L’équipe « Immunologie et maladies du foie » de Généthon – UMR-S 951 Integrare (INSERM/UEvry Paris-Saclay), au sein de Genopole, a découvert que la réaction immunitaire contre les vecteurs AAV, un effet indésirable potentiellement grave en thérapie génique, se déclenche dès les premières heures qui suivent l’injection. Le ciblage spécifique du tissu à traiter et la régulation de l’expression du gène thérapeutique limitent cette réaction délétère. Face à ce risque majeur, les scientifiques évryens apportent ici des résultats clés pour concevoir de nouveaux vecteurs plus sûrs et pour mieux adapter les traitements de modulation de la réaction immunitaire.

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« Ce qui a paru pour nous une libération formidable, et qui a été une libération formidable, n’est clairement plus vu pareil aujourd’hui. » À 79 ans, la gynécologue Danielle Hassoun se souvient d’une génération entrée dans la vie sexuelle alors que l’avortement était interdit. « Donc on ne mettait pas les mêmes choses dans la balance », résume-t-elle.

Pendant des décennies, la pilule a incarné une conquête : celle de pouvoir dissocier sexualité et maternité et choisir quand avoir un enfant. Elle s’est aussi imposée comme une norme dans un parcours contraceptif très balisé : préservatif au début de la vie sexuelle, pilule lorsque la relation se stabilisait, puis dispositif intra-utérin (DIU), plus communément appelé stérilet, après les enfants. Jusqu'il y a peu, la pilule était encore le premier mode de contraception des femmes.

Ce temps est aujourd'hui révolu. Alors que 55,8 % des femmes de 18 à 49 ans concernées par la contraception utilisaient la pilule en 2005, elles n’étaient plus que 26,8% en 2023, selon l’enquête Contexte des sexualités en France. Mais recul de la pilule ne signifie pas baisse de la contraception en général. Pour la première fois, le DIU est passé devant, à 27,7 %.

Le phénomène dépasse la France, même si la pilule n’a pas occupé partout la même place. « C'est un mouvement général », selon Caroline Moreau, chercheuse à l’Inserm (Centre de recherche en Epidémiologie et Santé des Populations – CESP, UMR-S 1018 Inserm/UVSQ/UPSaclay, Villejuif) et professeure à la Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, aux États-Unis. En Allemagne, par exemple, 43% des femmes de moins de 22 ans prenaient la pilule en 2015, contre 22% en 2024, selon la caisse d’assurance maladie AOK. Et selon une autre enquête, c'est le préservatif qui y a désormais la préférence. 

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-> Contact : caroline.moreau@inserm.fr

Dans un article de synthèse publié dans Nature Reviews Molecular and Cellular Biology, Carsten Janke, de l'Institut Curie (CNRS UMR3348, Inserm U1368, Génome, ARN et Cancer, Orsay), s'est associé à 14 scientifiques spécialistes des microtubules pour aborder les défis futurs de la recherche dans ce domaine.

Les microtubules sont des composants du cytosquelette qui ont déjà fait l'objet de nombreuses recherches. Pourtant, il n’existe pas encore de compréhension globale permettant de relier les détails moléculaires et cellulaires aux fonctions plus générales du cytosquelette microtubulaire dans le développement, le vieillissement et les maladies. Dans leur revue, les auteurs proposent que l'intégration de diverses approches expérimentales et théoriques, visant à faire le lien entre différentes échelles spatiales et temporelles, offrira de nouvelles perspectives pour mieux comprendre les mécanismes cellulaires et la physiologie. Cela permettra à terme de mettre en lumière comment un dysfonctionnement des microtubules peut entraîner un large éventail de maladies humaines.

S'appuyant sur l'état actuel des connaissances dans le domaine des microtubules, cet article de synthèse qui a été pensé lors d’un séminaire au domaine Les Treilles en 2024, met en évidence les opportunités et les défis à venir et propose des pistes pour y faire face. Compte tenu des nombreuses questions fondamentales qui restent à élucider, le cytosquelette microtubulaire continuera d'inspirer les scientifiques, comme il le fait depuis des décennies.

-> Contact: carsten.janke@curie.fr

Dans une étude publiée dans Angewandte Chemie, des scientifiques de l’Institut Galien Paris-Saclay – IGPS (CNRS/UPSaclay, Orsay) et du laboratoire BioCIS (CNRS/UPSaclay, Orsay) ont utilisé la modélisation moléculaire de type « gros grains » pour rationaliser la thermosensibilité et la dégradabilité dans des conditions physiologiques de copolymères vinyliques obtenus par polymérisation radicalaire par ouverture de cycle.

En combinant ces deux propriétés, ces polymères sont particulièrement intéressants pour les applications biomédicales. La thermosensibilité de type UCST (upper critical solution temperature) leur permet d’être insolubles dans l’eau en dessous d’une température de transition, et solubles au-dessus. Elle pourrait notamment être exploitée pour concevoir des nanovecteurs dont le comportement serait contrôlé par la température. Quant à leur dégradabilité en conditions physiologiques, elle permet d’assurer leur excrétion du corps humain après administration en évitant une accumulation toxique.

Cependant, il était impossible jusqu’à présent de prédire précisément cette température de transition et de comprendre pourquoi ces copolymères se dégradent beaucoup plus rapidement que tous ceux précédemment rapportés dans la littérature.

Les simulations de dynamique moléculaire de type gros grains ont permis d’étudier finement le comportement de copolymères vinyliques de natures et de compositions différentes, tout en reproduisant avec une bonne précision les températures de transition observées expérimentalement. Elles ont également mis en évidence la manière dont l’organisation des chaînes polymères et leur environnement moléculaire contrôlent simultanément leur thermosensibilité et l’accessibilité des liaisons chimiques susceptibles de s’hydrolyser.

Ce travail apporte ainsi une explication moléculaire à des observations expérimentales jusqu’alors difficiles à rationaliser et ouvre la voie vers la conception rationnelle de copolymères vinyliques à la fois thermosensibles et biodégradables pour les applications biomédicales.

-> Contact : julien.nicolas@universite-paris-saclay.fr / tap.ha-duong@universite-paris-saclay.fr

Dans une revue systématique publiée dans Journal of Psychopharmacology, des chercheurs de l’Unité de Recherche Psychiatrie-Comorbidités-Addictions (PSYCOMADD, UPSaclay, Le Kremlin-Bicêtre) et de l’Université Paris Cité font le point sur la psychothérapie assistée par psilocybine dans les troubles liés à l’usage de substances.

À partir de 17 publications correspondant à 10 essais cliniques, portant sur l’alcool, le tabac, la méthamphétamine ou la cocaïne, cette synthèse met en évidence des résultats cliniques encourageants, mais encore hétérogènes. Son originalité est de ne pas considérer la psilocybine comme un traitement pharmacologique isolé. Les auteurs proposent au contraire d’envisager cette approche comme une intervention thérapeutique complexe, dans laquelle s’entrecroisent effets neurobiologiques, expérience subjective, psychothérapie, relation thérapeutique et contexte de soin.

La revue montre notamment que les protocoles associant séances de préparation, administration supervisée et intégration psychothérapeutique sont au cœur des essais contemporains. Elle souligne aussi que l’efficacité dépend probablement de l’articulation de ces différentes composantes, dont le rôle propre reste encore à préciser. Ces travaux invitent ainsi à dépasser la question « la psilocybine fonctionne-t-elle ? » pour mieux comprendre « dans quelles conditions, avec quel accompagnement, et pour quels patients ? ».

Légende Figure : Résultats relatifs à l’abstinence dans les essais contrôlés randomisés contemporains sur la psychothérapie assistée par psilocybine pour les troubles liés à l’usage de substances. (AUD : trouble lié à l’usage de l’alcool ; CUD : trouble lié à l’usage de la cocaïne ; TUD : trouble lié à l’usage du tabac).

-> Contact : lana.strika@aphp.fr

Dans une revue publiée dans Immunity, des chercheurs de l’UMR-S 1356 (INSERM/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif), en collaboration avec des équipes françaises et internationales, font le point sur les mécanismes immunitaires reliant l’obésité au cancer.

L’obésité ne se limite pas à une accumulation excessive de tissu adipeux : elle provoque également des perturbations métaboliques et une inflammation chronique qui modifient profondément le fonctionnement du système immunitaire. La revue décrit notamment comment les macrophages résidents et recrutés s’adaptent au stress métabolique dans le tissu adipeux et le foie, deux organes essentiels au contrôle du métabolisme. Cette reprogrammation s’étend également à d’autres cellules myéloïdes et peut ainsi avoir des conséquences sur l’ensemble de l’organisme.

Les auteurs proposent que ces adaptations immunométaboliques, initialement locales, modifient l’immunité antitumorale indépendamment de l’organe dans lequel la tumeur se développe. Elles pourraient ainsi influencer la susceptibilité au cancer, sa progression et la réponse aux traitements.

Cette vision intégrée ouvre de nouvelles perspectives pour mieux comprendre les liens entre obésité et cancer, mais aussi pour développer des stratégies thérapeutiques et une prise en charge davantage adaptées au contexte métabolique des patients.

-> Contact : florent.ginhoux@gustaveroussy.fr

Clémence Ligneul est chercheuse au CEA à MIRCen (Molecular Imaging Research Centre) dans le Laboratoire d’Imagerie par Résonance Magnétique avancée (LIRMA), basé à Fontenay-aux-Roses. A l’interface entre physique et neurobiologie, ses travaux portent sur le développement de nouvelles méthodes d’imagerie par résonance magnétique (IRM) pour explorer la microstructure du cerveau et, à terme, de distinguer ses différents types cellulaires.

Après une formation d’ingénieur à l’Ecole Centrale Paris couplée à un master de biophysique, elle réalise sa thèse à MIRCen sous la direction de Julien Valette. Elle développe alors des méthodes de spectroscopie pondérée en diffusion (dMRS) pour explorer l’espace intracellulaire du cerveau. Ses travaux montrent notamment que la diffusion du myo-inositol (une molécule présente naturellement dans les cellules du cerveau) peut apporter des informations sur la morphologie un type cellulaire impliqué dans de nombreuses pathologies cérébrales (les astrocytes).

Après sa thèse, elle poursuit son parcours à l’international. Elle effectue d’abord deux années de post-doctorat à la Fondation Champalimaud, à Lisbonne, où elle s’intéresse au métabolisme cérébral en réponse à un stimulus via la spectroscopie fonctionnelle (fMRS). Elle rejoint ensuite l’Université d’Oxford pour cinq ans, comme Research Associate au sein du Preclinical Imaging Group et du Physics Group. Elle y approfondit ses recherches sur la microstructure cérébrale, notamment dans le cervelet, et développe l’utilisation de la dMRS pour suivre le développement neuronal.

De retour au CEA depuis 2025, Clémence Ligneul poursuit aujourd’hui ses recherches à MIRCen et garde le lien avec OxCIN (Oxford Centre for Integrative Neuroimaging, Université d’Oxford), où elle est chercheuse invitée. Elle a reçu une ERC Starting Grant pour le projet CellPrism, qui vise à développer des outils d’IRM capables d’identifier les différents types de cellules cérébrales de manière non invasive. Elle développe également ces efforts grâce à un autre projet financé par une Wellcome Bioimaging Technology Development Award, en collaboration avec l’université d’Oxford, le MIT et l’Université de Nottingham.

« Le mieux est l’ennemi du bien (encore faut-il atteindre le « bien » !) »

-> Contact : clemence.ligneul@cea.fr

Dans une étude publiée dans Cell Death & Differentiation, des scientifiques de l’UMR 3347 CNRS/UMR-S 1021 (INSERM/Institut Curie/UPSaclay, Orsay), avec leurs collaborateurs, apportent un nouvel éclairage sur le rôle de la voie de signalisation β-caténine dans le mélanome. Bien connue pour son implication dans de nombreux cancers, cette voie joue dans le mélanome un rôle complexe qui restait encore controversé.

En combinant l’analyse de données de patients, des approches transcriptomiques et des modèles cellulaires et murins, les chercheurs montrent que l’activation de la β-caténine est associée à une évolution plus défavorable du mélanome. Surtout, ils identifient MICAL2 comme un nouvel effecteur majeur de cette voie de signalisation. MICAL2 favorise plusieurs propriétés essentielles à la progression tumorale : elle stimule la croissance des cellules de mélanome, mais également leur capacité à migrer et à envahir les tissus environnants. Une expression élevée de MICAL2 est ainsi associée à un phénotype plus invasif et à un moins bon pronostic. L’étude révèle également un rôle inattendu de MICAL2 dans la réponse aux traitements. Son expression augmente dans des cellules devenues résistantes aux inhibiteurs de BRAF, utilisés pour traiter certains mélanomes. À l’inverse, diminuer MICAL2 permet de restaurer leur sensibilité au traitement.

Ces travaux établissent ainsi un nouveau lien entre β-caténine, progression tumorale et résistance thérapeutique, et désignent MICAL2 comme une cible potentielle pour lutter contre les mélanomes les plus agressifs.

Légende Figure : Activation de la voie β-caténine dans le mélanome. L’activation de β-caténine induit MICAL2, qui favorise la croissance, la migration et l’invasion des cellules de mélanome ainsi que la résistance aux inhibiteurs de BRAF. La diminution de MICAL2 restaure la sensibilité au traitement, identifiant MICAL2 comme une cible thérapeutique potentielle.

-> Contact : lionel.larue@curie.fr

Dans Microbiology and Molecular Biology Reviews, deux auteurs retracent 60 ans de recherche consacrée à un transporteur du champignon Aspergillus nidulans. Dans les années 1960-1970, Claudio Scazzocchio, maintenant Professeur Émérite à l’Université Paris-Saclay au sein de l’I2BC (CNRS/CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette), isole des mutants déficients dans le transport des purines, et des mutants affectant le promoteur de l’un des transporteurs identifiés, uapA, spécifique de l’acide urique et de la xanthine. À Orsay, George Diallinas, alors dans le laboratoire de Claudio Scazzocchio, clone uapA, qui devient l’objet d’étude majeur dans son laboratoire à Athènes. Les interactions des facteurs de transcription avec les séquences 5’ du uapA étaient alors élucidés. Une analyse mutationnelle exhaustive, suivie d’études cristallographiques et de cryo-EM, établissent le mécanisme du transport. Celui-ci repose sur un modèle dit de « l’élévateur », dans lequel, au sein du dimère de UapA, le domaine liant le substrat « glisse » vers l’intérieur de la cellule.

Ces travaux ont permis d’identifier les mécanismes de l’endocytose des protéines membranaires et de montrer que, tandis que l’acheminement des protéines du ribosome vers la membrane suit la voie classique pour les protéines destinées à l’apex du mycélium, les protéines membranaires non polarisées empruntent une voie inédite qui contourne le passage par l’appareil de Golgi.

Ces études apportent un éclairage nouveau sur les mécanismes d’action d’une famille de transporteurs présents des bactéries aux mammifères, ainsi que sur leur évolution. Elles révèlent également de nouveaux mécanismes de trafic intracellulaire et constituent un remarquable exemple de collaboration entre plusieurs chercheurs dans différents pais Européens, contribuant aussi à la formation de plusieurs jeunes scientifiques.

Légende Figure : Panneau supérieure, à droite, schéma des deux voies d’insertion des protéines dans la membrane, repérés chez Aspergillus nidulans. A gauche, localisation de UapA (vert) comparé à SynA (protéine impliqué dans l’exocytose, magenta). Panneau inferieur : topologie de UapA dans la membrane cellulaire avec indication des acides aminés là où des mutations ont étés répertoriés.

-> Contact : claudio.scazzocchio@i2bc.paris-saclay.fr

L’Unité Hémostase Inflammation Thrombose (UMR-S1176 INSERM/UPSaclay, Le Kremlin-Bicêtre) s’est récemment doté d’une banque synthétique d’anticorps à domaine unique (sdAb ou VHH ou nanocorps) de lama, pour développer de nouveaux VHHs dirigés contre les protéines de l’hémostase. Une étude publiée dans Thrombosis & Haemostasis décrit pour la première fois l’utilisation de cette banque pour générer rapidement des VHHs dirigés contre l’inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TFPI), une protéine anticoagulante naturelle.

Même si ces VHHs ne proviennent pas d’une banque immune, c’est-à-dire générée à partir d’un lama immunisé avec le TFPI, certains des VHHs identifiés présentent une haute affinité et spécificité pour le TFPI. Parmi eux, deux VHHs inhibent également les activités anticoagulantes du TFPI, dans des tests enzymatiques et de coagulation plasmatique.

L’importance fonctionnelle de ces VHHs est démontrée par leur capacité à augmenter la génération de thrombine, et donc la coagulation, dans des plasmas de patients avec des déficits en facteur VIII (hémophiles A), IX (hémophiles B) et XI. De tels VHHs apparaissent ainsi comme les chefs de file d’une potentielle nouvelle classe d’agents pharmacologiques bloquant le TFPI, avec un intérêt thérapeutique chez ce type de patients qui présentent des syndromes hémorragiques. Les VHHs anti-TFPI pourraient alors venir compléter un arsenal thérapeutique d’agents dits « rebalançant la coagulation », comprenant déjà des anticorps monoclonaux bloquant le TFPI (concizumab, marstacimab).

Cette étude démontre également tout l’intérêt de cette nouvelle banque synthétique générée à l’UMR-S 1176, qui présente une grande diversité (4.109 clones différents) et peut théoriquement être utilisée pour générer des VHHs dirigés contre n’importe quel antigène. Cette banque ouvre la voie au développement de VHHs dirigés contre d’autres protéines de la coagulation.

-> Contact : francois.saller@universite-paris-saclay.fr / peter.lenting@inserm.fr

Vingt ans après la découverte des cellules souches pluripotentes induites (iPSC), une nouvelle étape s’ouvre pour la médecine régénérative : celle du passage des avancées scientifiques aux premiers biomédicaments en développement clinique. En fédérant les expertises académiques, cliniques, industrielles et réglementaires, CiTHERA (UPSaclay/Inserm/UEvry, Genopole) coordonne l’infrastructure Nationale INGESTEM pour l’émergence des thérapies cellulaires innovantes en contribuant à structurer une filière de bioproduction en France et en Europe. CiTHERA développe des thérapies cellulaires dérivées d’une banque d’IPSC stratégiques souveraines en France et en Europe.

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Baptisé Incendiamoeba cascadensis, soit littéralement « amibe de feu de la cascade », un petit organisme unicellulaire découvert dans une source chaude du parc national volcanique de Lassen, en Californie, vient de battre un record de résistance à la chaleur pour une cellule à noyau (un eucaryote). Elle est capable de se multiplier à 63°C, de continuer à se déplacer et à se nourrir à 64°C et de survivre transitoirement à une température de 70°C. Les biologistes de l’université de Syracuse, dans l’État de New York, en partie financés par la Nasa, publient leurs résultats dans la revue Cell.

« L’étude me semble correcte, bien faite sur le plan descriptif », commente Purificación López-García, directrice de recherches au CNRS au Laboratoire Ecologie Société Evolution - ESE (CNRS/UPSaclay/AgroParisTech, Gif-sur-Yvette), membre de l’Académie des sciences et spécialiste de la diversification microbienne. « Ils montrent des images des cellules qui se divisent et ont également séquencé le génome de l’organisme…

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-> Contact : puri.lopez@universite-paris-saclay.fr

Dans une étude récente publiée dans The FEBS Journal, Hemalatha Narassimprakash et ses collaborateurs explorent les mécanismes par lesquels la réplication de l’ADN s’adapte à la polyploïdie, un phénomène où les cellules possèdent plusieurs jeux de chromosomes. Ces travaux originaux, issus d'une collaboration entre l’Institut des Neurosciences Paris-Saclay - NeuroPSI (CNRS/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) et le laboratoire Evolution, Génomes, Comportement et Ecologie – EGCE (CNRS/IRD/UPSaclay, Gif-sur-Yvette), ont utilisé un système inter-espèces chez des amphibiens du genre Xenopus, dont certaines espèces présentent des niveaux de ploïdie variés. Les chercheurs ont pu analyser les dynamiques de réplication dans des contextes génomiques distincts.

Les résultats révèlent que la réplication de l’ADN est significativement plus lente chez les individus tétraploïdes par rapport aux diploïdes mais également aux dodécaploides. Cette observation suggère que la quantité d’ADN influence la vitesse de duplication du génome de façon non monotone. Les auteurs proposent que cette modulation pourrait refléter une adaptation cellulaire pour maintenir l’intégrité génomique face à une charge accrue de matériel génétique.

Cette étude ouvre des perspectives sur la compréhension des mécanismes moléculaires sous-jacents à la réplication de l’ADN dans des contextes de ploïdie variable, un phénomène pertinent non seulement pour la biologie fondamentale, mais aussi pour des applications en biotechnologie et en médecine, où la polyploïdie est souvent associée à des pathologies ou à des traits agronomiques chez les plantes.

-> Contact : nicolas.pollet@universite-paris-saclay.fr

Dans une étude publiée dans PNAS, des scientifiques du laboratoire Neuroimagerie cognitive – UNICOG (CEA/INSERM/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) à NeuroSpin ont étudié comment le cerveau des enfants se réorganise entre la maternelle et le CE1 pour structurer l’apprentissage des mathématiques.

Pendant trois ans, l’équipe a suivi une cinquantaine d’enfants, en leur faisant passer chaque année une IRM fonctionnelle – une technique d’imagerie cérébrale qui mesure indirectement l’activité cérébrale en temps réel – pendant qu’on leur faisait écouter des phrases mathématiques, de connaissances générales et sociales.

Les chercheurs ont montré que, dès 5-6 ans, avant une introduction plus formelle des apprentissages, les enfants activent déjà les mêmes régions cérébrales que les adultes face à des énoncés mathématiques.

Entre 5 et 9 ans, ce réseau se façonne selon trois mécanismes : i) les zones déjà actives deviennent plus réactives, ii) de nouveaux voxels (volumes de neurones) sont recrutés au sein de ces régions, et iii) l’activité diminue pour les notions mieux maîtrisées avec le temps, signe d’une automatisation. Enfin, au fil des trois années, la « carte mentale » des concepts mathématiques dans le cerveau devient plus riche et plus variée : chaque notion occupe une place de plus en plus distincte dans l’espace neuronal, le cerveau exploitant des directions de cet espace jusque-là peu ou pas utilisées.

Dans son ensemble, ces travaux permettent de mieux comprendre et de modéliser les mécanismes cérébraux de l’apprentissage des mathématiques, au-delà d’une simple observation de corrélats cérébraux.

Cette étude, dont Théo Morfoisse est le premier auteur, a été menée sous la direction de Stanislas Dehaene et Ghislaine Dehaene-Lambertz.

Voir également l’Actu CEA

-> Contact : theo.morfoisse@gmail.com

Dans le cadre d’une collaboration avec le centre d’excellence NOMATEN (Multifunctional Materials for Industrial and Medical Applications) basé en Pologne, des chercheurs du Département Médicaments et Technologies pour la Santé – DMTS (CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) ont développé des micelles multifonctionnelles pour l’optimisation de la radiothérapie interne. Cette étude, publiée dans International Journal of Pharmaceutics, décrit l’assemblage de micelles nanométriques à cœur fluoré qui intègrent simultanément du lutétium-177 (¹⁷⁷Lu) pour la radiothérapie, des nanoparticules d'or comme radio-amplificateurs, et de l'oxygène moléculaire pour contrer l’hypoxie tumorale classiquement responsable des phénomènes de radiorésistance.

Testée in vitro sur des cellules de mélanome radio-résistant, cette formulation a démontré une radiotoxicité cellulaire accrue par rapport aux contrôles. L'évaluation dans un modèle murin porteur de tumeur a également confirmé son efficacité in vivo avec une inhibition d’environ 80% de la croissance tumorale à sept jours.

-> Contact : edmond.gravel@cea.fr / eric.doris@cea.fr

Le rôle de l'exposition aux composants des particules fines dans le vieillissement cognitif reste peu documenté. Les métaux suscitent un intérêt particulier, certains étant neurotoxiques, mais estimer l’exposition des populations reste compliqué.

Une étude publiée dans Environmental Research, coordonnée par l’IRSET (UMR_S 1085 Université de Rennes/Inserm/EHESP) et le Centre de recherche en Epidémiologie et Santé des Populations – CESP (UMR-S 1018 Inserm/UVSQ/UPSaclay, Villejuif), en collaboration avec PatriNat (OFB/MNHN), l’INM (Université de Montpellier/Inserm) et l’Université d’Utrecht, a utilisé les bilans cognitifs réalisés auprès de 45 162 volontaires de la cohorte Constances résidant en milieu faiblement à modérément urbanisé. L’exposition à long-terme des volontaires aux métaux a été estimée avec des cartes de concentrations en métaux atmosphériques issues de la biosurveillance environnementale de mousses forestières.

Les résultats indiquent des associations délétères entre les expositions à certains métaux marqueurs d’activités humaines, traités de manière individuelle ou groupés selon une analyse en composante principale, et les fonctions cognitives. Les résultats les plus robustes concernent les fonctions exécutives, c’est-à-dire des fonctions impliquées dans la prise de décision ; ce sont aussi les premières affectées par le vieillissement cérébral.

Les résultats n’ont pas permis de discerner un effet des métaux indépendamment des particules fines, mais permettent de générer des hypothèses sur les sources de pollution de l’air et certains mécanismes de cette exposition. La pollution de l’air, même en milieu moins urbanisé, pourrait contribuer au vieillissement cognitif des populations. De futures études longitudinales et en milieu urbain complèteront la présente étude.

-> Contact : emeline.lequy-flahault@inserm.fr / benedicte.jacquemin@inserm.fr

Dans une étude publiée dans Advanced Science, les chercheurs de l’équipe Contrôle des infections virales de l’UMR-S 1184 Immunological Diseases, Microbiology, and Innovative Therapies-IDMIT (CEA/Université Paris-Saclay/Inserm/AP-HP) et leurs collaborateurs montrent que les récepteurs inhibiteurs LILRB1 et LILRB2 régulent l’immunité myéloïde au cours d’une infection rétrovirale. Exprimés notamment par les monocytes, les macrophages et les cellules dendritiques, ces checkpoints limitent l’activation de l’immunité innée. Leur rôle in vivo dans les infections virales chroniques restait toutefois peu documenté.

Dans un modèle préclinique d’infection par le SIV, les chercheurs ont évalué les effets d’un double blocage de LILRB1 et LILRB2 pendant la phase aiguë. La levée de ces signaux inhibiteurs induit une activation rapide de populations myéloïdes, accompagnée de variations transitoires de médiateurs inflammatoires et antiviraux. Observés dans le sang et les ganglions lymphatiques, ces effets montrent que ce ciblage remodèle précocement la réponse immunitaire à l’infection.

Cette modulation s’accompagne, à plus long terme, d’un renforcement de certaines réponses des lymphocytes T CD8 mémoire spécifiques du SIV, sans modification significative de la charge virale ni de la déplétion des lymphocytes T CD4. Une intervention transitoire sur les checkpoints myéloïdes peut donc exercer des effets durables sur l’immunité adaptative.

Ces travaux positionnent LILRB1 et LILRB2 comme des régulateurs de l’interface entre immunités innée et adaptative. Ils apportent une preuve de concept in vivo du ciblage des checkpoints myéloïdes et ouvrent des perspectives d’immunomodulation dans les infections chroniques et les pathologies associées à une dysrégulation de l’immunité myéloïde.

Voir également l’Actu CEA-Jacob

-> Contact : benoit.favier@cea.fr

Les protéines JIP3 et JIP4 (JIP3/4) ne se contentent pas de jouer un rôle d’adaptateurs en reliant les moteurs moléculaires kinésine-1 et dynéine à leurs cargos vésiculaires pour un transport bidirectionnel le long des microtubules. Elles agissent également comme des régulateurs clés de ce transport, capables d’activer ces moteurs en levant leur état auto-inhibé. 

Dans une étude récente publiée dans Journal of Biological Chemistry, des scientifiques de l’I2BC (CNRS/CEA-Jacob/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) ont caractérisé, in vitro, le mode d’interaction de JIP3/4 et de KIF5B. Pour ce faire, ils ont utilisé des approches de biologie moléculaire ainsi qu’une approche de biophysique, la MicroScale Thermophoresis (Plateforme PIM, I2BC). Cette étude a permis d’identifier les régions minimales de ces protéines nécessaires à leur interaction : le domaine N-terminal N-RH1 de JIP3/4 et la région CC4 de KIF5B.

Une découverte inattendue a émergé de cette étude : JIP3 et JIP4 présentent des différences d’affinité pour KIF5B d’un facteur 40. Pour approfondir ces mécanismes, les chercheurs ont mené une mutagenèse dirigée extensive sur la région N-RH1 de JIP3/4, en ciblant les résidus chargés accessibles et les différences de séquence entre JIP3 et JIP4. Leurs résultats révèlent l’existence de plusieurs sites de liaison de faible affinité chargés négativement et l’implication du domaine N-terminal non structuré, qui, combinés, définissent une surface étendue d’interaction avec KIF5B sur le domaine N-RH1 de JIP3.

Ces travaux apportent un éclairage nouveau sur la manière dont JIP3/4 pourraient lever l’auto-inhibition de la kinésine-1. En effet, dans sa forme auto-inhibée, la kinésine-1 est stabilisée par la région CC4. En interagissant de manière étendue avec cette dernière, JIP3/4 déstabilisent cette conformation, permettant ainsi l’activation du moteur moléculaire.

-> Contact : paola.llinas@i2bc.paris-saclay.fr / julie.menetrey@i2bc.paris-saclay.fr

La schistosomiase, aussi appelée bilharziose, reste l’une des maladies tropicales les plus répandues, touchant plus de 280 millions de personnes, en particulier en Afrique. Cette maladie parasitaire aiguë et chronique est causée par des vers plats du genre Schistosoma, dont le cycle de vie complexe alterne entre des hôtes vertébrés et des escargots d’eau douce, qui agissent comme hôtes intermédiaires. En collaboration avec l’équipe MinT d’Oleg Melnyk et de Jérôme Vicogne à l’Institut Pasteur de Lille (CIIL/CNRS), l’équipe de Solange Moréra de l’I2BC (CNRS/CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) a étudié des miniprotéines (schistosomines) d’environ 80 résidus de l’escargot Biomphalaria glabrata.

Ces dernières sont conservées chez les gastéropodes, et forment une famille orpheline de longue date, dont la structure et les rôles biologiques restaient jusqu’ici inconnus. Leur étude, publiée dans Protein Science, décrit la synthèse chimique totale et la caractérisation structurale d’une isoforme de schistosomine. Grâce à une synthèse peptidique en phase solide, une ligation peptidique chimiosélective et un repliement oxydatif contrôlé, la miniprotéine a été cristallisée et sa structure résolue. Cette structure, inédite dans la Protein Data Bank, révèle un nouveau repliement riche en ponts disulfures ayant une stabilité thermique remarquable. Des analyses in silico suggèrent que les deux isoformes naturelles (qui ne diffèrent que par un seul résidu) présentent des propriétés structurales et dynamiques très similaires. L’analyse des transcrits et des protéines dans différents tissus de l’escargot fournit la première carte d’expression spatiale de la schistosomine.

Ces résultats placent la schistosomine comme le prototype d’une nouvelle famille de miniprotéines de gastéropodes, dont les rôles biologiques dans l’interaction mollusque-parasite restent à explorer.

Légende Figure : A gauche, l’escargot adulte Biomphalaria glabrata. A droite, Représentation en ruban de la structure de la miniprotéine schistosomine de B. glabrata colorée du N-terminal en bleu au C-terminal en rouge. Les quatre ponts disulfures intramoléculaires, Cys22-Cys62, Cys31-Cys55, Cys41-Cys76 et Cys52-Cys85, sont représentés en bâtonnets, avec les cystéines correspondantes indiquées.

-> Contact : solange.morera@i2bc.paris-saclay.fr

Dans le cadre du projet européen PanCare SurFup, les chercheurs de l'équipe « épidémiologie des radiations » du Centre de recherche en Epidémiologie et Santé des Populations – CESP (UMR-S 1018 Inserm/UVSQ/UPSaclay, Villejuif) ont réalisé la plus importante étude portant sur le risque de sarcome des tissus mous survenant après guérison d'un cancer de l'enfant, et comportant une reconstitution de la dose de radiations ionisantes reçues au site du sarcome des tissus mous pendant la radiothérapie et les doses des agents de chimiothérapie.

Cette étude a porté sur 275 cas de sarcome des tissus mous et 275 témoins appariés, au sein d’une cohorte de 69 460 survivants à 5 ans d’un cancer de l’enfant. Elle a permis de préciser, pour la première fois, la relation entre la dose de radiation reçue à un site anatomique et le risque d’y développer ultérieurement un sarcome des tissus mous (voir figure), relation dont la connaissance est indispensable à l’anticipation des risques associés à un plan de radiothérapie donné. Pour des doses locales de radiations supérieures à 20 Gy, le risque était multiplié par 22 (IC à 95% : 7-95). Par ailleurs, les femmes, ainsi que les sujets traités pour un neuroblastome ou un sarcome osseux, étaient plus à risque, à dose de radiation égale. Le seul agent chimiothérapique trouvé associé à une augmentation du risque était la procarbazine, une dose 6,0 g/m² ou plus multipliant le risque par 5 (IC à 95 % : 1-25].

Cette étude, publiée dans ESMO Open, clarifie les connaissances sur le risque de sarcome secondaire en oncologie pédiatrique, et a des implications à la fois dans la planification de nouveaux traitements et dans le suivi post traitement.

-> Contact : rodrigue.allodji@gustaveroussy.fr