Life Sciences Université Paris-Saclay

La douleur chronique représente une source majeure de dégradation de la qualité de vie chez les patients. Malgré sa prévalence importante, les traitements antalgiques et analgésiques demeurent peu nombreux et, à l’instar des morphiniques, possèdent une forte toxicité. La recherche d’alternatives à ces traitements est freinée par un manque de spécificité ou une pharmacocinétique défavorables.

Déjà appliquée avec succès en oncologie, la nanomédecine suscite également un fort intérêt dans le traitement de la douleur. Leurs propriétés spécifiques permettent d’augmenter l’efficacité et/ou diminuer la toxicité des traitements existants et pourraient être décisives dans l’élargissement de l’arsenal thérapeutique contre la douleur.

Dans une revue parue dans Advanced Drug Delivery Reviews, les chercheurs de l’Institut Galien Paris-Saclay (UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry) font le point sur le sujet.

Contact : alexandre.da-silva@universite-paris-saclay.fr

La résistance des bactéries aux antibiotiques est un enjeu majeur et mondial de santé publique. L’antibiorésistance progresse rapidement et s’accélère depuis les années 2000 à cause de l’utilisation excessive des antibiotiques. En effet, L'OMS a tiré la sonnette d'alarme et a prédit que sans nouveaux traitements pour lutter contre la hausse de la résistance aux antibiotiques, les décès dus à des microbes résistants aux médicaments passeront de ~700 000 par an à 10 millions par an en ~2050.

Dans cette perspective, l’équipe MULTIPHASE (Multiscale Physical Chemistry for Pharmaceutical Sciences) de l'Institut Galien Paris-Saclay (UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry) a conçu des nouveaux conjugués de phospholipide-porphyrine qui ont l’originalité de s’auto-assembler en structures liposomales avec des propriétés multifonctionnelles. L'interaction de ces assemblages avec la lumière entraîne une génération de chaleur (photothermique, PTT) ou des réactions photochimiques (photodynamique, PDT), aboutissant ainsi à la destruction des bactéries et/ou du biofilm bactérien.

En collaboration avec l’I2BC, les auteurs ont démontré pour la première fois l’efficacité de ces assemblages pour éradiquer in vitro des bactéries (Gram + et Gram -) en suspension ou sous forme de biofilm. En outre, les auteurs ont démontré la possibilité de moduler la stabilité dans le milieu biologique mais aussi l’efficacité photodynamique/photothermique de ces assemblages en changeant soit la structure chimique du squelette phospholipidique soit celle de la porphyrine.

Ces travaux ont été publiés dans la revue International Journal of Pharmaceutics.

Contact : ali.makky@universite-paris-saclay.fr ou christophe.regeard@universite-paris-saclay.fr

Le CNRS a publié un communiqué de presse concernant les travaux de l'équipe de Julien Nicolas (Institut Galien Paris-Saclay, UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry) parus dans Nature Communications sur la mise au point de nouveaux polymères vinyliques qui se dégradent dans l’eau en quelques jours et qui présentent un caractère thermosensible. Cette propriété pourrait être utilisée pour administrer des médicaments en formulant ces polymères sous la forme de nanoparticules thermosensibles capables de se solubiliser à la température du corps humain.

Ces travaux ont également donné lieu à :

- Une interview dans l'émission de radio La Méthode Scientifique diffusée sur France Culture (@ 2'20'')

- Une interview dans l'émission de radio CQFD diffusée sur la Radio Télévision Suisse (RTS)

- un article dans Les Echos

À ce jour, une cinquantaine de nanomédicaments ont été approuvés pour la commercialisation. Cela témoigne incontestablement du potentiel de cette approche thérapeutique.

Parmi les différents systèmes, dans le cadre du projet Européen PANIPAC un intérêt particulier a été porté aux nanoparticules lipidiques (SNs) à base de vitamine E et sphingomyéline qui ont déjà prouvé être des vecteurs prometteurs pour l'administration efficace de substances anticancéreuses. En vue de leur application future dans le traitement du cancer du pancréas, leur évaluation dans des modèles in vitro appropriés, capables de reproduire la complexité physio-pathologique de cette tumeur, est essentielle.

Afin d'étudier le rôle des propriétés physico-chimiques de ces nanovecteurs sur leur capacité à pénétrer dans les tumeurs, des chercheurs de l'Institut Galien Paris-Saclay – IGPS (CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry) ont construit un modèle de culture cellulaire en trois dimensions (3D) de type sphéroïde, intégrant des cellules cancéreuses pancréatiques humaines et de cellules de soutien (fibroblastes associés au cancer ou CAF).

L'attention s'est d'abord portée sur des nanoparticules dont la surface a été modifiée avec des chaînes courtes (1 kDa) ou longues (5 kDa) de poly(éthylène glycol) (PEG). L'encapsulation de la gemcitabine (traitement de première intention dans le cancer du pancréas) a permis d'évaluer leur activité cytotoxique.

Indépendamment de leurs propriétés de surface (fonctionnalisation ou non) les SNs ont pénétré avec succès à travers le sphéroïde. Malgré cette diffusion et bien que les SNs chargées en gemcitabine aient été plus efficaces que la molécule en forme libre sur des monocultures de cellules en 2D, cet avantage a été perdu dans le modèle tumoral en 3D. Ce dernier, étant capable de mimer la tumeur et son microenvironnement, a pu fournir une information plus fidèle sur la sensibilité des cellules aux traitements.

Ces résultats parus dans International Journal of Pharmaceutics encouragent fortement l'utilisation de méthodologies de culture cellulaire appropriées pour effectuer un criblage préclinique fiable des nanomédicaments in vitro et optimiser leurs propriétés afin de sélectionner les plus prometteurs avant les études in vivo.

Légende Figure : Pénétration dans les sphéroïdes tumoraux. (a) Images acquises par microscopie confocale des sphéroïdes après traitement (4 et 24 h) avec les nanoparticules lipidiques (SNs) avec ou sans modification de surface ; concentration en lipides 0.275 mg.mL-1 . Superposition des signaux de fluorescence : canal bleu qui montre tous les noyaux ; canal vert qui correspond aux nanoparticules marquées avec la sphingomyéline-TopFluor®. Barre d’échelle : 100 μm. (b) Quantification de la pénétration des SNs dans les sphéroïdes tumoraux à 4 et 24 h après incubation, (ns = non significatif).

Contact : simona.mura@universite-paris-saclay.fr

La plateforme d'histologie expérimentale ou PHIC (Plateforme d'Histologie souris Immunopathologie de Clamart, UMS IPSIT) offre une expertise en analyse histologique de tissus issus de modèles animaux ou cellulaires (2D et 3D) de pathologies humaines. PHIC a bâti sa notoriété sur le développement de la méthodologie des lames virtuelles qui offre la possibilité d’observer l’échantillon biologique dans sa globalité comme de zoomer sur les zones d’intérêts. Françoise Mercier-Nomé (IE Inserm), responsable de la plateforme, a considérablement diversifié l’ensemble d’équipements et l’expertise de la plateforme fournissant un large portfolio d’applications dont la plus recherchée est aujourd’hui l’étude des changements morphologiques des tissus au cours du processus pathologique, études dont la quantification est réalisée par Séverine Domenichini (IE CNRS, Chargée de projets imagerie - Pôle ImCellF.

Retour sur trois publications récentes illustrant les applications impliquant la plateforme !

Dans une première publication, l’équipe « Microbiome in liver disease: from susceptibility to treatment » de l’UMR-S 996 (Inflammation, Microbiome and Immunosurveillance, INSERM – UPSaclay) a identifié le rôle causal d’un déséquilibre du microbiote intestinal dans la stéatose hépatique causée par l’abus d’alcool basé sur des modèles originaux de transplantation de microbiotes intestinaux de patients à des souris. En savoir plus ? Spatz et al., JHEP Report 2021

Dans une deuxième publication, l’équipe « Nanomédicaments pour le traitement de maladies graves » de l’Institut Galien Paris-Saclay (UMR 8612 CNRS/UPSaclay), reconnue pour ses travaux dans le domaine de la vectorisation des médicaments (nanomédicaments), montre le bénéfice de l’administration de nanoparticules combinant plusieurs principes actifs dans le but d’atténuer une inflammation incontrôlée, ici celles du foie et du poumon, et ceci via l’étude histologique d’un modèle murin de septicémie létale. En savoir plus ? Dormont et al., Sci Adv 2020

Dans une troisième et dernière publication, l’équipe « Immunoregulation, chemokines and viral persistence » de l’UMR-S 996, qui s’intéresse aux interactions entre le papillomavirus humain (HPV) et son hôte humain, rapporte l’importance des cellules dendritiques dans le contrôle de la dysplasie causée par HPV dans un modèle de souris transgéniques. En savoir plus ? Gallego et al., Blood 2021

Des développements technologiques ? Une des perspectives d’évolution de PHIC est d’implanter la transparisation d’échantillons épais associée au développement de la microscopie de fluorescence par feuille de lumière (LSFM), adaptée à l’imagerie de tissus en 3D. Un projet d’acquisition d’un système LSFM est porté par F. Mercier-Nomé, S. Domenichini avec le concours de Françoise Bachelerie (directrice UMR-S 996, référente scientifique de la plateforme).

Contact : francoise.mercier-nome@universite-paris-saclay.fr

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IPSIT / Plateforme d'histologie souris immunopathologie de Clamart (PHIC). La plateforme d'Histologie Expérimentale localisée dans l'UMRS-996 à Clamart et créée en 2010 a pour objectif de proposer son expertise dans l'analyse immunopathologique de souris génétiquement modifiées et de modèles animaux de pathologies humaines inflammatoires et / ou hématologiques. Son expertise est particulièrement forte dans l'analyse macroscopique et histologique de la peau, des organes lymphoïdes, du foie, des poumons, du tube digestif, du cœur, de la vessie, des os, du cerveau. Elle dispose aussi d'une tissuthèque d'organes sains de souris et organes de modèles animaux étudiés dans l'UMRS-996. La plateforme s'adresse aux académiques et industriels, au niveau local et national et propose des services modulables allant du conseil technique pour la réalisation de modèles animaux aux analyses morphologiques et in situ.

A propos d’IPSIT. Ingénierie et Plateformes au Service de l’Innovation Thérapeutique (IPSIT Université-Paris-Saclay, US31 Inserm, UAR3679 CNRS) est une Unité Mixte de Service (UMS) qui regroupe 11 plateformes technologiques et se veut résolument à l’interface de la chimie, de la biologie et de la clinique en établissant le lien entre la cible pathologique et le médicament. Elle est adossée à une Structure Fédérative de Recherche (SFR) qui rassemble l’UMS-IPSIT et 25 équipes de recherche. L’IPSIT participe à l’animation scientifique et à la formation des étudiants et des personnels tout en contribuant au rapprochement d’équipes d’horizons différents et à la transdisciplinarité des collaborations.

Dans une étude parue dans European Journal of Medicinal Chemistry, des chercheurs de l’équipe COSMIT au sein du laboratoire Biomolécules : Conception, Isolement, Synthèse - BioCIS (UMR 8076 CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry) en collaboration avec des chercheurs de l’Institut Galien Paris-Saclay - IGPS (UMR 8612, CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry) et de l’Institut Curie (CNRS UMR 9187, Inserm UMR-S 1196, UPSaclay, Orsay) décrivent une nouvelle approche de ciblage de la protéine TRAP 1. Pour cela, un inhibiteur de la HSP 90 (6-BrCaQ) identifié précédemment au sein de l’équipe CosMIT (Audisio et al., 2011) a été conjugué avec un motif phosphonium pour le ciblage de TRAP1.

Les résultats obtenus en termes d’activité antiproliférative sont exceptionnels avec des activités de l’ordre du nanomolaire sur plusieurs lignées cellulaires cancéreuses (MDA-MB231, HT-29, HCT-116, K562, et PC-3).

Cette nouvelle approche ouvre de larges perspectives d’application pour le traitement de certains cancers résistants aux traitements actuels.

Contact : samir.messaoudi@universite-paris-saclay.fr ou juliette.vergnaud@universite-paris-saclay.fr

Un nombre élevé de récepteurs aux lipoprotéines (LPs) a été observé dans les cellules à croissance rapide et des études ont démontré que certaines cellules cancéreuses surexpriment ces récepteurs. De ce fait, l’utilisation des LPs comme vecteurs de substances actives (SA) anticancéreuses a été proposée pour améliorer le ciblage des cellules tumorales.

Si la plupart des stratégies décrites reposent sur l’encapsulation in vitro de substance actives dans des lipoprotéines isolées du sang ou sur la formulation de vecteurs artificiels qui miment les lipoprotéines, une approche plus simple, consistant à déclencher l'insertion spontanée d'une substance active dans les lipoprotéines endogènes de la circulation sanguine, au moyen de sa modification chimique par couplage au squalène (SQ, un lipide naturel, précurseur de la biosynthèse du cholestérol) a été proposée par des chercheurs de l'Institut Galien Paris-Saclay (IGPS, CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry).

En effet il a été découvert que les nanoparticules (NPs) constituées du conjugué squalène-gemcitabine (une molécule anticancéreuse, SQGem) présentaient une forte affinité pour les lipoprotéines plasmatiques alors que ce n'était pas le cas pour la gemcitabine libre, ce qui suggère un rôle clé de la partie lipidique dans cet évènement.

La question s'est posée de savoir si la conjugaison de la gemcitabine avec le cholestérol, l'un des principaux lipides transportés par les lipoprotéines, pouvait également favoriser une interaction analogue.

C'est pourquoi les NP constituées du conjugué cholestérol-gemcitabine (CholGem) ont été étudiées de manière approfondie pour leur profil de distribution dans le sang (in vitro et in vivo). De manière inattendue, contrairement à la SQGem, aucune trace de la prodrogue CholGem n'a pu être trouvée dans les fractions lipoprotéiques ni n'a interagi avec l'albumine. L'étude par microscopie des NPs isolées et des mélanges physiques NPs/LPs a permis de mieux comprendre l'absence d'interaction des NPs de CholGem avec les LP, suggérant l'importance de la structure des nanoparticules dans ce cas.  

Les résultats, publiés dans International Journal of Pharmaceutics, ont révélé que, bien qu'essentielle pour permettre l'auto-assemblage de la prodrogue sous forme de nanoparticules, la partie lipidique peut ne pas être suffisante pour déclencher l'interaction avec les lipoprotéines plasmatiques. À cet égard, les caractéristiques physicochimiques des nanoparticules doivent être soigneusement étudiées afin de parvenir à une délivrance de la SA médiée par les lipoprotéines.

Contact : simona.mura@universite-paris-saclay.fr

François Fay a rejoint en septembre 2018 l'Institut Galien Paris-Saclay (UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry) de la Faculté de Pharmacie en tant que maître de conférences dans l’équipe Ingénierie particulaire et cellulaire à visée thérapeutique dirigée par le Pr. Elias Fattal. Ses projets de recherche se concentrent sur le développement de nanotechnologies pour le ciblage cellulaire et l’immunomodulation. Au sein de la Faculté de Pharmacie, il enseigne la biotechnologie et la nanobiotechnologie.

François Fay a obtenu son diplôme d’ingénieur en biotechnologie à l'École Nationale Supérieure de Technologie des Biomolécules de Bordeaux (ENSTBB) en 2006. Il a ensuite réalisé sa thèse à la Faculté de Pharmacie de Queen’s University Belfast (Irlande du Nord) dans le laboratoire du Prof. Chris Scott où ses travaux ont porté sur l’amélioration du ciblage cellulaire des nanoparticules pour les traitements du sepsis et du cancer. En 2012, il a rejoint le laboratoire des Pr. Willem Mulder et Pr. Zahi Fayad à la Mount Sinai School of Medicine (New York City) où ses recherches postdoctorales se sont focalisées sur la formulation de nanoparticules biomimétiques, et leurs applications pour l’imagerie et la modulation des cellules immunitaires dans des modèles d’athérosclérose et de cancers. Il obtient en 2016 un poste d’Assistant Professor (Tenure Track) dans le Département de Chimie et de Sciences Pharmaceutiques du York College of the City University of New York (CUNY).

Depuis septembre 2018 au sein l'Institut Galien, François Fay développe de nouvelles formulations nanoparticulaires pour l’immunomodulation et pour la vectorisation d’acides nucléiques tels que les aptamères, les siRNAs, et les mRNAs. Fin 2020, il obtient une ANR JCJC afin de développer des nanothérapies pour le traitement du sepsis, et participe depuis 2021 à la FHU-SEPSIS. Il s’intéresse également à la mise en place de nouveaux procédés de formulation par microfluidique ainsi que de nouvelles méthodes pour mesurer la biodistribution cellulaire et l’efficacité thérapeutique des formulations pharmaceutiques.

"Real research is always a collective activity." Noam Chomsky

Contact : francois.fay@universite-paris-saclay.fr

La photothérapie dynamique (PDT) et la photothérapie thermique (PTT) sont deux modalités thérapeutiques particulièrement intéressantes pour le traitement des cancers accessibles par une source de lumière, grâce à leur haute spécificité et non-invasivité. Ces deux approches reposent sur l'administration d'une molécule ou d'un matériau photo-absorbant, dont l'interaction avec la lumière entraîne des réactions photochimiques (PDT) ou une génération de chaleur (PTT), aboutissant ainsi à la destruction des cellules tumorales. Dans ce contexte, l’équipe de Physico-Chimie des Surfaces de l'Institut Galien Paris-Saclay (UMR 8612 CNRS/UPSaclay/LabEx LERMIT, Châtenay-Malabry) a conçu une nanoplateforme innovante à base de polydopamine (PDA). Cette nanoplateforme est basée sur des nanoparticules (NPs) biocompatibles et biodégradables de PDA, décorées avec des chaînes polymériques hydrophiles (PEG) portant à leurs extrémités un photosensibilisateur (PS) via un espaceur clivable par les espèces réactives de l'oxygène (ROS) générées suite à l’illumination du PS, permettant ainsi sa libération contrôlée.

La thérapie bimodale PTT/PDT a été évaluée in vitro sur des cellules squameuses d'œsophage humain en illuminant les NPs PDA à deux longueurs d'onde différentes. Un fort effet synergique résultant de l’association PTT/PDT, supérieur aux traitements appliqués séparément a été démontré.

Ces travaux ont été publiés dans la revue Molecular Pharmaceutics.

Contact : ali.makky@universite-paris-saclay.fr

Lundi 28 juin 2021 - 09h15 - 11h45 (en visioconférence)

• 9h15 - 9h30 Accueil des participants
• 9h30 - 9h45 Carole DEFLERS (UMR-S 1180 - UFR de Pharmacie -Châtenay‐Malabry)
• 9h45 - 10h00 François FAY (Institut Galien/Eq.5 - UFR de Pharmacie - Châtenay‐Malabry)
• 10h00 - 10h15 Marta LAGANA (UMR-S 996 - Clamart)
• 10h15 - 10h30 Delphine MIKA (UMR-S 1180 - UFR de Pharmacie - Châtenay‐Malabry)
• 10h30 - 10h45 Nazanine MODJTAHEDI (UMR 9018 - GS « Life Sciences and Health » - Gustave Roussy, Villejuif)
• 10h45 - 11h00 Simona MURA (Institut Galien, UMR 8612 - UFR de Pharmacie - Châtenay‐Malabry)
• 11h00 - 11h15 Sameh OBEID (PARACHEM, BioCIS - UFR de Pharmacie - Châtenay‐Malabry)
• 11h15 - 11h30 Antoine PILON (UMR‐S 1193 - UFR de Pharmacie -Châtenay‐Malabry)
• 11h30 - 11h45 Romain VALLION (UMR-S 996/Eq.2 - UFR de Pharmacie -Châtenay‐Malabry)

L’équipe de Julien Nicolas, Directeur de recherche CNRS à l’Institut Galien Paris-Saclay - IGPS (CNRS/UP-Saclay) s’intéresse à un domaine en plein essor de la recherche médicale : les nanomédicaments. Entre innovation et nouvelles stratégies thérapeutiques, gros plan sur ces recherches qui visent des applications pour le traitement de maladies graves.

Lire l'entretien avec Julien Nicolas sur le site du CNRS ICI.

Les systèmes cylindriques auto-assemblés ont émergé il y a une quarantaine d’années avec les premières filomicelles, appelées aussi « worm-like », à base de tensioactifs amphiphiles. Grâce à leur longueur pouvant atteindre plusieurs micromètres, ces systèmes présentent des propriétés physico-chimiques particulières, comme une intéressante viscoélasticité et une grande flexibilité. S’ils sont utilisés dans de nombreux domaines industriels, les premières applications pour la délivrance de médicaments ne remontent qu’à une quinzaine d’année. Les études menées depuis mettent en avant de nombreux avantages comparés aux nanovecteurs de forme sphérique. Leur grande flexibilité leur permet par exemple de circuler plus longtemps dans le flux sanguin après administration intraveineuse, notamment en réduisant les interactions avec les macrophages et les collisions avec la paroi des vaisseaux. Le ratio volume/surface plus élevé que pour des nanovecteurs sphériques leur confère également l’avantage d’un taux de charge en molécules actives plus important. Par ailleurs, leurs propriétés de viscoélasticité les rendent particulièrement intéressants pour le développement d’hydrogels, par exemple dans le cadre d’applications topiques ou oculaires.

Dans une revue publiée dans le journal Advanced Drug Delivery Reviews, des chercheurs de l’Institut Galien Paris-Saclay (UMR 8612, CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry) dressent un état des lieux des récents développements et applications des nanovecteurs de médicaments ayant une forme allongée. Cette revue qui fait aussi référence à un article de recherche publié récemment par les mêmes auteurs (ACS Nano 2019), tente également d’expliquer pourquoi malgré des résultats in vitro et in vivo prometteurs, aucun de ces systèmes ne fait encore l’objet d’études cliniques.

Contact : julie.mougin@universite-paris-saclay.fr ou patrick.couvreur@universite-paris-saclay.fr

L'Institut Universitaire de France (IUF) vient de publier la liste de ses nouveaux membres, nommés pour une durée de cinq ans. François Fay est l’un des six lauréats de la chaire fondamentale (membres junions) de l'Université Paris-Saclay en 2022.

François Fay a rejoint en septembre 2018 l'Institut Galien Paris-Saclay (UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry) de la Faculté de Pharmacie en tant que maître de conférences dans l’équipe Ingénierie particulaire et cellulaire à visée thérapeutique dirigée par le Pr. Elias Fattal. Ses projets de recherche se concentrent sur le développement de nanotechnologies pour le ciblage cellulaire et l’immunomodulation. Au sein de la Faculté de Pharmacie, il enseigne la biotechnologie et la nanobiotechnologie.

L'Institut universitaire de France a pour mission de favoriser le développement de la recherche de haut niveau dans les universités et de renforcer l'interdisciplinarité. L'IUF poursuit trois objectifs : encourager à l'excellence en matière de recherche, contribuer à la féminisation du secteur de la recherche et contribuer à une répartition équilibrée de la recherche universitaire dans le pays.

Les émulsions multiples eau/huile/eau permettent de protéger des substances fragiles dans l’eau interne. Dans une étude publiée dans International Journal of Pharmaceutics, des chercheurs du CEA Saclay (LIONS, NIMBE) et de l’Institut Galien Paris-Saclay (CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry) en collaboration avec l’équipe SIMM à l’ESPCI, ont exploré la capacité d’un copolymère PDMS-b-PDMAEMA à former des émulsions multiples pH-sensible stables, sans ajout de tensioactif, en utilisant un procédé mécanique en une seule étape ou une méthode microfluidique. Ces émulsions libèrent la substance dans l’estomac sous l’action de la diminution du pH.

Les deux méthodes nécessitent des formulations très différentes. Le copolymère étant sensible au pH, la formation et la stabilité des émulsions dépendent fortement de la nature de la phase aqueuse. Le procédé d’émulsification mécanique donne ses meilleurs résultats à pH 8, à différentes concentrations en sel, selon l'huile choisie. À l'inverse, la méthode microfluidique nécessite une huile de faible viscosité, mais permet d’obtenir des émulsions multiples stables à pH acide, sans sel ajouté.

La catéchine encapsulée ne modifie pas les conditions de fabrication des émulsions par la méthode microfluidique, mais affecte fortement celles du procédé mécanique. A pH 8, elle est plus sensible à la dégradation et développe des liaisons hydrogène avec le copolymère qui entravent légèrement sa libération. Son pouvoir antioxydant est toutefois notablement préservé par son encapsulation dans la phase interne des émulsions et grâce au pouvoir antioxydant du PDMAEMA. Cette synergie d’action antioxydante inattendue du copolymère et de la substance active permet de protéger la catéchine, dans des conditions a priori très défavorables.

Contact : veronique.rosilio@universite-paris-saclay.fr ou patrick.guenoun@cea.fr

Eloísa Berbel Manaia est Maître de Conférences en Biopharmacie à la Faculté de Pharmacie de l'Université Paris-Saclay depuis septembre 2019 et elle travaille au sein de l’équipe 6 « Amélioration du passage des barrières par les molécules biologiquement actives » (Institut Galien Paris Saclay - IGPS UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry).

Pharmacien de formation, elle a obtenu un diplôme de Pharmacie avec habilitation Pharmacien-industriel à l'Université d'État de Londrina, Brésil (2008), un master en Sciences Pharmaceutiques à l'Université d'État de São Paulo, Brésil (2012) et une thèse de doctorat en Pharmacotechnie et Biopharmacie en co-tutelle entre l'Université d'État de São Paulo, Brésil et l’Université Paris-Saclay (2016), son premier contact avec l’IGPS.

Bien que son parcours scientifique après sa thèse ait été pluridisciplinaire, un postdoc en sciences des matériaux à l'Institut de Chimie de l'Université d'État de São Paulo, Brésil (2016), un second postdoc en Pharmacotechnie et Biopharmacie à l’IGPS/UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry (2017) et un troisième postdoc en parasitologie au laboratoire BioCIS (UMR 8076 CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry) (2018), ses thématiques de recherche sont axées principalement sur la pharmacotechnie et l’étude des relations structure-propriétés des formulations innovantes, reposant sur leur caractérisation physico-chimique approfondie.

Ses récents travaux sur les nanoparticules théranostiques qui combinent une fonction de diagnostic, s’appuyant notamment sur des techniques d’imagerie (de fluorescence ou par résonance magnétique), et une fonction thérapeutique grâce à la vectorisation d’un principe actif ont conduit au développement des Quantum dots pour l’application biomédicale.

Depuis son recrutement à l’IGPS au sein de l’équipe 6 dirigé par le Pr Gilles Ponchel, elle travaille avec ces nanoparticules théranostiques pour comprendre les facteurs physico-chimiques, physiologiques et biologiques qui gouvernent l’absorption, la distribution, la métabolisation et l’excrétion des nanomédecines après leur administration en utilisant des modèles du type PBPK (Physiologically Based PharmacoKinetic models). De plus, elle travaille dans le développement des modèles de type « gut on chip » pour l’étude in vitro de l’absorption des molécules associées aux nanomatériaux par l’intestin.

« On ne voit bien qu'avec le cœur. L'essentiel est invisible pour les yeux. » - Antoine de Saint-Exupéry

Contact : eloisa.berbel-manaia@universite-paris-saclay.fr

Elias Fattal est Professeur de Pharmacotechnie à la Faculté de Pharmacie de Châtenay-Malabry de l’Université Paris-Saclay. Il a présidé l’Association de Pharmacie Galénique Industrielle (APGI) de 2003 à 2010 et a dirigé l’Institut Galien Paris-Saclay de 2010 à 2019.

Elias Fattal est titulaire du diplôme d’État de Docteur en Pharmacie (1983). Il a obtenu le diplôme de Docteur de l’Université Paris-Sud en 1990 et a été chercheur invité à l’Université de Californie, San Francisco, USA pendant 2 ans (1990-1991).

Le professeur Fattal est l’auteur de plus de 275 articles à comité de lecture et membre du comité de lecture de 8 revues scientifiques de grande envergure. Il a déposé 14 brevets internationaux et a reçu le Pharmaceutical Sciences World Congress Research Achievement en 2007 et le Controlled Released Society Fellow Award en 2016. Il a également été récompensé en 2016 par l’Académie des Sciences en recevant le Prix du Dr et de Mme Henri Labbé et en 2018 en recevant le Prix Maurice-Marie Janot.

En plus de cette nouvelle nomination à l’Académie Nationale de Médecine, Elias Fattal est Président de la section 2 de l’Académie Nationale de Pharmacie depuis janvier 2020.

Elias Fattal sera reçu solennellement à l’Académie Nationale de Médecine lors de sa séance annuelle, le 13 décembre 2022, lors de laquelle il sera reçu par le Président.

Nous lui adressons toutes nos félicitations pour cette nouvelle nomination qui couronne une carrière exceptionnelle.

Contact : elias.fattal@universite-paris-saclay.fr

Si les liposomes sont des nanotechnologies bien connues dans le domaine de la nanomédicine, les cochléates le sont moins. Ces derniers sont constitués de bicouches d’un phospholipide chargé négativement, essentiellement la phosphatidylsérine, enroulées sous forme de cigares grâce aux interactions électrostatiques avec des cations divalents, principalement les ions calcium. Les cochléates peuvent encapsuler des molécules actives hydrophiles, lipophiles ou amphiphiles et, du fait du faible volume d’eau contenu au sein du système, sont dotés d’une grande stabilité. Ainsi, ils représentent des systèmes prometteurs pour la vectorisation des médicaments, surtout par la voie orale, où ils sont capables de protéger les molécules associées et de promouvoir leur absorption.

Or, afin de concevoir et optimiser ces nanosystèmes, leur caractérisation approfondie s’impose, et nécessite l’emploi de techniques complémentaires. Un article de revue paru dans International Journal of Pharmaceutics décrit les différentes méthodes disponibles pour évaluer la taille, la morphologie ainsi que la structure interne des cochléates. Notamment, des techniques physicochimiques telles que la calorimétrie différentielle à balayage, la diffusion des rayons X et la spectroscopie infrarouge à transformée de Fourier sont des outils privilégiés pour rendre compte de l’organisation des lipides au sein des cochléates. A titre d’exemple, la figure démontre les différents profils obtenus par diffusion des rayons X aux petits angles (SAXS) pour des liposomes multilamellaires en (A) et les cochléates en (B).

Cette démarche exemplifie l’expertise de l’équipe 2 « Physico-Chimie des Systèmes Polyphasés » de l’Institut Galien Paris-Saclay (UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry) qui concentre sa recherche sur les systèmes formés par les lipides et autres composés amphiphiles.

Contact : gillian.barratt@universite-paris-saclay.fr

La stratégie de l’équipe dirigée par Elias Fattal et Nicolas Tsapis à l’Institut Galien Paris-Saclay (UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry) consiste à cibler des glucocorticoïdes (GC) vers les macrophages alvéolaires pour améliorer leur effet antiinflammatoire dans les inflammations aigues ou chroniques. Dans une étude parue dans European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, l’équipe a conçu un nanomédicament de palmitate de budésonide décoré par des fragments de mannose.

Le travail a d’abord consisté à synthétiser un palmitate de budésonide (BP) ainsi qu’un phopholipide mannosylé (DSPE-PEG-Man). Les deux molécules en milieu aqueux sont capables de s’imbriquer pour former des nanoparticules avec différents ratios de lipide mannosylé. L'utilisation jusqu'à 75% de DSPE-PEG-man (75/25) a conduit à des particules de 200 nm très homogènes et chargées négativement. Un gros avantage de l’utilisation du palmitate de budésonide réside en une excellente efficacité d'encapsulation (≈100%), prouvant que la prodrogue est associée aux nanoparticules. Un test d'agglutination des lectines a confirmé la disponibilité du mannose à la surface des nanoparticules favorisant son internalisation dans des macrophages RAW 264.7 via le récepteur au mannose.

Sur des cultures de macrophages activés par le lipopolysaccharide, une diminution importante des cytokines proinflammatoires a été observée, démontrant que cette approche de ciblage est possible et efficace.

Contact : elias.fattal@universite-paris-saclay.fr ou nicolas.tsapis@universite-paris-saclay.fr

Les petits ARN (siRNA) constituent une thérapie ciblée pour les neuropathies héréditaires monogéniques comme la maladie de Charcot-Marie-Tooth et les cancers à oncogène de fusion (réarrangement chromosomique se produisant uniquement dans les cellules tumorales). Les siRNA sont spécifiques de la séquence d’ARNm d’un gène cible à inhiber, mais sont instables dans les milieux biologiques. Pour les protéger de la dégradation et les véhiculer, Liliane Massaad-Massade et ses collaborateurs de l’UMR-S 1195 (INSERM/UPSaclay, Le Kremlin-Bicêtre), en collaboration avec les chercheurs de l’Institut Galien Paris-Saclay (CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry), du NIMBE LIONS (CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette), du Synchrotron SOLEIL (Saint-Aubin) et de l’Université de Paris, les ont conjugués par « chimie clic sans cuivre » à un lipide naturel précurseur du cholestérol, le squalène (SQ). Le bioconjugué résultant est ensuite nanoprécipité dans l’eau pour donner des nanoparticules (NPs).

Leur étude parue dans International Journal of Pharmaceutics s’est intéressée à étudier les caractéristiques physicochimiques des NPs et à montrer les interactions se produisant in vivo avec le sérum. Leurs résultats montrent que les NPs siRNA-SQ sont de forme sphérique, inférieure à 130 nm de diamètre. Chaque nanoparticule peut encapsuler 60 à 105 siRNA. Par des méthodes physicochimiques et biologiques, les chercheurs montrent que les NPs siRNA-SQ interagissent avec les deux principales composantes du sang, l’albumine et les lipoprotéines de basse densité, permettant leur transport vers les tissus cibles (nerfs périphériques et tumeurs). Les NPs siRNA-SQ ont montré une efficacité thérapeutique dans différentes modèles pathologiques corrélée avec une inhibition des gènes cibles.

Pour conclure, cette étude montre qu’après injection intraveineuse, les NPs siRNA-SQ, chargés négativement, sont neutralisées par les composantes majeures du sang, transportées par les lipoprotéines pour être internalisées directement dans le tissu pathologique.

Contact : liliane.massade@inserm.fr

Bien que des résultats prometteurs aient été obtenus dans le domaine de la nanomédecine, des obstacles importants subsistent en oncologie. Parmi eux, le faible taux de charge en substance active (SA) ainsi que la difficulté à traverser les multiples barrières biologiques qui caractérisent le tissu tumoral et son microenvironnement nécessitent une attention particulière. A priori, l'obtention d'un taux de charge élevé et le franchissement de la barrière stromale permettraient une meilleure exposition de la tumeur à la SA, ce qui se traduirait par un bénéfice clinique significatif.

C'est dans ce contexte que des chercheurs de l'Institut Galien Paris-Saclay (IGPS, CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry) et de l'Institut des Matériaux Poreux de Paris (IMAP/CNRS-ENS-ESPCI) se sont intéressés aux nanoparticules à base de matériaux hybrides organiques-inorganiques (nanoMOFs). Ces matériaux possèdent de grands pores accessibles, adaptés au chargement de différentes molécules et ont déjà été proposés pour des applications thérapeutiques.

Afin d'étudier le rôle des propriétés physico-chimiques des nanoMOFs MIL-100 (MIL pour Matériau de l'Institut Lavoisier) sur leur capacité à pénétrer dans les tumeurs, un modèle de culture cellulaire en trois dimensions (3D) de type sphéroïde, intégrant des cellules cancéreuses pulmonaires humaines et des fibroblastes, a été construit. L'attention s'est d'abord portée sur des nanoMOFs dont la surface a été modifiée avec des chaînes de poly(éthylène glycol) (PEG) par une stratégie de couplage covalent ou par la méthode GraftFast®. L'encapsulation de la doxorubicine, comme SA modèle, a permis de suivre leur pénétration ainsi que d'évaluer l'activité cytotoxique.

Les résultats, publiés dans Biomaterials Science, ont clairement montré qu'il ne suffit pas de satisfaire les conditions mentionnées ci-dessus.

En effet, ces nanoMOFs sont capables d'encapsuler avec succès la doxorubicine et de diffuser efficacement au sein du sphéroïde, conduisant ainsi à une pénétration intracellulaire significative. Néanmoins, ils se sont avérés inefficaces sur le plan thérapeutique car la doxorubicine est séquestrée dans les vésicules endo-lysosomales et n'atteint pas le noyau, qui est la cible subcellulaire de la doxorubicine.

Ces résultats encouragent fortement l'utilisation de méthodologies de culture cellulaire et de techniques d'imagerie appropriées pour effectuer un criblage préclinique fiable des nanomédicaments in vitro et optimiser leurs propriétés afin de sélectionner les plus prometteurs avant les études in vivo.

Légende Figure : Images acquises par microscopie confocale des sphéroïdes après traitement (24 h) avec la doxorubicine libre (a) ou les nanoMOFs chargées en doxorubicine sans modification de surface (b) ; dont la surface a été modifiée avec de chaines de PEG par une stratégie covalente (c) ou GraftFast® (d). Concentration en doxorubicine : 10 μM. Barre d’échelle : 100 μm.

Contact : simona.mura@universite-paris-saclay.fr ou christian.serre@ens.psl.eu

Le 28 juin dernier, des chercheurs en nanomédecine des cinq membres de l’alliance EUGLOH ont uni leurs forces pour proposer un premier symposium en nanomédecine, à l’initiative du Prof. Elias Fattal, professeur en pharmacotechnie, anciennement directeur de l’Institut Galien Paris-Saclay, actuellement vice-doyen chargé de la recherche à la Faculté de pharmacie de l’Université Paris-Saclay et membre du comité de direction de la Graduate School HeadS.

En tant qu’adepte de l’alliance EUGLOH depuis sa création, lorsque Prof. Elias Fattal a proposé l'organisation d’un symposium, ses homologues ont immédiatement adhéré au projet. Comme l’explique le Prof. Fattal : « Ce symposium allait de soi au vu des collaborations existantes de longue date avec plusieurs chercheurs de l’alliance, avec lesquels j'ai notamment publié plusieurs articles scientifiques. » Grâce au soutien indéfectible de Simona Mura, professeur associée à l’Institut Galien Paris-Saclay, et de Dorine Bonte et Eric Morel, maîtres de conférences à la Faculté de Pharmacie, qui sont fortement impliqués au sein de l’alliance EUGLOH, le symposium a pu voir le jour en quelques mois seulement.

L’objectif de ce premier colloque – d’autres seront à suivre – était de présenter les avancées des chercheurs des cinq partenaires en nanomédecine. Au cours de la journée, exclusivement organisée en ligne, deux séances plénières ont été menées par deux chercheurs éminents, Prof. Patrick Couvreur, de l’Université Paris-Saclay, avec une présentation sur les nanoparticules à base de squalène (Squalene-based nanocarriers for the delivery of small molecules), et Prof. Ernst Wagner, de LMU Munich, qui a présenté ses travaux sur les ARN messagers (RNA gene medicines: evolution of synthetic carriers). Ces séances plénières ont été complétées par une série de présentations plus courtes d’une vingtaine de minutes chacune et de quatre tables-rondes.

Les retours du public ont été très positifs. Avec 200 inscrits et un pic de 150 connections simultanées, le symposium a réuni une grande palette d’étudiants, de la licence au doctorat, ainsi que des scientifiques confirmés et des post-docs. De même, le symposium a attiré un public issu des cinq pays de l’alliance mais aussi des quatre coins du globe, comme le Brésil, l’Inde, le Vietnam, Taïwan et le Canada, et d’établissements tels que l’ANSM, l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé.

Plus d’informations sur EUGLOH : https://www.universite-paris-saclay.fr/en/collaborations/international/eugloh-alliance-european-universities

Plus d’informations sur les événements EUGLOH : https://www.eugloh.eu/study-and-mobility/events

Le Journal of Controlled Release a publié un Magnum Opus, destiné principalement aux jeunes chercheurs, étudiants en Master, en thèse ou jeunes chercheurs de niveau post-doctoral. L’article, rédigé à l’invitation de l’éditeur, vise à transmettre un certain nombre de messages illustrés par les réussites ou les échecs scientifiques rencontrés par Patrick Couvreur, Professeur Emérite à l’Université Paris-Saclay (Institut Galien Paris-Saclay CNRS/UPSaclay, Faculté de Pharmacie, Châtenay-Malabry), au cours de sa carrière. Il y est montré que la sérendipité constitue la pierre angulaire de la recherche et que les chemins de la découverte et de l’innovation résultent souvent de recherches aux interfaces de domaines scientifiques a priori déconnectés les uns des autres.

Ainsi, dans les années 1970, les découvertes fondamentales en biologie cellulaire ont conduit à des avancées inattendues en pharmacie galénique avec l'émergence des nanotechnologies pour l'administration intracellulaire de molécules non diffusibles. Ainsi, il a été démontré que des nanocapsules de polyacrylamide chargées en fluorescéine, permettaient de délivrer cet agent fluorescent au sein des lysosomes cellulaires. Bien qu’il s’agissait d’une avancée fondamentale dans le domaine du « drug delivery », le manque de biodégradabilité de ce polymère rendait cette approche encore très éloignée d'une application thérapeutique. Les cyanoacrylates, une colle chirurgicale biodégradable, a inspiré l’auteur de l’article pour la conception des premières nanoparticules biodégradables à usage humain. Capables de transporter des composés à activité antitumorale, ces nanoparticules de polycyanoacrylate ont démontré une propriété inattendue : contourner la résistance multidrogue des cellules tumorales. Grâce à la création de la société Bioalliance, cette découverte a conduit au développement d'un nanomédicament ayant fait l’objet de d’essais cliniques de phase I, II et III pour le traitement de l'hépatocarcinome résistant.

Plus récemment, le couplage de médicaments au squalène, un lipide naturel et biocompatible, a représenté une découverte de rupture. En passant du paradigme de l’encapsulation « physique » à celui de l’encapsulation « chimique », de nombreux verrous technologiques ont pu être contournés. La capacité d’encapsulation a été décuplée puisque chaque molécule de squalène est capable de transporter au moins une molécule de médicament et la nature de la liaison chimique entre le squalène et le médicament permet la libération sélective de celui-ci au niveau de la cible biologique. Cette approche qui a bénéficié de deux projets ERC a permis la mise au point de nanomédicaments avec de larges applications pharmacologiques.

Contact : patrick.couvreur@universite-paris-saclay.fr

Grâce à leurs capacités à moduler l'expression de pratiquement tous les gènes, les stratégies basées sur l’utilisation d’acides nucléiques inhibiteurs de gènes ont récemment vu leurs applications cliniques se développer de manière très importante. Parmi les différents acides nucléiques utilisés, plusieurs oligonucléotides anti-sens, petits ARN interférents et micro-ARN ont atteint des stades avancés de développement clinique et certains d'entre eux, comme le Patisiran (ONPATTRO®), sont commercialisés. Historiquement ces succès cliniques ont été obtenus grâce au développement d’acides nucléiques modifiés chimiquement et à l’utilisation de nanovecteurs afin de résoudre les problèmes liés à la stabilité des ARN dans le corps humain et au passage de la membrane plasmidique. Cependant l’ensemble des produits sur le marché ne cible pour le moment, que les maladies d’origine hépatique car les nanoparticules utilisées actuellement en clinique possèdent un tropisme naturel pour cet organe.

Au sein de l’équipe ingénierie particulaire et cellulaire à visée thérapeutique de l’Institut Galien Paris-Saclay, Elias Fattal et François Fay conduisent des travaux sur les ARN interférents dans le contexte de stratégies thérapeutiques visant à traiter les maladies inflammatoires pulmonaires (par voie locale) ou auto-immunes (polyarthrite rhumatoïde, par voie systémique). Leur article de revue paru dans Advanced Drug Delivery Reviews se concentre sur la description de l’ensemble des barrières physico-chimiques ou physiologiques à surmonter pour améliorer ces traitements, allant des problèmes de fabrication à l’internalisation cellulaire ainsi que la distribution subcellulaire. En outre, des exemples clés d'applications dans la polyarthrite rhumatoïde, les maladies inflammatoires de l'intestin et les maladies pulmonaires sont présentés.

Contact : elias.fattal@universite-paris-saclay.fr ou francois.fay@universite-paris-saclay.fr