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FOCUS PLATEFORME – A la recherche de petites molécules pour perturber un système biologique ? La plateforme de chimie combinatoire et criblage à haut débit peut vous aider !

FOCUS PLATEFORME – A la recherche de petites molécules pour perturber un système biologique ? La plateforme de chimie combinatoire et criblage à haut débit peut vous aider ! | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

L’identification de petites molécules modulatrices de phénomènes biologiques (aussi nommées sondes biologiques) peut se faire par une approche de type criblage sans a priori. Le principe est simple : Il s’agit de tester un grand nombre de molécules vis à vis d’un système biologique et d’étudier la réponse à ces molécules. Le système biologique peut être simple (un récepteur, une enzyme, un transporteur) ou complexe (une cellule) ; la cible de ces sondes peut ne pas être connue dans ce cas !

A titre de « success story », notre plateforme de chimie combinatoire et criblage à haut débit (CCCHD, Service de Chimie Bioorganique et de Marquage du CEA, Institut Joliot, CEA/Saclay, Gif-sur-Yvette) a, en collaboration avec une équipe de notre institut (Service d’Ingénierie Moléculaire des Protéines, équipe Daniel Gillet) mis en place, il y a quelques années, un tel criblage dans un contexte bien particulier, le bioterrorisme. L’objectif de ce criblage était de découvrir des molécules capables d’inhiber l’action délétère de la ricine sur des cellules humaines, et surprise, ce sont tout d’abord trois composés (hits) ayant une action protectrice qui ont pu être identifiés à partir d’une collection de 20.000 molécules (Stechmann et al, Cell 2010) L’histoire ne s’arrête pas là puisque chacun de ces trois composés a ensuite été optimisé par des approches de chimie médicinale permettant d’obtenir des activités inhibitrices améliorées d’environ mille fois (leads). Le mode d’action de ces composés a également été élucidé, permettant d’élargir le spectre de leur activité à un grand nombre de pathogènes (virus, bactéries….), ouvrant ainsi l’accès vers des candidats médicaments à large spectre (Gupta et al, Chemico-Biological Interactions 2017). Plus récemment, l’une de ces molécules a été à l’origine de l’identification de la cible cellulaire, permettant d’expliquer son action protectrice et son mode d’action inédit (collaboration Institut Curie, équipe Ludger Johannes). La connaissance de cette cible va permettre d’aller vers de nouvelles familles chimiques encore plus efficaces.

NB : ces travaux ont bénéficié du soutien du programme interministériel de R&D contre les risques NRBCE.

 

La plateforme de chimie combinatoire et criblage à haut débit combine les équipements et expertises nécessaires pour la réalisation de criblages biologiques à haut débit ainsi que la préparation de chimiothèques ciblées. Elle assure également l’optimisation des composés actifs les plus prometteurs (« touches » ou « hits »). La plateforme est aujourd’hui partie intégrante de C@PS (pour criblage sur le plateau de Saclay), labélisée par IBISA depuis fin 2018. C@PS agrège également les compétences des plateformes i) CIBI (ICSN, CNRS, Gif-sur-Yvette) pour les mesures de cytotoxicité, de criblage d’interactions protéines/ligands et criblage in ovo, ii) CIBLOT (Faculté de Pharmacie, Université Paris sud, Châtenay-Malabry) pour les mesures d’interactions protéines/ligands par technologie alpha-screen et la quantification de paramètres cellulaires, et iii) CTPF (ICSN, CNRS, Gif-sur-Yvette) pour les mesures d’interactions protéines/ligands par thermal shift assay et d’analyses de transcriptomes par PCR quantitative.

 

Contact : Jean-Christophe Cintrat (jean-christophe.cintrat@cea.fr)

Plug In Labs Université Paris-Saclay : cliquer ici

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FOCUS PLATEFORME : Comment dénicher les bactéries rares et indésirables dans une matrice complexe, un microbiote animal ou un substrat industriel ? @BRIDGe peut le faire pour vous !

FOCUS PLATEFORME : Comment dénicher les bactéries rares et indésirables dans une matrice complexe, un microbiote animal ou un substrat industriel ? @BRIDGe peut le faire pour vous ! | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

Légende figure : Composition bactérienne du microbiote de poulet par séquençage 16S et quantification de bactéries d’intérêt par ddPCR : Salmonella enteritidis chez le poulet et Escherichia coli dans un lysat protéique complexe.

 

Exemple choisi : Le poulet est porteur sain de Salmonella enterica (SE), bactérie responsable d’intoxications alimentaires majeures. Dans le cadre de ses recherches, l’équipe GeMS de GABI (UMR 1313 - Génétique Animale et Biologie Intégrative) souhaite diminuer le portage de salmonelles, et ceci via 2 stratégies : la première, vise à améliorer la résistance au portage des salmonelles, et pour cela une quantification précise de la présence de cette bactérie dans l’intestin du poulet est requise ; la deuxième, vise à moduler la composition du microbiote de ce poulet. Un modèle animal original est disponible à l’INRA avec deux lignées consanguines divergentes, lignée N plus résistante que lignée 6 au portage (voir illustration ci-dessus). Après infection de 220 animaux par la bactérie, le contenu du caecum a été prélevé et l’ADN extrait. Le séquençage 16S a alors été réalisé par @BRIDGe sur son MiSeqMC (Illumina) et a permis de montrer une différence très significative de composition du microbiote entre les 2 lignées, qui se différencient sur plus de 390 unités taxonomiques. Une différence a aussi été trouvée entre porteurs faibles ou forts de Salmonella enterica au sein de la lignée 6, ouvrant ainsi la voie à une meilleure compréhension du rôle du microbiote sur le portage. De plus, grâce à l’utilisation de PCR digitale (Droplet DigitalTM PCR ou ddPCR, BioRad), @BRIDGe a pu démontrer avec certitude que les animaux résistants au portage (lignée N) ne présentaient aucune copie d’ADN de Salmonella enterica dans leur caecum (voir aussi illustration, les points bleus représentent les gouttelettes où le gène ciblé a été amplifié).

 

A la différence des techniques classiques de qPCR, la ddPCR permet une quantification absolue de quelques copies d’ADN avec une fiabilité surprenante ! Cette haute précision de la PCR digitale et sa robustesse ont aussi été utilisées pour permettre à un industriel français de quantifier l’ADN bactérien Gram négatif (probablement Escherichia coli) présent dans un lysat industriel de nature inconnue de la plateforme. Avec l’appui des experts en microbiologie de l’unité MICALIS (INRA, Jouy-en-Josas), nous avons défini un protocole ddPCR de quantification des bactéries Gram négatif qui a été validé sur des échantillons témoins de bactéries E. Coli et appliqué ensuite avec succès à la quantification de ces bactéries dans le lysat industriel sur la base d’une simple gamme de dilution (illustration). La détection et quantification de bactéries Gram négatif en milieu complexe est aujourd’hui proposée en prestation de service.

 

Ce travail a fait l’objet d’une communication orale lors du 11th European Symposium of Poultry Genetics, symposium qui s’est tenu à Prague (République Tchèque) les 23, 24 et 25 octobre 2019 (Cazals A et al., A combined analysis of genetic and microbial factors determining resistance to Salmonella carriage in chicken).

 

L’offre de services et d’équipements de la plateforme @BRIDGe (animal Biological Resources for Integrated and Digital Genomics, Domaine de Vilvert, Centre INRA de Jouy-en-Josas), intègre la conservation de l’échantillon biologique et son analyse au niveau moléculaire, cellulaire ou tissulaire. Les domaines d’activité sont la génomique structurale et fonctionnelle, la microgénomique (analyse génomique à l’échelle cellulaire), l’analyse morphologique. Le Centre de Ressources Biologiques permet une gestion sécurisée des échantillons, leur caractérisation et leur distribution, ainsi que la fourniture de procédures expérimentales et d’outils pour l’analyse des données. La biobanque et certains équipements de génomique font partie de l’infrastructure nationale CRB-Anim soutenue par le programme ‘Investissements d’Avenir’ de 2012 à 2019. @BRIDGe a un partenariat avec la société Excilone qui lui permet d’accéder aux technologies de pointe dans le domaine de la microgénomique (instruments, analyse genomique tissus FFPE, exosomes, etc.). La plateforme @BRIDGe est certifiée ISO 9001:2015 et NFS 96 900 pour sa partie biobanque. La biobanque a été labellisée ISC (Infrastructure Scientifique Collective) par l’INRA en 2018.

 

Contact : Michèle Tixier-Boichard (michele.boichard@inra.fr), Claudia Bevilacqua (claudia.bevilacqua@inra.fr)

 

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Vers une approche plus individualisée de la prévention du risque

Vers une approche plus individualisée de la prévention du risque | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

La Fondation MAIF publie son nouvel appel à projets « Les approches collectives de prévention des risques à l’épreuve des comportements individuels ».

 

Vous êtes chercheur, vous avez des propositions pour réduire les risques. Dans ce domaine, vous pensez qu’il est important d’allier les sciences techniques, cognitives, sociales pour créer de nouvelles solutions de prévention des risques qui intègrent la complexité du monde actuel ?

 

Alors, prenez connaissance de notre appel à projets 2020, Proposez vos idées et essayons ensemble de mettre vos compétences et vos talents au service de la prévention des risques.

 

Reconnue d’utilité publique depuis sa création en 1989, la Fondation MAIF pour la recherche a financé plus de 150 projets de recherche scientifique pour mieux prévenir les risques liés à la mobilité, de la vie quotidienne, numériques ou naturels. Notre contribution aux projets de recherches scientifiques est généralement comprise entre 50 et 200 K€.

 

Vous avez jusqu’au 21 février 2020 pour déposer votre candidature.

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L’extraction des prédictions temporelles implicites facilite la perception auditive et biaise la phase des oscillations delta (1–3 Hz)

L’extraction des prédictions temporelles implicites facilite la perception auditive et biaise la phase des oscillations delta (1–3 Hz) | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

Dans une étude publiée dans NeuroImage, Sophie Herbst (NeuroSpin, CEA, DRF/Joliot, Saclay) et Jonas Obleser de l’Université de Lübeck (Allemagne) montrent que le cerveau humain utilise la régularité temporelle des stimuli auditifs afin de les traiter de manière plus efficace.

 

Les chercheurs ont conduit une expérience dans laquelle des prédictions temporelles étaient introduites de manière implicite, c’est à dire que les volontaires ne pouvaient pas les décrire consciemment. Néanmoins, lorsqu'un son est présenté après un autre à un intervalle temporel régulier, conforme à une prédiction établie pendant l'expérience, les mesures comportementales et neuronales montrent que son traitement est plus efficace. Conformément à la théorie que les oscillations neuronales de la bande delta (1–3 Hz) peuvent représenter la structure temporelle des stimulations sensorielles, notamment auditives, ils montrent que la phase de ces oscillations implémente des prédictions temporelles implicites, permettant une analyse auditive plus efficace.

 

Contact : sophie.herbst@cea.fr

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Appel à projets Vinci 2020 - Coopération universitaire franco-italienne

Appel à projets Vinci 2020 - Coopération universitaire franco-italienne | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

L’Université Franco Italienne (UFI) vous informe que le nouvel Appel à projets Vinci a été publié sur son site web. Il est destiné à soutenir la coopération universitaire franco-italienne par le biais de financements de mobilité pour étudiants, doctorants, post-doctorants et enseignants entre la France et l’Italie.

 

Les candidatures peuvent être enregistrées en ligne jusqu’au 7 février 2020 à 12h00 (midi) sur le site de l’UFI : .

 

L’Appel à projets Vinci 2020 est composé de 4 chapitres :

 

  • Le Chapitre 1 est dédié au soutien de cursus universitaires de niveau Master délivrant un double diplôme ou diplôme conjoint. Financements de 30.000 € maximum adressés aux enseignants responsables de Masters franco-italiens.
  • Le Chapitre 2 soutient la mobilité dans le cadre de thèses en cotutelle. Financements entre 4.000 et 6.000 € adressés aux doctorants inscrits durant l’année 2019-2020 en première ou deuxième année de thèse en cotutelle franco-italienne. 
  • Le Chapitre 3 prévoit l’attribution de 3 Contrats doctoraux pour thèses en cotutelle, adressés aux Écoles doctorales portant un projet de thèse en cotutelle franco-italienne, pour des étudiants qui seront inscrits en première année de Doctorat à la rentrée 2020. 
  • Le Chapitre 4 propose des financements de soutien à l’insertion postdoctorale. Financements de 25.000 € adressés à des chercheurs en possession d’un Doctorat en cotutelle franco-italienne, ayant soutenu leur thèse entre le 10 décembre 2017 et le 30 juin 2020.

 

L’objectif du Programme Vinci est de promouvoir la mobilité d’étudiants, doctorants et enseignants, l’échange de méthodologies, d’expériences didactiques, l’approfondissement des connaissances linguistiques, ainsi que la constitution d’un réseau d’excellence scientifique et de la formation entre les deux pays.

 

Pour plus d’informations, vous pouvez consulter la section du site web dédiée à l’Appel à projets Vinci 2020.

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Innovez avec Genopole : appel à candidatures Shaker

Innovez avec Genopole : appel à candidatures Shaker | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

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Identification d’un cluster de miRNAs permettant de prédire la différenciation ostéogénique de cellules souches pluripotentes humaines

Identification d’un cluster de miRNAs permettant de prédire la différenciation ostéogénique de cellules souches pluripotentes humaines | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

Des différences dans la capacité à se différencier entre des lignées de cellules souches pluripotentes humaines ont déjà été décrites ce qui pourrait affecter leur utilisation en clinique. Dans une étude parue dans Cells, Cécile Martinat et ses collaborateurs de I-Stem (UMR-S 861 INSERM/UEVE, Evry) ont observé des différences dans la capacité ostéogénique entre plus de 10 lignées de cellules souches pluripotentes humaines. En se focalisant plus particulièrement sur les profils d’expression des miRNAs, les chercheurs ont pu démontrer que la capacité des lignées de cellules souches pluripotentes humaines à se différencier en ostéoblastes était associée à la fois au profil de méthylation et à l’expression d’un cluster de miRNAs au niveau du locus DLK1/DIO3. Au niveau fonctionnel, ils ont pu montrer que ces miRNAs modulaient l’expression du récepteur 2B à l’activine impactant ainsi la différenciation ostéogénique.

 

Contact : cmartinat@istem.fr

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Formation - Introduction à la cytométrie en flux

Formation - Introduction à la cytométrie en flux | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

Cette année encore la plateforme PLAIMMO de l'IPSIT propose une formation d'initiation à la cytométrie en flux dans les locaux de l'INSERM à Clamart.

 

Inscriptions auprès de : marie-laure.aknin@u-psud.fr

Date limite d'inscription : 10 janvier 2020

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Appel à candidature : grand prix scientifique 2020 de la fondation Simone et Cino Del Duca de l'Institut de France

Appel à candidature : grand prix scientifique 2020 de la fondation Simone et Cino Del Duca de l'Institut de France | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

La Fondation Simone et Cino Del Duca de l'Institut de France décerne chaque année, sur proposition d'un jury constitué de membres de l'Académie des sciences, un Grand Prix scientifique. Celui-ci récompense un chercheur français ou européen et son équipe, présentant un projet de recherche ambitieux sur un thème prometteur.


En 2020, le thème retenu au titre de la seconde division est : Symbioses
 

Si vous souhaitez nous faire des propositions pour ce prix, les dossiers de candidature doivent être déposés en ligne au plus tard le au plus tard le jeudi 9 janvier 2020 avant minuit sur le site Internet de l'Académie des sciences, , à l’adresse suivante : Dépôt de candidature

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Une conception rationnelle de peptides aux propriétés antitumorales

Une conception rationnelle de peptides aux propriétés antitumorales | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

En combinant des études structurales, informatiques et biochimiques, une équipe du SB2SM (CEA-Joliot/I2BC, Gif-sur-Yvette) a conçu des peptides inhibiteurs d’un chaperon d’histones (ASF1) aux effets potentiellement anti-tumoraux. Les résultats de leur étude, publiée dans Cell Chem Biol en collaboration avec des équipes du SBIGEM (CEA-Joliot/I2BC) et de l’Institut Curie, ouvrent des perspectives originales dans la recherche de nouvelles thérapies anticancéreuses.

 

Lire la suite ICI.

Contact : Francoise.OCHSENBEIN@cea.fr

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Vecteurs micellaires ciblés à activité cytotoxique endogène

Vecteurs micellaires ciblés à activité cytotoxique endogène | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

L'émergence des nanotechnologies dans le domaine de la santé a conduit au développement de vecteurs nanométriques pour la délivrance ciblée de médicaments. Ces vecteurs permettent de transporter des molécules actives à travers les barrières biologiques pour les acheminer vers leur cible thérapeutique. Parmi les différentes formulations, les micelles sont particulièrement adaptées à une utilisation in vivo pour le ciblage passif et la thérapie de tumeurs. Toutefois, ce type de ciblage ne permet pas de discriminer les cellules malades des cellules saines au sein des tissus, et les micelles « conventionnelles » subissent parfois une libération incontrôlée de la cargaison médicamenteuse.

 

Afin de contourner ces limitations, le Service de Chimie Bioorganique et de Marquage (SCBM, CEA-Joliot, Saclay) en collaboration avec MIRCen (CEA-Jacob, Fontenay-aux-Roses), a développé des micelles constituées d’unités amphiphiles qui incorporent un principe actif et un agent de ciblage dans leur structure. Dans un article paru dans Chemical Communications, les chercheurs ont synthétisé les conjugués amphiphiles à partir de l’épipodophyllotoxine (inhibiteur de topoisomérase) qui a été insérée de façon covalente entre une unité spermine hydrophile (qui assure un ciblage actif) et une chaîne hydrophobe (formant le cœur de la micelle). L’association de l’épipodophyllotoxine aux amphiphiles constitutifs de la micelle permet d’assurer une teneur élevée en principe actif et empêche la libération précoce de l'agent thérapeutique. L’unité spermine confère quant à elle un caractère ciblant aux micelles qui s’accumulent de façon préférentielle dans les cellules cancéreuses qui surexpriment le système de transport de polyamine (PTS+). Les micelles à activité cytotoxique endogène ont montré un très bon comportement in vitro avec une sélectivité favorable vis-à-vis des cellules cibles.

 

Contact : eric.doris@cea.fr

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L'épissage de la titine intervient dans la cardiotoxicité associée à la thérapie génique par la calpaïne 3 pour le traitement de la dystrophie musculaire des ceintures de type 2A

L'épissage de la titine intervient dans la cardiotoxicité associée à la thérapie génique par la calpaïne 3 pour le traitement de la dystrophie musculaire des ceintures de type 2A | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

L’UMR-S 951 Integrare est spécialisée dans la recherche de transfert en thérapie génique pour les maladies rares principalement neuromusculaires.  L’unité est située à Généthon et la qualité du travail de ses équipes est reconnue par une labélisation de l’Inserm.  Isabelle Richard dirige l’équipe ToTem qui jouit d’une notoriété internationale pour son expertise sur les dystrophies des ceintures (ou progressives).

 

La dystrophie musculaire des ceintures de type 2A (LGMD2A ou LGMDR1) est une maladie neuromusculaire causée par des mutations du gène de la calpaïne 3 (CAPN3). Cette pathologie va entraîner une dégénerescence progressive du tissu musculaire qui s’accompagne d’une perte des fonctions motrices. Lors de précédents travaux, l’équipe d’Isabelle Richard avait mis au point des vecteurs de thérapie génique efficaces pour restaurer l’expression de la calpaïne 3 dans les muscles. Cependant, il a été observé que lorsque cette protéine, normalement présente uniquement dans les muscles squelettiques, s’exprimait également dans le cœur, elle pouvait devenir toxique. Etant donné que les calpaïnopathies ne touchent pas le muscle cardiaque, lever l’obstacle de cette cardiotoxicité était donc un enjeu majeur pour la poursuite des travaux.

 

En parallèle du développement de nouveaux vecteurs, l’équipe s’est attachée à comprendre les mécanismes responsables de la toxicité. Elle a identifié un mécanisme expliquant comment l’activité de la calpaïne 3 est régulée dans le muscle squelettique. En effet, une région particulière de la titine, une protéine impliquée dans l’élasticité du muscle, sur laquelle s’accroche la calpaine 3, va jouer un rôle inhibiteur de l’activité enzymatique. Elle a également montré les différences de régulation dans le cœur chez l’homme et l’animal. Ces résultats, publiés dans la revue Science Translational Medicine, participent au développement d’un traitement de thérapie génique pour la calpainopathie dépourvu d’effets secondaires cardiotoxiques et apportent de nouvelles informations sur les mécanismes de régulation de l’activité protéolytique de cette enzyme spécifique du muscle squelettique.

 

Légende figure : Coupes histologiques de cœur montrant la présence de fibrose (en rouge, un marqueur de toxicité cardiaque) chez une souris injectée par un AAV9 codant pour la calpaïne 3 (à droite) par rapport à une souris contrôle (à gauche).

 

Contact : richard@genethon.fr

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Une méthode de décimation pour déterminer si des images médicales contiennent suffisamment d’informations pour distinguer deux groupes

Une méthode de décimation pour déterminer si des images médicales contiennent suffisamment d’informations pour distinguer deux groupes | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

Ces dernières années voient l’explosion des études radiomiques, qui consistent à extraire un grand nombre de caractéristiques à partir d’images médicales et à construire des modèles prédictifs à partir de ces caractéristiques (e.g., pour prédire la réponse à un traitement). Cependant, un des problèmes récurrents pour la construction de modèle est la taille limitée des bases de données d’images de patients annotées. Ainsi, lorsque les modèles construits présentent des performances insuffisantes, il est souvent compliqué de déterminer si cela est dû au faible nombre de patients ou à l’absence d’informations pertinentes pour la tâche de prédiction dans les données utilisées.

 

Pour remédier à ce problème, des chercheurs d’IMIV (U1023 Inserm/CEA/Université Paris Sud, ERL 9218 CNRS, SHFJ, Orsay) ont développé une méthode de décimation qui permet, à partir d’une cohorte d’effectif limité (environ 80 patients), d’estimer les performances de classification qu’il serait possible d’atteindre avec une cohorte de grand effectif en utilisant des méthodes d’apprentissage automatisé pour construire les modèles. La méthode de décimation proposée a été validée sur deux grandes cohortes et il a aussi été démontré que cette méthode permet d’identifier les situations où les images ne contiennent pas d’informations pour la tâche de classification. La méthode et ses résultats viennent d’être publiés dans Scientific Reports.

 

Légende Figure : Courbe des performances (croix orange) obtenues avec la méthode de décimation pour une cohorte de 84 patients. En extrapolant cette courbe, on peut prédire (Yp) les performances atteignables avec une cohorte beaucoup plus grande (Ylargecohort), mieux qu’en considérant seulement les performances obtenues avec l’effectif disponible (Y84).

 

Contact : dirandannesophie@gmail.com

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Identification d’une protéine essentielle pour le transfert horizontal de gènes chez Helicobacter pylori

Identification d’une protéine essentielle pour le transfert horizontal de gènes chez Helicobacter pylori | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

La bactérie Helicobacter pylori infecte l’estomac de la moitié de la population mondiale. Cette infection est à l’origine d’une série de pathologies qui vont des gastrites au cancer gastrique, en passant par les ulcères. Depuis la mise en évidence en 1982 de ce pathogène comme agent étiologique des ulcères, le traitement avec des antibiotiques a permis de guérir ces pathologies et éviter des cancers.

 

Cependant, les dernières années ont vu une augmentation spectaculaire de souches de H. pylori résistantes au traitement. Ceci est dû à l’impressionnante plasticité du génome de cette bactérie. Au-delà de la mutagénèse très élevée chez ce pathogène, sa transformation naturelle contribue énormément à l’acquisition et propagation de gènes de résistance aux antibiotiques. Par cette voie, certaines espèces bactériennes peuvent capter et incorporer dans leur génome de l’ADN présent dans l’environnement. Chez H. pylori, ce processus est très efficace mais la machinerie moléculaire qui permet la capture et l’internalisation de l’ADN transformant est mal connue.

 

Dans un article publié dans Nature Communications, une équipe de l’Institut de Biologie François Jacob (CEA/UPSud/UParis-Diderot, Fontenay aux Roses), en collaboration avec des équipes de l’I2BC (CEA/CNRS/UPSud, Saclay) et de l’Indian Institute of Sciences (Bangalore), a identifié un acteur clé pour l’internalisation de l’ADN : la protéine ComH.  ComH, qui n’a pas d’homologues dans d’autres espèces, est présente dans le périplasme de H. pylori. Cette protéine lie avec une forte affinité l’ADN capté dans le périplasme de la bactérie à partir de l’environnement. Par son interaction avec une protéine du pore de la membrane interne (ComEC), elle permet le passage de cet ADN transformant dans le cytoplasme.

 

L’identification de cette protéine dans le processus de transformation naturelle de H. pylori ouvre la possibilité d’une nouvelle cible thérapeutique pour bloquer la propagation de souches Helicobacter pylori les plus virulentes ou résistantes aux antibiotiques, en vue d’éradiquer l’infection liée à ce pathogène.

 

Contact : pablo.radicella@cea.fr

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Identification de mutations de résistance aux inhibiteurs de ALK par séquençage de cellules tumorales circulantes (CTC) uniques dans le cancer du poumon ALK positif

Identification de mutations de résistance aux inhibiteurs de ALK par séquençage de cellules tumorales circulantes (CTC) uniques dans le cancer du poumon ALK positif | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

Les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) porteurs du réarrangement de gène ALK développent invariablement une résistance aux inhibiteurs de ALK. De nouvelles approches sont nécessaires pour identifier ces mécanismes de résistance et traiter plus efficacement les patients. Dans un article publié dans Clinical Cancer Research, l’équipe de Françoise Farace (CNRS UMS3655 – INSERM US23 AMMICA, et UMR-S 981 INSERM/UPSud, Gustave Roussy, Villejuif) a évalué si le séquençage des cellules tumorales circulantes (CTC) à l’échelle de cellule unique peut permettre de détecter des mutations de résistance et de caractériser l'hétérogénéité tumorale sous-jacente.

 

Les chercheurs ont analysé les CTC uniques de 14 patients résistants au crizotinib et de 3 patients au lorlatinib. Plusieurs mutations dans divers gènes dans des voies indépendantes de ALK ont été identifiées dans les CTC de patients résistants au crizotinib principalement RTK-KRAS (gènes EGFR, KRAS, BRAF) et TP53. Chez un patient résistant au lorlatinib, deux CTC uniques parmi 12 présentaient deux mutations « compound » (en cis) sur ALK. CTC-1 présentait la mutation ALKG1202R/F1174C pratiquement similaire à ALKG1202R/F1174L présente dans la biopsie tumorale correspondante. Le CTC-10 avait une deuxième mutation ALKG1202R/T1151M non détectée dans la biopsie tumorale. Par analyse du nombre de copies, le CTC-1 et la biopsie tumorale avaient des profils similaires tandis que le CTC-10 abritait de multiples altérations du nombre de copies et une duplication du génome entier.

 

Ces résultats illustrent l'hétérogénéité génétique et l'utilité clinique des CTC pour identifier des mutations de résistance thérapeutique chez ces patients. Le séquençage de CTC unique peut être très utile pour identifier des mécanismes de résistance et contribuer à personnaliser les traitements dans le CBNPC ALK positif.

 

Légende Figure : Analyse génomique des CTC et des biopsies tumorales correspondantes chez 14 patients ALK positifs résistants au crizotinib.

 

Contact : francoise.farace@gustaveroussy.fr

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Meet-U 2020 - 4th edition - I2BC - CNRS Campus - Gif-sur-Yvette

Meet-U 2020 - 4th edition - I2BC - CNRS Campus - Gif-sur-Yvette | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

 

 We have the great pleasure to invite you to the 4th Symposium of Meet-U (http://www.meet-u.org/) to be held at home (!) this year - I2BC - Gif-Sur-Yvette (Bld 21) on January 13th, 2020!

 

Meet-U is a pedagogical initiative offering a new way of teaching through research immersion. This collaborative course involves the masters of bioinformatics from two Universities of Paris area (Sorbonne Université, and Université Paris-Sud/Paris-Saclay) and students from the master of Health Biology of Paris Saclay. Meet-U aims at immersing students into research by collectively realizing a project from A to Z to address an unresolved and open question in biology. The 2020 edition will be dedicated to protein fold prediction based on comparisons of HMM profiles and protein threading. In the end of the course, students from the masters of bioinformatics will predict the fold of protein sequences identified with OMICS analysis realized by students coming from the master of Health Biology.

The originality of Meet-U lies in the organization of an open meeting day where students present their work to a jury of internationally recognized researchers (http://www.meet-u.org/jury.html) who, in turn, give research conferences. Its unique combination of education and research is strongly motivating for the students and provides them an excellent opportunity to become actors in the scientific community. For the community, Meet-U is the occasion to unify and increase its visibility. Since 2016, Meet-U became an annual  "rendez-vous" of the computational biology community gathering up to 150 participants per edition. 


Please take a look at our nice jury!

Jessica ANDREANI - I2BC - CEA - Saclay
Marc BAADEN - IBPC - Paris
Claudine MAYER - Institut Pasteur - Paris
Johannes SOEDING - Max Planck Institute - Göttingen
Pierre TUFFERY - Université de Paris - Paris

The program of the day will be available soon and as usual, the symposium will end with a convivial cocktail!

Registrations are free but mandatory.

https://forms.gle/eKXX3yeDFmzPz8jBA

 
Looking forward to seeing you,
Anne Lopes (anne.lopes@i2bc.paris-saclay.fr)

 

 

 

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Appel à Projets Campus solidaires - date limite de candidature : 13 janvier 2020

Appel à Projets Campus solidaires - date limite de candidature : 13 janvier 2020 | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it
Vous avez un projet d'utilité sociale et solidaire sur le territoire de l'Université Paris-Saclay ? Postulez pour recevoir un financement.
 
Les fondations AgroParisTech, CentraleSupelec, Paris-Sud Université et Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines, ainsi que l’Université Evry-Val-d’Essonne, l’Institut des Hautes Etudes Scientifiques et l'Université Paris-Saclay, souhaitent encourager les projets d’intérêt général sur le territoire qu’elles partagent avec l’ensemble des acteurs et des habitants.
 
Cet appel à projets soutient les actions transversales pour des campus plus solidaires, comme par exemple pour : 
  • Promouvoir l’égalité
  • Favoriser la diversité
  • Lutter contre l’isolement
  • Encourager la réussite et la persévérance scolaire
  • Contribuer à la vie du territoire.
 
Cet appel à projets est ouvert aux étudiants comme à tous les personnels (enseignants-chercheurs, chercheurs, enseignants, techniques, administratifs).
 
Contact Fondation Paris-Sud Université : severine.fogel-verton@u-psud.fr
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Innovez avec Genopole : appel à candidatures Booster

Innovez avec Genopole : appel à candidatures Booster | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

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Des aggravations ou des apparitions de syndromes paranéoplasiques nouvellement diagnostiqués à la suite d'immunothérapies anti-PD-1 ou anti-PD-L1, une étude descriptive mettant en lumière une nouve...

Des aggravations ou des apparitions de syndromes paranéoplasiques nouvellement diagnostiqués à la suite d'immunothérapies anti-PD-1 ou anti-PD-L1, une étude descriptive mettant en lumière une nouve... | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

Les syndromes paranéoplasiques (SP) sont des troubles auto-immuns spécifiquement associés au cancer. Il existe peu de données sur l'immunothérapie anti-PD-1 ou anti-PD-L1 chez les patients atteints d'un SP. Dans une étude parue dans le Journal for ImmunoTherapy of Cancer, Jean-Marie Michot et ses collaborateurs du Département d’Innovation Thérapeutique et d’Essais Précoces (Gustave Roussy, Villejuif) décrivent le devenir des patients traités par un anti-PD1 ou un anti-PDL1 et ayant un SP préexistant et rapportent des SP nouvellement diagnostiqués après le début de l'immunothérapie anti-PD-1 ou anti-PD-L1.

 

Sur les 1304 patients adultes dépistés entre le 27 juin 2014 et le 2 janvier 2019, 32 (2,45%) avaient un SP. L'âge médian (intervalle) était de 64 ans (45–88). Les types de tumeurs étaient le cancer du poumon non à petites cellules (n=15, 47%), le mélanome (n=6, 19%), le carcinome rénal (n=3, 9%) et d'autres tumeurs malignes (n=8, 25 %). Onze (34%) patients ont présenté un SP neurologique, neuf (28%) avaient un SP rhumatologique, huit (25%) avaient un SP articulaire et quatre (13%) avaient d'autres types de SP. Le grade de gravité le plus élevé était de 1 à 2 pour 10 patients (31%) et ≥3 pour 22 patients (69%). Quatre patients (13%) sont décédés des suites de la progression d'un SP neurologique (encéphalite dans trois cas et syndrome de Lambert-Eaton dans un cas). Après le début de l'immunothérapie, les symptômes du SP se sont aggravés chez huit (50%) des 16 patients ayant un SP préexistant.

 

Nos résultats montrent que les SP ont tendance à être aggravés ou révélés par l'immunothérapie anti-PD-1 ou anti-PD-L1. Les cas d'encéphalite paranéoplasique sont particulièrement préoccupants compte tenu de leur gravité. Lors de l'initiation de l'immunothérapie, les médecins doivent surveiller attentivement les patients présentant un SP préexistant.

 

Légende figure : Distribution des syndromes paranéoplasiques nouvellement diagnostiqués dans l’étude PARAP-1, études des syndromes paranéoplasiques associés aux immunothérapies anti-PD1 ou PD-L1.

 

Contact : jean-marie.michot@gustaveroussy.fr

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Appui au développement de l’enseignement supérieur français en Afrique

Appui au développement de l’enseignement supérieur français en Afrique | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

Le ministère de l’Europe et des Affaires étrangères lance un appel destiné à soutenir des projets de coopération universitaire portés par un binôme ou un consortium franco-africain.

 

Dépôt des projets avant le 20 janvier 2020.

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Appel à candidature : subventions scientifiques 2020 de la fondation Simone et Cino Del Duca de l'Institut de France

Appel à candidature : subventions scientifiques 2020 de la fondation Simone et Cino Del Duca de l'Institut de France | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

La Fondation Simone et Cino Del Duca de l’Institut de France décernera en 2020, sur proposition d’un jury constitué de membres de l’Académie des sciences, trois subventions distinctes, d'un montant global de 125 000 € (75 000 € + 50 000 €) chacune, destinées à de jeunes équipes françaises, le chef d’équipe devant être âgé de moins de 45 ans dans l’année d’attribution du prix (cette limite pouvant être repoussée d’un an par enfant), conduisant des projets de recherche.

 

Pour l’année 2020, les disciplines concernées sont les suivantes :


« Chimie ; Biologie moléculaire et cellulaire, génomique ; Biologie intégrative ; Biologie humaine et sciences médicales»

 

Les dossiers de candidature devront être déposés en ligne, au plus tard le jeudi 9 janvier 2020 avant minuit, à l’adresse suivante : Dépôt de candidatures

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Anorexie : attention aux garçons!

Anorexie : attention aux garçons! | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

Souvent considérée comme une maladie féminine, l’anorexie touche également les hommes, avec des conséquences tout aussi dramatiques.

«Dans l’esprit collectif, l’anorexie mentale est une maladie de jeunes femmes.» La phrase de Nathalie Godart, pédopsychiatre à la Fondation santé des étudiants de France et professeure à l’UVSQ, sonne comme une mise en garde: cette pathologie touche également les hommes, et cela reste trop peu connu. Un problème de diagnostic partagé par le psychiatre Philip Gorwood, chef d’un service spécialisé dans les troubles des conduites alimentaires à Paris: «Chez les hommes, il y a plus de difficultés à reconnaître la dimension anorexique qui est très peu connue des soignants de première vague, comme les médecins généralistes ou les médecins du sport.»

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Rechercher et cibler les cellules tumorales circulantes

Rechercher et cibler les cellules tumorales circulantes | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

Le gène ERBB2 est amplifié dans 15% des cancers du sein, ce qui entraîne la surexpression de la molécule HER2, protéine transmembranaire appartenant à la famille du récepteur de l’EGFR. En cas de surexpression dans les cellules du cancer du sein, les cancers sont sensibles aux thérapies ciblées anti-HER2 (anticorps ou inhibiteurs de tyrosine kinase). En l’absence de surexpression d’HER2, ces traitements sont réputés inefficaces - on distingue donc classiquement les cancers du sein HER2-négatifs des cancers HER2-positifs, ces derniers ayant un traitement spécifique.

 

Plusieurs études précliniques suggéraient cependant que des cellules tumorales circulant dans le sang de patientes suivies pour un cancer du sein HER2-négatif pouvaient présenter une amplification d’HER2. Ces mêmes études leur attribuaient des propriétés délétères de résistance aux traitements, prolifération, etc.

 

L’essai clinique « CirCe T-DM1 » a donc été initié comme un essai de phase 2, visant à détecter des cellules tumorales circulantes présentant une amplification d’HER2 par hybridation fluorescente in situ (FISH HER2/CEP17), et proposait un traitement par T-DM1, une thérapie ciblée, aux patientes présentant de telles cellules.

 

Cette étude, parue dans Breast Cancer Research et coordonnée par François-Clément Bidard, Professeur d’Oncologie Médicale à UVSQ/Paris Saclay et à l’Institut Curie, a analysé les prises de sang de près de 150 patientes (après consentement écrit) traitées pour un cancer HER2-négatif métastatique dans plusieurs centres français. Des cellules tumorales circulantes présentant une réelle amplification d’HER2 ont été effectivement retrouvées chez 11% des patientes, mais ne représentaient généralement qu’une minorité des cellules tumorales circulantes détectées. Parmi 11 patientes traitées par T-DM1, une a vu ses métastases diminuer de taille. Le temps jusqu’à échappement au T-DM1 (reprise de la croissance tumorale) a été, pour ces patientes, sensiblement similaire au temps jusqu’à échappement à la chimiothérapie des autres patientes.

 

Cette étude confirme donc l’existence de cellules circulantes présentant des variations du nombre de copie du gène ERBB2. Leur ciblage a démontré un effet thérapeutique réel mais modeste. Cette étude sert notamment de rationnel pour le développement de nouvelles thérapies ciblées anti-HER2, comme l’anticorps DS8201 (trastuzumab deruxtecan), très prometteur dans les cancers du sein HER2-positif mais pouvant avoir une efficacité dans les cancers HER2-négatifs (3 études de phase 3 -U301, U302 et U303- actuellement ouvertes à l’institut Curie).

 

Contact : francois-clement.bidard@curie.fr

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Identification de nouveaux acteurs de l’insuffisance ovarienne

Identification de nouveaux acteurs de l’insuffisance ovarienne | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

L'insuffisance ovarienne primaire (IOP) est une pathologie qui touche environ 1% des femmes de moins de 40 ans. Le stock des ovocytes s’épuise prématurément ce qui conduit à une infertilité définitive. Bien que des anomalies chromosomiques et des mutations génétiques aient été décrites, la majorité des causes est inconnue.

 

L’équipe du Dr. Isabelle Beau (UMR-S 1185, INSERM/UPSud, le Kremlin Bicêtre) a réalisé une étude de Whole Exome Sequencing chez 69 patientes caucasiennes en IOP sans étiologie connue. Elle a identifié pour la première fois des variations des gènes BMPR1A et BMPR1B (Bone Morphogenetic Proteins Receptor). Ces gènes codent des récepteurs transmembranaires à activité sérine-thréonine kinase dont les ligands sont les membres de la famille du TGFb, ils ont un rôle clé dans la fonction ovarienne.

 

Par microscopie confocale, il a été montré que les variants de BMPR1A-p.Arg442His et BMPR1B-p.Phe272Leu étaient correctement exprimés à la surface cellulaire. L’étude de la signalisation de ces récepteurs induite par le ligand BMP2, a révélé que ces variants modifiaient la phosphorylation des SMADs, leur activité transcriptionnelle et l’expression des gènes cibles ID1 (Inhibitor of Differentiation 1) et SMAD7. Ces résultats viennent d’être publiés dans The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.

 

Un lien de causalité apparait donc entre l’existence de ces variants BMPR1A et 1B et la survenue de l’IOP. Ces résultats sont cohérents avec l'infertilité des souris Bmpr1a-/- et Bmpr1b-/-. La modification de la signalisation BMP par des variants de ces récepteurs constitue un nouveau mécanisme physiopathologique conduisant à l’IOP. Par ailleurs, ces données témoignent du rôle essentiel de la signalisation BMP dans la folliculogenèse ovarienne.

 

Légende figure : Coupe histologique d’un ovaire de jeune fille pubère. Les flèches indiquent les follicules primordiaux constituant la réserve ovarienne.  Les ovaires de femme en insuffisance ovarienne primaire (IOP) en sont dépourvus.

 

Contact : isabelle.beau@u-psud.fr

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Les astrocytes réactifs dans les maladies cérébrales : ce que l’on sait et ce que l’on cherche à comprendre

Les astrocytes réactifs dans les maladies cérébrales : ce que l’on sait et ce que l’on cherche à comprendre | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

Dans une revue parue dans Glia, une équipe du laboratoire des Maladies Neurodégénératives à MIRCen (CEA-Jacob, Fontenay aux Roses) propose un état des lieux des connaissances et des controverses concernant les astrocytes réactifs. Les astrocytes sont de partenaires cruciaux pour les neurones dans le cerveau. Ils se transforment et deviennent « réactifs » dans de nombreuses situations pathologiques affectant le cerveau. Cet article se base sur le sondage d’une quarantaine de chercheurs internationaux travaillant sur les astrocytes. Il met en lumière les nombreuses zones d’ombre concernant ces cellules et leur rôle dans les maladies. Cet article présente les découvertes récentes qui illustrent la complexité des astrocytes réactifs et souligne les axes à explorer pour mieux les comprendre et les utiliser à des fins thérapeutiques.

 

Contact : carole.escartin@cea.fr

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Les protéines de la voie FANC s’opposent à la mise en place de la sénescence induite par les oncogènes (OIS)

Les protéines de la voie FANC s’opposent à la mise en place de la sénescence induite par les oncogènes (OIS) | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

L’anémie de Fanconi, maladie héréditaire rare, se caractérise par une défaillance de la moelle osseuse, une prédisposition au cancer et des anomalies du développement. Cette affection est conférée par une perte de fonction de l’une des 21 protéines composant la voie FANC, impliquée dans le maintien de la stabilité du génome, de par son rôle dans la réplication et la réparation des dommages de l’ADN.

 

La persistance d’altérations non réparées au sein de la molécule d’ADN, suite à l’activation aberrante d’oncogènes (gènes conduisant à la formation de tumeurs), conduit à la mise en place d’un programme cellulaire appelé « Oncogene Induced Senescence » (OIS) et est défini par un arrêt permanent de la prolifération cellulaire. L’OIS est donc considérée comme une barrière protectrice vis-à-vis du cancer.

 

A l’aide de deux modèles cellulaires inductibles, Anne Helbling-Leclerc, Filippo Rosselli et leurs collègues de l’UMR8200 Stabilité génétique et oncogenèse (UPSud/CNRS/Gustave Roussy, Villejuif) ont montré dans un article paru dans Scientific Reports que l’activation permanente des oncogènes RAS et RAF1 entraine de dommages dans l’ADN des cellules lors de la réplication (stress réplicatif), dommages qui vont activer de façon transitoire la voie FANC (augmentation de la protéine FANCD2 et de sa monoubiquitination) qui s’oppose à la progression de l’OIS. Celle-ci peut donc se mettre en place qu’à condition de dégrader FANCD2 par la cathepsin L (CTSL1, protéase pro-sénescence). A noter que l’activation d’un oncogène dans des cellules dépourvues de FANCD2 anticipe la mise en place de l’OIS alors que la surexpression ectopique de FANCD2 retarde sa progression.

 

L’ensemble de ces résultats suggère un rôle négatif de la voie FANC dans la mise en place de l’OIS.

 

Contact : anne.helbling-leclerc@gustaveroussy.fr ou filippo.rosselli@gustaveroussy.fr

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