Life Sciences Université Paris-Saclay

The asymmetry of the superior temporal sulcus (STS) has been identified as a species-specific feature of the human brain. The so-called superior temporal asymmetrical pit (STAP) area is observed from the last trimester of gestation onwards and is far less pronounced in the chimpanzee brain. This asymmetry is associated with more frequent sulcal interruptions, named plis de passage (PPs), leading to the irregular morphology of the left sulcus. In a  paper which appeared recently in Neuroimage, Yann Le Guen and colleagues (UNATI, Neurospin, Institut Joliot, CEA, Université Paris-Saclay, Gif-sur-Yvette) aimed to characterize the variability, asymmetry, and heritability of these interruptions in the STS in comparison with the other main sulci. They developed an automated method to extract PPs across the cortex based on a highly reproducible grid of sulcal pits across individuals, which they applied to a subset of Human Connectome Project (HCP) subjects (N = 820). They report that only a few PPs across the cortex are genetically constrained, namely in the collateral, postcentral and superior temporal sulci and the calcarine fissure. Moreover, some PPs occur more often in one hemisphere than the other, namely in the precentral, postcentral, intraparietal sulci, as well as in both inferior and superior temporal sulci. Most importantly, the authors found that only the interruptions within the STAP region are both asymmetric and genetically constrained. Because this morphological pattern is located in an area of the left hemisphere related to speech, their results suggest structural constraints on the architecture of the linguistic network.

Contact : yann.leguen@cea.fr or vincent.frouin@cea.fr

La leucémie aiguë myéloïde (LAM) est une hémopathie maligne caractérisée par une infiltration de la moelle osseuse et du sang par des cellules hématopoïétiques immatures (appelées « blastes ») dont le traitement est adapté aux anomalies génétiques détectées dans ces cellules. Parmi ces anomalies génétiques, la mutation des gènes IDH1 ou IDH2 est retrouvée chez environ 25-30% des patients et génère la synthèse en excès d’un métabolite, le 2-hydroxyglutarate (2HG), détectable dans le sérum des patients.

Les sarcomes myéloïdes sont une sous entité rare de LAM caractérisée par la présence de blastes, non pas dans la moelle osseuse et le sang, mais au sein de n’importe quel organe. Cette caractéristique inhabituelle rend le diagnostic difficile (souvent confondu avec d’autre type de tumeur) et la caractérisation génétique exceptionnelle.

Dans une étude multicentrique publiée récemment dans Leukemia et menée à Gustave Roussy (Inserm/UPSud UMR-S 1170, Villejuif), l’équipe du Dr De Botton a pu montré que les cellules de sarcome myéloïde présentent les mêmes anomalies génétiques que les LAM « classiques ». Ce travail montre également que le dosage du 2-hydroxyglutarate dans le sérum des patients permet de détecter la présence d’une mutation IDH1 ou IDH2 au sein des cellules de sarcome myéloïde et pourrait être utilisé dans le suivi des patients en cours de traitement et après traitement.

Sachant que des études récentes montrent l’intérêt de l’utilisation d’inhibiteur spécifiques des enzymes IDH1 et IDH2 mutantes chez les patients atteints de LAM, ce test diagnostic simple permettrait potentiellement aux patients atteints de sarcome myéloïde avec mutation IDH1 ou IDH2 de bénéficier de ces nouveaux traitements.

Contact: stephane.debotton@gustaveroussy.fr ou christophe.willekens@gustaveroussy.fr

​Des chercheurs de NeuroSpin (UNICOG) viennent de mettre en évidence comment la région spécifique à la reconnaissance des mots se développe lors de l'apprentissage de la lecture chez des enfants de cours préparatoire. Ce travail, qui a permis de localiser une « boîte aux lettres » dans l'hémisphère gauche, a été publié dans la revue PLOS Biology.

Article : http://dx.doi.org/10.1371/journal.pbio.2004103
Contact : ghislaine.dehaene@cea.fr

L’immunothérapie anti-PD1 permet à de nombreux patients cancéreux de bénéficier de réponses prolongées. Elle consiste en l’utilisation d’anticorps monoclonaux qui permettent de réapprendre aux cellules immunitaires à éliminer les cellules tumorales. Les progrès en imagerie médicale permettent désormais de mesurer de façon non invasive la réponse à ces traitement en évaluant l’évolution du volume et du métabolisme tumoral.

Dans un article qui vent de paraître dans European Journal of Cancer, des chercheurs de Gustave Roussy (UPSud/Inserm UMR1015, Villejuif), utilisant la TEP au 18-FDG et la TDM, ont trouvé que neuf des 16 patients (56%) atteints d'un lymphome de Hodgkin classique récidivant ou réfractaire répondaient à l’immunothérapie. La TEP au 18-FDG identifia tous les répondeurs au traitement et reclassa la meilleure réponse globale chez cinq individus, comparée à la TDM seulement.

Le suivi prolongé (2 ans) de ces patients a montré que cinq patients avaient de nouveaux profils de réponses sous anti-PD1. Les chercheurs ont détecté deux progressions 14 mois et 18 mois après l’initiation des anti-PD1 qui se révélèrent transitoires : ces pseudo-progressions peuvent inquiéter le patient et le clinicien mais ne doivent pas conduire à l’arrêt du traitement. Trois patients ont eu de nouvelles lésions associées à des toxicités liées à une activation du système immunitaire contre les tissus sains (auto-immunité).

Les chercheurs ont ensuite évalué la profondeur et la durée de la réponse anti-tumorale maximale aux anti-PD1. La durée médiane du traitement était de 18 mois. Parmi les 56% de répondeurs à trois mois, 19% furent complètes. 22% (2/9) des répondeurs à 3 mois ont rechuté avant un an. La réponse maximale (nadir) a été atteint à 13 mois. La profondeur médiane de la réponse maximale était de -77%.

Ces études ont permis de mieux comprendre comment traiter les patients souffrant d’un lymphome de Hodgkin par anti-PD1. Les réponses métaboliques complètes se sont produites dans les 6 mois, une minorité de réponses partielles ont été converties en réponse complète, et la réponse maximale a été observé un an après le début du traitement.

Légende de la Figure. La maladie de Hodgkin consomme le glucose de façon beaucoup plus important que le tissu sain. La TEP au glucose (18F-FDG) permet de détecter la maladie résiduelle et de suivre son évolution sous traitement (ici de 11 mois avant le traitement à 6 mois après l’initiation du traitement anti-PD1). Une des lésions (flèche) a été biopsiée et montre la persistance de cellules de Reed-Sternberg viables (flèches) qui sont caractéristiques de la maladie de Hodgkin.

Contact : laurent.dercle@gmail.com

Dans le domaine de la vectorisation des médicaments, sont apparus ces dernières années des systèmes dits anisotropes, car n’ayant pas des propriétés identiques dans toutes les directions de l’espace. Cette anisotropie peut provenir, par exemple, de la forme des objets dans le cas de particules allongées ou de leur composition dans le cas de particules appelées Janus (Dieu romain des commencements et des fins représenté par deux visages) car constituées de deux domaines possédant des propriétés différentes. Ces morphologies particulières peuvent modifier certaines propriétés des transporteurs de médicament comme leur distribution, leur internalisation ou leur capacité d’encapsulation et de libération de molécules actives. Des chercheurs de l’Institut Galien Paris-Sud s’intéressent à l’utilisation des matériaux lipidiques et amphiphiles pour le développement de tels systèmes innovants d’administration de médicaments et viennent de publier une étude intéressante dans la revue Nanoscale.

Les nanoparticules Janus dont il est question ici sont constituées d’un compartiment lipidique sur lequel est « accolé » un compartiment aqueux délimité par une bicouche à base de phospholipides et de tensioactifs non-ioniques. Il résulte de cet assemblage la possibilité de co-encapsuler des molécules aux solubilités opposées. Par rapport à des systèmes isotropes tels que les cubosomes par exemple, la dissymétrie de ces nanoparticules permet en théorie d’augmenter les taux de chargement en actifs ou de faciliter une libération contrôlée et indépendante de chacune des molécules actives. La méthode de préparation de ces systèmes, impliquant uniquement des excipients pharmaceutiques autorisés par les différentes pharmacopées et un procédé d’homogénéisation haute pression largement utilisé au niveau industriel, a été brevetée (US Patent 9,757,337). Un mécanisme de formation de ces nanoparticules a été proposé récemment dans le journal Nanoscale. Des expériences multi-échelles en microscopie et diffraction des rayons X aux petits angles ont ainsi permis de mettre en évidence une séparation de phase, température dépendante, lors de l’étape de refroidissement des nanodispersions produites par homogénéisation haute pression.

Les développements en cours autour de ces nanoparticules concernent, entre autres, les potentialités d’incorporation d’entités d’intérêt dans l’un et l’autre des compartiments, depuis des petites molécules thérapeutiques jusqu’à des grains d’oxyde de fer pour des applications d’imagerie, de guidage magnétique ou d’hyperthermie.

Contact : vincent.faivre@universite-paris-saclay.fr

La réponse intégrée au stress (RIS) est l'une des voies de signalisation les plus importantes impliquées dans l'adaptation cellulaire au stress, présente dans toutes les cellules eucaryotes. Elle se compose de quatre sérine/thréonine kinases, à savoir GCN2 (general control nonderepressible-2), HRI (heme-regulated inhibitor), PERK (PKR-like endoplasmic reticulum kinase) et PKR (protein kinase double-stranded RNA-dependent), qui une fois activées en raison de facteurs de stress extrinsèques ou intrinsèques, phosphorylent la sous-unité α du facteur d'initiation de la traduction eucaryote 2 (eIF2α), conduisant à une reprogrammation immédiate de l'expression génique cellulaire pour surmonter le stress imposé et restaurer la fonction cellulaire normale. La RIS joue un rôle important dans de nombreuses maladies, telles que le cancer et les troubles neurodégénératifs. Cependant, son rôle dans le système cardiovasculaire demeure peu connu.

Un travail de revue mené par le Dr Frédéric Perros (INSERM/UPSud UMR-S 999, Le Plessis-Robinson) publié dans le journal Drug Discovery Today rapporte l’état actuel des connaissances sur le rôle physiologique et physiopathologique des kinases d’eIF2α dans le système cardiovasculaire. Les auteurs présentent également les différentes molécules développées pour moduler la RIS, soit en activant ou en inhibant l’activité des kinases d’eIF2α, soit en agissant sur les protéines qui déphosphorylent eIF2α. Ces composés ont un fort potentiel thérapeutique.

Contact: frederic.perros@inserm.fr

Les nanomédecines rassemblent un ensemble d’applications médicales des nanosciences et nanotechnologies. Pour une utilisation clinique, la conformité des lots sur le plan de l’activité biologique et la sécurité du médicament doit être apportée par un processus de caractérisation rigoureux et conforme aux exigences de l’application envisagée. L’article de revue publié par des chercheurs de l’Institut Galien Paris-Sud (UMR UPSud/CNRS 8612, Faculté de Pharmacie, Châtenay-Malabry) dans le Journal of Controlled Release rapporte l’état actuel de la caractérisation des nanomédecines en contexte clinique et le mettent en perspective avec le degré d’exigence rencontré dans les processus biologiques contrôlant l’activité et la sécurité de ces dernières.

Les résultats de cette analyse sont discutés sur la base des caractérisations recommandées par les différentes agences en charge de la sécurité des médicaments et des possibilités méthodologiques réellement disponibles. La réflexion menée a fait ressortir l’existence de limites dans le processus de caractérisation des nanomédecines actuel et identifie des verrous méthodologiques à lever en vue d’obtenir une caractérisation plus précise des nanomédecines. De nouveaux horizons sont proposés pour lever ces limites. Les nouvelles méthodes mentionnées ouvrent la voie vers une caractérisation des nanomédecines en adéquation avec la précision mise en jeu dans les processus biologiques contrôlant l’activité et la sécurité de ces dernières. Cette revue rend compte de l’effort sur le volet de la caractérisation et d’une vision tournée vers les interactions avec les milieux biologiques à prendre en compte pour une translation en clinique plus aisée des nanomédecines.

Contact : christine.vauthier@u-psud.fr

Petite, moyenne ou grande, la taille des bovins varie. Dans le cadre du consortium international « 1000 génomes bovins », des chercheurs de l’Inra (UMR Génétique animale et biologie intégrative, Inra, AgroParisTech, Jouy-en-Josas) et de l'Union des coopératives agricoles de sélection et reproduction animales Allice et leurs collègues étrangers ont exploré le déterminisme génétique de la stature des animaux, mettant en évidence sa complexité. En effet, au moins 163 régions génomiques sont impliquées dans le contrôle génétique de la taille des bovins, mais elles n’expliquent que 14 % de la variabilité de ce caractère. Ces résultats sont publiés dans la revue Nature Genetics le 19 février 2018.

Depuis 10 000 ans, les bovins accompagnent l’homme. De l’auroch sauvage, auquel Jules César prête « une taille un peu moindre que celle des éléphants », à la vache Dexter, tout juste 1 m au garrot, la stature des bovins a évolué sous l’effet de la génétique et de l’environnement. Dans le cadre du consortium international « 1000 génomes bovins » dont l’Inra est membre fondateur, des chercheurs de l’Inra et de l'Union des coopératives agricoles de sélection et reproduction animales Allice, en collaboration avec leurs collègues étrangers, ont exploré le déterminisme génétique de la taille des bovins. Grâce aux techniques les plus récentes de la génétique et de la génomique, ils ont analysé pas moins de 25 millions de variants génétiques, c’est-à-dire de mutations naturelles apparues au fil des générations, présents dans les génomes de 58 000 taureaux (Bos taurus) issus de 17 populations représentant sept races bovines. Les chercheurs ont ainsi mis en évidence 163 régions du génome bovin impliquées dans la variabilité de la stature des animaux et ont identifié dans chaque région, la plupart des gènes en cause. Au sein de ces régions, la majorité des mutations responsables de la variabilité de la taille sont localisées dans les parties non codantes des gènes et ont un rôle régulateur de l’expression des gènes. Une voie métabolique semble particulièrement concernée, celle de l’hormone de croissance, IGF2 (en anglais, insulin growth factor 2) et ce, même si ce gène ne porte pas lui-même de mutations qui affectent la taille. Une fraction significative des gènes impliqués dans la variabilité de la stature des bovins le sont également chez d’autres mammifères tels que l’homme ou encore le cheval. Parmi ces gènes, plusieurs, comme PLAG1 (en anglais, Pleomorphic adenoma gene 1) ou LCOR (en anglais, ligand corepressor gene) ainsi que les régions génomiques qui les entourent, ne présentent plus de variabilité dans certaines races, ce qui témoigne de l’importante pression de sélection qui s’est exercée au fil du temps à leur égard et donc sur la taille des animaux. Ces régions génomiques contribuent à expliquer la taille réduite d’animaux miniatures de races Angus, Hereford et Belted Galloway. Par contre, elles expliquent à peine 14 % de la variabilité observée de la taille de sept populations bovines de races Simmental, Limousine, Hereford, Charolaise, Angus et Brune Suisse. Cette étude de grande ampleur, forte de la mise en commun des ressources scientifiques des partenaires du consortium international « 1000 génomes bovins », révèle pour la première fois la complexité du déterminisme génétique de la stature des bovins. Cette complexité s’apparente à celle qui a été observée chez l’homme - les gènes mis en évidence n’expliquent que 10 à 20 % de la variabilité, à l’inverse du chien, chez lequel une dizaine de gènes expliquent la majorité de la variabilité, en particulier entre races.

Bouwman AC et al. Meta-analysis of genome-wide association studies for cattle stature identifies common genes that regulate body size in mammals. Nature Genetics (2018). DOI:10.1038/s41588-018-0056-5

Contact : didier.boichard@inra.fr

Article paru dans Science par l'équipe de Stanislas Dehaene  (Neurospin CEA/INSERM, Gif-sur-Yvette)

Why are some visual stimuli consciously detected, while others remain subliminal? We investigated the fate of weak visual stimuli in the visual and frontal cortex of awake monkeys trained to report stimulus presence. Reported stimuli were associated with strong sustained activity in frontal cortex and frontal activity was weaker and quickly decayed for unreported stimuli. Information about weak stimuli could be lost at successive stages en route from visual to frontal cortex and these propagation failures were confirmed by microstimulation of area V1. Fluctuations in response bias and sensitivity during perception of identical stimuli were traced back to pre-stimulus brain-state markers. A model in which stimuli become consciously reportable when they elicit a non-linear ignition process in higher cortical areas explained our results.

Contact : stanislas.dehaene@cea.fr

Au cours de la méiose, les échanges de matériel génétique entre chromosomes (ou crossing-over) sont nécessaires mais limités en nombre et la diversité génétique qui peut être générée au sein des espèces s’en trouve donc réduite. Des chercheurs de l’Inra (Institut Jean-Pierre Bourgin, Inra, AgroParisTech, ERL CNRS, Versailles) ont mis en évidence que le rôle anti-crossing-over de la protéine FANCM est conservé chez le colza et la navette et que son inactivation augmente le nombre de crossing-over chez ces deux espèces de la famille des Brassicacées.

Lien vers article dans Front Plant Sci : https://doi.org/10.3389/fpls.2018.00368

Contact : eric.jencziewski@inra.fr

​Des chercheurs de NeuroSpin (CEA/Inserm, Saclay), en collaboration avec deux équipes allemandes et dans le cadre du Human Brain Project (HBP), proposent une cartographie de l'hippocampe à une résolution inégalée, grâce à l'IRM très haut champ, révélant non seulement ses sous-structures, mais également ses connexions neuronales internes et sa composition cellulaire.

L'hippocampe est une structure nichée au cœur du cerveau, connue pour son rôle de premier plan dans les mécanismes de mémoire et d'apprentissage. C'est la première zone dégradée dans la maladie d'Alzheimer. Si plusieurs études ont permis d'établir des atlas de l'hippocampe humain, peu exploitant l'IRM ont été menées jusqu'à présent, pour en caractériser l'organisation à l'échelle mésoscopique (une centaine de micromètres de résolution).

Dans le cadre du projet HBP, des chercheurs de NeuroSpin, en collaboration avec le centre de recherche de Jülich, ont obtenu des images d'un hippocampe humain post-mortem avec une résolution inégalée, grâce à l'IRM préclinique 11,7T de NeuroSpin combiné à des gradients très élevés (780 mT/m). En combinant l'IRM anatomique d'une résolution de 150 µm et la microscopie par IRM de diffusion d'une résolution de 300 µm, les chercheurs ont obtenu des images 30 fois plus précises que celles réalisées sur les imageurs utilisés dans les hôpitaux. Ces clichés permettent d'obtenir une segmentation très précise des sous-structures de l'hippocampe, de mesurer avec une grande fiabilité les connexions neuronales qui les relient, et de caractériser la composition cellulaire de ces régions, telles que la densité en neurones ou en dendrites (Figure).

Cette étude effectuée sur une pièce anatomique post-mortem montre tout le potentiel du futur IRM clinique à 11,7T qui est en cours d'installation à NeuroSpin. Visualiser en haute définition l'hippocampe, première zone du cerveau affectée chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, permettra sans doute de grandes avancées pour le diagnostic et le développement de traitements. Cette étude se poursuit en Allemagne, où les chercheurs de Jülich utilisent l'imagerie optique polarisée pour cartographier les connexions de l'hippocampe avec une résolution atteignant 1,3 µm dans le plan. Les images obtenues seront comparées à celles obtenues à NeuroSpin, ce qui constituera un travail de Titan.

D'autre part, une collaboration avec le Pr Christophe Destrieux de l'Université de Tours est d'ores et déjà en cours pour scanner, grâce à l'IRM 11,7T préclinique de NeuroSpin, un cerveau entier à une résolution de 100 µm pour l'anatomie et 200 µm pour l'IRM de diffusion. Ceci nécessitera près d'un an d'acquisition. Ces données seront uniques au monde et permettront sans doute de faire de nouvelles découvertes sur l'organisation du cerveau humain à l'échelle cellulaire.

Figure : Cartographies anatomique (à gauche) et microstructurelle (à droite) montrant l'apport de la microscopie par IRM de diffusion pour l'identification des couches de l'hippocampe. En vert, les frontières peu précises des 3 couches I, II, III segmentées à partir des données anatomiques. En orange et en blanc, les frontières réelles des mêmes couches révélées par la cartographie de la densité dendritique obtenue par microscopie IRM de diffusion.

Lien vers article : http://dx.doi.org/10.1007/s00429-018-1617-1

Contact : justine.beaujoin@cea.fr

Rares, accidentelles ou provoquées, les mutations sont un moteur de l'évolution et ont un impact important sur la santé humaine. Des chercheurs de l'Inra (Micalis Institute, INRA/AgroParisTech, Jouy-en-Josas), de l’Université Pierre et Marie Curie, de l’Inserm et de l’Université d'Évry-Val-d'Essonne (Institute of Systems and Synthetic Biology, UMR 8030, CNRS/CEA/Genopole/UEVE, Evry) ont développé une approche innovante qui, en temps réel et à l'échelle des cellules individuelles, permet de caractériser la dynamique d’apparition des mutations spontanées et d’en quantifier les effets. Ces résultats sont publiés le 16 mars 2018 dans la revue Science.

Lien vers article : http://science.sciencemag.org/content/359/6381/1283

Contact : lydia.robert@polytechnique.org ou marina.elez3@gmail.com

Les plaquettes, cellules anucléées du sang, participent directement, dans des conditions physiologiques, à l’arrêt du saignement par la formation du clou hémostatique et, dans des conditions pathologiques, au développement de la thrombose. Etudier les mécanismes qui gouvernent l’activation plaquettaire (adhérence, agrégation, sécrétion) en conditions physiologiques et pathologiques conduisant à la thrombose est essentiel, sachant que la thrombose artérielle joue un rôle majeur en pathologie cardiovasculaire. Par ailleurs, outre leur rôle central en hémostase et en thrombose, les plaquettes jouent également un rôle notable dans différents processus physio(patho)logiques tels que l’inflammation, l’angiogenèse, l’athérosclérose, la dissémination de cellules cancéreuses ou encore la réparation tissulaire.

Parmi les mécanismes essentiels aux fonctions plaquettaires, la sécrétion régulée des granules plaquettaires a un rôle central. Classiquement, trois grands types de granules sont décrits dans les plaquettes : les granules α, les granules denses et les lysosomes. Les granules α contiennent principalement des molécules adhésives (tels que le fibrinogène ou le facteur von Willebrand), des facteurs de la coagulation, des facteurs de croissances et des médiateurs inflammatoires. Les granules denses contiennent de l’ADP, de l’ATP, du calcium et de la sérotonine, et les lysosomes contiennent notamment des hydrolases acides et des cathepsines. Actuellement, les mécanismes moléculaires exacts impliqués dans la sécrétion plaquettaire sont encore très mal connus. Ils mettent en jeu des mécanismes de fusion des granules avec la membrane plasmique, des mécanismes de régulation et des mécanismes de transport des granules.

Dans une étude qui vient de paraitre dans Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology (ATVB), Frédéric Adam et ses collaborateurs de l’U1176 Inserm/UPSud du Kremlin-Bicêtre se sont intéressés au rôle d’un moteur moléculaire, la kinésine-1. En effet, cette protéine motrice qui est décrite dans les cellules nucléées comme étant capable de transporter les granules le long des microtubules n’avait jamais été étudiée dans la fonction plaquettaire.

En utilisant un modèle murin dont la chaine lourde de la kinésine-1 (Kif5b) a été spécifiquement invalidée dans les cellules hématopoïétiques et endothéliales (cKOKif5b), ils ont tout d’abord pu montrer que ces souris présentaient des dysfonctions plaquettaires. En effet, l’analyse in vivo des fonctions hémostatiques dans un test de temps de saignement a montré que les souris cKOKif5b présentaient une tendance à ressaigner plus facilement après arrêt du saignement. Par ailleurs, dans un modèle de thrombose in vivo, les thrombi formés chez les souris cKOKif5b apparaissaient moins compacts et plus susceptibles de se détacher. Cette instabilité a été confirmée in vitro en chambre de flux dans des conditions hémodynamiques. Enfin par des tests d’agrégation plaquettaire in vitro, des défauts majeurs d’agrégation des plaquettes cKOKif5b après stimulation par la thrombine ou le collagène ont été observés. L’ensemble de ces résultats ont permis de montrer l’implication de la kinésine-1 dans les fonctions plaquettaires et dans les mécanismes de stabilité du thrombus.

Pour mieux comprendre l’implication de la kinésine-1 dans la fonction plaquettaire, ils se sont ensuite intéressés à son rôle dans la sécrétion plaquettaire. Ils ont alors pu démontrer que la kinésine-1 régulait la sécrétion des granules α et denses. En effet le dosage de la sécrétion d’ATP (marqueur des granules denses) et la quantification par cytométrie de l’expression de P-sélectine (marqueur des granules α) après activation des plaquettes par la thrombine montraient une diminution importante (75%) de la sécrétion d’ATP et un retard d’expression de la P-sélectine par les plaquettes cKOKif5b. Enfin, ils ont identifié les partenaires moléculaires de la kinésine-1 impliqués dans la machinerie de sécrétion. Ainsi par co-immunoprécipitation, ils ont montré que la kinésine-1 était fortement associée à Slp4 et Rab27. Par ailleurs, par immunofluorescence, ils ont confirmé l’interaction de la kinésine-1 et Slp4 avec les granules α et denses.

En conclusion, cette étude montre pour la première fois que la kinésine-1 est un nouvel acteur impliqué dans les mécanismes de sécrétion plaquettaire en faisant le lien entre les microtubules et les granules α et denses via l’implication d’une machinerie moléculaire impliquant notamment Slp4 et Rab27. Plus généralement, ces résultats pourraient contribuer à mieux comprendre l’implication de la machinerie de sécrétion dans de nombreux syndromes hémorragiques d’origine inconnue et regroupés, actuellement, sous le terme générique de « désordres de trafic granulaire ou vésiculaire ».

Contact: frederic.adam@inserm.fr

Légende de la figure : Survie sans progression (SSP) selon le type d'inhibiteurs de la famille HER et selon la topographie des altérations sur la protéine HER3/ERBB3. HER, récepteur épidermique humain.

Plusieurs traitements ciblés sur la protéine HER3/ERBB3 ont été développés récemment en clinique avec un succès très limité. Les difficultés sont la grande variété des types tumoraux pouvant présenter, à faible fréquence, des altérations génomiques de ERBB3 (<5% pour la plupart des cancers) dont l’effet est souvent mal connu, et l’absence d’utilisation de biomarqueurs de sélection dans ces essais.

Un étude publiée dans le European Journal of Cancer par l'équipe de Chritophe Massard (Gustave Roussy, Faculté de Medicine Paris-Sud, Kremlin-Bicêtre) a renversé le problème : il s’agissait d’identifier d’abord les patients avec un cancer altéré pour ERBB3 pour ensuite leur proposer un traitement ciblé. Comme l’activité d’HER3/ERBB3 est très liée à celle de HER2/ERBB2 ou d’EGFR, et réciproquement, il a été proposé des traitements accessibles en cliniques par inhibiteurs de tyrosine kinase pan HER ou par anticorps monoclonaux ciblant HER2/ERRB2.

Sur les 844 patients présentant un portrait moléculaire de leur tumeur dans l’essai MOSCATO-01 à Gustave Roussy, 31 (3,7 %) présentaient une mutation somatique d’ERBB3, dont 24 une mutation de pathogénicité inconnue au moment de l’analyse. Neuf d’entre eux ont reçu du trastuzumab et/ou du lapatinib ou de l’afatinib. La présence d'une mutation dans le domaine tyrosine kinase de la protéine HER3/ERBB3 détectée dans les tumeurs de quatre patients était significativement liée à une meilleur survie sans progression (rapport de risque RR = 0,18, p = 0,022) et à une meilleur survie globale (RR = 0,19, p = 0,03) en analyse univariée. Le traitement de ces quatre patients comprenait au moins un inhibiteur de tyrosine kinase lapatinib ou afatinib.

D’autres cohortes de patients ont été traitées de la même manière : trois patients avec une mutation extracellulaire de HER3/ERBB3 ont été traités plusieurs mois par afatinib pour des carcinomes urothelilaux (Choudhury et al. JCO, 2017), et 16 patients avec nératinib sans réponse objective observée (Hyman et al, Nature, 2018). L’hétérogénéité des expériences actuelles ne permet pas de tirer des conclusions définitives et l’évaluation de cette approche mérite d’être poursuivie soit dans des essais académiques, soit pour le développement de thérapies ciblées sur ces mécanismes.

Contact : loic.verlingues@gustaveroussy.fr ou christophe.massard@gustaveroussy.fr

Lequotidiendumedecin.fr rend compte de la Conférence annuelle sur les rétrovirus et les infections opportunistes (CROI) 2018 qui s’est tenue du 4 au 7 mars à Boston. Ainsi, « Olivier Delelis (ENS Paris-Saclay, CNRS UMR8113) et Isabelle Malet (Sorbonne Université/UPMC, Inserm UMR1136) ont bousculé le dogme à l’occasion d’une présentation » faite au cours de cette conférence annuelle : « ils ont montré qu’un virus résistant au dolutégravir gardait la capacité de se répliquer en présence d’inhibiteur d’intégrase sans que son ADN ne soit intégré à celui de la cellule hôte », explique le site.

Pour en savoir plus : https://academic.oup.com/jac/advance-article-abstract/doi/10.1093/jac/dkx529/4823613

Contact : delelis@lbpa.ens-cachan.fr

L’apoptose ou mort cellulaire programmée est un processus physiologique fondamental lors du développement embryonnaire puis pour le maintien de l’homéostasie tissulaire. Son inhibition est impliquée dans le développement de divers types de cancers ainsi que dans la résistance des cellules tumorales aux traitements. Une famille de protéines qui ont en commun de un à quatre domaines d’homologie (BH1 à 4) et qui agissent majoritairement au niveau de la mitochondrie régule finement l’apoptose. Il s’agit de la famille BCL-2 qui est divisée en trois sous-groupes : les membres anti-apoptotiques tels que BCL-2, BCL-XL et MCL-1, les pro-apoptotiques dits « effecteurs » tels que BAX et BAK et ceux dits « BH3-only » tels que BID, BIM, PUMA et NOXA. Comprendre les interactions et les rôles respectifs de ces différentes protéines dans le processus d’apoptose est donc d’un intérêt capital, notamment pour la recherche en cancérologie.

Après avoir montré dans un modèle de cellules de lymphome de Burkitt, que la fixation d’une toxine bactérienne, la vérotoxine-1 (VT-1) sur son récepteur, le glycolipide Gb3/CD77, induisait un processus apoptotique classique dépendant des caspases (une famille de protéases spécifiques de l’apoptose) et de la mitochondrie, l’équipe de Joëlle Wiels (UMR 8126, CNRS/Université Paris-Saclay/Institut Gustave Roussy) a maintenant mis en évidence que la forme entière et la forme tronquée de la protéine BH3-only BID sont également parties prenantes de cette voie de signalisation.

Si le rôle de t-BID – le produit du clivage de BID par la caspase-8 – est déjà bien avéré dans les voies de signalisations apoptotiques, la participation de la protéine entière FL-BID (full-length-BID) reste, en revanche, encore largement méconnue. L’équipe a montré que ces deux protéines contrôlent de manière concertée la sortie des facteurs apoptogéniques Cytochrome C et SMAC/DIABLO de l’espace intermembranaire mitochondrial vers le cytosol où ils participent tous deux à l’activation des caspases. En effet, FL-BID contrôle l’activation des protéines BAK et BAX ainsi que leur homo-oligomérisation ce qui permet la formation de pores dans la membrane de la mitochondrie et la sortie initiale du Cytochrome C et de SMAC/DIABLO. En revanche, t-BID est nécessaire à l’hétéro-oligomérisation de BAK et BAX qui permettrait une amplification de ce processus.

Cette étude vient de paraître dans la revue Oncogene.

Contacts : joëlle.wiels@gustaveroussy.fr et aude.robert@gustaveroussy.fr

Un nouveau mode d’action pour le facteur de croissance FGF1 responsable de la résistance à la chimiothérapie ?

 Le facteur de croissance FGF1 appartient à la grande famille des facteurs de croissance Fibroblast Growth Factor. Il régule des fonctions cellulaires variées (prolifération, survie, différenciation, angiogenèse…). Sa surexpression est observée dans différents cancers incluant certains cancers ovariens. Elle est corrélée à un mauvais pronostic pour les patients. Les travaux de thèse de Mme Sevasti Manousakidi (ED SDSV, co-direction Flore Renaud et Nathalie Le Floch-Leleu, au LGBC UVSQ/EPHE EA4589 dirigé par Pr Bernard Mignotte) permettent de proposer un nouveau mode d’action pour le FGF1. Des travaux antérieurs de l’équipe avaient montré que le FGF1 favorise la survie cellulaire en inhibant l’oncosuppresseur p53, notamment en diminuant sa stabilité et ses activités transcriptionnelles, dans des modèles cellulaires neuronaux. Les nouveaux résultats de l’équipe montrent que le FGF1 agit également au niveau de la mitochondrie. En effet, le FGF1 diminue la localisation mitochondriale de p53 et inhibe ainsi les activités pro-apoptotiques de p53 à la mitochondrie lors d’un traitement de cellules cancéreuses ovariennes avec un agent de chimiothérapie. Ces résultats ont été publiés dans le journal Oncogenesis. Au-delà d’une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans les activités anti-apoptotiques du FGF1, ce travail ouvre des perspectives intéressantes sur le rôle du FGF1 dans la résistance des cancers à la chimiothérapie. Outre ses activités mitogènes et anti-apoptotiques, le FGF1 peut également réguler le métabolisme glucidique. A l’heure où des traitements du diabète de type 2 basés sur l’injection de FGF1 sont envisagés, une meilleure compréhension des activités de ce facteur de croissance est donc indispensable.

Contact Nathalie Leleu  Laboratoire de Génétique et Biologie Cellulaire 2 avenue de la source de la Bièvre 78180 Montigny-Le-Bretonneux nathalie.leleu@uvsq.fr