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Une nouvelle vision du mécanisme d’ouverture du canal ionique du récepteur NMDA

Une nouvelle vision du mécanisme d’ouverture du canal ionique du récepteur NMDA | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

Les récepteurs NMDA (NMDAR) jouent un rôle primordial dans le système nerveux central, contribuant à la plasticité synaptique, la base fondamentale des processus d’apprentissage et de mémorisation. L’activation du NMDAR par ses ligands, glutamate (E) et glycine (G), déclenche l'ouverture d'un canal ionique perméable aux cations (sodium, potassium, et calcium). La sur-activation du récepteur NMDA, en provoquant un afflux excessif d’ions Ca2+, peut générer une forme d’excitotoxicité impliquée dans certaines maladies neurodégénératives. À l’inverse, un hypofonctionnement des récepteurs NMDA peut altérer la plasticité synaptique.

 

Ces récepteurs sont par ailleurs présents dans des systèmes périphériques non neuronaux et impliqués dans de nombreux autres processus pathologiques, comme le cancer, le diabète ou en encore l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), une maladie mortelle pour laquelle il n’existe pas de traitement curatif, et qui a fait l’objet de l’ANR NUTS 2014-2018, coordonnée par Sylvia Cohen-Kaminsky (INSERM/UPSud UMR-S 999, LabEx LERMIT, DHU TORINO). Outre valider le NMDAR comme nouvelle cible thérapeutique dans l’HTAP (Article dans Circulation 2018), et développer de nouveaux composés antagonistes des NMDAR périphériques qui ne passent pas la barrière hémato-encéphalique (BHE), le projet NUTS avait également comme ambition de générer un modèle moléculaire dynamique tout atome du NMDAR, qui puisse être à terme utilisé pour la découverte de nouveaux antagonistes.

 

La complexité de la structure des récepteurs NMDA (un tétramère composé de 4 sous-unités moléculaires de 800-900 résidus chacune), et les difficultés de leur étude expérimentale, font de ces récepteurs membranaires un paradigme pour la modélisation. Dans le cadre du projet NUTS, l’équipe de Luba Tchertanov (CMLA - ENS Paris-Saclay) a relevé ce défi, et a modélisé la structure du NMDAR humain (hNMDAR) et étudié ses propriétés dynamiques et énergétiques, par la simulation de la dynamique moléculaire de deux modèles : hNMDAR-L et hNMDAR, liés et non liés avec ses ligands glycine et glutamate (L= E et G). 

 

Dans un article qui vient de paraitre dans PLoS One, à partir de ces données de simulation, l’équipe a mis en évidence les effets induits par la fixation des ligands sur la plasticité conformationnelle du récepteur, qui se traduisent par une réduction globale de la flexibilité moléculaire et une plus grande régularité et coopérativité dans le déplacement atomique. L’étude montre que la synchronisation du mouvement induite par les ligands à tous les niveaux structurels du hNMDAR modulaire, est apparemment un facteur fondamental, requis pour l’ouverture du canal.

 

Pour la première fois, un modèle dynamique du mécanisme d’ouverture du canal du récepteur NMDAR humain est proposé, avec une nouvelle vision de l’ouverture du canal ionique par la fixation de ses ligands. Lors de la liaison des ligands, les différentes conformations torsadées du récepteur hautement flexible sont stabilisées dans une conformation unique avec un axe moléculaire linéaire, ce qui est optimal pour le développement du canal. Par ailleurs, en examinant la surface du récepteur, l’équipe a identifié trois nouvelles poches, jusqu’ici non décrites dans la littérature comme sites de liaison potentiels de modulateurs allostériques positifs connus, validant ainsi ce modèle.

 

La prochaine étape sera de tester la possibilité d’utiliser ce modèle pour le criblage in silico des nouveaux antagonistes des NMDARs ne passant pas la BHE, mis au point et produits en collaboration avec Mouad Alami (BioCIS, CNRS UMR 8076, Faculté de Pharmacie Paris-Sud) et Alain Pruvost (CEA, LEMM), dans le cadre du LabEx LERMIT et de la SATT Paris Saclay (projet NUTS-MAT), pour le traitement de maladies périphériques impliquant le NMDAR, comme l’Hypertension Artérielle Pulmonaire.

 

Le développement de ce projet à l’interface - Biologie-Santé / Chimie Médicinale / Mathématiques appliquées - est un bel exemple de collaboration pluridisciplinaire au sein de l’Université Paris-Saclay.

 

Contact : luba.tchertanov@ens-cachan.fr ou sylvia.cohen-kaminsky@u-psud.fr

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Criblage sur le plateau de Saclay

Criblage sur le plateau de Saclay | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

La réunion des plateformes de criblage du plateau de Saclay sous une bannière unique C@PS (pour criblage sur le plateau de Saclay) vient d’obtenir la labellisation IBiSA. C@PS agrège les compétences de la plateforme CIBI (ICSN, CNRS, Gif sur Yvette) pour les mesures de cytotoxicité et criblage in ovo, de la plateforme CIBLOT (Faculté de Pharmacie, Université Paris Sud, Châtenay-Malabry) pour les mesures d’interactions protéines/ligands par technologie alpha-screen et la mesure de paramètres cellulaires, de la plateforme CTPF (CNRS, Gif sur Yvette) pour les mesures d’interactions protéines/ligands par thermal shift assay et d’analyses de transcriptomes  et de qPCR et enfin de la plateforme G5C (CEA, Saclay) pour ses capacités de criblages radioactifs et d’optimisation de hits. La réunion de ces compétences au sein d’une structure unique devrait permettre l’accélération des processus de découvertes molécules actives et l’élucidation des modes d’actions de ces molécules ainsi que la recherche de leurs cibles.

 

Contact C@PS : jean-christophe-cintrat@cea.fr (bientôt sur plug-in-lab)

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Workshop "Nanos pour le vivant" - 18 avril 2019 - LPS

Workshop "Nanos pour le vivant" - 18 avril 2019 - LPS | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

Un workshop interdisciplinaire "Les Nanos pour le Vivant" est organisé dans le cadre du LabEx NanoSaclay, en forte interaction avec les LabEx Charmmmat, Lermit et Palm, ainsi qu’avec les départements de l’Université Paris-Saclay de Chimie, Sciences de la Vie et Phom.

 

Cet évènement aura lieu le 18 avril à partir de 14h au LPS. Il vise à créer de nouvelles synergies au sein d’une large communauté travaillant à l’interface chimie-physique-biologie.

 

Des conférences invitées seront données par des industriels qui laisseront ensuite la place à des présentations flash de chercheurs et d’industriels. Une place importante sera laissée aux discussions conviviales autour des posters et lors du cocktail qui clôturera la journée.

 

L’appel à communication est ouvert. Les résumés des présentations sont à faire parvenir à H. Remita et R. Gref (hynd.remita@u-psud.fr; ruxandra.gref@u-psud.fr) avant le 23 mars.

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Irradiation stéréotaxique pulmonaire : une technique de pointe aujourd’hui modélisable chez la souris

Irradiation stéréotaxique pulmonaire : une technique de pointe aujourd’hui modélisable chez la souris | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

La radiothérapie en conditions stéréotaxiques (RTS) est une alternative à la chirurgie dans le traitement des tumeurs broncho-pulmonaires non à petites cellules de stade précoce. Elle se caractérise par une précision balistique puissante permettant d’irradier de tout petits volumes en utilisant de très fortes doses par fraction. La qualité du contrôle tumoral est excellente et les indications thérapeutiques s’élargissent rapidement sans que l’on ait de notion précise des effets radiobiologiques et des risques potentiels associés. Ce manque de connaissances radiobiologiques était lié jusqu’à récemment à un verrou technologique. Comment modéliser l’irradiation stéréotaxique chez le petit animal ? Comment n’irradier qu’une petite portion de poumon chez la souris ?

 

Depuis 4 ans, l’Institut de Radioprotection et de Sûreté Nucléaire (IRSN, Fontenay-aux-Roses) dispose d’un SARRP (Small Animal Radiation Research Platform) qui a permis à Agnès François et ses collaborateurs de mettre en place un modèle d’irradiation stéréotaxique pulmonaire chez la souris. Ce modèle, décrit dans une récente publication dans Radiation Oncology, permet d’irradier comme chez l’homme environ 4% du volume pulmonaire total et d’étudier les conséquences de l’irradiation sur le tissu pulmonaire.

 

L’irradiation focale entraine des modifications anatomopathologiques au niveau du volume cible mais également en dehors du champ, avec des conséquences sur les capacités physiques des animaux. Tout comme chez l’homme, une dose non négligeable est déposée en dehors du volume cible et peut contribuer au développement de réactions tissulaires qu’il est nécessaire de comprendre pour essayer de mieux gérer les séquelles de ces traitements. La modélisation de la RTS est maintenant possible et ouvre de nombreuses perspectives dans l’acquisition de connaissances sur les risques associés aux nouveaux protocoles de radiothérapie.

 

Légende de la figure : Irradiation stéréotaxique du poumon droit chez la souris. A: scanner thoracique, positionnement de l’isocentre (au centre du cercle rouge), définition des angles d’arc-thérapie de -80 à +160° afin d’épargner le cœur, et tracé des isodoses par le logiciel de plan de traitement. B: contourage des organes, nécessaire pour le calcul de la dose distribuée dans chaque volume d’intérêt, représentée graphiquement en C par les histogrammes dose/volume. D: graphique représentant la dose moyenne pour chaque organe contouré et pour chaque souris (n=6).

 

Contact : agnes.francois@irsn.fr

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La réponse au stress, le comportement et le développement de la drosophile sont façonnés par des mutations induites par des éléments transposables

La réponse au stress, le comportement et le développement de la drosophile sont façonnés par des mutations induites par des éléments transposables | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

Nos connaissances sur l’adaptation des espèces à leur environnement sont basées essentiellement sur l'analyse de polymorphismes mononucléotidiques (SNP). Cependant, la contribution des variantes structurelles reste largement inexplorée, et ce malgré des preuves nombreuses de leur rôle causal.

 

Hadi Quesneville (Unité de Recherches en Génomique-Info, UR INRA 1164, Centre de recherche de Versailles) et ses collaborateurs ont analysé les fréquences des polymorphismes d’insertion de 1615 éléments transposables (ET) annotées dans le génome de référence de Drosophila melanogaster, dans 91 échantillons provenant de 60 populations naturelles du monde. Dans leur étude parue dans PLoS Genetics, les chercheurs ont identifié un ensemble de 300 ET polymorphes présents à des fréquences élevées. L'âge et la longueur de ces 300 ET correspondent à des insertions relativement jeunes et longues atteignant des fréquences élevées en raison de l'action de la sélection positive. En outre, les chercheurs ont identifié un ensemble de 21 ET fixés susceptibles également d’être adaptatifs. Ils ont trouvé des preuves de sélection pour 84 insertions, dont l'analyse des gènes à proximité, a suggéré que la réponse fonctionnelle à la sélection est liée aux catégories de réponse GO stimulus, comportement et développement. Ils ont en outre montré qu'un sous-ensemble de ces ET affecte l'expression de gènes proches, et que 5 d'entre eux ont déjà été liés à un effet phénotypique pertinent sur le plan écologique.

 

Ces résultats fournissent une vue plus complète de la variation génétique de traits impliqués dans l’adaptation et l'évolution des espèces. Des études similaires devraient aider à découvrir l’importance des mutations adaptatives induites par le ET chez d’autres espèces.

 

Contact : hadi.quesneville@inra.fr

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Mise au point du premier système de transcription eucaryote artificiel : C3P3-G1

Mise au point du premier système de transcription eucaryote artificiel : C3P3-G1 | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

Les systèmes d’expression eucaryotes classiques stables ou transitoires sont basés sur l’utilisation d’un transgène sous contrôle d’un promoteur nucléaire. La machinerie nucléaire de la cellule synthétise l’ARN puis en assure les différentes modifications transcriptionnelles indispensables à son activité biologique, telles que le capping à son extrémité 5’ ou la polyadénylation à son extrémité 3’. Ces systèmes d’expression existants sont donc « parasites » pour la cellule et ne permettent la production que de quantités modestes d’ARNm, ce qui explique leurs performances souvent décevantes.

 

Dans une publication parue dans Nucleic Acids Research, la société Eukarÿs de la Génopole d’Evry, en collaboration avec des laboratoires CNRS, INSERM et d’Edmonton, a mis au point le prototype du tout premier système de transcription artificiel dénommé C3P3-G1 (chimeric capping prone phage polymerase of first generation). Ce système, développé par des techniques de biologie de synthèse, repose sur l’utilisation de l’enzyme artificielle C3P3 qui assure dans le compartiment cytoplasmique de la cellule hôte, à la fois la synthèse de la chaine ARN, le capping à l’extrémité 5’ et une polyadénylation rudimentaire à l’extrémité 3’ de l’ARNm.

 

L’ARNm mature codant pour la protéine d’intérêt est synthétisé par C3P3 directement dans le compartiment cytoplasmique de la cellule hôte, à partir d’un ADN double-brin comportant sa séquence codante sous contrôle d’un promoteur spécifique de l’enzyme C3P3. Ce système permet la production de grande quantité d’ARNm et donc des protéines recombinantes correspondantes. C3P3-G1 constitue le prototype avancé d’un système en amélioration continuelle et actuellement dans sa 3e génération.

 

Les applications de ce système sont multiples car en théorie utilisable dans toutes les cellules ou organismes vivants du règne eucaryote. Dans sa version actuelle, optimisée pour une utilisation chez les mammifères, ce système est utilisé pour la production de protéines ou de virus recombinants avec des rendements accrus. Ce système est également utilisable pour une nouvelle approche thérapeutique dite de thérapie génique synthétique en cours d’évaluation chez l’animal.

 

Contact : eric.jacquet@cnrs.fr ou philippe.jais@eukarys.com

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Une analyse des souris déficientes en CD38 révèle des dysfonctionnements majeurs du cortex préfrontal et de nouvelles pistes pour étudier les troubles du spectre de l’autisme

Une analyse des souris déficientes en CD38 révèle des dysfonctionnements majeurs du cortex préfrontal et de nouvelles pistes pour étudier les troubles du spectre de l’autisme | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

Les troubles du spectre de l'autisme (TSA) se caractérisent par l'apparition précoce d'altérations sociales et cognitives. De faibles concentrations plasmatiques d'ocytocine ont également été observées chez les patients atteints de TSA. L’enzyme CD38 est importante dans la régulation de la sécrétion d'ocytocine et une mutation commune a été associée à une forme familiale d'autisme.  Cependant, on ne savait pas si un déficit d'expression de CD38 pouvait entraîner des modifications fonctionnelles du cortex préfrontal (CPF), une structure fortement impliquée dans le comportement social et les TSA.

 

Une collaboration entre plusieurs équipes de Neuro-PSI rapporte dans une étude publiée dans le FASEB Journal que le gène CD38 joue un rôle majeur dans le développement et la plasticité et du cortex préfrontal.

 

L’équipe a utilisé des souris ayant un gène CD38 dysfonctionnel. La suppression du gène a induit une croissance cérébrale excessive (Figure panel A) et des altérations du fonctionnent neuronal, telles que révélées par des expériences d'IRM, d’électrophysiologie et de biochimie. Des tests comportementaux ont révélé chez ces souris adultes mâles une forte agressivité, une altération des compétences sociales et de communication (Figure panel B*). L'absence de CD38 compromet également dans le CPF le niveau des neurotransmetteurs (monoamines, Figure panel C) impliqués dans le comportement social, l'empathie et le bien-être. Les résultats de cette étude suggèrent que des gènes spécifiques, des hormones et des neurotransmetteurs impliqués dans des maladies du développement cérébral pourraient être affectés de manière différente chez les hommes et chez les femmes, puisque cette étude montre que les souris femelles dépourvues du gène CD38 ont, contrairement aux mâles, un développement cérébral normal avec des altérations limitées des neurotransmetteurs.

 

L’étude dévoile des changements majeurs dans les mécanismes physiologiques du cortex préfrontal mettant en jeu le gène CD38 et montre que la souris CD38-/- est un modèle pertinent pour étudier les mécanismes physiopathologiques des troubles mentaux tels que les TSA.

 

Légende Figure B, ultrasonic vocalizations (USV).

 

Contact : jose-manuel.cancela@u-psud.fr

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RESTORE, Shifting from treating symptoms to curing diseases and making Europe the world leader in Advanced Therapies 

RESTORE, Shifting from treating symptoms to curing diseases and making Europe the world leader in Advanced Therapies  | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

Shifting from treating symptoms to curing diseases and making Europe the world leader in Advanced Therapies is the aspiration of RESTORE-

 

This Large-Scale Research Initiative is led by Charité – Universitätsmedizin Berlin, in which Prof. Annelise Bennaceur Griscelli from UNIVERSITY PARIS SACLAY participates as a steering committee member and represents INSERM.

 

On February, the European Commission (EC) backed that vision and announced that RESTORE will receive initial funding and invited the consortium to fully develop their concept and to further expand the community that strives to propel Europe to the forefront in Advanced Therapies. As a successful Large-Scale-Research Initiative RESTORE will as part of the research framework program Horizon Europe, deliver a pipeline of transformative cures for the benefit of struggling patients. RESTORE will promote groundbreaking research, nurture innovative companies and engage the public; its concept is supported by a broad international and interdisciplinary community of stakeholders, who united behind the mission to make patient-centered value at high ethical and quality standards a reality.

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Bourses France L’Oréal-UNESCO - Pour les Femmes et la Science - J-30

Bourses France L’Oréal-UNESCO - Pour les Femmes et la Science - J-30 | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

Nous sommes à 30 jours de la clôture de l’appel à candidature pour l’édition 2019 des Bourses FRANCE L'Oréal-UNESCO Pour les Femmes et la Science.

 

En 2019, la Fondation L’Oréal remettra 35 Bourses, dont au moins 5 seront exclusivement dédiées à des chercheuses effectuant leurs travaux de recherche dans les DOM-TOM :    

-          d’un montant de 15 000 € chacune à des doctorantes,

-          d’un montant de 20 000 € chacune à des post-doctorantes.

 

Nous vous sollicitons afin de bien vouloir diffuser à nouveau cet appel à candidature au sein de votre établissement ou de votre réseau et ainsi, encourager les chercheuses à soumettre leur dossier dans les temps.

 

Pour cela, nous vous adressons un lien vers la plateforme de candidature où vous trouverez le règlement des Bourses, ainsi que l'affiche du programme que vous pouvez utiliser sur vos supports de communication.  

 

La date limite de dépôt des dossiers de candidature est le dimanche 14 avril 2019.

 

Contact : info@fwis.fr

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Appel à projets Poc in labs : prématuration | Université Paris Saclay, ouvert jusqu’au 8 avril à minuit.

Appel à projets Poc in labs : prématuration | Université Paris Saclay, ouvert jusqu’au 8 avril à minuit. | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it
 

L'appel à projets prématuration devient Poc in labs en 2019

Depuis 2013, l’Université Paris-Saclay soutient l’émergence de projets innovants à dimension entrepreneuriale dans le cadre d'appels à projets.

L'appel à projets Poc in labs vise à mettre en lumière tout projet d’innovation qu’il soit technologique ou sociétal, social et solidaire, issu des laboratoires du périmètre de l'Université Paris-Saclay. Poc in labs a notamment pour objectif de produire une étude du potentiel économique et juridique du projet, une stratégie de valorisation, de développer la preuve de concept, et de proposer une équipe pour la maturation et le développement du projet.

L'appel à projets Poc in labs vise également à sensibiliser les porteurs de projet au Design, à la conception universelle et à la création d’entreprise, à travers des modules de formation suivis avec des experts et des incubateurs. 
 

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Contrôle inédit d’une modification post-traductionnelle par le calcium

Contrôle inédit d’une modification post-traductionnelle par le calcium | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

L’ajout d’une molécule d’AMP, ou AMPylation, par les enzymes de la famille FIC est une modification post-traductionnelle des protéines qui contrôle une grande variété de processus cellulaires normaux et pathologiques. Il est donc essentiel que les protéines FIC soient précisément régulées, mais la nature des signaux régulateurs et leurs mécanismes d’action restent largement mystérieux. Dans un article publié dans Nature Communications, Jacqueline Cherfils et ses collègues du Laboratoire de Biologie et Pharmacologie Appliquée (LBPA, Ecole normale supérieure Paris-Saclay, Cachan, membre du LabEx LERMIT) ont mis en évidence que deux AMPylases de la famille FIC, l’une bactérienne et l’autre humaine, sont directement régulées par le calcium, dont la fixation au cœur même du site actif contrôle la bascule entre l’ajout et l’élimination de l’AMP.

 

Figure : La structure de la protéine FIC de la bactérie pathogène Enterococcus faecalis en complexe avec une molécule d’AMP et un atome de calcium, suggère un mécanisme de régulation de l’alternance entre les réactions d’AMPylation et de déAMPylation. Les acides aminés clés du site catalytique sont représentés en violet, avec le glutamate catalytique en bas de la figure.

 

Contact : jacqueline.cherfils@ens-cachan.fr

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Aux origines des représentations symboliques

Aux origines des représentations symboliques | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

L’espèce humaine se distingue dans le règne animal par sa capacité à extraire des connaissances abstraites de son environnement, et à les nommer à l’aide de divers symboles. Dans une série d’expériences en électroencéphalographie publiées récemment dans PNAS, Claire Kabdebon et Ghislaine Dehaene-Lambertz (UMR-S 992 INSERM/UPSud/CEA, NeuroSpin, Gif/Yvette) ont pu remonter aux origines développementales de ces capacités d’apprentissage symbolique. Des nourrissons de 5 mois ont été exposés à des mots de trois syllabes comme « ba-ba-tu », « go-go-di » etc… (mots de type AAB : la 1ère et la 2ème syllabe sont identiques), suivis de l’image d’un poisson, ou comme « bu-ki-bu », « ta-ki-ta » etc… (mots de type ABA : la 1ère et la dernière syllabe sont identiques), suivis dans ce cas de l’image d’un lion (Figure A). Comme les syllabes utilisées étaient toujours différentes, les nourrissons ne pouvaient prédire l’image que s’ils comprenaient la règle de construction des mots. Pour le tester, les chercheuses ont donc de temps en temps violé ces associations et effectivement enregistré une activité cérébrale de surprise quand l’image n’était pas celle attendue, ce qui démontre que dès 5 mois, les nourrissons sont capables d’un enchainement d’opérations abstraites : représenter la structure abstraite d’un mot, l’associer à une image arbitraire, et enfin détecter des associations incorrectes. Ces associations incorrectes étaient également détectées lorsque l’image présentée en premier, le mot n’avait pas la bonne structure (Figure1-B). Les autres espèces animales - dont les grands primates – ne sont pas capables de renverser immédiatement ces associations comme l’ont fait les nourrissons, ce qui amène à penser que l’image n’est pas apprise comme une simple association mais est utilisée pour symboliser la règle. Cette capacité à utiliser un signe arbitraire (ou symbole) pour représenter n’importe quelle règle découverte dans l’environnement permet de décupler les capacités d’apprentissage de notre espèce.

 

Contact: claire.kabdebon@gmail.com ou ghislaine.dehaene@cea.fr

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Les thérapies métaboliques inhibent la croissance tumorale

Les thérapies métaboliques inhibent la croissance tumorale | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

Au cours des dernières années, la recherche sur le cancer a avancé grâce à des méthodes de détection sensibles, à des systèmes d’administration de médicaments ciblés et à l’identification d’un large éventail de gènes exprimés différemment. Cependant, bien que la plupart des thérapies soient encore basées sur des agents antimitotiques, qui causent des effets secondaires importants, il existe un intérêt croissant pour les thérapies métaboliques qui peuvent minimiser les effets secondaires. Au début du XXe siècle, Otto Warburg a révélé que les cellules cancéreuses dépendent de la fermentation cytoplasmique du glucose en acide lactique pour la synthèse énergétique (appelée « effet Warburg »). Dans un article de revue récemment accepté dans Scientific Reports, Sabine Peres (Laboratoire de Recherche en Informatique, Université Paris-Sud, CNRS, Université Paris-Saclay), Laurent Schwartz (Assistance Publique des Hôpitaux de Paris) et Mario Jolicoeur (École Polytechnique de Montréal, Canada) visent à inverser cet effet dans la reprogrammation du métabolisme des cellules cancéreuses. Dans ce travail, ils présentent une thérapie métabolique ciblant spécifiquement l’activité d’enzymes spécifiques du métabolisme central du carbone, combinant la combinaison de médicaments bi-thérapeutiques METABLOC (acide alpha lipoïque et hydroxycitrate) à la metformine et au diclofénac, pour traiter des tumeurs implantées chez la souris. De plus, un modèle métabolique dynamique décrivant le métabolisme central du carbone ainsi que les flux ciblés par les médicaments a permis de simuler la progression tumorale chez les souris traitées et non traitées, en plus de formuler des hypothèses sur les effets des médicaments sur le métabolisme des cellules tumorales. Leur modèle prédit l’effet de Warburg inversé induit par les thérapies métaboliques sur les cellules tumorales.

 

Contact : sabine.peres@lri.fr  , mario.jolicoeur@polymtl.ca  & dr.laurentschwartz@gmail.com

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Nrf2 régule le recrutement et l’accumulation des neutrophiles dans l’eczéma de contact

Nrf2 régule le recrutement et l’accumulation des neutrophiles dans l’eczéma de contact | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

La dermatite allergique de contact ou encore appelée eczéma de contact est une pathologie cutanée très fréquente, dont la prévalence augmente continuellement avec l’industrialisation. C’est une réaction d’hypersensibilité retardée en réponse à des molécules chimiques allergisantes. Plusieurs voies agissent de concert pour contrôler cette pathologie inflammatoire d’origine allergique, dont celle de la voie Nrf2, facteur de transcription connu pour ses fonctions anti-oxydantes.

 

Un travail récemment publié, dans The Journal of Immunology, par l’équipe 2 de l’unité UMR-S 996 (INSERM/UPSud, Faculté de Pharmacie de Châtenay-Malabry, LabEx LERMIT), a permis de montrer que Nrf2 assure une régulation de l’inflammation cutanée, en contrôlant le recrutement et la persistance des neutrophiles lors d’une première exposition à une molécule chimique (phase de sensibilisation). Les chercheurs ont  démontré que Nrf2 active un cluster de gènes anti-oxydants et inhibe la production des chimiokines pour limiter le recrutement massif des neutrophiles. De plus, Nrf2 favorise l’élimination des neutrophiles infiltrant la peau par les macrophages résidents. Ce dernier mécanisme est strictement dépendant d’une régulation du gène codant le récepteur scavenger CD36, fortement impliqué dans la résolution de l’inflammation. A ce jour, cette étude in vivo est parmi les premières à décrire un mécanisme
anti-inflammatoire de Nrf2 totalement indépendant de ses fonctions anti-oxydantes.

 

Ce travail met en évidence le rôle protecteur de Nrf2 dans les allergies cutanées et pourrait proposer Nrf2 comme une cible thérapeutique intéressante dans les maladies inflammatoires cutanées.

 

Contact : saadia.kerdine-romer@u-psud.fr

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Colloque sur l'innovation bio-inspirée le 16 avril 2019 à EDF Lab Paris-Sacla

Colloque sur l'innovation bio-inspirée le 16 avril 2019 à EDF Lab Paris-Sacla | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

Julie Grollier (UMR CNRS/Thalès), Ally Aukauloo (ICMMO CNRS/Upsud), Gaëlle Lehoucq (Thalès) et Emmanuel De Langre (LadHyX CNRS/Ecole Polytechnique) interviendront, le 16 avril prochain, au colloque "L'innovation bio-inspirée".

 

Ce colloque est organisé par Ile de Science Paris-Saclay et se tiendra à EDF Lab Paris-Saclay.


Lors de cette journée, une quinzaine de spécialistes viendront décliner le thème de l'innovation bio-inspirée selon des approches spécifiques : mécanique, mathématiques, physique, chimie, cosmétique, agriculture ou encore mobilité.

 

La date de clôture des inscriptions est fixée au 31 mars 2019.

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Summer School : From Gut to Brain. How our microbiome influences our emotions and behaviors

Summer School : From Gut to Brain. How our microbiome influences our emotions and behaviors | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it
Summer School : From Gut to Brain. How our microbiome influences our emotions and behaviors
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SCT-Appel à projet Institut de Recherches Servier 2019

SCT-Appel à projet Institut de Recherches Servier 2019 | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

L’Institut de Recherches SERVIER avec le patronage de la Société de Chimie Thérapeutique lance un appel à projets dans le cadre de stages post-doctoraux et thèses de doctorats. L’objet de ces financements est de favoriser l’éclosion de jeunes talents en Chimie Thérapeutique et de permettre la réalisation de programmes de recherche de haute valeur dans des équipes de dimension européenne.

Le thème retenu pour cet appel à projets 2019 est :


Inflammation and anti-cancer immune response


A full blown adaptive immune response can only be generated when specific antigens are presented to the immune system in the context of signals that induce inflammation. Organisms have evolved mechanisms that allow the detection of such signals which are referred to as Danger Associated Molecular pattern (DAMP) or Pathogen Associated Molecular Pattern (PAMPS). Nucleic acids (NA) fall in both families since they may be either released by dying cells or associated with an invading organism. Over the last decade, the roles NA detection systems play in the establishment of immune responses and in various pathologies has been well established. Moreover, as we gain knowledge on these pathways and their control mechanisms, they are now associated with many therapeutic areas, namely, oncology, autoimmunity, interferonopathies, CNS disorders, cardiology and metabolism.

 

Projects should involve the study of innova! tive chem ical entities targeting NA detection systems and their control pathways. The therapeutic strategy explored and the chemical entities should be able to stimulate these pathways and enhance the immune response (oncology, infectious disease) or block it (autoimmunity, CNS disorders, cardiology, metabolism). Chemical entities may also represent in vitro tools used to identify and/or study novel pathways, or control mechanism.

 

The application must clearly state which target or pathway will be investigated. Supporting the chemical strategy with chemo-informatics, molecular modelling, structural biology, screening, or other biological tools is strongly recommended.

 

Les laboratoires candidats transmettront par courrier postal (en un seul exemplaire) avant le 1er juin 2019 minuit au secrétariat de la SCT un dossier de candidature exposant de manière synthétique et non confidentielle les recherches envisagées.
 

Adresse postale du secrétariat de la SCT :

Mme Marie-Madeleine Le Floch
Institut de Chimie Organique et Analytique (LMBA - ICOA)
Université d'Orléans
Rue de Chartres
BP 6759
45067 ORLEANS CEDEX 2
 
Une copie sera adressé par mail au Secrétaire Général de la SCT à :
sylvain.routier@sct-asso.fr et à president@sct-asso.fr


Le règlement détaillé figure dans le document téléchargeable : Règlement 2019 

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L'exposition aux retardateurs de flamme bromés est associé à un risque accru de diabète de type 2 : résultats de l’étude de cohorte E3N

L'exposition aux retardateurs de flamme bromés est associé à un risque accru de diabète de type 2 : résultats de l’étude de cohorte E3N | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

Au cours des dernières décennies, les cas de diabète de type 2 (DT2) ont progressivement augmenté dans le monde, et il a été suggéré que l'exposition aux contaminants environnementaux, comme les retardateurs de flamme bromés (RFB), pourraient contribuer à cette épidémie.

 

Les RFB sont des produits chimiques synthétiques, classés comme perturbateurs endocriniens, incorporés dans de nombreux produits d'usage courant, comme les matériels plastiques et électriques. Les RFB s'accumulent dans les aliments, de telle sorte que l’alimentation constitue généralement la principale source d'exposition de la population.

 

Etant donné le fardeau sociétal du DT2 et le manque de connaissances concernant la relation entre les RFB et le diabète de type 2, Francesca Romana Mancini et ses collègues de l’équipe Générations et Santé du Centre de recherche en Epidémiologie et Santé des Populations (CESP, UMR-S 1018 INSERM/UPSaclay/Gustave Roussy) à Villejuif, ont étudié le lien entre l’exposition alimentaire aux RFB, en particulier les HBCD et PBDE, et le risque de DT2 dans la grande cohorte E3N, incluant 71415 femmes suivies pendant 19 ans.

 

Cette étude, publiée dans Environment International, a montré qu’il existait une association linéaire positive entre l’exposition alimentaire aux HBCD et le risque de DT2 et que les femmes qui ont une exposition la plus élevée ont une probabilité jusqu’à 49% plus élevée de développer un DT2, par rapport aux femmes qui ont une exposition faible. En parallèle, les chercheurs ont trouvé une association non linéaire entre l’exposition alimentaire aux PBDE et le risque de développer un DT2.

 

Ces résultats soulignent l'importance de poursuivre les recherches sur l’association entre les RFB, et plus largement sur les perturbateurs endocriniens, et le risque de DT2.

 

Contact : francesca.mancini@gustaveroussy.fr

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Les plaquettes issues de sujets atteints d’obésité présentent une hyporéactivité réversible après amaigrissement

Les plaquettes issues de sujets atteints d’obésité présentent une hyporéactivité réversible après amaigrissement | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

Il existe très peu de données sur les fonctions plaquettaires chez les sujets obèses : elles font état d’une hyperactivation de l’hémostase et d’une sensibilité réduite aux médicaments antiplaquettaires.

 

Dans une étude qui vient de paraitre dans Thrombosis and Haemostasis, les chercheurs de l’UMR-S 1176 (INSERM/UPSud, Le Kremlin-Bicêtre) et leurs collaborateurs de plusieurs hôpitaux de l’AP-HP ont comparé spécifiquement les fonctions plaquettaires de sujets atteints d’obésité à celles de sujets non obèses, en présence de thrombine : agrégation plaquettaire (concentrations croissantes), activation plaquettaire (expression de aIIbb3 activée), signal calcique intraplaquettaire, expression de SERCA3 et sécrétion d’ADP.

 

Les chercheurs montrent que les plaquettes des sujets obèses sont hyporéactives par rapport aux sujets non obèses : l’agrégation et l’activation plaquettaires en présence de thrombine sont diminuées, ainsi que le signal calcique, qui est indispensable pour activer les plaquettes. Les plaquettes des sujets obèses présentent également une expression diminuée de SERCA3 (protéine qui régule les stocks calciques intracellulaires), ainsi qu’une sécrétion d’ADP réduite. Ces anomalies sont réversibles ; toutes ces fonctions plaquettaires et l’expression de SERCA3 sont normalisées après amaigrissement. Par ailleurs, les chercheurs montrent que : i) l’inhibition pharmacologique de SERCA3 dans les plaquettes témoins reproduit le même phénotype que les plaquettes issues de sujets obèses ; ii) l’addition d’ADP sur les plaquettes des sujets obèses au moment de la stimulation permet de restaurer l’agrégation plaquettaire, ainsi que le signal calcique intracellulaire.

 

Ce travail démontre ainsi que chez les sujets obèses, l’expression diminuée de SERCA3 perturbe le signal calcique intracellulaire et la sécrétion d’ADP, et se traduit par une hyporéactivité des plaquettes. Ces anomalies sont réversibles après amaigrissement. La signification physiologique de ces données n’est pas connue. Une hypothèse serait une adaptation des fonctions plaquettaires à un environnement plasmatique procoagulant chez les sujets atteints d’obésité.

 

Contact : alain.stepanian@aphp.fr ou regis.bobe@inserm.fr

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Interaction non-conventionnelle entre le colza et le champignon Leptosphaeria maculans

Interaction non-conventionnelle entre le colza et le champignon Leptosphaeria maculans | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

La reconnaissance spécifique d’un agent phytopathogène par sa plante-hôte dépend classiquement d’une relation gène-pour-gène entre un gène d’avirulence de l’agent pathogène et un gène de résistance de la plante-hôte. Cependant, les interactions entre gènes d’avirulence et gènes de résistance se révèlent parfois plus complexes, notamment chez Leptosphaeria maculans, champignon responsable de la nécrose du collet du colza (Brassica napus). L. maculans représente un modèle de choix pour explorer la multiplicité de ces interactions et leur diversification au cours de la co-évolution avec sa plante-hôte. Le locus d’avirulence AvrLm10, reconnu par le gène de résistance Rlm10, en est un nouvel exemple.

 

En combinant clonage positionnel et données génomiques, Marie-Hélène Balesdent, Isabelle Fudal et leurs collègues (UMR BIOGER, INRA, AgroParisTech, Université Paris‐Saclay, Thiverval‐Grignon) ont identifié deux candidats pour AvrLm10. Ces deux gènes voisins et en orientation inverse codent deux petites protéines sécrétées, sont localisés dans une région génomique riche en répétitions sub-télomériques, et sont surexprimés en phase précoce d’infection.

 

Dans un article paru dans New Phytologist, les chercheurs ont démontré, par complémentation fonctionnelle et silencing, que la reconnaissance par Rlm10 nécessite la présence simultanée de ces deux gènes (AvrLm10A et AvrLm10B). Ils ont également montré qu’AvrLm10A et AvrLm10B interagissent physiquement in vitro et in planta. Enfin, ils ont identifié des homologues de ces gènes, avec une conservation de leur organisation génomique, chez d'autres champignons phytopathogènes, suggérant une fonction effectrice conservée nécessitant l'hétérodimérisation d’AvrLm10A et AvrLm10B.

 

Après la découverte chez L. maculans de plusieurs cas d’interactions non-conventionnelles (gènes d'avirulence reconnus par deux gènes de résistance, protéine d'avirulence masquant d’autres interactions), ce travail illustre un cas de figure original où deux gènes d’avirulence sont nécessaires pour induire la résistance.

 

Contact : isabelle.fudal@inra.fr ou marie-helene.balesdent@inra.fr

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Genopole Summer School - Registration open!

Genopole Summer School - Registration open! | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

June 24 - 28, 2019
Chateauform'
Les Berges de Seine campus
(Seine-Port)

 

NEW ! ELIGIBLE FOR CONTINUING PROFESSIONAL TRAINING

 

REGISTRATION OPEN

 

Conferences and practical sessions with expert scientists and international leaders in the field.

Intended for researchers, engineers and PhD students already involved or starting research in genomics.

Contact : roxane.brachet@genopole.fr

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Institut Pascal - Nouvel appel à Programmes

Institut Pascal - Nouvel appel à Programmes | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

À partir de mai 2019, l'Institut Pascal (IPa) accueillera des « programmes thématiques », d'une durée pouvant aller de quelques semaines à plusieurs mois, et ouverts aux différentes communautés scientifiques de l'Université Paris-Saclay.

 

L’appel pour les programmes 2020-2021 vient d'être ouvert, et vous trouverez son descriptif détaillé en suivant ce lien.

 

Date limite: le 30 April 2019 pour la proposition finale, et le 10 Avril pour les propositions souhaitant obtenir un premier feedback.

 

Contact : institut-pascal@universite-paris-saclay.fr

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Les phosphodiestérases au cœur des microdomaines de signalisation vasculaire

Les phosphodiestérases au cœur des microdomaines de signalisation vasculaire | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

Les phosphodiestérases (PDEs, large famille d’enzymes regroupant plus de 100 isoformes dégradant les nucléotides cycliques, AMPc et/ou GMPc) jouent un rôle clé dans le contrôle des concentrations intracellulaires en nucléotides cycliques. Une équipe de l’UMR-S1180 (« Signalisation et physiopathologie cardiovascuaire » ; INSERM/UPSud, Châtenay-Malabry) s’intéresse au rôle différentiel des familles de PDEs dans la restriction de la diffusion des nucléotides cycliques dans le cytosol. Dans un article publié dans le British Journal of Pharmacology, ils ont évalué le rôle respectif des PDE1, PDE5 et PDE9 dans le contrôle des concentrations intracellulaires en AMPc et/ou GMPc, mesurées in situ par imagerie de FRET dans les cellules musculaires lisses d’aorte de rat, et dans le contrôle à plus long terme de la prolifération de ces cellules. Ainsi, les auteurs ont montré que les PDE1, PDE5 et PDE9 exercent un rôle différentiel dans le contrôle des concentrations de GMPc produit suite à l’activation de la guanylate cyclase soluble (GCs) en réponse au monoxyde d’azote (NO), ou suite à l’activation des guanylate cyclases membranaires, NPR-A et NPR-B (récepteur aux peptides natriurétiques) en réponse à l’ANP ou au CNP, respectivement. Globalement, ces résultats démontrent un rôle coopératif plutôt que redondant des PDEs dans le contrôle local des pools de GMPc vasculaire, renforçant le rôle des PDEs comme acteurs importants dans la délimitation de microdomaines subcellulaires de signalisation.

 

Ce travail a fait l'objet de la thèse de doctorat de Liang Zhang, financée par le China Scholarship Council.

 

Contact : veronique.leblais@u-psud.fr

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L’aérolysine, un nanocapteur innovant pour la biologie et les biotechnologies

L’aérolysine, un nanocapteur innovant pour la biologie et les biotechnologies | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

Depuis quelques années, une nouvelle approche de rupture en molécule unique permet de répondre à des enjeux sociétaux dans les domaines de la biologie, la chimie analytique, de la santé et des biotechnologies. Elle consiste à insérer un canal protéique ou nanopore dans une bicouche lipidique soumise à une différence de potentiel en présence d’une solution saline. Le passage d’une molécule à travers ce nanopore de taille nanométrique induit une chute du courant ionique. Cette signature électrique dépend de la conformation de la molécule, de sa taille et de sa séquence. ll a été montré récemment que l’aérolysine, une toxine naturelle de Pseudomonas aeruginosa, formant des pores dans les membranes, peut être utilisée comme un capteur ultra-sensible, sélectif et spécifique. Ce capteur naturel peut être amélioré grâce à des mutations spécifiques réalisées sur la protéine sauvage. Une revue parue dans ACS Sensors montre les faits marquants obtenus avec ce nanopore pour la discrimination en taille et séquence de polymères, d’oligonucléotides, de peptides, avec une résolution d’un monomère. De plus, ce pore permet l’étude en molécule unique du dépliement de protéines, de réactions enzymatiques, de la détection de conformations ou de modifications chimiques sur une molécule. Les applications potentielles de ce nanopore sont discutées au regard des autres canaux protéiques existants.

 

Ce travail résulte d’une collaboration entre l’équipe de Juan Pelta du LAMBE (UEVE, Evry) et le Laboratoire de Biologie Cellulaire et Membranaire de Gisou Van Der Goot de l’EPFL.

 

Contact : juan.pelta@univ-evry.fr

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La phosphatase PRL3 contribue à l’agressivité du mélanome uveal en modifiant le cytosquelette et le transport vésiculaire dans ces cellules

La phosphatase PRL3 contribue à l’agressivité du mélanome uveal en modifiant le cytosquelette et le transport vésiculaire dans ces cellules | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

50% des patients atteints de mélanome de l’uvée vont développer des métastases hépatiques. La forte expression de la phosphatase PRL3 dans les tumeurs est corrélée avec ce mauvais pronostic. Afin de comprendre comment la phosphatase agissait, Simon Saule et ses collaborateurs à l'Institut Curie d'Orsay se sont intéressés à une cible de celle-ci, une protéine (CRMP2) qui interagit avec les microtubules et qui est impliquée dans le transport des vésicules. Or, l’accumulation membranaire d’une métalloprotéase (MMP14) est également un facteur de mauvais pronostic dans ces tumeurs. Les chercheurs viennent de montrer dans un travail paru dans Scientific Reports que PRL3 déphosphoryle CRMP2, que cela augmente la quantité de MMP14 à la membrane et que cette déphosphorylation augmente la migration des cellules et leur capacité à développer des métastases. Des mesures de la microrhéologie des cellules montre que la perte de CRMP2 ou sa déphosphorylation augmente l’élasticité des cellules. La somme de ces deux éléments pourrait expliquer pourquoi la surexpression de la phosphatase PRL3 est de mauvais pronostic dans ces tumeurs particulières, et indique que les éléments moléculaires contrôlant le trafic intracellulaire sont de première importance pour comprendre le développement métastatique. L’analyse des autres acteurs moléculaire de ces voies de transport doit être entreprise pour mieux comprendre ces mécanismes préjudiciables pour la survie des patients.

 

Contact : simon.saule@curie.fr

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Les rats mutants pour le gène Bmpr2 développent des caractéristiques pulmonaires et cardiaques de l'hypertension artérielle pulmonaire

Les rats mutants pour le gène Bmpr2 développent des caractéristiques pulmonaires et cardiaques de l'hypertension artérielle pulmonaire | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie chronique et incurable caractérisée par une augmentation progressive de la pression artérielle dans la circulation pulmonaire. La dysfonction des cellules endothéliales (CE) et la prolifération aberrante des cellules musculaires lisses artérielles pulmonaires (CML) contribuent à l’oblitération progressive des vaisseaux précapillaires, ce qui entraîne une augmentation de la pression artérielle pulmonaire et finalement, une insuffisance cardiaque droite et la mort. L'HTAP est complexe et multifactorielle. Parmi les facteurs moléculaires identifiés qui favorisent cette maladie, l'altération des voies de signalisation du récepteur BMPR-II semble jouer un rôle clé dans sa pathogenèse. Les mutations du gène BMPR2 sont les principaux facteurs de risque génétiques pour l'HTAP. Elles se retrouvent dans 75% des HTAP familiaux et 20% des HTAP idiopathiques. Plusieurs lignées de souris transgéniques pour le gène Bmpr2 développent une HTAP spontanée très peu sévère. Dans une étude qui vient de paraitre dans Circulation, Frédéric Perros et ses collaborateurs au sein de l’UMR-S 999 (INSERM/UPSud) ont regardé si les rats porteurs de la mutation Bmpr2 sont susceptibles de développer une HTAP plus grave et s’ils représentent un modèle fiable d'HTAP héréditaire.

 

Les chercheurs ont démontré que les rats mutants pour Bmpr2 développent des HTAP spontanées. Ces rats présentent également une dysfonction du ventricule droit (VD) qui semble dissociée de l’HTAP. Ce nouveau modèle animal constitue donc un excellent outil expérimental pour l'étude des altérations pulmonaires et cardiaques associées à la dysfonction de BMPR-II.

Plusieurs points doivent être pris en compte en ce qui concerne ce nouveau modèle animal :

1) Les rats mutés pour le gène Bmpr2 présentent un affaiblissement de la signalisation médiée par BMPR-II, caractéristique de la plupart des modèles animaux (Morty RE et al. 2007), ainsi que de l’HTAP humaine (Atkinson C et al. 2002) ;

2) Ces rats développent une HTAP spontanée dépendante de l'âge (> 6 mois de vie) avec une pénétrance de 16 à 27%, ce qui est très similaire à la pénétrance observée chez l'homme (environ 20%) ;

3) L’HTAP observée chez ces rats (mPAP> 25 mmHg) est accompagnée d'une diminution du débit cardiaque, phénomène rarement observé chez des modèles animaux comparables d’HTAP peu sévère (Handoko ML et al. 2009; Schermuly RT et al. 2004; Yin X et al. 2016), mais évident chez les patients atteints d'HTAP qui portent la mutation (Fessel JP et al. 2011; Evans JD et al. 2016) ;

4) Le remodelage de la matrice extracellulaire vasculaire pulmonaire est présent chez ces animaux, et est déconnecté/précède le développement de l’HTAP spontanée ;

5) Les cellules musculaires lisses d’artère pulmonaire de ces rats présentent un phénotype hypercontractile. Les chercheurs ont également observé une désorganisation ultra-structurale de la paroi vasculaire pulmonaire, démontrant ainsi le rôle important d'une signalisation BMPR-II intacte dans le maintien de l'homéostasie de la paroi artérielle ;

6) Les cardiomyocytes isolés de VDs issus de rats mutés pour Bmpr2 mais ne présentant pas d’HTAP, présentent une diminution du développement de la tension active et une insensibilité au calcium (Figure). Ces observations suggèrent qu’un affaiblissement de l’axe BMPR-II est associé à un dysfonctionnement intrinsèque du VD ;

7) Ces cardiomyocytes présentent également une mauvaise gestion du calcium et une électrophysiologie altérée.

 

En fin de compte, et même s’il ne représente pas un bon modèle pour effectuer des interventions thérapeutiques (en raison de sa dépendance par rapport à l’âge et de sa faible pénétrance), ce modèle pourrait constituer le cadre idéal pour tester l’hypothèse du « double hit » en modulant d’autres voies / stimuli de signalisation, conduisant à une meilleure compréhension de la pathogenèse de l'HTAP (à la fois idiopathique et héréditaire).

 

Contact : frederic.perros@gmail.com

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Chimie « Click and Release » pour la délivrance ciblée de médicaments in vivo

Chimie « Click and Release » pour la délivrance ciblée de médicaments in vivo | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

La chimie dite « bioorthogonale », hautement sélective et biocompatible, permet de réaliser des réactions non naturelles dans les milieux biologiques ou encore au sein d'un organisme vivant. En octobre 2017, les chercheurs du SCBM (Département Médicament et Technologies pour la Santé, CEA de Saclay) décrivaient une nouvelle réaction « click and release » permettant à la fois de lier et cliver des molécules : les iminosydnones sont capables de réagir rapidement dans les milieux biologiques avec des cyclooctynes pour former deux nouveaux produits : l'un provenant de la ligation des deux partenaires réactionnels (« click »), l'autre provenant d'une fragmentation d'un des deux partenaires (« release ») (figure). Les auteurs anticipaient qu'une des applications potentielles de cette réaction puisse être la libération contrôlée de principes actifs, in vivo. C'est maintenant chose démontrée avec l'étude qu'ils viennent de publier dans le journal Angewandte Chemie.

 

Dans cette étude, les chercheurs ont utilisé des micelles chargées en molécules fluorescentes qui ciblent de façon passive les tumeurs et peuvent rentrer dans les cellules cancéreuses. Ces micelles sont constituées d'entités clivables car contenant une iminosydnone qui pourra réagir avec un composé contenant un cyclooctyne. Pour que la réaction de « click and release » dissociant ces micelles ait lieu uniquement à l'intérieur des cellules cancéreuses, le composé contenant un cyclooctyne a été synthétisé sous forme d'un précurseur inactif, qui ne peut pas rentrer dans les cellules avant d'avoir été clivé par une enzyme surexprimée dans l'environnement des tumeurs. Une fois le précurseur clivé par l'enzyme, le composé résultant actif, qui contient le cyclooctyne, peut entrer dans les cellules tumorales, réagir avec les micelles pour les dissocier et libérer leur contenu (figure). Ainsi, la réaction « click and release » ne se produit qu'à l'intérieur des cellules cancéreuses.

 

Cette stratégie a été testée avec succès chez la souris : les tumeurs des souris ayant reçu une injection de micelles chargées en molécules fluorescentes, puis 24h plus tard, une injection du précurseur inactif sont plus fluorescentes que celles des souris contrôle n'ayant pas reçu la seconde injection du précurseur inactif.

 

De telles approches reposant sur la maîtrise de la chimie bioorthogonale devraient permettre la délivrance contrôlée de médicaments à des endroits ciblés de l'organisme, un point crucial pour le développement de thérapies plus efficaces.

 

Contact : frederic.taran@cea.fr

 

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