Dans une revue publiée dans la revue Natural Product Reports, des chercheurs du laboratoire BioCIS (CNRS/UPSaclay, Orsay), en collaboration avec des équipes de l'ETH Zurich, de l'Université d'Anvers, de l'Institut de chimie organique de Prague, de l'Université Paris-Dauphine et de l'Université de Wageningen, font le point sur les stratégies numériques permettant d'explorer à grande échelle les « collections d'extraits naturels ». Ces collections, qui rassemblent des centaines voire des milliers d'extraits issus de plantes, de champignons, de micro-organismes ou d'invertébrés marins, restent une source majeure de molécules d'intérêt thérapeutique, à l'image des statines ou des taxanes, largement utilisés en thérapeutique. Pourtant, leur exploitation reste freinée par le risque de « redécouvrir » des molécules déjà connues, ce qui limite l'investissement de l'industrie pharmaceutique dans ce domaine.

Les auteurs montrent comment les outils de spectrométrie de masse, couplés à des méthodes bioinformatiques et d'intelligence artificielle, peuvent désormais traiter, comparer et prioriser efficacement des dizaines de milliers de signatures chimiques. Ils proposent une définition claire de la notion de « scalabilité » appliquée à ce domaine, articulée autour de trois exigences : la rapidité de traitement, la qualité de l'annotation, et l'accessibilité des données pour les chimistes.

La revue dresse ainsi une feuille de route pour transformer la recherche de nouvelles molécules bioactives, d'une exploration artisanale vers une science des données à grande échelle, ouvrant la voie à une nouvelle génération d'outils d'aide à la découverte de médicaments issus de la nature.

-> Contact : mehdi.beniddir@universite-paris-saclay.fr

L’Unité Hémostase Inflammation Thrombose (UMR-S1176 INSERM/UPSaclay, Le Kremlin-Bicêtre) s’est récemment doté d’une banque synthétique d’anticorps à domaine unique (sdAb ou VHH ou nanocorps) de lama, pour développer de nouveaux VHHs dirigés contre les protéines de l’hémostase. Une étude publiée dans Thrombosis & Haemostasis décrit pour la première fois l’utilisation de cette banque pour générer rapidement des VHHs dirigés contre l’inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TFPI), une protéine anticoagulante naturelle.

Même si ces VHHs ne proviennent pas d’une banque immune, c’est-à-dire générée à partir d’un lama immunisé avec le TFPI, certains des VHHs identifiés présentent une haute affinité et spécificité pour le TFPI. Parmi eux, deux VHHs inhibent également les activités anticoagulantes du TFPI, dans des tests enzymatiques et de coagulation plasmatique.

L’importance fonctionnelle de ces VHHs est démontrée par leur capacité à augmenter la génération de thrombine, et donc la coagulation, dans des plasmas de patients avec des déficits en facteur VIII (hémophiles A), IX (hémophiles B) et XI. De tels VHHs apparaissent ainsi comme les chefs de file d’une potentielle nouvelle classe d’agents pharmacologiques bloquant le TFPI, avec un intérêt thérapeutique chez ce type de patients qui présentent des syndromes hémorragiques. Les VHHs anti-TFPI pourraient alors venir compléter un arsenal thérapeutique d’agents dits « rebalançant la coagulation », comprenant déjà des anticorps monoclonaux bloquant le TFPI (concizumab, marstacimab).

Cette étude démontre également tout l’intérêt de cette nouvelle banque synthétique générée à l’UMR-S 1176, qui présente une grande diversité (4.109 clones différents) et peut théoriquement être utilisée pour générer des VHHs dirigés contre n’importe quel antigène. Cette banque ouvre la voie au développement de VHHs dirigés contre d’autres protéines de la coagulation.

-> Contact : francois.saller@universite-paris-saclay.fr / peter.lenting@inserm.fr

Dans Microbiology and Molecular Biology Reviews, deux auteurs retracent 60 ans de recherche consacrée à un transporteur du champignon Aspergillus nidulans. Dans les années 1960-1970, Claudio Scazzocchio, maintenant Professeur Émérite à l’Université Paris-Saclay au sein de l’I2BC (CNRS/CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette), isole des mutants déficients dans le transport des purines, et des mutants affectant le promoteur de l’un des transporteurs identifiés, uapA, spécifique de l’acide urique et de la xanthine. À Orsay, George Diallinas, alors dans le laboratoire de Claudio Scazzocchio, clone uapA, qui devient l’objet d’étude majeur dans son laboratoire à Athènes. Les interactions des facteurs de transcription avec les séquences 5’ du uapA étaient alors élucidés. Une analyse mutationnelle exhaustive, suivie d’études cristallographiques et de cryo-EM, établissent le mécanisme du transport. Celui-ci repose sur un modèle dit de « l’élévateur », dans lequel, au sein du dimère de UapA, le domaine liant le substrat « glisse » vers l’intérieur de la cellule.

Ces travaux ont permis d’identifier les mécanismes de l’endocytose des protéines membranaires et de montrer que, tandis que l’acheminement des protéines du ribosome vers la membrane suit la voie classique pour les protéines destinées à l’apex du mycélium, les protéines membranaires non polarisées empruntent une voie inédite qui contourne le passage par l’appareil de Golgi.

Ces études apportent un éclairage nouveau sur les mécanismes d’action d’une famille de transporteurs présents des bactéries aux mammifères, ainsi que sur leur évolution. Elles révèlent également de nouveaux mécanismes de trafic intracellulaire et constituent un remarquable exemple de collaboration entre plusieurs chercheurs dans différents pais Européens, contribuant aussi à la formation de plusieurs jeunes scientifiques.

Légende Figure : Panneau supérieure, à droite, schéma des deux voies d’insertion des protéines dans la membrane, repérés chez Aspergillus nidulans. A gauche, localisation de UapA (vert) comparé à SynA (protéine impliqué dans l’exocytose, magenta). Panneau inferieur : topologie de UapA dans la membrane cellulaire avec indication des acides aminés là où des mutations ont étés répertoriés.

-> Contact : claudio.scazzocchio@i2bc.paris-saclay.fr

La schistosomiase, aussi appelée bilharziose, reste l’une des maladies tropicales les plus répandues, touchant plus de 280 millions de personnes, en particulier en Afrique. Cette maladie parasitaire aiguë et chronique est causée par des vers plats du genre Schistosoma, dont le cycle de vie complexe alterne entre des hôtes vertébrés et des escargots d’eau douce, qui agissent comme hôtes intermédiaires. En collaboration avec l’équipe MinT d’Oleg Melnyk et de Jérôme Vicogne à l’Institut Pasteur de Lille (CIIL/CNRS), l’équipe de Solange Moréra de l’I2BC (CNRS/CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) a étudié des miniprotéines (schistosomines) d’environ 80 résidus de l’escargot Biomphalaria glabrata.

Ces dernières sont conservées chez les gastéropodes, et forment une famille orpheline de longue date, dont la structure et les rôles biologiques restaient jusqu’ici inconnus. Leur étude, publiée dans Protein Science, décrit la synthèse chimique totale et la caractérisation structurale d’une isoforme de schistosomine. Grâce à une synthèse peptidique en phase solide, une ligation peptidique chimiosélective et un repliement oxydatif contrôlé, la miniprotéine a été cristallisée et sa structure résolue. Cette structure, inédite dans la Protein Data Bank, révèle un nouveau repliement riche en ponts disulfures ayant une stabilité thermique remarquable. Des analyses in silico suggèrent que les deux isoformes naturelles (qui ne diffèrent que par un seul résidu) présentent des propriétés structurales et dynamiques très similaires. L’analyse des transcrits et des protéines dans différents tissus de l’escargot fournit la première carte d’expression spatiale de la schistosomine.

Ces résultats placent la schistosomine comme le prototype d’une nouvelle famille de miniprotéines de gastéropodes, dont les rôles biologiques dans l’interaction mollusque-parasite restent à explorer.

Légende Figure : A gauche, l’escargot adulte Biomphalaria glabrata. A droite, Représentation en ruban de la structure de la miniprotéine schistosomine de B. glabrata colorée du N-terminal en bleu au C-terminal en rouge. Les quatre ponts disulfures intramoléculaires, Cys22-Cys62, Cys31-Cys55, Cys41-Cys76 et Cys52-Cys85, sont représentés en bâtonnets, avec les cystéines correspondantes indiquées.

-> Contact : solange.morera@i2bc.paris-saclay.fr

Les protéines JIP3 et JIP4 (JIP3/4) ne se contentent pas de jouer un rôle d’adaptateurs en reliant les moteurs moléculaires kinésine-1 et dynéine à leurs cargos vésiculaires pour un transport bidirectionnel le long des microtubules. Elles agissent également comme des régulateurs clés de ce transport, capables d’activer ces moteurs en levant leur état auto-inhibé. 

Dans une étude récente publiée dans Journal of Biological Chemistry, des scientifiques de l’I2BC (CNRS/CEA-Jacob/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) ont caractérisé, in vitro, le mode d’interaction de JIP3/4 et de KIF5B. Pour ce faire, ils ont utilisé des approches de biologie moléculaire ainsi qu’une approche de biophysique, la MicroScale Thermophoresis (Plateforme PIM, I2BC). Cette étude a permis d’identifier les régions minimales de ces protéines nécessaires à leur interaction : le domaine N-terminal N-RH1 de JIP3/4 et la région CC4 de KIF5B.

Une découverte inattendue a émergé de cette étude : JIP3 et JIP4 présentent des différences d’affinité pour KIF5B d’un facteur 40. Pour approfondir ces mécanismes, les chercheurs ont mené une mutagenèse dirigée extensive sur la région N-RH1 de JIP3/4, en ciblant les résidus chargés accessibles et les différences de séquence entre JIP3 et JIP4. Leurs résultats révèlent l’existence de plusieurs sites de liaison de faible affinité chargés négativement et l’implication du domaine N-terminal non structuré, qui, combinés, définissent une surface étendue d’interaction avec KIF5B sur le domaine N-RH1 de JIP3.

Ces travaux apportent un éclairage nouveau sur la manière dont JIP3/4 pourraient lever l’auto-inhibition de la kinésine-1. En effet, dans sa forme auto-inhibée, la kinésine-1 est stabilisée par la région CC4. En interagissant de manière étendue avec cette dernière, JIP3/4 déstabilisent cette conformation, permettant ainsi l’activation du moteur moléculaire.

-> Contact : paola.llinas@i2bc.paris-saclay.fr / julie.menetrey@i2bc.paris-saclay.fr

Une étude publiée dans Nature Communications par des chercheurs de Gustave Roussy (menée par Gaël Moquin-Beaudry, post-doctorant senior au sein du groupe Ostéosarcome au sein de la nouvelle unité Inserm d'oncologie pédiatrique UMR-S 1360 (INSERM/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif) apporte un nouvel espoir pour les enfants et adolescents atteints d'ostéosarcome, un cancer osseux agressif aux options thérapeutiques limitées.

Grâce à la transcriptomique spatiale, l'équipe a cartographié l'expression génique de 26 tumeurs et identifié une signature de neuf gènes de surface pouvant améliorer le diagnostic et guider de nouvelles thérapies ciblées, dont deux font déjà l'objet de médicaments en développement clinique.

Les chercheurs ont également découvert que des cellules immunitaires de la lignée ostéoclastique, une population normalement responsable de la résorption osseuse, infiltrent activement les métastases pulmonaires et s'y différencient, représentant ainsi de potentielles nouvelles cibles d’immunothérapie.

Cet atlas moléculaire, le plus complet à ce jour pour ce cancer rare, ouvre la voie à des stratégies de médecine de précision pour une maladie dont le pronostic n'a pas évolué depuis 40 ans.

-> Contact : gael.moquin-beaudry@gustaveroussy.fr

La maladie de Fanconi est une maladie génétique rare causée par un défaut de réparation de l’ADN, responsable d’une instabilité génomique chronique. Elle se manifeste par diverses anomalies du développement touchant notamment la croissance, le squelette et certains organes. La maladie fragilise également les cellules souches hématopoïétiques, pouvant conduire à une aplasie médullaire, et prédispose fortement aux cancers hématologiques et solides. Au-delà de ces complications, elle constitue un modèle pertinent pour étudier les conséquences du stress génétique chronique sur l’adaptation cellulaire et les premières étapes de l’évolution tumorale.

Dans une étude publiée dans Science Advances, issue d’une étroite collaboration entre plusieurs équipes dont deux unités de Gustave Roussy (UMR-S 1360 INSERM/UPSaclay/Gustave Roussy, et UMR 9019 CNRS/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif), Dominique Bluteau et ses collaborateurs ont exploré, dans le cadre de la thèse de Maeva Loock (Université Paris-Saclay), les stratégies mises en œuvre par des cellules déficientes pour un gène de la voie Fanconi afin de survivre malgré une instabilité persistante de leur ADN.

Grâce à des approches transcriptomiques, lipidomiques et fonctionnelles, les chercheurs ont mis en évidence un rôle inattendu de ZMAT3, une protéine de liaison à l’ARN régulée par p53. Ils montrent que ZMAT3 stabilise le transcrit d’ASAH1, une enzyme clé du métabolisme des sphingolipides. Sa diminution entraîne une accumulation de céramides, une augmentation des dommages à l’ADN et une sensibilité accrue à la ferroptose, une forme de mort cellulaire dépendante du fer et de la peroxydation lipidique.

Ces résultats révèlent un lien inédit entre stress génétique, métabolisme des sphingolipides et survie cellulaire. Ils ouvrent de nouvelles perspectives pour comprendre l’évolution pré-tumorale associée à la déficience de la voie Fanconi et identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.

Ces travaux ont reçu le soutien financier de La Ligue contre le Cancer (comité94), de l’Association pour la recherche contre le Cancer, de l’Association Aremig (Société Française de Recherche contre le Cancer de l’Enfant) et de la société Française d’hématologie.

-> Contact : dominique.bluteau@gustaveroussy.fr

Dans une étude publiée dans Regulatory Toxicology Pharmacology, des scientifiques de l’équipe ITALI de l’UMR-S 996 (INSERM/UPSaclay, Orsay) en collaboration avec l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé ont effectué une analyse comparative des données issues des études non-cliniques de toxicologie et de la pharmacovigilance à la suite de la campagne de vaccination COVID-19 en France.

Cinq vaccins autorisés ont été inclus : tozinaméran (Comirnaty®), élasoméran (Spikevax®), ChAdOx1-S (Vaxzevria®), Ad26.COV2-S (Jcovden®) et protéine Spike de SARS-CoV-2 adjuvantée (Nuvaxovid®). Parmi les quatre effets indésirables reconnus par l'Agence européenne des médicaments (EMA), les trois suivants ont été analysés : réactogénicité, myocardite associée aux vaccins à ARNm et thrombopénie thrombotique induite par le vaccin (VITT) associée aux vaccins à vecteur viral. Un score de réactogénicité a été élaboré à partir des données de pharmacovigilance, en se fondant sur les symptômes signalés et leur intensité ; ce score a révélé une réactogénicité plus élevée pour les vaccins à vecteur viral. Un score parallèle a été établi à partir des données non cliniques (biomarqueurs et analyses histopathologiques).

Concernant les effets indésirables rares, l'analyse a permis d'identifier des biomarqueurs cliniques, tels que la troponine dans le cas de la myocardite. Comme attendu, ces événements rares n'avaient pas été prédits par les études non cliniques. Bien que les études non cliniques répondent actuellement aux exigences réglementaires en matière de sécurité, leur capacité prédictive pourrait être renforcée par l'intégration d'un système renforcé de l’évaluation de la réactogénicité, l'harmonisation du suivi des biomarqueurs et l'ajout de paramètres ciblés fondés sur des données cliniques.

-> Contact : marc.pallardy@universite-paris-saclay.fr

Dans une revue publiée dans Current Opinion in Plant Biology, les chercheurs de l’équipe GEDY (GEnome DYnamics and Pathogen Resistance) de l’Institut des Sciences des Plantes Paris-Saclay - IPS2 (CNRS/INRAE/UEVE/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) font le point sur le paradoxe de la recombinaison au sein des clusters de gènes de résistance NLR chez les plantes.

Les gènes NLR (Nucleotide-binding Leucine-rich Repeat) codent pour des récepteurs immunitaires intracellulaires qui protègent les plantes contre les agents pathogènes, et sont souvent groupés en clusters. Ce paradoxe réside dans l’observation que ces clusters peuvent présenter soit une forte suppression de la recombinaison, soit, à l’inverse, des taux exceptionnellement élevés de recombinaison méiotique. Ces deux situations influencent profondément la diversité allélique ainsi que la trajectoire évolutive des clusters de gènes impliqués dans l’immunité des plantes.

Ces dernières années, les progrès du séquençage des génomes ont apporté de nouvelles connaissances sur l’ampleur de la variation structurale au sein des clusters de gènes NLR, permettant ainsi de mieux comprendre ces résultats apparemment contradictoires. Cette revue présente les avancées technologiques récentes qui ont permis le séquençage à grande échelle de clusters NLR complexes et ont révélé une variation structurale jusque-là insoupçonnée. Les auteurs illustrent ces résultats à l’aide de plusieurs exemples de clusters NLR provenant de différentes espèces végétales et présentant une importante variation structurale entre différents génotypes d’une même espèce. Enfin, les auteurs discutent de l’impact de la variation structurale sur la recombinaison méiotique au sein des clusters NLR.

Légende Figure : The paradox of recombination at NLR gene clusters. Arrows indicate NLR genes (in color) and other genes flanking the NLR cluster (in grey) with transcriptional direction indicated in triangle. Red circles represent centromeres that were positioned arbitrarily right next the NLR cluster. (a) Copy Number Variation (CNV). Copy number variation can be the result of an unequal CO (red cross) between paralogs. (b) High recombination observed at the population level. The structural variation (SV) at a given NLR gene cluster in different haplotypes (A to E) revealed by recent advances in technologies (long read sequencing, sophisticated assemblers and annotation tools) is in accordance with previous population-based analyses using linkage disequilibrium that often reveal signatures of historical recombination within these clusters. Grey lines identify homologous genes. (c) Suppression of recombination in a specific biparental cross, with genotypes presenting structural variation. During meiosis, loss of sequence collinearity due to CNV could lead to hypothetical chromosome loop formation between the homologous chromosomes, preventing recombinational events inside the NLR gene cluster (top panel). In the case of large inversion, CO can occur in the inversion loop but will generate aberrant chromosomes (dicentric and acentric chromosomes) that could lead to inviable aneuploid gametes (bottom panel). In these two cases, no recombination in this NLR cluster will be observed in the progeny.

-> Contact : valerie.geffroy@inrae.fr

Dans un éditorial publié dans Annals of Oncology, Antonin Levy (UMR-S 1355 Inserm/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif) et ses collègues du Département de radiothérapie de Gustave Roussy analysent les résultats de l’étude de Prudente et al. publiée dans le même journal qui invite à reconsidérer la place du thymus adulte en radiothérapie oncologique. Longtemps considéré comme peu fonctionnel après la puberté, le thymus apparaît aujourd’hui comme un acteur important du maintien de l’immunité à l’âge adulte.

Les auteurs commentent cette étude menée chez des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules localement avancé. Celle-ci montre qu’une dose d’irradiation plus élevée reçue accidentellement par le thymus est associée à un risque accru de métastases à distance et de décès, particulièrement chez les patients dont le thymus est encore bien préservé avant le traitement.

Ces résultats invitent à considérer le thymus comme un potentiel « organe à risque immunitaire » lors de la planification de la radiothérapie. Sa préservation pourrait contribuer à maintenir la réponse immunitaire antitumorale et à améliorer l’efficacité des traitements combinant radiothérapie et immunothérapie. Les auteurs soulignent toutefois que des études prospectives sont nécessaires avant d’introduire des contraintes de dose au thymus dans la pratique clinique.

Légende Figure : Le thymus adulte en radio-immunothérapie. Synthèse des liens proposés entre santé thymique, irradiation du thymus, réponse à l’immunothérapie, contrôle métastatique/survie et risque de pneumopathie radique.

-> Contact : antonin.levy@gustaveroussy.fr

Camille Blériot est chargé de recherche CNRS au sein de l’UMR 9018 METSY « Biologie du Cancer & Métabolisme » (CNRS/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif) dirigée par Dr. Catherine Brenner. Ses travaux portent sur l’immunométabolisme et visent à comprendre comment les modifications du métabolisme tissulaire, notamment dans le contexte de l’obésité, influencent les fonctions des macrophages et leur rôle dans les maladies métaboliques et le cancer. Camille Blériot s’intéresse depuis plus de 15 ans aux interactions entre immunité et environnement tissulaire. Au cours de son parcours, il a développé une expertise dans l’étude des macrophages et de leur plasticité fonctionnelle, en combinant approches de biologie cellulaire, génétique, transcriptomique et imagerie.

Titulaire d’un doctorat en écologie microbienne de l’Université de Lyon obtenu en 2010 sous la direction du Dr. Agnès Rodrigue, il rejoint ensuite l’équipe du Pr. Marc Lecuit à l’Institut Pasteur pour un premier parcours postdoctoral (2011-2016) avant d’intégrer le Singapore Immunology Network (SIgN), dans l’équipe du Pr. Florent Ginhoux, où il poursuit ses travaux sur les mécanismes de régulation des réponses immunitaires (2017-2020). Il rejoint ensuite Gustave Roussy avec le Pr. Ginhoux, avant d’être recruté au CNRS en 2022 comme chargé de recherche au sein de l’équipe du Dr. Nicolas Venteclef à l’Institut Necker Enfants Malades.

Depuis 2024, il est de retour à Gustave Roussy où il développe son programme de recherche indépendant, consacré à la plasticité métabolique des macrophages dans les cancers et les maladies métaboliques. Ses travaux s’intéressent notamment aux macrophages associés aux tumeurs ainsi qu’aux macrophages résidents du foie et du tissu adipeux. Il a ainsi montré que ces macrophages jouent un rôle important dans la gestion des lipides alimentaires et dans l’adaptation du foie aux variations métaboliques, avec des conséquences sur le développement de la stéatose hépatique et de l’inflammation. Dans le domaine du cancer, son équipe étudie plus particulièrement comment l’obésité et les perturbations métaboliques reprogramment les macrophages associés aux tumeurs et contribuent à la progression tumorale et à l’exclusion immunitaire. En combinant modèles murins, transcriptomique unicellulaire et spatiale, imagerie multiplexée, métabolomique et analyses fonctionnelles du métabolisme cellulaire, ses recherches visent à identifier les mécanismes reliant métabolisme, plasticité des macrophages et réponse immunitaire. À terme, ces travaux pourraient permettre d’identifier de nouvelles stratégies visant à remodeler le microenvironnement tumoral et à améliorer l’efficacité des immunothérapies.

“La phrase la plus excitante à entendre en science n'est pas « Eurêka! » mais plutôt « Tiens, c'est marrant... »” - Isaac Asimov

-> Contact: camille.bleriot@gustaveroussy.fr

La plateforme ACTAGen, en partenariat avec QIAGEN, vous invite à un atelier consacré à la PCR digitale, qui se tiendra le mardi 22 septembre, de 15h à 17h, à Henri Moissan (Orsay) en salle 1009 HM2.

Lors de cet atelier, nous vous présenterons les nouveaux développements dans le domaine de la PCR digitale, ainsi que les bonnes pratiques pour maîtriser et optimiser vos méthodes, afin de gagner en performance et en fiabilité.

-> Contact : pauline.tran@universite-paris-saclay.fr

Dans une étude collaborative publiée dans Metabolic Engineering, des chercheurs du laboratoire Génomique Métabolique du Genoscope (CEA-Jacob/CNRS/UEVE/UPSaclay, Évry), du Max Planck Institute Potsdam-Golm et du département de Biochimie de la Charité Universitätsmedizin Berlin ont soumis à des protocoles d’évolution en culture continue des mutants d’Escherichia coli dépourvus d’une enzyme indispensable au fonctionnement de la voie glycolytique d’Embden-Meyerhoff-Parnass (Pgk, Eno).

Ces mutants, dont la croissance dépend de l’apport conjoint de deux sources de carbone alimentant la partie haute (D-xylose) et la partie basse (succinate) du métabolisme central, ont été cultivés dans des dispositifs automatisés de culture continue (GM3) en présence de concentrations limitantes de succinate. Ce protocole a permis l’émergence après plusieurs centaines de générations de lignées variantes pour lesquelles l’apport de succinate n’est plus nécessaire. Les analyses de marquage métabolique avec des traceurs-13C montrent que, parmi les voies glycolytiques alternatives, c’est celle d’Entner-Doudoroff qui a été sélectionnée par le processus évolutif. Les approches omiques (WGS, transcriptomique, protéomique), génétiques et enzymologiques révèlent que des mutations adaptatives ciblant certaines enzymes du métabolisme central du carbone et des régulateurs transcriptionnels contrôlant différents points de bifurcation métabolique sont essentielles à la croissance sur le D-xylose.

Ces travaux montrent comment, par le design et la construction de souches cribles modifiées génétiquement et l’utilisation de protocoles de culture continue sélectifs recourant uniquement aux mécanismes naturels de l’évolution (mutations spontanées), on peut obtenir la reprogrammation métabolique d’un microorganisme tel qu’Escherichia coli.

-> Contact : mbouzon@genoscope.cns.fr

Dans un article de synthèse publié dans Advanced Materials, les chercheurs de l'équipe Nanomédecine d'Alexandre Detappe, au sein de l'unité Biothérapies innovantes (UMR-S 1363 Inserm/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif), et de l'Institut Strauss de Strasbourg (Xavier Pivot) font le point sur un angle mort des conjugués anticorps-médicament (ADC).

Souvent présentées comme des missiles guidés, ces molécules associent un anticorps reconnaissant la cellule tumorale à une charge cytotoxique qu'il y délivre. Ce récit oublie que l'anticorps est lui-même un médicament : le trastuzumab, socle de plusieurs ADC approuvés dans le cancer du sein HER2-positif, qui avait révolutionné le traitement de cette maladie bien avant d'être conjugué. Or, la conjugaison sacrifie une partie de cette pharmacologie, car la toxicité de la charge plafonne la dose administrable tandis que son hydrophobie accélère l'élimination du conjugué : le trastuzumab emtansine apporte environ 40% d'anticorps en moins par cycle que le trastuzumab seul, et la demi-vie apparente du trastuzumab déruxtécan tombe de quatre semaines à une.

Les auteurs nomment ce phénomène « déficit d'exposition à l'anticorps » et proposent de le quantifier par un ratio d'exposition à l'anticorps (AER). Ils en déduisent une cartographie des ADC, des constructions « payload-first », où l'anticorps n'est qu'un transporteur, aux formats « antibody-first » à faible charge et conjugaison site-spécifique, qui préservent l'anticorps et autorisent un double mécanisme d'action, l'ingénierie du fragment Fc ajoutant un troisième axe. Ils plaident enfin pour une description standardisée de la pharmacocinétique des ADC et pour des essais cliniques testant explicitement si préserver l'anticorps améliore le devenir des patients.

Légende Figure : La conjugaison réduit l'exposition à l'anticorps. (A) Concentrations sériques du trastuzumab seul, du T-DM1 et du T-DXd face au seuil d'activité du trastuzumab. (B) Accélération de l'élimination avec la charge en molécules cytotoxiques (DAR). (C) Carte de conception des ADC selon l'exposition à l'anticorps et à la charge, des formats « antibody-first » aux formats « payload-first ».

-> Contact: alexandre.detappe@gustaveroussy.fr

Dans le cadre du projet européen PanCare SurFup, les chercheurs de l'équipe « épidémiologie des radiations » du Centre de recherche en Epidémiologie et Santé des Populations – CESP (UMR-S 1018 Inserm/UVSQ/UPSaclay, Villejuif) ont réalisé la plus importante étude portant sur le risque de sarcome des tissus mous survenant après guérison d'un cancer de l'enfant, et comportant une reconstitution de la dose de radiations ionisantes reçues au site du sarcome des tissus mous pendant la radiothérapie et les doses des agents de chimiothérapie.

Cette étude a porté sur 275 cas de sarcome des tissus mous et 275 témoins appariés, au sein d’une cohorte de 69 460 survivants à 5 ans d’un cancer de l’enfant. Elle a permis de préciser, pour la première fois, la relation entre la dose de radiation reçue à un site anatomique et le risque d’y développer ultérieurement un sarcome des tissus mous (voir figure), relation dont la connaissance est indispensable à l’anticipation des risques associés à un plan de radiothérapie donné. Pour des doses locales de radiations supérieures à 20 Gy, le risque était multiplié par 22 (IC à 95% : 7-95). Par ailleurs, les femmes, ainsi que les sujets traités pour un neuroblastome ou un sarcome osseux, étaient plus à risque, à dose de radiation égale. Le seul agent chimiothérapique trouvé associé à une augmentation du risque était la procarbazine, une dose 6,0 g/m² ou plus multipliant le risque par 5 (IC à 95 % : 1-25].

Cette étude, publiée dans ESMO Open, clarifie les connaissances sur le risque de sarcome secondaire en oncologie pédiatrique, et a des implications à la fois dans la planification de nouveaux traitements et dans le suivi post traitement.

-> Contact : rodrigue.allodji@gustaveroussy.fr

Alors que les innovations thérapeutiques sont nombreuses dans la lutte contre le cancer de l’adulte, ces avancées peinent à être transférées chez l’enfant. Pourquoi ?

Lire l'article dans The Conversation du Gilles Vassal, Professeur à l'Université Paris-Saclay et oncologue pédiatrique à Gustave Roussy.

-> Contact : gilles.vassal@gustaveroussy.fr

Dans une étude publiée dans Cell Death & Differentiation, des scientifiques de l’UMR 3347 CNRS/UMR-S 1021 (INSERM/Institut Curie/UPSaclay, Orsay), avec leurs collaborateurs, apportent un nouvel éclairage sur le rôle de la voie de signalisation β-caténine dans le mélanome. Bien connue pour son implication dans de nombreux cancers, cette voie joue dans le mélanome un rôle complexe qui restait encore controversé.

En combinant l’analyse de données de patients, des approches transcriptomiques et des modèles cellulaires et murins, les chercheurs montrent que l’activation de la β-caténine est associée à une évolution plus défavorable du mélanome. Surtout, ils identifient MICAL2 comme un nouvel effecteur majeur de cette voie de signalisation. MICAL2 favorise plusieurs propriétés essentielles à la progression tumorale : elle stimule la croissance des cellules de mélanome, mais également leur capacité à migrer et à envahir les tissus environnants. Une expression élevée de MICAL2 est ainsi associée à un phénotype plus invasif et à un moins bon pronostic. L’étude révèle également un rôle inattendu de MICAL2 dans la réponse aux traitements. Son expression augmente dans des cellules devenues résistantes aux inhibiteurs de BRAF, utilisés pour traiter certains mélanomes. À l’inverse, diminuer MICAL2 permet de restaurer leur sensibilité au traitement.

Ces travaux établissent ainsi un nouveau lien entre β-caténine, progression tumorale et résistance thérapeutique, et désignent MICAL2 comme une cible potentielle pour lutter contre les mélanomes les plus agressifs.

Légende Figure : Activation de la voie β-caténine dans le mélanome. L’activation de β-caténine induit MICAL2, qui favorise la croissance, la migration et l’invasion des cellules de mélanome ainsi que la résistance aux inhibiteurs de BRAF. La diminution de MICAL2 restaure la sensibilité au traitement, identifiant MICAL2 comme une cible thérapeutique potentielle.

-> Contact : lionel.larue@curie.fr

Iqraa Meah est maîtresse de conférences à AgroParisTech au sein de l’Unité Mathématiques et Informatique Appliquées – MIA-Paris-Saclay (INRAE/AgroParisTech/Université Paris-Saclay), à Palaiseau, et membre de l’équipe de statistique SOLsTIS depuis septembre 2025.

Après un baccalauréat scientifique, elle obtient une licence de mathématiques à l’Université Paris Cité, anciennement Université Paris Diderot. Elle poursuit ensuite son cursus à Sorbonne Université, anciennement Université Pierre et Marie Curie, où elle obtient en 2021 un master 2 de statistique.

Initialement réticente à l’idée de poursuivre en doctorat, elle découvre la recherche lors de son stage de fin d’études réalisé au sein de l’entreprise Owkin, où elle travaille sur des problématiques d’apprentissage fédéré. Cette première expérience de recherche lui donne le goût du travail scientifique et la conduit à entreprendre une thèse de doctorat en cotutelle entre le Laboratoire de Probabilités, Statistiques et Modélisation (LPSM) de Sorbonne Université et la Hochschule Darmstadt, en Allemagne. Sa thèse, dirigée par Etienne Roquain (LPSM, Sorbonne Université) et Sebastian Döhler (Hochschule Darmstadt), porte sur les méthodes de tests multiples pour des données présentant des structures complexes, notamment des données en ligne, pré-ordonnées ou discrètes. Les méthodes classiques de tests multiples pouvant perdre en efficacité dans ces contextes, ses travaux visent à développer des méthodes capables de tirer parti de ces structures particulières plutôt que de les considérer comme des contraintes. Elle soutient sa thèse en novembre 2023.

En janvier 2024, elle rejoint ensuite le Centre de Recherche en Épidémiologie et Statistiques (CRESS), au sein de l’équipe METHODS, pour un postdoctorat sous la direction de Raphaël Porcher et François Petit. Elle y travaille sur des problématiques d’inférence causale dans le cadre d’essais cliniques émulés à partir de données observationnelles, avec une application à la transplantation pulmonaire. Cette expérience lui permet d’élargir ses domaines de recherche, en passant des problématiques méthodologiques développées durant sa thèse à des questions d’inférence causale directement motivées par des données médicales réelles. Elle développe ainsi une approche à la fois théorique, méthodologique et appliquée de la statistique.

Au printemps 2025, elle réussit le concours de maîtresse de conférences à AgroParisTech et rejoint, en septembre de la même année, l’équipe de statistique SOLsTIS. Ses activités d’enseignement couvrent notamment le tronc commun de statistique de deuxième année ainsi que plusieurs domaines d’approfondissement de troisième année, notamment les domaines METATOX et Biotech. Elle intervient également dans le master 2 Agronomie et Agroécologie (M2 AAE), porté par l’Université Paris-Saclay, où elle enseigne les statistiques.

Au-delà de ses activités de recherche et d’enseignement, Iqraa Meah accorde une importance particulière aux enjeux liés à l’égalité et à la diversité dans les sciences. Elle souhaite notamment contribuer à la lutte contre le sexisme et contre les biais de genre qui peuvent encore influencer les parcours, les représentations et les opportunités dans le monde académique et scientifique. À travers ses activités d’enseignement, de recherche et de sensibilisation, elle souhaite participer à la construction d’un environnement scientifique plus inclusif, dans lequel chacune et chacun puisse trouver sa place, développer ses compétences et être reconnu pour la qualité de son travail, indépendamment de son genre.

« Le mérite ne peut pas être la seule mesure de la réussite quand les biais déterminent encore qui est encouragé, reconnu et entendu. »

-> Contact : iqraa.meah@agroparistech.fr

Dans une étude consacrée à l’épidémiologie des Klebsiella oxytoca complex productrices de carbapénèmases en France, les scientifiques du Centre National de Référence de la résistance aux antibiotiques et de l’équipe RESIST de l’UMR-S 1184 (INSERM/UPSaclay/CEA et CHU de Bicêtre, AP-HP, Le Kremlin-Bicêtre) ont analysé les isolats reçus entre 2017 et 2023.

Le séquençage génomique a permis de préciser la répartition des différentes espèces du complexe, des carbapénèmases et des principaux lignages circulant sur le territoire français. K. oxytoca sensu stricto était l’espèce majoritaire et les enzymes de type OXA-48-like les carbapénèmases les plus fréquemment retrouvées. Deux lignages prédominaient, ST-141 et surtout ST-2, largement diffusé en France.

Afin de mieux comprendre le succès épidémiologique de ST-2, les chercheurs ont complété l’analyse génomique par une caractérisation de ses propriétés de virulence, notamment sa capacité à former des biofilms sur différentes surfaces et sa virulence dans un modèle d’infection de Galleria mellonella.

Les résultats, publiés dans Emerging Microbes & Infections, montrent que le succès de ST-2 ne semble pas reposer sur une virulence accrue, mais plutôt sur une remarquable capacité de persistance à long terme. Cette combinaison entre faible virulence et persistance pourrait favoriser sa diffusion silencieuse et son maintien durable en milieu de soins.

Ces travaux soulignent ainsi l’importance de la surveillance des lignages de K. oxytoca complex producteurs de carbapénèmases, au-delà de leur seul potentiel de virulence.

-> Contact : ines.rezzoug@aphp.fr / laurent.dortet@aphp.fr

La ségrégation fidèle des chromosomes lors de la mitose est essentielle à la stabilité du génome. Elle dépend notamment de l’activation de la séparase, une protéase qui permet la séparation des chromatides sœurs au début de l’anaphase. Toutefois, les mécanismes contrôlant précisément son activation restent encore partiellement compris.

Dans une étude publiée dans Nucleic Acids Research, des chercheurs du laboratoire Réparation et Vieillissement de l’UMR Stabilité Génétique, Cellules souches et Radiations - SGCSR (DRCM, UMR 1274 INSERM/CEA/UPCité/UPSaclay/, Fontenay-aux-Roses), en collaboration avec la plateforme CIGEx (DRCM, CEA), les universités Sapienza (Rome) et della Tuscia (Viterbo), ont identifié la lamine B1 comme un nouveau partenaire de la séparase et un régulateur de son activité pendant la mitose.

La lamine B1, composant majeur de la lamina nucléaire, est principalement connue pour ses fonctions dans l’organisation et l’intégrité du noyau. Cette étude montre que l’interaction de la lamine B1 avec la séparase augmente au cours de la mitose, notamment en prophase. La diminution de la lamine B1 entraîne un recrutement prématuré de la séparase sur les chromosomes et une séparation précoce des chromatides. À l’inverse, sa surexpression réduit le recrutement de la séparase et retarde son activation, entraînant des défauts de ségrégation chromosomique et la formation de diplochromosomes.

Ces résultats révèlent une nouvelle voie de régulation de la séparase reliant la lamine B1 au contrôle de la ségrégation chromosomique et à la stabilité du génome. Ils apportent de nouveaux éléments pour comprendre comment la dérégulation de la lamine B1, associée à l’agressivité tumorale dans plusieurs types de cancers, pourrait contribuer à l’instabilité génomique dans ces tumeurs.

-> Contact : gaelle.pennarun@cea.fr / pascale.bertrand@cea.fr

Dans une étude publiée dans Small, des scientifiques du LAMBE (Laboratoire Analyse, Modélisation, Matériaux pour la Biologie et l'Environnement, UMR 8587 UE-PSaclay/CNRS/Cergy Paris Université, Evry‑Courcouronnes) ont démontré qu’un nanopore peut identifier et distinguer, à l’échelle d’une seule molécule, deux formes de la cholécystokinine-8 (CCK-8), une hormone produite notamment dans le système digestif et impliquée dans plusieurs processus physiologiques.

La CCK-8 existe sous deux formes, sulfatée et non sulfatée, qui peuvent exercer des fonctions biologiques distinctes. Leur différenciation revêt un intérêt particulier sur le plan médical, car la CCK-8 est étudiée comme biomarqueur potentiel de plusieurs cancers, dont le cancer gastrique. Les méthodes analytiques classiques ne permettent pas de distinguer efficacement ces deux formes, notamment dans des milieux biologiques complexes.

Les chercheurs ont utilisé un nanopore d’aérolysine intégré dans une membrane hybride lipide-polymère. La capture des peptides dans le nanopore génère des signatures électriques distinctes, permettant de différencier les deux formes de CCK-8 selon plusieurs paramètres. La méthode reste efficace dans un milieu complexe contenant 20% de sérum humain et à des concentrations de biomarqueur de l’ordre du nanomolaire.

Ces résultats ouvrent la voie à la détection de biomarqueurs peptidiques dans des échantillons biologiques complexes et pourraient contribuer à la mise au point de futurs outils diagnostiques, notamment dans le cadre des dispositifs de POCT (Point-of-Care Testing, ou tests diagnostiques au plus près du patient).

-> Contact : juan.pelta@univ-evry.fr / benjamin.cressiot@cyu.fr

Dans une étude publiée dans Cell Systems, les scientifiques de l’Institut MICALIS (Inrae/AgroParisTech/UPSaclay, Jouy-en-Josas), avec le CEA (MetaboHUB, Université Paris-Saclay), l'Université Grenoble Alpes et le CHU Grenoble Alpes, ont montré qu'une bactérie non modifiée génétiquement peut servir de calculateur biologique.

Le principe s'inspire du « reservoir computing », une approche d'apprentissage automatique dans laquelle un système dynamique complexe transforme les données d'entrée, seule une lecture simple étant ensuite entraînée. Ici, ce système est vivant : Escherichia coli n'a pas évolué pour calculer, mais pour survivre. Elle détecte en permanence les composés de son environnement et ajuste son métabolisme et sa croissance, dont la courbe résume tous les signaux perçus.

Mises en contact direct avec le plasma de patients atteints de COVID-19, les bactéries ont permis de distinguer précocement les patients évoluant vers une forme bénigne de ceux évoluant vers une forme sévère, avec 86% de classifications correctes. Traduits en mélanges de nutriments, des problèmes classiques d'apprentissage automatique ont également été résolus par la seule croissance bactérienne, avec des performances supérieures à la régression linéaire, aux machines à vecteurs de support et aux réseaux de neurones multicouches. Des simulations à l'échelle du génome relient enfin cette capacité de calcul à la diversité métabolique des espèces.

Ces travaux ouvrent la voie à des outils de diagnostic et de surveillance simples et peu coûteux, déployables avec des moyens techniques limités. L'équipe explore désormais les échantillons environnementaux, notamment les eaux usées urbaines.

Légende Figure : Escherichia coli comme calculateur vivant. En haut : un échantillon clinique (plasma) est mis en contact avec la bactérie ; sa courbe de croissance, mesurée puis interprétée par une lecture entraînée, classe le patient en forme bénigne ou sévère. En bas : un problème de calcul est traduit en un mélange de nutriments et la croissance de la bactérie fournit la réponse, comparée ici à la valeur attendue. © Ahavi et al., Cell Systems, 2026 (résumé graphique de l'article, accès ouvert).

-> Contact : jean-loup.faulon@inrae.fr

Dans une revue publiée dans Science Immunology, des scientifiques de l’IDMIT (UMR-S 1184 Inserm/CEA/UPSaclay, Le Kremlin Bicêtre), de l’Université de Pittsburgh et de l’Université de Lausanne font le point sur les avancées récentes concernant la cytokine IL-17 et la manière dont son action varie selon les cellules et les tissus.

L’IL-17 est un acteur majeur de l’immunité des tissus. Essentielle à la défense contre certaines infections, notamment aux interfaces avec l’environnement, elle peut également contribuer à des maladies inflammatoires et auto-immunes. Longtemps étudiée principalement à travers les lymphocytes qui la produisent, l’IL-17 apparaît aujourd’hui comme un véritable signal de communication entre le système immunitaire et les tissus : ses principales cellules cibles sont en effet des cellules “non immunitaires”.

Cette revue souligne que la réponse à l’IL-17 n’est pas uniforme. Selon le tissu - peau, rein, intestin, poumon, tissu adipeux ou encore système nerveux - différents mécanismes moléculaires sont mobilisés. Au-delà de l’activation classique de gènes inflammatoires, l’IL-17 agit notamment sur le devenir des ARN messagers, leur stabilité et leur traduction en protéines.

Ces découvertes révèlent ainsi une immunité façonnée par le tissu lui-même et ouvrent la voie à des stratégies thérapeutiques plus ciblées, capables de limiter les effets pathologiques de l’IL-17 tout en préservant ses fonctions protectrices contre les infections.

-> Contact : rami.bechara@universite-paris-saclay.fr

Le Pr. Daniele De Luca vient d’être élu président de la European Association of Perinatal Medicine (EAPM). Il est le troisième français élu à ce poste, après le Pr. Saliba (élu en 2018) et le Pr. Toulon (en 1988).

Le Pr. De Luca est PUPH en réanimation néonatale à la Faculté de Médicine UPSaclay et chef du service de pédiatrie et réanimation néonatales de l'hôpital Antoine-Béclère (UPSaclay/APHP, Clamart). Il est également membre de l’UMR-S 1358 (Inserm/UPSaclay).

L’EAPM rassemble tous les obstétriciens et néonatologistes d’Europe au sens large (incluant la Turquie et Israël) et représente l’unique société savante de médicine périnatale du continent. Une place unique permettant un échange interdisciplinaire efficace avec production de “guidelines” et consensus utilisés dans la pratique courante. Le congrès de l’EAPM a lieu tous les deux ans et rassemble des milliers de participants.

-> Contact : daniele.de-luca@universite-paris-saclay.fr