L'altération de l’épissage, processus d’assemblage des exons codants de l’ARNm afin d’obtenir une protéine fonctionnelle, permet de générer une grande variété d’isoformes à partir d’un même gène, par exemple pour répondre à un stimulus. Cependant, la régulation dynamique et durable de ce phénomène est encore mal comprise. 

Dans une revue publiée dans Cell Reports, des chercheurs de l’UMR 3348 (CNRS/UPSaclay/Institut Curie, Orsay, équipe « Chromatin and RNA Splicing ») ont dressé l’état de l’art des recherches récentes sur la modification des profils d’épissage en réponse à l’environnement, et mettent en avant un nouvel élément crucial de cette régulation : la chromatine.

A travers différents exemples rencontrés dans la nature et chez tout type d’organismes vivant (humains, souris, tortues, chauve-souris, levures, plantes...), les auteurs montrent que la position des histones par rapport aux exons, la modification chimique des histones ou de l’ADN (marques épigénétiques), les protéines régulatrices attirées par ces modifications, mais aussi l’organisation 3D de cette chromatine dans le noyau sont essentielles pour contrôler l’épissage. Ceci permet une réponse rapide et coordonnée face à un stress environnemental : changement de température, lumière, infection virale, stress mécanique, consommation de drogues, ou pathologies. Ce type de réponse via la chromatine assure une réponse cellulaire dynamique, mais aussi adaptable dans le temps en créant une mémoire épigénétique de l’épissage.

Les auteurs concluent sur l’importance de continuer à étudier l’impact fonctionnel de la chromatine dans la régulation de l’épissage, pour mieux appréhender le rôle majeur de ces mécanismes dans le bon fonctionnement de la cellule.

-> Contact : kevin.moreau@curie.fr / thibaud.pivron@curie.fr

Le SARS-CoV-2 est un coronavirus à ARN simple brin positif responsable de la pandémie de COVID-19. L’apparition de nouveaux variants et l’efficacité limitée des antiviraux actuels soulignent le besoin de stratégies thérapeutiques innovantes.

Dans une étude parue dans Molecular Therapy, des scientifiques du laboratoire Génétique Animale et Biologie Intégrative – GABI (INRAE/AgroParisTech/UPSaclay, Jouy-en-Josas) et de l’unité Virologie et Immunologie Moléculaires – VIM (INRAE/UVSQ/UPSaclay, Jouy-en-Josas) ont conçu des oligonucléotides antisens (ASO) ciblant l’ARN du SARS-CoV-2, les ont testés in vitro puis le meilleur ASO a été testé in vivo sur un modèle d'infection chez le hamster.

Chez les hamsters infectés, un traitement intranasal initial suivi d’une administration systémique quotidienne a montré une amélioration clinique significative : consommation alimentaire augmentée et perte de poids réduite. L’ASO-N1 a induit une réduction durable de l’ARN viral et de l’expression des cytokines inflammatoires dans la muqueuse nasale, et a diminué efficacement les titres viraux infectieux dans les écouvillons nasaux à 3 jours post-infection.

Le site cible d’ASO-N1 est resté totalement conservé dans tous les principaux variants de SARS-CoV-2 au cours des quatre dernières années, démontrant le potentiel des ASO ciblant l’ARN de la nucléocapside comme stratégie antivirale robuste contre le SARS-CoV-2.

Légende Figure : Mesure de la titration virale des prélèvements nasaux chez les hamsters après 3 jours et 4 jours de traitement par l'ASO-N1 par voie intranasale puis intra-péritonéale.

-> Contact : eric.barrey@inrae.fr

Dans une  revue publiée dans Advanced Healthcare Materials, une équipe de chercheurs de l’Université de Fuzhou, de l’Institut Galien Paris-Saclay (IGPS, CNRS/UPSaclay, Orsay) et du laboratoire BioCIS – Biomolécules : Conception, Isolement, Synthèse (CNRS/UPSaclay, Orsay) fait le point sur les avancées permises par les études de modélisation moléculaire dans la compréhension des propriétés physico-chimiques et structurales des nanovecteurs de médicaments à base de polymères.

Les nanovecteurs de polymères permettent d’encapsuler les principes actifs dans des nanoparticules, permettant de les protéger d’une dégradation trop précoce, et de les délivrer de façon contrôlée dans les cellules visées, réduisant leurs effets secondaires. Une large majorité de ces nanovecteurs est développée par essais-erreurs, nécessitant beaucoup de temps et de ressources. Dans ce contexte, les approches assistées par ordinateur permettent de rationaliser et d’accélérer leurs développements à moindre coût.

Après une présentation (accessible aux non-experts du domaine) des techniques computationnelles couramment utilisées, cette revue met en valeur les éclairages que ces approches apportent à l’échelle moléculaire sur 1) l’auto-assemblage et l’organisation supramoléculaire des polymères dans les nanovecteurs (micelles, polymères prodrogues, dendrimères), 2) leurs interactions avec les membranes cellulaires et leur internalisation, et 3) la libération des principes actifs par des stimuli physiques (température), chimiques (pH) ou biologiques (enzymes).

-> Contact : tap.ha-duong@universite-paris-saclay.fr

Dans une revue publiée dans Diabetes, Obesity and Metabolism, les auteurs Sylvia Franc et Guillaume Charpentier du Laboratoire de biologie de l’exercice pour la performance et la santé - LBEPS (Univ. Évry/IRBA/ CERITD), s’intéressent à l’impact de la détresse psychosociale sur l’équilibre glycémique de sujets vivant avec un diabète de type 1 (svDT1).

Chez les svDT1, le fardeau de la gestion au quotidien du traitement et la peur des hypoglycémies notamment, sont responsables d’une « détresse liée au diabète », souvent associée à un mauvais contrôle glycémique. Cependant, certaines situations de la vie (chômage, difficultés financières/personnelles/professionnelles) désignées par le terme de « détresse psycho-sociale » pourraient impacter la glycémie de la même façon. Pour le confirmer, les auteurs ont sélectionné dans 7 bases bibliographiques (PubMed, Google Scholar, Science Direct, PsycNet APA, ERIC, EMBASE et Cochrane), les articles traitant de l’impact glycémique de la détresse psychosociale. Sur les 108 articles identifiés, 24 ont été analysés.

De cette revue systématique, il ressort que la détresse psychosociale occasionne un état de « détresse émotionnelle » similaire à celui de la détresse liée au diabète, et qui peut aussi être source de déséquilibre glycémique. La résilience psychologique et les éléments positifs de la vie diminuent l’impact négatif de cette détresse émotionnelle. L’essais EMBARK a montré l’efficacité d’une démarche centrée sur les émotions pour améliorer la glycémie à long terme.

Une situation de détresse émotionnelle est donc à évoquer devant tout déséquilibre glycémique persistant et pourrait ainsi constituer une nouvelle cible thérapeutique. Cette hypothèse sera à tester dans un essai d’intervention visant à étudier l’impact de la détresse émotionnelle puis de sa réduction sur la glycémie.

Légende Figure : Proposition de modèle intégrateur, visant à expliquer le déséquilibre glycémique persistant par le biais de la détresse émotionnelle.

-> Contact : sylvia.franc@ceritd.com

Des scientifiques du laboratoire Génétique Animale et Biologie Intégrative – GABI (INRAE/AgroParisTech/UPSaclay, Jouy-en-Josas), de l’AP-HP, du synchrotron SOLEIL et du CNRS ont détecté des particules de dioxyde de titane (TiO2) dans des laits humains, animaux et infantiles, notamment sous forme de nanoparticules, des résultats publiés dans Science of the Total Environment.

Le dioxyde de titane est un composé particulaire classé cancérigène potentiel chez l’être humain en 2006 par le Centre International de Recherche sur le Cancer. Utilisé comme additif dans l’alimentation (E171) jusqu’à son interdiction par mesure de précaution en France dès 2020 et dans l’Union européenne en 2022, il reste massivement employé dans une multitude de produits du quotidien (dentifrices, crèmes solaires, médicaments, plastiques, maquillage, papier, peintures, etc.). Des études récentes ont démontré sa présence dans les eaux de surface (lacs, rivières, mers), dont celles utilisées pour produire l’eau potable, dans les sols et dans l’air, rejoignant celles relarguées par l’activité industrielle, l’érosion des peintures des bâtiments ou du trafic routier.

Pour mieux évaluer l’exposition réelle des animaux et humains, les scientifiques ont étudié le lait, reflet de l’exposition maternelle et du nouveau-né. Les techniques d’analyse en spectrométrie effectuées au synchrotron SOLEIL et à l’hôpital Lariboisière à Paris, non destructives, ont permis de caractériser le TiO2, de doser le titane total, de détecter les particules individuelles de titane et de déterminer leur taille à l’échelle du nanomètre. Des nanoparticules de titane ont été détectées dans tous les laits animaux et la majorité des laits de formule. La présence de particules de TiO2 dans le lait maternel de femmes vivant à Paris ou en proche banlieue, constitue une preuve que le TiO2 peut passer la barrière de la glande mammaire.

Cet état des lieux reflète le niveau d’exposition des nouveau-nés et des mères, mais également des consommateurs adultes de lait. La caractérisation des particules dans le lait telle que réalisée dans cette étude devrait servir de base aux futures études pour comprendre l’origine des particules, les mécanismes de sécrétion dans le lait, ainsi que l’impact des cocktails de particules qui ont été identifiées sur la santé du nouveau-né.

-> Contact : anne.burtey@inrae.fr / camille.rivard@synchrotron-soleil.fr

Le terme “biodiversité” a été forgé en 1985 seulement. En quelques décennies il est devenu omniprésent médiatiquement, mais son sens scientifique s’est-il perdu dans cette popularisation ?

Avec

• Philippe Grandcolas, directeur de recherche au CNRS, directeur adjoint scientifique national pour l'écologie et l'environnement au CNRS
• Marine Fauché, professeure junior en philosophie et épistémologie de la nature au Laboratoire Ecologie Société Evolution - ESE (CNRS/UPSaclay/AgroParisTech, Gif-sur-Yvette) à l’Université Paris-Saclay

Le concept de biodiversité fait aujourd’hui partie du langage courant pourtant il n’a pas toujours existé. Il a fallu attendre 1985 pour qu’il soit forgé sous la plume d’un biologiste américain.

A quels besoins répondait la fabrication de ce néologisme ? Pourquoi ce concept a-t-il connu un succès aussi important dans les médias et les discours politiques ? Et ce faisant, sa dimension scientifique s’est-elle diluée ?

“Sciences Chrono” se demande aujourd’hui ce que la biodiversité a changé ou pas dans nos représentations du monde vivant et dans les pratiques de protection de la nature.

Ecouter ou réécouter le podcast

-> Contact : marine.fauche@universite-paris-saclay.fr

L'adaptation des espèces repose-t-elle plus sur les mutations qui modifient l'expression des gènes, ou bien sur celles qui modifient la séquence, et donc la fonction, des protéines? En plus d'apporter un avantage direct, ce que toute mutation peut faire, le changement ne doit pas trop perturber l'organisme, et on a souvent considéré que l'expression des gènes, qui est contrôlée par de complexes réseaux de régulation, devait être une cible privilégiée de l'évolution de par sa capacité à limiter les effets indésirables. Étonnamment, cette hypothèse simple en apparence s'est souvent avérée difficile à confirmer empiriquement.

Dans une étude publiée dans Evolution, les scientifiques du laboratoire Évolution, génomes, comportement, écologie - EGCE (UMR 9191 CNRS/IRD/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) ont montré, à l'aide de simulations théoriques, que cette question n'admettait pas de réponse absolue, car elle dépendait de l'organisation de la régulation des gènes. Quand le réseau de régulation est hiérarchique (peu de gènes en contrôlent beaucoup), une organisation fréquente dans les systèmes biologiques, les mutations d'expression sont en effet moins délétères que les modifications de la séquence codante. Au contraire, quand le réseau de régulation est plus équitablement distribué, c'est l'exact opposé: les effets des mutations codantes sont plus faibles que les mutants d'expression.

Il s'avère donc que le destin évolutif des mutations n'est pas seulement déterminé par l'effet qu'elles ont sur le gène, mais aussi dans la manière dont le système biologique est régulé.

-> Contact : arnaud.le-rouzic@universite-paris-saclay.fr

Dans une étude parue dans Bioorganic Chemistry, des chercheurs de l’Institut de Chimie des Substances Naturelles - ICSN (CNRS/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) se sont intéressés à des molécules naturelles appelées schweinfurthines, isolées de la plante Macaranga tanarius. Ces composés suscitent un fort intérêt car ils présentent un profil d’action original et des propriétés anticancéreuses prometteuses. L’avancée majeure de cette étude réside dans la conception, pour la première fois, d’un PROTAC dérivé d’une schweinfurthine. Contrairement aux inhibiteurs classiques qui se contentent de bloquer l’activité d’une protéine, les PROTACs vont plus loin : ils l’éliminent en la dirigeant vers le protéasome, véritable système de recyclage des protéines de la cellule. Cette approche permet un effet plus durable avec des doses plus faibles.

La protéine ciblée ici est l’OSBP, un acteur clé du métabolisme lipidique cellulaire. Les chercheurs ont réussi à synthétiser, en seulement deux étapes, une série de PROTACs, dont certains conservent ou améliorent l’activité des schweinfurthines naturelles. Les expériences ont montré que ces molécules pénètrent rapidement dans les cellules, se lient spécifiquement à l’OSBP et déclenchent sa dégradation. Une analyse protéomique a confirmé leur sélectivité, démontrant que seule l’OSBP est ciblée, sans impact significatif sur les autres protéines de la famille ORP.

Ce travail met en évidence le potentiel des PROTACs issus de produits naturels comme nouvelles stratégies thérapeutiques. Il ouvre également la voie au développement d’outils pour identifier les protéines responsables de leur mécanisme d’action, illustrant la complémentarité entre chimie des substances naturelles et biologie cellulaire.

-> Contact : fanny.roussi@cnrs.fr

Les plantes sont largement considérées comme faisant partie de la solution pour lutter contre le changement climatique. Elles capturent le CO2 de l'atmosphère et en envoient une grande partie sous terre par leurs racines. Lorsqu'elle n'est pas perturbée, cette nouvelle matière organique reste en place et s'accumule dans le sol pendant des millénaires, en particulier lorsqu'elle s'associe à des minéraux réactifs du sol. La majeure partie du carbone du sol est ainsi stockée dans des associations minérales-organiques qui inhibent l'accès microbien et enzymatique à la matière organique, ce qui suggère que le carbone organique présent dans ces associations minérales-organiques est résistant à la décomposition. Cependant, on sait que les racines des plantes et les microbes de la rhizosphère transforment les minéraux par des réactions de dissolution et d'échange, ce qui implique que les associations minérales-organiques dans la rhizosphère ont une nature dynamique.

Dans une étude publiée dans Nature Communications, des chercheurs de l’UMR EcoSys (Ecologie fonctionnelle et écotoxicologie des agroécosystèmes, INRAE/AgroParisTech/UPSaclay, Palaiseau), en collaboration avec des collègues suisses, suédois et américains, identifient les principaux facteurs, mécanismes et contrôles de la perturbation des associations minérales-organiques dans la rhizosphère et présentent un nouveau cadre conceptuel pour la vulnérabilité du carbone du sol au sein des associations minérales-organiques. Ils introduisent un spectre de vulnérabilité qui met en évidence la manière dont les caractéristiques des associations minérales-organiques de certains écosystèmes sont particulièrement sensibles à des mécanismes de perturbation spécifiques liés aux racines.

Ce spectre de vulnérabilité fournit un cadre permettant d'évaluer de manière critique l'importance de mécanismes de perturbation spécifiques des associations minérales-organiques à l'échelle de l'écosystème. Sur cette base, les auteurs esquissent les orientations futures de la recherche.

-> Contact : tobias.boelscher@inrae.fr

Les nanomédicaments photoactivables sont des agents thérapeutiques qui en fonction de leur nature et leur composition peuvent générer de la chaleur, produire des espèces réactives de l'oxygène ou même déclencher des réactions photochimiques suite à leur interaction avec la lumière. Ces agents peuvent ainsi être utilisés pour le diagnostic, la surveillance et l'induction à distance d'effets thérapeutiques. Cependant, à cause de leur complexité et/ou leur interaction limité avec la lumière, peu de nanomédicaments photoactivables ont été approuvés pour un usage clinique.

Par conséquent, les nanomédicaments photoactivables bioinspirés ont connu des progrès considérables ces dernières années, accompagnés de nombreux développements essentiels visant à améliorer leurs applications biomédicales. En effet, la nature est une source d'inspiration considérable pour concevoir des nanosystèmes photoactivables innovants. Par exemple, la bioinspiration tirée des espèces photosynthétiques, des antennes collectrices de lumière, des chlorophylles et des caroténoïdes a conduit au développement des nanostructures uniques présentant de larges sections spectrales et des mécanismes de photoprotection efficaces.

Dans un article de revue publiée dans Chemical Society Reviews, des chercheurs des équipes MULTIPHASE de l’Institut Galien Paris-Saclay (IGPS, UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Orsay) et « Biologie Moléculaire des Corynébactéries et Mycobactéries » de l’I2BC (CNRS/CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) présentent une perspective globale sur la manière dont la bioinspiration a contribué au développement de nanomédicaments photoactivables en surmontant certaines des limites des nanosystèmes photoactivables conventionnels.

Cette étude bibliographie a fait l'objet de la couverture du journal.

-> Contact : ali.makky@universite-paris-saclay.fr

Une étude menée au laboratoire BioMaps (SHFJ, UMR CEA/CNRS/Inserm/UPSaclay, Orsay) ouvre la voie à une nouvelle piste pour localiser la zone épileptogène dans le cerveau de certains patients. Non invasive, cette méthode permettrait d'éviter le recours à une opération supplémentaire dans des cas d'épilepsie pharmaco-résistantes qui nécessitent déjà une intervention chirurgicale curative.

Lire la suite de l’Actu CEA et l’article publié dans Epilepsia

-> Contact : viviane.bouilleret@aphp.fr

Dans une revue publiée dans Trends in Plant Science, Mathilde Fagard de l’Institut Jean-Pierre Bourgin - Sciences du Végétal - IJPB (INRAE/AgroParisTech/UPSaclay, Versailles) et Marco Zarattini de l’U. libre de Bruxelles, font le point sur l’impact des stress associés au changement climatique sur l’immunité des plantes. En effet, les changements climatiques mondiaux prévus exposeront les plantes à des conditions environnementales difficiles, ce qui augmente les risques d’épidémies et menace les écosystèmes ainsi que la sécurité alimentaire.

Contrairement aux animaux qui disposent d’une immunité acquise, l’immunité innée est le seul mécanisme de défense dont disposent les plantes. Ce système repose sur des récepteurs extra- et intracellulaires qui médient d’une part l’immunité de type PTI/DTI déclenchée par des motifs microbiens conservés, appelés PAMPS, ou des molécules issues de la dégradation des tissus végétaux, appelés DAMPS, et d’autre part l’immunité déclenchée par des effecteurs (ETI). Dans cette revue, les chercheurs discutent de la manière dont les changements environnementaux modifient la dynamique d’expression des récepteurs extracellulaires, compromettant l’activation de l’immunité végétale de type PTI/DTI, et ainsi la protection des cultures.

Les connaissances concernant les interactions entre une sélection de stress abiotiques (sécheresse, chaleur, froid) et la signalisation immunitaire sont décrites. L’article décrit également le rôle de deux grandes familles de facteurs de transcription liés aux stress abiotiques, les facteurs de réponse au stress thermique et à la déshydratation (DREB/CBF), qui interagissent avec la signalisation immunitaire lors des réponses d’acclimatation aux stress.

-> Contact : mathilde.fagard@inrae.fr

Un article d’Eléonore Charvolin du laboratoire Génétique Animale et Biologie Intégrative – GABI (INRAE/AgroParisTech/UPSaclay, Jouy-en-Josas) et de ses collègues du réseau européen pour les ressources génétiques animales (ERFP), publié dans Genetic Resources, étudie la situation des races animales transfrontalières en Europe et les défis liés à leur gestion.

En utilisant les données du système DAD-IS (Domestic Animal Diversity Information System), les auteurs indiquent que sur 6 460 populations nationales recensées en Europe, 42% sont des races transfrontalières. Parmi elles, un quart n’existe qu’en Europe dont 85% sont classées « à risque » ou présentent un statut « inconnu », ce qui met en évidence un manque important de suivi et de protection.

L’étude relève plusieurs problèmes majeurs. Les concepts diffèrent selon les pays, entraînant des incohérences de classification. L’absence d’harmonisation des systèmes nationaux et le manque d’informations démographiques et génétiques limitent une évaluation fiable. Pour y remédier, les auteurs recommandent d’harmoniser la terminologie, d’intensifier les échanges d’informations, de suivre régulièrement les indicateurs démographiques et de développer des stratégies communes à l’échelle européenne.

Enfin, l’article insiste sur l’importance d’une coopération transnationale. La mise en place de plans de gestion in situ et ex situ, le partage de matériel génétique et la création de réseaux de conservation sont proposés afin d’assurer la viabilité des races à faibles effectifs, préserver la diversité génétique et garantir une gestion durable des ressources animales transfrontalières.

-> Contact : eleonore.charvolin-lemaire@inrae.fr

Dans un article de revue publié dans Drug Delivery and Translational Research, des chercheurs de l’équipe INPACT de l’Institut Galien Paris-Saclay (IGPS, CNRS/UPSaclay, Orsay) font le point sur l’utilisation de nanoparticules dans les stratégies de reprogrammation des macrophages par interférence ARN dans le cadre de l'immunothérapie du cancer.

Les macrophages associés aux tumeurs (TAM) constituent le sous-type le plus abondant de cellules immunitaires présentes dans les tumeurs solides. Ils adoptent principalement un phénotype immunosuppresseur, contribuant ainsi à la progression tumorale. Une stratégie thérapeutique envisageable consiste à reprogrammer les TAM d’un état immunosuppresseur vers un état immunostimulateur en inhibant l’expression de protéines critiques au moyen d’ARN interférents (siRNA, miRNA et antagomirs). Cependant l’efficacité de cette approche reste limitée par la dégradation des ARN par les nucléases et par une pénétration cellulaire insuffisante. Ainsi cette revue décrit comment les nanoparticules lipidiques s’avérent très efficaces pour la vectorisation des ARN, notamment pour inhiber des médiateurs comme STAT6 et CSF-1R.

Malgré les résultats prometteurs des études précliniques, les auteurs analysent les différents obstacles qui doivent être surmontés pour permettre la transposition de cette approche à la pratique clinique. Il s'agit notamment de cibler efficacement les macrophages du microenvironnement tumoral, d'optimiser la pénétration intracellulaire des acides nucléiques et de minimiser les effets indésirables. Enfin, si l’injection intratumorale, utilisée dans la majorité des études, présente un intérêt certain, elle n’est pas adaptée à de nombreuses tumeurs. Dans ces cas, les auteurs soulignent l’importance de développer des stratégies de ciblage, notamment par l’utilisation de ligands spécifiques.

-> Contact : elias.fattal@universite-paris-saclay.fr / francois.fay@universite-paris-saclay.fr / juliette.vergnaud@universite-paris-saclay.fr

Les protéines Microrchidia (MORC) sont des ATPases de type GHKL conservées chez les eucaryotes, qui interviennent dans la compaction de la chromatine, mais leur mode d’action dans le contrôle de la structure de la chromatine reste obscure. Des études préalables ont montré que des protéines « MORCs» peuvent faciliter la méthylation d'ADN dirigée par l'ARN (aux séquences CHH) chez Arabidopsis et pourraient également délimiter des domaines de chromatine.

Des études récentes menées par des chercheurs à l’Institut des Sciences des Plantes de Paris-Saclay - IPS2 (CNRS/INRAE/UEVE/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) en collaboration avec l’Université d’Agriculture à Wuhan, publiées dans Nature Plants, ont révélé que les protéines MORCs fonctionnent préférentiellement aux domaines chromatiniens dits « bivalents », c’est-à-dire des domaines portant, en même temps, des marques d’histone H3K4me3 et H3K27me3, qui ont des fonctions opposées. Les auteurs ont montré qu’aux domaines bivalents, l’état chromatinien dans lequel se trouvent beaucoup de gènes de réponse/tolérance au stress, les MORCs stabilisent le complexe enzymatique « PRC2 » qui dépose le marque H3K27me3, et par conséquent, maintiennent le rapport H3K27me3/H3K4me3 élevé, permettant la formation des boucles chromatiniennes, conduisant à la répression des gènes de stress en condition normale.

Afin d'explorer plus en détail la fonction de MORCs dans l'architecture chromatinienne tridimensionnelle dépendante de H3K27me3, les auteurs ont réalisé un séquençage Hi-ChIP (une méthode combinant capture de conformation de chromatine à haut débit et immunoprécipitation de chromatine) pour H3K27me3 et MORC6b chez les sauvages et les mutants morc, générant ainsi une carte des interactions chromatiniennes à l'échelle du génome. Les résultats ont montré que la perte de MORC affaiblissait significativement les interactions chromatiniennes tridimensionnelles associées à H3K27me3, se manifestant principalement par une diminution des interactions intra-TAD (domaine chromatinien topologique) et une augmentation des interactions ectopiques inter-TAD. Les MORCs sont fortement enrichies dans les régions d'ancrage d'interaction, favorisant la formation de la conformation spatiale de H3K27me3, participant ainsi au maintien de la stabilité du génome et au silencing des gènes sensibles au stress.

Les scientifiques ont remarqué que les gènes ciblés par les MORCs sont similaires à ceux activés par l'ADN 6mA déméthylase « ALKBH1 » en réponse au stress. En fait, leurs travaux préalables ont montré qu’en dépit de sa fonction de DNA-6mA-déméthylasse, ALKBH1 joue un rôle de bloquer le complexe PRC2 sur une partie de ses cibles génomiques. Afin de confirmer cette relation régulatrice, ils ont utilisé des anticorps dirigés contre MORC6b et ALKBH1 pour réaliser un séquençage par immunoprécipitation de chromatine à haut débit sur du matériel génétique avec perte fonctionnelle de chacun. Les résultats ont finalement confirmé l'existence d'un mécanisme de régulation concurrent pour cibler la chromatine entre les 2 protéines. Des expériences génétiques et physiologiques ont également confirmé les fonctions régulatrices antagonistes de MORC et ALKBH1 dans divers processus biologiques, notamment dans la régulation des réponses au stress (stress salin et infection bactérienne).

En résumé, cette étude explique comment la structure spatiale des domaines « bivalents » de chromatine est contrôlée par des mécanismes synergétiques/antagonistes, régulant ainsi l'expression des gènes de stress en répondant aux conditions changeantes de l’environnement de la plante.

-> Contact : dao-xiu.zhou@universite-paris-saclay.fr

Pendant ses premières études en biochimie à Valdivia (Chili), Jorge Eduardo Torres Paz a développé un vif intérêt pour l’évolution. Pour son mémoire de licence, il a choisi d’étudier l’évolution du caryotype d’un rongeur sud-américain, Tympanoctomys barrerae, qui possède le plus grand nombre de chromosomes connu chez les mammifères (2n = 102). Ses recherches ont soutenu l’hypothèse selon laquelle ces espèces sont apparues à la suite d’événements de polyploïdisation résultant d’hybridations interspécifiques.

Pour sa thèse de doctorat, Jorge s’est orienté vers le développement embryonnaire. Il a rejoint le laboratoire de la Dr. Kate Whitlock à l’Université de Valparaiso (Chili) pour étudier le développement du système olfactif du poisson-zèbre. Les épithéliums olfactifs, organes sensoriels périphériques, détectent les signaux chimiques de l’environnement et transmettent ces informations au bulbe olfactif du cerveau. Au cours de sa thèse, il a analysé les mouvements cellulaires et l’expression de gènes impliqués dans la morphogenèse du système olfactif. Ses travaux ont montré que l’organe sensoriel olfactif et le bulbe olfactif se développent de manière coordonnée à partir d’un domaine morphogénétique initialement continu, qui se sépare morphologiquement par la formation d’une lamina basale et la migration des cellules de la crête neurale.

Après son doctorat, désireux de combiner ses intérêts pour l’évolution et la biologie du développement, il a poursuivi une carrière dans le domaine de l’evo-devo en rejoignant le laboratoire de la Dr. Sylvie Rétaux à l’institut des Neurosciences Paris-Saclay - NeuroPSI (CNRS/UPSaclay, Gif-sur-Yvette). Dans ce labo il a travaillé sur le poisson Astyanax mexicanus, un modèle unique pour étudier le développement embryonnaire dans un contexte évolutif. Cette espèce comprend deux écomorphotypes : les poissons de surface vivant en rivière et les populations cavernicoles adaptés à l’obscurité permanente. L’adaptation à la vie en caverne a conduit à des modifications anatomiques et comportementales, dont la perte complète des yeux. Ses recherches postdoctorales ont mis en évidence des mécanismes du développement précoce responsables de ces traits évolutifs.

Pour approfondir ses travaux sur la biologie du développement et l’évolution, Jorge a ensuite rejoint l’équipe de Shahragim Tajbakhsh et Glenda Comai à l’Institut Pasteur (Paris, France). Dans ce projet, il a étudié les mécanismes développementaux conduisant à l’établissement du muscle strié œsophagien (d’origine crâniale) chez la souris. L’œsophage embryonnaire est initialement entouré de couches de muscle lisse, progressivement remplacées par du muscle strié pendant les stades postnataux. Dans ses travaux, il a montré que la différenciation du muscle strié est nécessaire à la disparition du muscle lisse.

En 2024, Jorge a obtenu un poste de chargé de recherche au CNRS et a rejoint de nouveau l’équipe de Sylvie Rétaux. Ses recherches actuelles visent à comprendre l’établissement de l’anatomie de l’œil pendant l’embryogenèse en utilisant le poisson cavernicole comme modèle de mutant naturel.

« Evolution of form is very much a matter of teaching very old genes new tricks! » - Sean B. Carroll

-> Contact : jorge.torres-paz@cnrs.fr

Dans une étude publiée dans Nature Communications, les scientifiques du laboratoire « Immunologie intégrative des tumeurs et immunothérapie du cancer » (UMR-S 1186 INSERM/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif), dirigé par Fathia Mami-Chouaib, ont caractérisé les populations de lymphocytes T impliqués dans la réponse aux immunothérapies ciblant les checkpoints immunitaires PD-1 et CTLA-4. 

Dans des modèles de souris greffées avec des tumeurs colorectales, ils ont démontré que les bénéfices du traitement anti-PD-1 impliquent des cellules T résidentes mémoires (TRM) CD8 exprimant l’intégrine CD103, tandis que les bénéfices du blocage de CTLA-4 impliquent des TRM CD4 exprimant l’intégrine CD49a. Les chercheurs se sont ensuite focalisés sur la sous-population CD4+CD49a+ en analysant les séquences d’ARN en cellules uniques des TRM issues des tumeurs murines et de mélanomes humains. Ils ont observé que les TRM CD4+CD49a+ expriment fortement CTLA-4 et des molécules impliquées dans la cytotoxicité, comme le granzyme B et la perforine, plus fréquemment produites par les lymphocytes T CD8. Les TRM CD4 murins produisent ces protéines et tuent leurs cibles tumorales de manière spécifique suite à la neutralisation de CTLA-4, et cette lyse est inhibée en bloquant CD49a.  

Ils ont enfin étudié la valeur prédictive des TRM CD4 de la réponse à l’immunothérapie en réalisant des marquages par immunohistochimie sur des tumeurs issues d’une cohorte de patients atteints de mélanome traités avec une combinaison d’anti-CTLA-4 et anti-PD-1. Les résultats montrent une corrélation nette entre une forte densité en TRM CD4+CD49a+ dans les tumeurs prélevées avant traitement et la survie sans progression des patients.  

Ces TRM peuvent donc être considérées comme un nouveau biomarqueur prédictif de réponse à l'immunothérapie anti-CTLA-4.

-> Contact : fathia.mami-chouaib@gustaveroussy.fr

Dans une étude publiée dans The American Journal of Clinical Nutrition les scientifiques de l’équipe PROSPECT de l’unité Physiologie de la Nutrition et du Comportement Alimentaire - PNCA (INRAE/AgroParisTech/UPSaclay, Palaiseau) et du laboratoire Paris-Saclay Applied Economics (PSAE, INRAE/AgroParisTech/UPSaclay, Palaiseau) ont modélisé le remplacement complet de la viande, du lait et des desserts lactés par des substituts d'origine végétale dans l'alimentation des adultes français, selon différents scenarios, et évalué les répercussions qui pouvaient être attendues.

Les scenarios ont considéré la qualité nutritionnelle des substituts sur le marché français, tels qu’établis dans une étude qu’ils avaient menée précédemment. Globalement, le risque de déficience nutritionnelle n’augmente pas significativement. Les chercheurs notent cependant un risque accru de déficience en vitamine B12 et riboflavine (B2). Le remplacement de la viande apparaît comme le levier le plus efficace pour réduire la mortalité liée aux maladies chroniques (cardio-métaboliques et cancers), avec une estimation de 3000 à 6500 décès ainsi évitables par an en France. L’analyse a fait ressortir un bémol : la teneur en sodium des substituts de viande peut atténuer une partie des bénéfices cardiovasculaires. Le remplacement des produits laitiers apporte moins de bénéfices sur la santé à long-terme que celui de la viande, et en l’état actuel de composition des substituts, il y a un risque accru d’apport insuffisant en calcium.

L'impact sanitaire des substituts végétaux dépend fortement de leur qualité nutritionnelle. Les meilleurs produits (enrichis, moins ultra-transformés, moins salés) offrent le meilleur bilan entre réduction des risques chroniques et limitation du risque de carences.

-> Contact : francois.mariotti@agroparistech.fr

Dans un contexte de changement climatique marqué par l’intensification des vagues de chaleur, les conséquences sur le métabolisme hydrique et la santé rénale restent mal documentées, notamment chez les patients atteints de maladie rénale chronique (MRC).

Une étude publiée dans Environment International par un consortium mené par INSPIIRE (UMR 1319 Université de Lorraine/Inserm) et le Centre de Recherche en Epidémiologie et Santé des Populations – CESP (Inserm/UVSQ/UPSaclay, Villejuif), en collaboration avec Météo-France et l’Agence de Biomédecine, a analysé 38 740 mesures de natrémie issues de la cohorte CKD-REIN (2013-2020). Ces données ont été croisées avec les épisodes de vagues de chaleur en France métropolitaine.

Les résultats révèlent une association positive et significative entre exposition aux vagues de chaleur et hyponatrémie, définie comme une concentration de sodium plasmatique ≤ 135 mmol/L, en particulier après une exposition prolongée (≥ 3 jours), chez 2 964 personnes atteintes de MRC, déjà vulnérables aux dérèglements hydro-électrolytiques.

Ces résultats originaux invitent à repenser la prise en charge des personnes atteintes de MRC lors des épisodes de forte chaleur, aussi bien en santé publique qu’en pratique médicale, notamment adapter les conseils sur la quantité d’eau à boire ainsi que la surveillance des taux sanguins de sodium dans ce contexte. Cette étude ouvre également des perspectives de recherche pour mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques de la régulation hydrique en lien avec la température, dans un contexte où le changement climatique est appelé à s’aggraver.

-> Contact : emeline.lequy-flahault@inserm.fr

Thomas Lacoste-Palasset et ses collègues, sous la supervision de Grégoire Ruffenach au sein de l’UMRS-999 (Inserm/UPSaclay, Hôpital Marie‑Lannelongue, Fondation Saint‑Joseph, Le Plessis-Robinson) ont publié dans European Respiratory Review un article très documenté sur le rôle physiologique du facteur de transcription SOX17 et les conséquences de ses mutations.

SOX17 joue un rôle cardinal dans le développement cardiovasculaire. Lorsqu’une mutation apparaît, les porteurs peuvent présenter des malformations vasculaires pulmonaires, digestives et intracrâniennes. Ces malformations pulmonaires entraînent une hypertension artérielle pulmonaire, une maladie rare et grave fréquemment associée à des cardiopathies congénitales. Ces pathologies, qui diminuent sévèrement l’espérance de vie, sont souvent diagnostiquées tôt dans l’enfance.

Les auteurs expliquent que la diminution de l’expression de SOX17 dans l’hypertension artérielle pulmonaire ne se limite pas aux patients porteurs d’une mutation, mais semble être une caractéristique pathologique fréquente retrouvée dans différentes formes de la maladie. Cette diminution de SOX17 se retrouve également dans des modèles animaux, ce qui permet une meilleure compréhension des mécanismes pathogéniques et la validation de cibles thérapeutiques potentielles. Enfin, les mécanismes pathogéniques du déficit en SOX17 menant à une modification des cellules composant la paroi des artères pulmonaires, et donc à l’hypertension artérielle pulmonaire, sont résumés.

En conclusion, les auteurs soutiennent le rôle central de SOX17 dans la pathogenèse de l’hypertension artérielle pulmonaire. Ainsi, des thérapeutiques visant à augmenter son expression pourraient être prometteuses pour le traitement de cette maladie rare.

-> Contact : gregoire.ruffenach@inserm.fr

Le traitement de première intention actuel des patients atteints de mélanome avec mutation de BRAF V600E/K métastatiques comprend une immunothérapie par inhibiteurs de points de contrôle immunitaires et une thérapie ciblée anti-BRAF + anti-MEK. Un essai de phase 2 (EBIN) coordonné par Caroline Robert à Gustave Roussy (UMR-S 981 Inserm/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif), ouvert, randomisé et contrôlé, a été mené dans 37 centres et huit pays européens. L’objectif de l’essai était de savoir si un traitement de trois mois par thérapie ciblée suivi, après juste 7 jours d’interruption, par une double immunothérapie par anti-PD1 + anti-CTLA-4 permettait d’obtenir une meilleure survie sans progression chez ces patients. Les résultats de l’étude sont publiés dans The Lancet.

Les patients éligibles ont été répartis aléatoirement (1:1) dans le groupe d'induction où ils ont reçu un traitement ciblé (encorafenib oral 450 mg plus binimetinib oral 90 mg, suivi d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (nivolumab 3 mg/kg plus ipilimumab 1 mg/kg une fois toutes les 3 semaines pour quatre doses, suivis de nivolumab intraveineux 480 mg une fois toutes les 4 semaines jusqu'à 2 ans de traitement) ou le groupe contrôle où ils recevaient des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire sans traitement ciblé d'induction. Le stade et l'activité de la lactate déshydrogénase étaient les facteurs de stratification. 271 patients ont été randomisés : 136 au groupe d’induction et 135 au groupe témoin. Après une durée médiane de suivi de 21 mois (IQR : 13–33) aucune donnée n’indiquait une survie sans progression plus longue dans le groupe d’induction que dans le groupe témoin (rapport de risque : 0,87, IC à 90% : 0,67–1,12 ; p = 0,36) dans la population en ITT (Figure 1A). La survie sans progression médiane était de 9 mois (IC à 95% : 7–13) dans le groupe d’induction et de 9 mois (5–14) dans le groupe témoin. Cependant les analyses en sous-groupes suggéraient que les patients ayant un taux de LDH>2N et les patients avec métastases hépatiques pourraient bénéficier de ce régime d’induction (Figure 1B). Des événements indésirables graves liés au traitement sont survenus chez 45 (33%) des 136 patients du groupe d'induction et 33 (25%) des 131 patients du groupe témoin.

En conclusion : 12 semaines d'induction par thérapie ciblée n'améliorent pas la survie sans progression dans la population globale mais si la thérapie ciblée est choisie comme traitement de première intention pour contrôler rapidement la maladie, le passage aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires juste après la thérapie ciblée constitue une stratégie viable en termes de sécurité.

Des recherches supplémentaires sont en cours pour comprendre le bénéfice de l'induction par thérapie ciblée chez les patients présentant une activité lactate déshydrogénase très élevée ou des métastases hépatiques.

-> Contact : caroline.robert@gustaveroussy.fr

Daniel Rios Garza is a computational biologist specializing in microbial systems ecology and evolution. He joined the INRAE in October 2024 as researcher focused on modelling microbial communities in environmental biotechnological processes at the PROSE unit (Procédés Biotechnologiques au Service de l'Environnement, INRAE/UPSaclay) in Antony.

Daniel obtained his PhD in computational biology from the Radboud University Medical Center in Nijmegen, The Netherlands, under the supervision of Prof. Bas Dutilh and Prof. Martijn Huijnen. His doctoral research explored microbial ecology and evolution using genome-scale metabolic models and introduced metabolism as a unifying framework to explain patterns observed in genomic and metabolomic microbiome data.

Following his PhD, Daniel joined the lab of Prof. Karoline Faust at KU Leuven in Belgium, where he deepened his understanding of theoretical ecology and collaborated with experimental biologists to build small, informative synthetic microbial communities. These systems allowed him to directly connect experimental observations to mathematical models, revealing mechanisms of microbiome ecology and function that are otherwise difficult to access.

Since moving to France in 2024, he has focused on applying new mathematical tools and experimental setups to control microbiomes in fermentation and environmental biotechnology. His research is dedicated to uncovering the fundamental principles that govern microbiomes. He prototypes microbiomes using 3D printing, microelectronics, and advanced experimental systems to expose key properties of complex communities; programs them through computational and theoretical models that interpret and generalize limited data; and animates them in the laboratory by integrating these models with reactor operations, statistical analysis, and deep learning.

Daniel is an advocate of open science and shares his research and tools through open-access repositories and by organizing workshops and seminars.

“It is a profound and necessary truth that the deep things in science are not found because they are useful, they are found because it was possible to find them” - Robert Oppenheimer

-> Contact: daniel-rios.garza@inrae.fr