Life Sciences Université Paris-Saclay

Un nouvel outil informatique basé sur l'apprentissage permet de repérer plus rapidement des molécules encore inconnues dans des extraits naturels. Fondé sur la théorie de la décision, il apprend à “penser” comme un expert en croisant les résultats de plusieurs logiciels d'analyse chimique pour classer les composés présents et faire ressortir ceux encore jamais identifiés. Une approche puissante pour explorer les secrets encore méconnus de la biodiversité.

La nature recèle une infinité de molécules potentiellement utiles (médicaments, arômes, matériaux...) et nombre d'entre elles n'ont encore jamais été identifiées. Mais les découvrir, c'est un peu chercher une aiguille...dans une botte de données ! Les chimistes en quête de nouvelles molécules naturelles s'appuient sur la spectrométrie de masse, une technique qui mesure la masse des fragments d'une molécule lorsqu'elle se décompose après ionisation. La manière dont une molécule se casse et la masse de ses fragments, mesurée très finement par l'appareil, dépendent directement de sa structure chimique.

En comparant ces "signatures spectrales" à celles de molécules connues, on peut déduire la composition de l'échantillon et parfois même identifier de nouveaux composés. Ces analyses génèrent des montagnes de données qu'il faut interpréter. Jusqu'ici, les scientifiques devaient comparer manuellement les résultats de plusieurs logiciels qui assignent un signal à une structure, chacun fondé sur des bases de données et des modèles différents, qui ne s'accordent pas toujours, au risque de passer à côté d'une découverte.

Pour sortir de cette impasse, une équipe interdisciplinaire de chimistes et informaticiens du CNRS, de l'Université Paris-Saclay (équipe « Chimie des Substances Naturelles » de BioCIS – Biomolécules : Conception, Isolement, Synthèse, UMR 8076 CNRS/UPSaclay, Orsay) et de l'Université Paris Sciences & Lettres a conçu MS2DECIDE, un programme qui joue le rôle d'arbitre intelligent entre ces outils. Inspiré de la théorie de la décision, il apprend à combiner les résultats des différents logiciels en tenant compte de leur fiabilité et de leur degré d'accord, comme le ferait un expert humain.

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-> Contact : mehdi.beniddir@universite-paris-saclay.fr

Les myocytes cardiaques possèdent une membrane de surface et un réseau dense de tubules transverses (TT), qui sont des invaginations de la membrane de surface qui pénètrent à l'intérieur de la cellule. De nombreuses protéines membranaires sont localisées à la fois dans la membrane de surface et dans la membrane des TT : c’est le cas notamment des récepteurs β-adrénergiques (β-ARs) qui régulent la fonction cardiaque lors de la stimulation sympathique. Mais on ignore si la localisation des β-ARs dans les TT ou à la membrane de surface modifie leur fonction.

Dans le cadre d’un projet financé par l’ANR rassemblant quatre laboratoires de UPSaclay, le laboratoire de Signalisation et Physiopathologie Cardiovasculaire (UMR-S 1180 Inserm/UPSaclay, Orsay), l’Institut Galien Paris-Saclay (IGPS, CNRS/UPSaclay, Orsay), le laboratoire BioCIS – Biomolécules : Conception, Isolement, Synthèse (CNRS/UPSaclay, Orsay) et le Service d’Ingénierie Moléculaire pour la Santé – SIMoS (DMTS CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette), les scientifiques ont développé une technologie basée sur l'exclusion de taille afin d'étudier la fonction des β-AR situés dans la membrane de surface. Pour cela, ils ont synthétisé une molécule (PEG-Iso) en liant de manière covalente l'isoprénaline (Iso) à une chaîne de polyéthylène glycol (PEG) de 5000 Da afin d'augmenter la taille de l'agoniste β-AR et de l'empêcher d'accéder au réseau des TT.

L'affinité du PEG-Iso et de l'Iso pour les récepteurs β1- et β2-AR a été mesurée à l'aide d'un radioligand. Des simulations de dynamique moléculaire ont été utilisées pour évaluer les conformations du PEG-Iso et quantifier l'impact du PEG sur l'accessibilité de l’Iso au solvant. À l'aide de la microscopie confocale, les scientifiques ont montré que la PEGylation contraint les molécules à l'extérieur du réseau de TT des myocytes ventriculaires adultes de rat en raison de la présence du glycocalyx extracellulaire. L'activation des récepteurs β-AR de la membrane de surface avec PEG-Iso produit une stimulation plus faible de l’AMPc cytosolique que l'Iso, mais une stimulation plus importante de la PKA cytosolique à des niveaux équivalents d’AMPc et des effets similaires sur les paramètres du couplage excitation-contraction. Cependant, le PEG-Iso produit une stimulation beaucoup plus faible de l’AMPc et de la PKA nucléaires que l'Iso.

La conclusion de cette étude publiée dans eLife est que les récepteurs β-AR cardiaques situés dans la membrane de surface contrôlent principalement la voie cytosolique AMPc/PKA et la contractilité, tandis que les récepteurs β-AR de la membrane localisés dans les tubules T contrôlent principalement la voie AMPc/PKA nucléaire et la phosphorylation des protéines nucléaires qui en résulte.

La stratégie d'exclusion par taille utilisant la PEGylation des ligands offre ainsi une approche unique pour étudier la fonction des récepteurs, canaux ioniques, transporteurs et enzymes membranaires présents à la surface des cellules cardiaques en comparaison avec leurs homologues présents dans les tubules transverses.

-> Contact : rodolphe.fischmeister@inserm.fr / laurence.moine@universite-paris-saclay.fr / nicolas.tsapis@universite-paris-saclay.f / tap.ha-duong@universite-paris-saclay.fr / xavier.iturrioz@cea.fr

Dans une  revue publiée dans Advanced Healthcare Materials, une équipe de chercheurs de l’Université de Fuzhou, de l’Institut Galien Paris-Saclay (IGPS, CNRS/UPSaclay, Orsay) et du laboratoire BioCIS – Biomolécules : Conception, Isolement, Synthèse (CNRS/UPSaclay, Orsay) fait le point sur les avancées permises par les études de modélisation moléculaire dans la compréhension des propriétés physico-chimiques et structurales des nanovecteurs de médicaments à base de polymères.

Les nanovecteurs de polymères permettent d’encapsuler les principes actifs dans des nanoparticules, permettant de les protéger d’une dégradation trop précoce, et de les délivrer de façon contrôlée dans les cellules visées, réduisant leurs effets secondaires. Une large majorité de ces nanovecteurs est développée par essais-erreurs, nécessitant beaucoup de temps et de ressources. Dans ce contexte, les approches assistées par ordinateur permettent de rationaliser et d’accélérer leurs développements à moindre coût.

Après une présentation (accessible aux non-experts du domaine) des techniques computationnelles couramment utilisées, cette revue met en valeur les éclairages que ces approches apportent à l’échelle moléculaire sur 1) l’auto-assemblage et l’organisation supramoléculaire des polymères dans les nanovecteurs (micelles, polymères prodrogues, dendrimères), 2) leurs interactions avec les membranes cellulaires et leur internalisation, et 3) la libération des principes actifs par des stimuli physiques (température), chimiques (pH) ou biologiques (enzymes).

-> Contact : tap.ha-duong@universite-paris-saclay.fr

Dans une revue récente parue dans Cell Communication and Signaling, des chercheurs de l’UMR 9018 METSY (CNRS/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif) font le point sur les connaissances concernant la protéine mitochondriale Apoptosis Inducing Factor (AIF). Longtemps, la seule fonction connue de cette protéine était dans la mort cellulaire programmée et les maladies mitochondriales, en raison notamment de nombreuses mutations fonctionnelles pouvant l’affecter. Mais, récemment il est apparu que le niveau d’expression de la protéine contrôle la biogénèse mitochondriale, la reprogrammation métabolique et influence la réponse de certains cancers solides pédiatriques et adultes aux traitements (figure).

L’équipe de Catherine Brenner a pu montrer que la protéine jouait un rôle clé dans la reprogrammation métabolique observée dans certains cancers et que sa surexpression (et non les mutations) pouvait se révéler de mauvais pronostic. Ces avancées ont été possibles grâce à une collaboration étroite avec des cliniciens et chercheurs Inserm comme Dr B. Geoerger, Dr N. Gaspar et Dr. Marchais (UMR-S 1015 INSERM/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif) et l’essor des technologies -omiques telle la transcriptomique, la métabolomique, la protéomique et l’analyse de données moléculaires de patients (Essais cliniques OS 2006 et Mappyacts, R2 platform, Univ. Amsterdam).

Désormais, la protéine apparait comme une cible potentielle innovante en oncologie et l’étude de son ciblage pharmacologique progresse en collaboration avec des chimistes de Paris Saclay, Dr Bruno Figadère et Pr Tâp Ha-Duong (BioCIS CNRS/UPSaclay, Orsay). Un inhibiteur d‘AIF pourrait se révéler intéressant à utiliser en combinaison avec d’autres thérapies afin de la potentialiser, lever des résistances et diminuer les toxicités des traitements.

Légende Figure : Les deux rôles d’AIF dans la mort cellulaire et dans les fonctions mitochondriales vitales. Dans les morts cellulaires dépendantes d'AIF, la protéine est libérée des mitochondries, transloque dans le cytosol et se lie à des partenaires protéiques ce qui facilite son entrée dans le noyau. Une fois dans le noyau, AIF coopère avec les endonucléases et assure la dégradation de l'ADN. Au contraire, le rôle pro-survie d'AIF repose sur son interaction avec CHCHD4 dans la voie d'import mitochondrial de protéines-substrats riches en cystéine codées par le génome nucléaire (voie de signalisation antérograde).

-> Contact : catherine.brenner@universite-paris-saclay.fr

As of September 2024, Liuba Mazzanti joined Paris-Saclay University as an Associate Professor in the BioCIS laboratory (CNRS/UPSaclay, Orsay) at the Faculty of Pharmacy. Her research primarily focuses on modeling biomolecules and their interactions through biophysical computational approaches and machine learning methods. She is initiating courses and teaching units related to artificial intelligence for pharmaceutical sciences students and teaches molecular modeling in medicinal chemistry.

After completing her studies in theoretical physics at Milan-Bicocca University, Liuba obtained her international Ph.D. at the École Polytechnique in Palaiseau and Milan-Bicocca University (2007). Her Ph.D. project tackled two aspects within the framework of string theory, one of the most studied theories unifying the description of the fundamental interactions of elementary particles. On the one hand, she studied integrable models in noncommutative geometry – a particular set of theories that can be exactly solved - within a deformed space-time geometry inspired by string theory. On the other hand, she developed a string theory model capable of capturing key cosmological features of the universe's evolution, from the Big Bang to its present expansion.

During her subsequent postdoctoral appointments (École Polytechnique, 2007-2009; University of Santiago de Compostela, 2009-2012; Utrecht University, 2012-2014), she built and studied string theory models to describe the quark-gluon plasma, a largely unknown state of matter obtained at very high energies, for which standard elementary particle theories are less suitable. She analyzed its thermodynamic and transport properties to make predictions for experiments.

Becoming progressively more interested in real-world applications, she turned to the life sciences, fascinated by their complexity and by the possibility of contributing her formal expertise. At the Institut de Biophysique Chimique (2014-2017), she began modeling RNA molecules, improving a coarse-grained force field and developing structural analysis tools to describe the folding of these dynamic and multi-conformational molecules. As she gained specialized programming skills for computational biochemistry, Liuba built a multi-language interface between the in-house suite of global optimization programs at the University of Cambridge (2017-2019) and the renowned simulation program GROMACS. Upon returning to Paris, she developed an integrative protocol that incorporated experimental data into coarse-grained molecular dynamics simulations of RNA folding at CiTCoM, Paris Cité, where she worked as an ATER (2019-2020).

Liuba then joined Paris-Saclay University, first as an ATER (2021-2022), then as a Research Associate (2022-2024), and finally as an Associate Professor. Here, she first developed a protocol to evaluate membrane permeability for peptides using biophysical computational methods and applied it to several other molecules, such as PROTACs and foldamers. To further integrate her interdisciplinary expertise, her research interests now also include protein-protein interactions, intrinsically disordered proteins, lipid membranes, and RNA-binding protein assemblies, applying and developing computational biophysics and machine learning methods.

"If you thought that science was certain - well, that is just an error on your part." - Richard P. Feynman

-> Contact : liuba.mazzanti@universite-paris-saclay.fr

Dans un article récemment publié dans Current Opinion in Plant Biology, les chercheurs du laboratoire BioCIS (CNRS/UPSaclay, Orsay) présentent les dernières avancées techniques qui ont permis de faire progresser l’investigation des voies de biosynthèse des métabolites spécialisés d’origine végétale. Des techniques telles que le séquençage génomique de nouvelle génération, le développement de plateformes analytiques toujours plus sensibles (notamment en LC-MS/MS et en RMN) et la création de réseaux moléculaires et de réseaux métabolites-transcrits permettent désormais une exploration plus fine et précise des mécanismes biosynthétiques complexes.

Ces progrès ont un impact direct sur la compréhension des enzymes et des voies de biosynthèse impliquées dans la production de métabolites spécialisés. L’étude des voies biosynthétiques est devenue stratégique, car elle offre la possibilité de reconstituer ces mécanismes dans des organismes hôtes, permettant ainsi la production à grande échelle de molécules naturelles avec des applications thérapeutiques. Cette approche permettrait de surmonter les défis liés à l’approvisionnement en plantes et à la production synthétique de ces métabolites.

Bien que ce domaine soit interdisciplinaire, les auteurs se concentrent particulièrement sur les avancées méthodologiques récentes dans le domaine de la chimie, qui facilitent la production et l’analyse de ces composés d’origine végétale en laboratoire.

-> Contact : mehdi.beniddir@universite-paris-saclay.fr

Le 17 juin 2024, le laboratoire Biomolécules : conception, isolement, synthèse – BioCIS (CNRS/UPSaclay, Orsay) a fêté ses 30 ans. A cette occasion, Mouad Alami, directeur de recherche au CNRS et directeur du laboratoire, et Bruno Figadère, directeur de recherche au CNRS, nous racontent la saga d’une recherche interdisciplinaire d’excellence en synthèse organique et chimie médicinale. Des anti-infectieux et anticancéreux à la dégradation des molécules thérapeutiques, récit d’une épopée en chimie de la santé.

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Une petite molécule identifiée au sein du laboratoire Biomolécules : conception, isolement, synthèse – BioCIS (CNRS/UPSaclay, Orsay) et appelée QAPHA pourrait constituer un outil thérapeutique multi-cibles pour lutter contre le cancer du poumon par immunothérapie.

C'est ce que montre une étude parue dans le Journal for Immunotherapy of cancer menée par des chimistes du CNRS en collaboration avec une équipe de l'institut Gustave Roussy (UMR-S 1015 Immunologie des tumeurs et immunothérapie INSERM/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif).

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Contact : sebastien.apcher@gustaveroussy.fr

Les principes actifs d’origine naturelle ont joué un rôle fondamental dans l’évolution de la pharmacie, contribuant à des avancées significatives en matière d’espérance de vie grâce à des traitements tels que les antibiotiques, les antiparasitaires et les anticancéreux. À l’ère des révolutions technologiques, notamment les sciences « omiques » et les sciences des données, ainsi que de l’émergence de nouvelles approches holistiques de la science, la biodiversité continue plus que jamais de fournir aux scientifiques des molécules biologiquement actives.

Mehdi Beniddir et Erwan Poupon, membres de l’équipe « Chimie des Substances Naturelles » de BioCIS – Biomolécules : Conception, Isolement, Synthèse (UMR 8076 CNRS/UPSaclay, Orsay), présentent dans un article prospectif publié dans les Comptes Rendus de l’Académie des Sciences, leur analyse de la situation et des défis en 2024 concernant les médicaments « issus de la nature ». Ils dressent également un panorama des différentes initiatives qui visent à fédérer le domaine de la chimie des substances naturelles notamment dans le cadre de l’université Paris-Saclay.

Contacts : erwan.poupon@universite-paris-saclay.fr ou mehdi.beniddir@universite-paris-saclay.fr

Le prochain Rendez-Vous BioAnalyse aura lieu mardi 18 novembre 2025. Nous échangerons autour de la présentation d’Alexandre Maciuk et Michaël Susset du laboratoire BioCIS – Biomolécules : Conception, Isolement, Synthèse (CNRS/UPSaclay, Orsay). Ils nous présenteront comment faire plus avec moins: optimiser l’exploitation de données LC-UV-MS pour identifier des cannabinoïdes de synthèse en labo mobile.

Ce sera dans la nouvelle salle de séminaire à AdvanThink, bâtiment Euclide du parc des Algorithmes (Route de l’Orme, 91190 Saint-Aubin).

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L'accumulation d'agrégats intracellulaires de protéine Tau est l'une des principales caractéristiques de la maladie d'Alzheimer (MA) et résulte de changements conformationnels de la protéine Tau, d'une phosphorylation accrue et d'une auto-association conduisant à la formation d'agrégats fibrillaires. Ce processus pathologique empêche l'interaction physiologique de la protéine Tau avec les microtubules, au détriment de l'intégrité structurelle des neurones. Dans les cellules saines, le mauvais repliement et l'agrégation anormale des protéines sont contrecarrés par des protéines chaperonnes dont la capacité protectrice diminue avec l'âge. Le rôle de la protéine chaperonne Hsp90 et le mécanisme par lequel elle peut empêcher l'agrégation de la protéine Tau sont controversés.

Dans une étude publiée dans Nature Communication les scientifiques du laboratoire BioCIS – Biomolécules : Conception, Isolement, Synthèse (CNRS/UPSaclay, Orsay), en collaboration avec plusieurs laboratoires européens dans le cadre du projet Européen ITN TubinTrain, ont développé une stratégie visant à imiter la protéine chaperonne Hsp90 grâce à la conception d'un peptidomimétique (β-Hsp90) de type β-hairpin, inspiré de deux séquences d'interaction Hsp90/Tau. Ce dérivé peptidique β-Hsp90 inhibe l'agrégation de la protéine Tau in vitro et dans les cellules, rétablissant l'interaction physiologique de la protéine Tau avec les microtubules. β-Hsp90, qui interagit avec la région P1 de la protéine Tau, est plus efficace que les séquences peptidiques individuelles de la protéine chaperonne HSP90 et qu'un autre peptidomimétique basé sur les séquences de la protéine Tau. De plus, β-Hsp90 réduit l'agrégation de Aβ1-42 associée à la MA, offrant ainsi la possibilité de développer un double inhibiteur d’agrégation des deux protéines impliquées dans la MA.

Ces travaux ouvrent la voie à la conception de nouveaux médicaments ciblant les maladies amyloïdes dévastatrices non traitées, en imitant les chaperons physiologiques à l'aide de petits peptides synthétiques.

-> Contact : sandrine.ongeri@universite-paris-saclay.fr

Selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS), les troubles dépressifs seront une des principales causes d’invalidité en 2030. Les antidépresseurs conventionnels ont une efficacité limitée. A partir des années 70, la législation a interdit l’usage récréatif des psychédéliques. Les études pré-cliniques et cliniques de ces composés ont alors été interrompues invoquant leurs effets hallucinogènes et psychodysleptiques, ainsi que leur potentiel risque d'abus.

Ces dernières années, nous assistons à un étonnant retour du LSD, de la psilocybine et du 5-MeO-DMT, tant en recherche pré-clinique que dans des essais cliniques préliminaires, par exemple chez des patients souffrants d’épisodes dépressifs caractérisés (EDC), avec une résistance aux traitements antidépresseurs conventionnels, et/ou un risque de suicide élevé.

Dans un article publié dans Fundamental & Clinical Pharmacology Makiath Adebo, doctorante dans l’équipe MOODS (CESP UMR-S 1018 INSERM/UVSQ/UPSaclay, Orsay), et ses principaux collaborateurs impliqués dans le projet interdisciplinaire «PSYCHE» de l’AAP Emergence - GS HeaDS (obtenu avec Erwan Poupon de l’équipe « Chimie des Substances Naturelles » de BioCIS – Biomolécules : Conception, Isolement, Synthèse, UMR 8076 CNRS/UPSaclay, Orsay) présentent une synthèse des connaissances actuelles sur les psychédéliques.

L’effet antidépresseur d’action rapide des psychédéliques dont la psilocybine, une prodrogue avec son métabolite actif, la psilocine, suggéré dans ces essais cliniques, nécessite de préciser les propriétés pharmacologiques sous-jacentes à leurs mécanismes d'action antidépresseurs. Ces composés sont des agonistes non sélectifs du récepteur 5-HT2A de la sérotonine. Il existe bien un consensus sur le fait que l'activation du 5-HT2AR est à l'origine de leurs effets psychodysleptiques/hallucinatoires chez l’Homme et dans les modèles animaux d'anxiété/dépression, mais son rôle dans leurs effets antidépresseurs, notamment en favorisant la plasticité neuronale (= formation de synapses - synaptogenèse), reste controversé. Cette revue de la littérature se concentre principalement sur les études précliniques car il est nécessaire de comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires par lesquels les psychédéliques exercent un effet antidépresseur : ceci est crucial pour les patients.

-> Contact : alain.gardier@universite-paris-saclay.fr / laurent.tritschler@universite-paris-saclay.fr / erwan.poupon@universite-paris-saclay.fr

Les organites sans membrane sont des condensats biomoléculaires qui organisent spatialement et temporellement l’activité de nombreuses protéines ou acides nucléiques en les concentrant localement ou en les séparant de leur partenaires. Ces condensats se forment par séparation de phase liquide-liquide de protéines intrinsèquement désordonnées. Ce sont des structures dynamiques qui s'assemblent et se désassemblent rapidement en fonction de leur environnement physico-chimique.

Les séparations de phase contrôlées par la température sont particulièrement intéressantes car elles participent aux mécanismes moléculaires de la réponse cellulaire aux stress thermiques. Par exemple, chez Arabidopsis, la protéine FRI, qui active le promoteur du locus de floraison C (FLC), forme des condensats nucléaires après une exposition au froid, la séparant de FLC et réduisant son activité transcriptionnelle.

Pour comprendre les facteurs physico-chimiques qui gouvernent la formation réversible de ces condensats, Yingmin Jiang et Tâp Ha-Duong du Groupe de Modélisation Moléculaire de BioCIS (CNRS/UPSaclay, Orsay) ont développé un modèle gros-grain de protéines intrinsèquement désordonnées permettant de simuler par dynamique moléculaire leur séparation de phase dépendante de la température. Dans leur étude publiée dans Journal of Chemical Theory and Computation, les chercheurs ont mené des simulations qui reproduisent fidèlement les deux types de séparations de phase contrôlées par la température, celles se produisant en dessous d’une température critique dite UCST (Upper Critical Solution Temperature) et celles se produisant au dessus d’une LCST (Lower Critical Solution Temperature).

Ces modélisations soulignent l’importance des acides aminés hydrophobes et chargés des protéines intrinsèquement désordonnées sur leur propriété UCST ou LCST. Elles ouvrent de nouvelles voies pour étudier l’impact des mutations et modifications post-traductionnelles sur la dynamique des condensats et leurs éventuels dysfonctionnements pathologiques.

-> Contact : tap.ha-duong@universite-paris-saclay.fr

Les Lundis de l'IPSIT

Lundi 12 mail 2025, de 9h15 à 12h15

Université Paris-Saclay - Bâtiment Henri Moissan

17, avenue des Sciences

91400 ORSAY

(Salle 2004 - HM1 recherche - 2e étage)

Pour vous inscrire : envoyer un mail à nadine.belzic@inserm.fr

Organisateurs : Sébastien Pomel (MCU, Laboratoire BioCIS, Equipe Chimiothérapie antiparasitaire-PARACHEM- Orsay) et Ali Makky (MCU, Institut Galien Paris-Saclay, Eq. MULTIPHASE-Multiscale Physical Chemistry for Pharmaceutical Sciences- Orsay)

Thème : « Biofilms : prévention, traitements et résistances »

Intervenants :

• David Lebeaux (PU-PH, Département des maladies infectieuses, hôpitaux Saint-Louis et Lariboisière-APHP, Paris)
  “Prévention et traitement des infections associées aux biofilms”
• Christophe Beloin (Directeur de Recherche de l’Unité Génétique des Biofilms, Directeur du Cours de Microbiologie, Institut Pasteur, Paris)
  “Émergence de résistance aux antibiotiques lors du traitement des biofilms”
• Nicolas Durand (Equipe Epidémiologie et Physiopathologie des Infections Microbiennes-EPIM- UMR1173 UVSQ-INSERM Infection et Inflammation-2I, Montigny-Le-Bretonneux)
  “Importance des biofilms chez les mycobactéries pathogènes”

Les endoperoxydes sont des molécules naturelles présentant des propriétés anti-tumorales ou antibactériennes. Hélas, leur synthèse en laboratoire demeure un défi en raison de leur instabilité et du manque de contrôle de la sélectivité. En développant une nouvelle méthode de synthèse, des scientifiques du laboratoire BioCIS (Biomolécules : conception, isolement, synthèse – CNRS/UPSaclay, Orsay) sont parvenus à surmonter cet obstacle et à obtenir en laboratoire un endoperoxyde aux propriétés cytotoxiques et anti-parasitaires prometteuses.

Leurs travaux sont publiés dans Journal of the American Chemical Society

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-> Contact ; laurent.ferrie@universite-paris-saclay.fr

Dans le cadre de l'article 5 de l'arrêté du 1er février 2013 relatif à la validation des compétences des personnels des établissements, utilisateurs d'animaux à des fins scientifiques, la SFR IPSIT organise un séminaire exceptionnel sur :

« La douleur, circuits centraux et périphériques »

le lundi 20 janvier 2025 de 09h15 à 12h3.

Université Paris-Saclay, Bâtiment Henri Moissan

17, avenue des Sciences 91400 Orsay (Salle 4000)

Organisateurs : Christine Tran et Abdallah Hamze (Laboratoire BioCIS, Equipe CoSMIT, UMR CNRS 8076, Orsay-91).

L'inscription au séminaire est GRATUITE mais OBLIGATOIRE, dans la limite des places disponibles et après validation des organisateurs, au plus tard le 9 septembre 2024, à l'adresse suivante : nadine.belzic@inserm.fr

Intervenants :

• Sylvie DUCKI (Université Clermont Auvergne, CNRS,
  Clermont Auvergne INP, ICCF, Clermont-Ferrand) :
  Addressing the opioid crisis by developing non-opioid analgesics for the treatment of chronic pain
• Jérôme BUSSEROLLES (UMR1107, NeuroDol, Clermont-Ferrand) : Validation d'une stratégie peptidomimétique ciblant les canaux HCN pour traiter la neuropathie induite par l'oxaliplatine
• Didier BOUHASSIRA (Directeur de l'UMR-S 987 Inserm/UVSQ/UPSaclay/APHP/CHU Ambroise Paré, Boulogne Billancourt) : La neuromodulation analgésique : de l’étude des mécanismes physiologiques aux applications thérapeutiques

La diffusion Raman exaltée par surface (SERS, pour Surface-Enhanced Raman Scattering) est un phénomène qui intensifie le signal Raman d'une molécule lorsqu'elle interagit avec une surface métallique composée de nanoparticules. Ce signal Raman résulte de l'interaction entre un faisceau laser et les vibrations moléculaires, ce qui permet d'analyser la composition chimique d'un échantillon. La méthode SERS amplifie ce signal en plaçant la molécule cible sur une surface métallique rugueuse (comme dans la technique de Biacore) ou sur des nanoparticules. Cette amplification est due à des effets électromagnétiques, liés aux plasmons de surface, ainsi qu'à des effets chimiques qui renforcent l'intensité de la diffusion lumineuse.

Des chercheurs de BioCIS (Biomolécules : conception, isolement, synthèse – CNRS/UPSaclay, Orsay) et de l’Université Xidian (Shaanxi, Chine) ont mis au point un appareil économique utilisant un spectromètre Raman portable adapté à la technique SERS, accompagné d’un kit de test à faible coût. Ils ont réussi à concentrer des agrégats de nanoparticules d’or et d’argent responsables de l'excitation plasmonique, afin d'atteindre la limite de détection la plus basse possible. Ces amas ont ensuite été déposés sur un support en papier, permettant d’acheminer la molécule à analyser par simple capillarité. Cette approche rend la méthode totalement automatisée et facile à utiliser. En appliquant cette technique, les chercheurs ont pu détecter des concentrations très faibles (10⁻¹⁰ M) de malachite verte et de bleu de méthylène, deux polluants courants dans les rivières chinoises.

Ces résultats, publiés dans Biosensors and Bioelectronics, démontrent la possibilité d’utiliser la résonance plasmonique de surface pour détecter des traces de composés d’intérêt sans avoir recours à des méthodes complexes de préparation d’échantillons. Le dispositif développé sera désormais testé en dehors des environnements de laboratoire pour identifier d’autres polluants, tels que des résidus pharmaceutiques.

-> Contact : bruno.figadere@cnrs.fr

Parmi les médicaments disponibles sur le marché, environ 60% contiennent dans leur structure un noyau aromatique azoté (pipéridine, pyridine, indole,…). Il est donc important de trouver des voies d’accès simples et compatibles avec les exigences environnementales actuelles à de nouvelles structures hétérocycliques pouvant être insérées dans des médicaments. Le motif α-carboline, où un noyau indolique est accolé à une pyridine, n’a été que très peu étudié jusqu’à 2015 car ce noyau est peu présent naturellement, est difficile d’accès avec des synthèses longues, coûteuses et peu reproductibles.

Dans une revue parue dans European Journal of Medicinal Chemistry consacrée à l’émergence de nouvelles voies d’accès à ce type de noyau dans la période 2015-2023, l’équipe COSMIT du laboratoire Biomolécules : conception, isolement, synthèse – BioCIS (CNRS/UPSaclay, Orsay) a montré que ce type de noyau est désormais accessible plus simplement selon divers protocoles utilisant les principes de la chimie « verte ».

Il a été montré également que l’introduction de ce motif hétérocyclique, convenablement substitué, dans de nouvelles structures chimiques donnait accès à des composés originaux possédant des propriétés antitumorales, antibactériennes, antiparasitaires, anti-Alzheimer et cardioprotectrices extrêmement prometteuses.

Contact : olivier.provot@universite-paris-saclay.fr

Le  prochain colloque du DIM1Health aura lieu au Muséum national d’Histoire naturelle (Paris) les 26 et 27 septembre 2024. Il portera sur le thème « Habiter un planète empoisonnée ».

Philippe Loiseau, professeur à la Faculté de Pharmacie UPSaclay et responsable de l’équipe Chimiothérapie antiparasitaire - PARACHEM au sein de BioCIS (CNRS/UPSaclay, Orsay) est membre du comité d’organisation.

A travers la thématique des poisons et plus généralement de l'empoisonnement, ce colloque pluridisciplinaire souhaite offrir un nouveau regard et de nouvelles perspectives à l'approche One Health. Tout comme les humains, l'environnement, les plantes et les animaux sont susceptibles de produire et/ou de libérer des toxines, comme d'être empoisonnés. Aujourd'hui, dans le cadre des changements globaux et des émergences de toxicité, l'un des enjeux est de vivre avec le poison et non de l'éviter, ce qui paraît, dans de nombreux champs, notamment des pollutions environnementales, impossible, et pour le moins socialement situé.

De la justice environnementale à la toxicologie des poisons, en passant par les tentatives de remédiations des pollutions ou à la genèse même d’un poison, ce colloque intéresse et cherchera à faire dialoguer un large champ de disciplines, depuis les approches en sciences humains et sociales aux travaux en toxicologie, infectiologie ou en santé environnementale.

Après une conférence d’ouverture par Serge Morand (CNRS, OHHLEP), quatre sessions (1- Dialectique du Pharmakon ; 2- Morsures, Venins et Empoisonnements ; 3- Empoisonner l’environnement ; 4- Détoxifier la nature) seront suivies par une table-ronde.

Inscription (gratuite mais obligatoire) et programme

Erwan Poupon est professeur des universités et chercheur au sein de l’équipe Chimie des substances naturelles du laboratoire Biomolécules : conception, isolement, synthèse (BioCIS – Univ. Paris-Saclay, Cergy Paris Université, CNRS). Lauréat du prix Minafin 2023 de l’Académie des sciences, il est spécialisé en chimie des substances naturelles, notamment leur complexité moléculaire et leur aspect évolutif, comme source de principes actifs en pharmacie.

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Malgré les divers traitements thérapeutiques disponibles, tels que la chirurgie, la chimiothérapie, la radiothérapie et l'immunothérapie, le taux de mortalité associé au cancer du poumon reste élevé. Pour améliorer l'efficacité des traitements, il est crucial de cibler les modifications épigénétiques qui altèrent le cycle cellulaire, l'angiogenèse et la mort cellulaire programmée, en les combinant avec l'immunothérapie. Une étude récente (Hauguel et al., 2022) a révélé que la molécule QAPHA ((E)-3-(5-((2-cyanoquinolin-4-yl)(méthyl)amino)-2-méthoxyphényl)-N-hydroxyacrylamide) possède une double fonction en tant qu'inhibiteur de la polymérisation de la tubuline et des histones deacétylases (HDACs).

Dans une nouvelle étude parue dans Journal for ImmunoTherapy of Cancer, les scientifiques de l’UMR-S 1015 Immunologie des tumeurs et immunothérapie (INSERM/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif), en collaboration avec les chercheurs de l'unité Biomolécules : conception, isolement, synthèse – BioCIS (CNRS/UPSaclay, Orsay) se sont concentrés sur l'impact de QAPHA sur la réponse immunitaire contre le cancer du poumon. Ils ont observé que QAPHA inhibe efficacement HDAC6, entraînant une augmentation de protéines telles que HSP90, le cytochrome C et les caspases, comme confirmé par une analyse protéomique. De plus, ils ont constaté que QAPHA induit la mort cellulaire immunogène (ICD) en augmentant HMGB1 in vitro, démontrant son efficacité en tant que vaccin in vivo.

De manière remarquable, même à des concentrations faibles, QAPHA a entraîné une régression tumorale complète chez environ 60% des souris traitées intratumoralement, établissant ainsi une réponse immunitaire anticancéreuse durable. De plus, le traitement par QAPHA a favorisé l'infiltration de neutrophiles, reflétant la promotion de la mort cellulaire inflammatoire. Leurs résultats ont également révélé que QAPHA augmentait l'expression de MHC-II sur les cellules tumorales, favorisant ainsi le recrutement de lymphocytes T cytotoxiques CD4+ dans l'infiltrat tumoral. Ils ont également constaté une corrélation significative entre la régression tumorale, le niveau d'expression de MHC-II et l'infiltrat de lymphocytes T CD4+ cytotoxiques.

En conclusion, QAPHA représente un nouvel inhibiteur multi-cibles prometteur capable d'induire à la fois l'ICD et la régulation à la hausse de MHC-II dans les cellules tumorales. Ces mécanismes contribuent à renforcer la réponse antitumorale spécifique des lymphocytes T cytotoxiques CD4+ in vivo dans ce modèle de cancer du poumon. Cette découverte ouvre la voie à de nouvelles pistes thérapeutiques dans le traitement du cancer.

Contact : sebastien.apcher@gustaveroussy.fr