet PASREL (PAris-Saclay REcherche & hôpitaL ) dont l’objectif est d’accélérer le transfert clinique et industriel des technologies pour la santé. Ce cadre collaboratif a permis de mobiliser en un temps record les expertises requises pour répondre au risque de pénurie de respirateur lié à la pandémie de SARS-CoV-2. Lancé le 13 mars, ce partenariat a permis de développer un prototype à hautes performances et coûts maîtrisés : CLEAR-M, dispositif de monitoring permettant d’améliorer les respirateurs d’urgence et de transport, aujourd’hui difficilement utilisables sur des patients Covid-19.

Le dispositif a d’abord été testé à l’hôpital d’Orsay (Dr. F. Minko, GHNE) et au CHU Raymond Poincaré de Garches (Pr. D. Annane, Univ. Paris-Salcay, APHP), avant d’être transféré à l’entreprise rennaise BA-Healthcare qui a démarré la production d’une présérie industrielle. En parallèle, les démarches sont en cours avec l’ANSM pour la certification.

Légende Figure : Test du dispositif de monitorage CLEAR-M au CHU de Garches le 10 avril 2020 (Univ. Paris-Saclay, APHP).

Contacts : vincent.lebon@universite-paris-saclay.fr ou  gregorio.ameyugo@cea.fr

Une analyse de la situation en France parue dans Science à laquelle a participé Lulla Opatowski (CESP UMR-S 1018 INSERM/UVSQ/UPSaclay).

France has been heavily affected by the SARS-CoV-2 epidemic and went into lockdown on the 17 March 2020. Using models applied to hospital and death data, we estimate the impact of the lockdown and current population immunity. We find 3.6% of infected individuals are hospitalized and 0.7% die, ranging from 0.001% in those <20 years of age (ya) to 10.1% in those >80ya. Across all ages, men are more likely to be hospitalized, enter intensive care, and die than women. The lockdown reduced the reproductive number from 2.90 to 0.67 (77% reduction). By 11 May 2020, when interventions are scheduled to be eased, we project 2.8 million (range: 1.8–4.7) people, or 4.4% (range: 2.8–7.2) of the population, will have been infected. Population immunity appears insufficient to avoid a second wave if all control measures are released at the end of the lockdown.

Contact : lulla.opatowski@uvsq.fr

Le ciblage thérapeutique des altérations moléculaires qui contribuent à la croissance et l’agressivité des tumeurs est un des enjeux majeurs de l’oncologie d’aujourd’hui. Néanmoins, tous les patients cancéreux qui reçoivent une thérapie ciblée font face, tôt ou tard, à la progression de leur maladie. L’identification des mécanismes d’échappement aux thérapies ciblées est l’élément clé qui permet de développer des nouvelles stratégies de traitement afin de surmonter la résistance.

Dans un article paru dans European Journal of Cancer, Francesco Facchinetti, Luc Friboulet et leurs collaborateurs de l’UMR-S 981 (INSERM/Gustave Roussy, Villejuif) ont étudié une population constituée de patients atteints d’un carcinome du poumon portant la mutation V600E du gène BRAF (présent dans 2% des tumeurs du poumon) en progression aux inhibiteurs de BRAF et MEK, les nouvelles thérapies standard chez ces malades. 11 patients ont étés inclus dans MATCH-R, une étude prospective institutionnelle visant à identifier les mécanismes de résistance aux thérapies ciblés et aux immunothérapies. Des analyses moléculaires de nouvelle génération à haut débit, telles que le séquençage de l’ensemble des régions codantes de l’ADN et de l’ensemble de l’ARN tumoraux, ont été réalisés sur les échantillons de huit patients. Des anomalies potentiellement responsables de la résistance aux inhibiteurs de BRAF et MEK ont été détectées chez quatre patients : les mutations MEK1 K57N, NRAS Q61R, KRAS Q61R et une mutation délétère de PTEN.

Ces résultats sont cohérents avec ceux observées dans d’autres types de tumeurs portant la mutation BRAF V600E (mélanome, cancer du colon et de la thyroïde). Les mutations que nous avons identifiées sont donc très certainement impliquées dans la résistance et peuvent être la cible de nouvelles thérapies ciblées. 

Contact : Francesco.Facchinetti@gustaveroussy.fr et/ou Luc.Friboulet@gustaceroussy.fr

Le complexe protéique mTORC1 est le régulateur principal de la prolifération et de la survie cellulaires. Il contrôle la réponse cellulaire à différents stress, y compris l'infection virale. Dans le cas du VIH-1, ce dernier interfère avec la voie mTORC1 à chaque stade de l'infection alors que les cellules hôtes s'appuient sur la voie mTORC1 et l'autophagie pour lutter contre la réplication et la transmission du virus.

Une revue parue dans Cells décrit comment le VIH-1 modifie le fonctionnement de la voie mTORC1 au cours de l'infection et comment la voie mTORC1 interfère avec le cycle du virus pour sauver la cellule. Cette analyse réalisée par Svetlana Dokudovskaya et ses collaborateurs de l’UMR 9018 (CNRS/Gustave Roussy/UPSaclay, Villejuif) englobe les dernières données sur le rôle de la voie mTORC1 dans le cycle de multiplication du VIH-1, sa latence et les maladies liées au VIH. Les chercheurs y discutent aussi les récents travaux de criblage de molécules ciblant les facteurs de la voie mTORC1 en tant que stratégies thérapeutiques prometteuses pour l'éradication du VIH-1.

Contact : svetlana.dokudovskaya@goustaveroussy.fr

L’origine de la cellule eucaryote représente une transition évolutive unique vers un foisonnement d’organismes de morphologie, structure et comportement variés, dont quelques lignées ont développé des formes multicellulaires complexes (animaux, plantes, champignons, etc.). Depuis la fin des années 1970, la phylogénie moléculaire a démontré que certains organites eucaryotes dérivent d’anciennes bactéries endosymbiontes, comme Lynn Margulis avait plaidé ardemment, d’une alphaprotéobactérie dans le cas de la mitochondrie et d’une cyanobactérie dans le cas du chloroplaste. C’était aussi l’époque où Carl R. Woese a mis en évidence l’existence d’un troisième domaine du vivant, les archées, particulièrement friandes d’environnements extrêmes. Toutefois, l’origine symbiotique de la cellule eucaryote elle-même a été longuement considéré hérétique.

Au cours des dernières années, la découverte d’une nouvelle lignée d’archées appelées Asgard par des approches d’écologie microbienne environnementale et métagénomiques a changé la donne. Des analyses phylogénétiques poussées montrent que les eucaryotes sont plus proches de ces archées que du reste des archées et, par conséquent soutiennent l’origine symbiotique de la cellule eucaryote. Celle-ci aurait évolué à partir d’une symbiose entre une archée Asgard et une ou plusieurs bactéries (au minimum l’ancêtre de la mitochondrie, mais les génomes eucaryotes gardent la trace de beaucoup de gènes bactériens qui ne sont pas d’origine alphaprotéobactérienne).

La symbiose archée-bactérie à l’origine de la cellule eucaryote aurait été une symbiose fondée sur l’échange métabolique ou syntrophie. C’est ce qui suggère l’étude des capacités métaboliques des archées Asgard à partir de leurs génomes mais aussi la première mise en culture à partir du sédiment marin profond d’une archée Asgard, Prometheoarchaeum syntrophicum, qui dépend de ses partenaires symbiotiques (une deltaprotéobactérie sulfato-réductrice et/ou une archée méthanogène). Une symbiose métabolique à l’origine des eucaryotes est justement ce qui proposait l’hypothèse de la Syntrophie, formulée en 1998 et revisitée maintenant dans le contexte actuel de connaissances dans un article publié dans Nature Microbiology par Purificación López-García et David Moreira (Ecologie Systématique Evolution - ESE, CNRS/UPSaclay/AgroParisTech, Orsay).

Dans sa version actuelle (dite HS), l’hypothèse de la Syntrophie postule que les eucaryotes ont évolué dans des tapis microbiens ou sédiments peu profonds à partir de l’endosymbiose d’une archée Asgard productrice d’hydrogène dans une deltaprotéobactérie sulfato-réductrice (consommatrice d’hydrogène). La mitochondrie serait issue d’un deuxième évènement d’endosymbiose d’une alphaprotéobactérie sulfo-oxydante, et peut être photosynthétique anoxygénique, qui recyclait le soufre dans le consortium. L’hypothèse de la Syntrophie est basée sur des interactions écologiques bien connues dans la nature et est l’une de plus détaillées. La réponse à plusieurs questions encore ouvertes posées dans cet article pourront aider à faire le tri entre les différents modèles basés sur la symbiose et à raffiner le scénario le plus plausible sur l’évolution des eucaryotes.

Contact : puri.lopez@universite-paris-saclay.fr

L’immunothérapie anticancéreuse est une nouvelle stratégie thérapeutique qui présente des résultats très prometteurs pour les patients atteints par le cancer du rein. Même si l’immunothérapie est le nouveau traitement standard chez les patients avec un cancer du rein métastatique, la majorité continue à progresser.

Une étude parue dans European Urology par Lisa Derosa et l’équipe de Laurence Zitvogel (UMR-S 1015 INSERM/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif) confirme dans un essai clinique de 69 patients avec un cancer du rein sous immunothérapie que le microbiome séquencé par la technique de métagénomique joue un rôle important dans l’efficacité du traitement.

En effet, les auteurs montrent comment les antibiotiques ont un effet néfaste sur la réponse clinique en réduisant la diversité bactérienne et en augmentant la bactérie Hungatella hathewayi, une espèce associée à la tolérance immunitaire (Figure A,B). De plus, chez les patients répondeurs, avec une survie sans progression > à 12 mois, le microbiote intestinal est plus abondant (Figure C). Chez les répondeurs, une surreprésentation a été noté dans les selles de certaines espèces bactériennes immunogènes tel que l’Akkermansia muciniphila, le Bacteroides salyersiae et Eubacterium Siraeum. (Figure D). Finalement, les patients qui avaient reçu des inhibiteurs de la tyrosine kinase pris avant l'initiation de l’immunothérapie semblent avoir un microbiome plus favorable.

Face à ces résultats, les chercheurs recommandent de développer des nouvelles stratégies visant à améliorer la composition du microbiote intestinal comme par la prise de probiotiques ou un traitement avec des inhibiteurs de la tyrosine kinase pour prévenir la résistance primaire à l’immunothérapie dans le cancer du rein.

Contact : deros.lisa@gmail.com

Des chercheurs du SRHI (CEA-Jacob, Fontenay-aux-Roses), en collaboration avec le laboratoire MICS (CentraleSupélec, Université Paris Saclay) ont publié une étude identifiant de nouveaux « checkpoints » immunitaires comme cibles potentielles dans les carcinomes rénaux à cellules claires. Ces résultats, obtenus en couplant méthodes statistiques et analyses biologiques, ont été publiés dans la revue Cancer Immunology, Immunotherapy.

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Contact : paul-henry.cournede@centralesupelec.fr

Didier Guillemot travaille à comprendre comment circule le virus dans les hôpitaux. Professeur d'université et directeur de l'équipe Echappement aux anti-infectieux et pharmacoépidémiologie au Centre de recherche en Epidémiologie et Santé des Populations (CESP - UMR 1018 UVSQ/Inserm/Université Paris-Saclay) et d'une unité de recherche à l'Institut Pasteur, il coordonne le projet NODS-Cov2 (NOsocomial Dissemination risk of SARS-Cov2). Ce projet a été sélectionné dans le cadre de l'appel à projets Flash Covid19 lancé par l'ANR.

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Omniprésents dans le vivant, tous les virus ne déclenchent pas une pandémie. Pour l'écologue Franck Courchamp (Directeur de recherche CNRS au Laboratoire Ecologie, Systématique et Evolution - ESE, UMR 8079 CNRS/AgroParisTech/UPSaclay, Orsay), l'humain favorise lui-même ce genre de catastrophe en appauvrissant les ressources et en dégradant la biodiversité dont les parasites font partie intégrante.

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Tout le monde en parle, études à l’appui : la consommation de fibres diverses est liée à une meilleure santé … Mais encore ? Il existe aujourd’hui un déficit en fibres dans notre alimentation aussi bien chez les adultes que les enfants, ce qui impacte négativement notre microbiote intestinal, pour qui ses fibres constituent un combustible important. La diversité bactérienne de notre microbiote diminue et nous sommes donc encourager à consommer plus de fibres et en plus grande variété.

Contacté par la société Bridor en 2016, Joël Doré, directeur de recherche à l’unité Micalis (Microbiologie de l'Alimentation au Service de la Santé) et directeur scientifique de la plateforme MetaGenoPolis au centre Île-de-France – Jouy-en-Josas de l’INRAE, a mené avec ses équipes plusieurs années de recherche pour élaborer un mélange de 7 fibres végétales bénéfiques pour le microbiote. Ces recherches ont conduit au développement et d’un nouveau produit, « Amibiote », une baguette permettant d’enrichir l’apport en fibres des consommateurs en qualité comme en quantité. Outre la diversité en fibres apportées, ce produit contient 11 grammes de fibres, pour 100 grammes de pain (dont plus de 50% sous forme soluble), contre 4 grammes pour une baguette traditionnelle. Cette baguette est disponible depuis le 7 octobre 2019 dans près de 1000 points de vente et supermarchés ! De plus, une étude clinique dirigée par le CRNH (Centre de Recherche en Nutrition Humaine) Rhône-Alpes, sur 40 volontaires a montré que cette baguette était capable d’améliorer la composition du microbiote, de diminuer le taux de cholestérol et d’agir sur l’insulino-résistance.

Un tel produit dont les effets sur la santé ont maintenant été prouvés permet d’espérer un réel impact sociétal ! Bonne dégustation !

MetaGenoPolis (MGP) est un centre INRAE expert en recherche sur le microbiome intestinal appliquée à la santé et à la nutrition de l’homme et de l’animal. En collaboration avec les industries, les universités et les cliniques, MGP conçoit et met en œuvre des projets adaptés aux besoins de ses partenaires. Certifiés ISO 9001, les protocoles et procédures mis en œuvre sont constamment maintenus à la pointe de la technologie. MGP propose de la métagénomique quantitative et fonctionnelle pour explorer le lien entre le microbiome, nutrition et santé. MGP offre des services d’analyse du microbiome de bout en bout, y compris des recommandations personnalisées sur la collecte d’échantillons, la mise en banque d’échantillons, l’extraction d’ADN, la métagénomique quantitative et fonctionnelle, les grandes installations de stockage de données et de calcul, la bioinformatique, l’analyse statistique et l’interprétation des données. Une des ambitions de MGP est de constituer via un projet de science citoyenne une base de données publique regroupant les microbiomes de 100 000 individus français dont un des objectifs sera de mieux comprendre l’hétérogénéité des microbiomes intestinaux de français sains.

Contact : contact@mgps.eu

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L’autophagie est un processus vésiculaire commun à toutes les cellules eucaryotes qui permet le recyclage des éléments endommagés au sein de la cellule. Il favorise la maintenance des acides aminés et la mobilisation des nutriments. La croissance et le développement des plantes dépendent de la disponibilité en nutriment du sol mais également de leur capacité de recycler les éléments des vieux organes vers les nouveaux organes en formation, comme les fruits et les graines. Dans un article paru dans Cells, Fabien Chardon avec ses collègues de l’équipe SATURNE de l’Institut Jean-Pierre Bourgin (INRAE, AgroParisTech, Université Paris-Saclay, Versailles) ont examiné la réponse transcriptionnelle des gènes impliqués dans l’autophagie face à une carence azotée chez différents génotypes de l’espèce modèle Arabidopsis thaliana. Ils ont montré comment la diversité de cette réponse est corrélée à la variabilité naturelle du métabolisme azoté.

Dans l'ensemble, leurs résultats indiquent que l’activité basale de l’autophagie est une part intégrale de la réponse du métabolisme azotée à la disponibilité en nitrate chez les plantes.

Contact : fabien.chardon@inrae.fr

La composition du microbiote intestinal a été montrée comme pouvant moduler l'efficacité des traitements d’immunothérapie anti-tumorale, mais les mécanismes sous-jacents à cette relation restent flous. Dans un travail publié ce mois-ci dans Nature Communications, Clélia Coutzac, Nathalie Chaput et leurs collaborateurs du Laboratoire d’Immunomonitoring en Oncologie (INSERM/CNRS/Institut Gustave Roussy, Villejuif, et Faculté de Pharmacie, UPSaclay, Chatenay-Malabry) montrent que certains acides gras à chaîne courte (SCFA), générés par la fermentation bactérienne, augmentent la tolérance immunitaire, ce qui entraîne une résistance aux anticorps monoclonaux ciblant et bloquant CTLA-4 (anti-CTLA-4) chez des souris porteuses d’un cancer et des patients atteints d'un mélanome métastatique. Deux SCFA, le butyrate et le propionate, retrouvés en concentration élevée dans le sérum semblent impliqués dans la diminution de l’efficacité thérapeutique de l’anti-CTLA-4.

Cette étude fournit une vision nouvelle sur la relation entre la composition du microbiote intestinal et la réponse clinique aux immunothérapies anti-tumorales par l'intermédiaire de métabolites dérivés du microbiote.

Légende Figure : a. Pourcentage moyen (SEM) de lymphocytes T régulateurs (Treg) dans le sang de patients atteints d’un mélanome métastatique en fonction des concentrations médianes sériques de butyrate et de propionate avant l’introduction du traitement par anti-CTLA-4 (ipilimumab). b. Pourcentage moyen (SEM) de Treg  après 4 jours de culture in vitro de PBMC humains avec ou sans stimulation anti-CD3e et des concentrations croissantes de butyrate. c. Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression (PFS) en fonction de la valeur médiane des concentrations sériques de butyrate (gauche), de propionate (milieu) et d'acétate (droite) regroupant deux cohortes indépendantes de mélanome métastatique (n=85).

Contact : nathalie.chaput@guastaveroussy.fr ou clelia.coutzac@lyon.unicancer.fr

Les cytokinines, une hormone végétale, régulent de nombreux processus de développement et réponses environnementales, telle que la nodulation symbiotique fixatrice d'azote chez les légumineuses. L'activation de la signalisation des cytokinines recrute des facteurs de transcription appelés régulateurs de réponse de type B (RRB), et l'équipe SILEG d'IPS2, dirigée par Florian Frugier, a récemment identifié dans la légumineuse modèle Medicago truncatula un du module coeur de signalisation des cytokinines agissant dans les nodules symbiotiques et comprenant un facteur de transcription RRB spécifique nommé RRB3 (Tan et al., 2019).

Dans leur dernière publication dans Plant Physiology, les chercheurs montrent maintenant que RRB3 est nécessaire pour l'infection par les rhizobia symbiotiques et donc pour l'initiation des nodules. Ils ont en outre identifié deux gènes liés à la nodulation directement régulés par RRB3 : le facteur de transcription essentiel « Nodulation Signaling Pathway 2 » (NSP2) et le facteur de promotion de l'endoréduplication « Cell-Cycle Swith 52A » (CCS52A). De manière intéressante, ils montrent aussi que les événements d'infection symbiotique sont étroitement associés à une augmentation de la taille des noyaux, qui est connue pour être associée à des cycles cellulaires d'endoréduplication.

Dans l'ensemble, ces résultats apportent de nouveaux éléments sur la manière dont l'initiation de la nodulation symbiotique fixatrice d'azote dans les racines des légumineuses repose sur la signalisation des cytokinines.

Contact: florian.frugier@universite-paris-saclay.fr

La régulation épigénétique de l'expression gènes implique des modifications chimiques de la chromatine, une fibre formée de l'ADN enroulé autour des protéines histones. Les modifications épigénétiques influencent l'activité des gènes, y compris dans le cerveau, où leur impact sur le fonctionnement des neurones, ou d'autres types cellulaires, peut avoir une influence marquée sur le comportement d'un organisme. Ainsi, il existe une relation entre des dérèglements épigénétiques et des troubles de la santé mentale.

Les modifications épigénétiques sont effectuées par des complexes macromoléculaires. BAHD1 est une protéine appartenant à un complexe de remodelage de la chromatine impliqué dans la diminution de l'expression de certains gènes. Dans un article publié dans la revue PLoS One, l’équipe « Epigénétique et Microbiologie Cellulaire » de l'Institut Micalis (centre INRAE, Jouy-en-Josas), en collaboration avec des chercheurs de l'Institut Clinique de la Souris (Illkirch), vient de montrer que le gène BAHD1 est exprimé dans certains territoires du cerveau, en particulier l'hippocampe, et que sa dérégulation dans le cerveau de souris provoque des comportements d'anxiété. Ces résultats sont complémentaires d'une étude publiée en 2019 par une équipe de l'université de Varsovie, ayant mis au jour un réarrangement chromosomique affectant le gène BAHD1 chez une patiente souffrant de troubles psychiatriques sévères.

Ces travaux s'inscrivent dans l'épigénétique comportementale, une discipline qui cherche à comprendre comment les changements épigénétiques affectent la structure et la fonction des réseaux neuronaux et influencent le comportement. Le dysfonctionnement de régulateurs épigénétiques, comme BAHD1, sous l'effet de stimuli environnementaux (par exemple, une alimentation déséquilibrée, une exposition à des produits toxiques, à des bactéries ou à des virus) pourrait altérer l'épigénome de sous-populations cellulaires cérébrales et provoquer des troubles psychiques.

Contact : helene.bierne@inrae.fr

Des scientifiques de l’EPFL et d’INRAE ont développé une nouvelle approche pour créer des protéines artificielles, dont les résultats in vivo, en tant que vaccins, s’avèrent prometteurs. Cette démarche ouvre la possibilité de concevoir des vaccins plus sûrs et plus efficaces. L'étude est publiée dans la revue Science.

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Contact : sabine.riffault@inrae.fr ou jean-francois.eleouet@inrae.fr

Claudine Deloménie, ingénieure de recherche dans l'Unité UMS-IPSIT US31 Ingénierie et plateformes au service de l'innovation thérapeutique, livre son témoignage.

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Dans le contexte sanitaire lié à l’épidémie de Covid-19, l’Agence nationale de la recherche (ANR) a lancé l’appel Flash Covid-19 pour mobiliser les communautés scientifiques autour de cette maladie. Parmi les projets sélectionnés : le projet MacCOV, porté par Jean-Luc Perfettini de l’unité de Radiothérapie moléculaire et des thérapeutiques innovantes (RAMO - Université Paris-Saclay, Institut Gustave Roussy, Inserm).

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PUBLICS CONCERNÉS :

Médecins, DES DIS Médecins étrangers, Pharmaciens, Sage-Femmes, Vétérinaires, Ingénieurs, Scientifiques.

OBJECTIFS DE LA FORMATION :

L’objectif de ce DU est de rappeler les bases de génétique nécessaires pour comprendre les techniques génétiques, leurs utilisations diagnostiques et thérapeutiques ainsi que leurs évolutions à l’ensemble des personnels médicaux impliqués dans la reproduction humaine et le diagnostic prénatal.
Les universités Paris Sud/Paris Saclay et UVSQ sont particulièrement bien placées dans ce domaine avec une visibilité nationale et internationale du fait du clonage initial des gènes des récepteurs de la progestérone et de la LH, de la première naissance en France par assistance médicale à la procréation à Béclère, du diagnostic préimplantatoire, du diagnostic préconceptionnel (CHI de Poissy), et du Génopôle d'Evry.
A ce jour, il constitue le seul DU avec enseignement mixte en Reproduction et Génétique. Les cas cliniques sont privilégiés.

Contact : secretariat.genetique-mm@aphp.fr