La dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale (FSHD) est une maladie génétique caractérisée par une perte progressive de la force et de la masse musculaires. Au cœur de cette maladie se trouve l'activation anormale du gène DUX4, habituellement silencieux dans les muscles adultes. Les effets toxiques de DUX4 sur les cellules musculaires sont bien connus. En revanche, son influence sur les nombreuses cellules qui composent l'environnement du muscle restait beaucoup moins comprise.

Dans une étude publiée dans Cell Communication and Signaling, Olesya Serbina (Institut Koltzov du Biologie de Développment, Moscou, Russie), Anna Schwager (UMR3244 CNRS/Institut Curie), Yegor Vassetzky (UMR 9018 METSY CNRS/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif) et leurs collègues et ont étudié l'effet de DUX4 sur des cellules stromales mésenchymateuses humaines. Ces cellules participent normalement à la réparation des tissus et peuvent contribuer à différents compartiments cellulaires présents dans le muscle.

Les chercheurs montrent que l'expression de DUX4 modifie profondément le devenir de ces cellules. Certaines acquièrent des caractéristiques associées au programme musculaire et forment des structures ressemblant à des myotubes. Toutefois, cette transformation reste très incomplète : leur capacité de fusion et l'expression des marqueurs musculaires demeurent nettement inférieures à celles de véritables cellules musculaires. Les auteurs soulignent ainsi qu'il ne s'agit pas d'une conversion complète en cellules musculaires fonctionnelles.

Parallèlement, DUX4 réduit fortement la capacité de ces cellules à se différencier en cellules adipeuses ou osseuses. Mais le résultat le plus marquant concerne l'activation de programmes liés à la matrice extracellulaire et à la fibrose. L'analyse du transcriptome révèle notamment une augmentation de voies impliquées dans l'organisation de la matrice, le collagène et le remodelage fibreux.

Cette étude élargit donc notre vision de la FSHD. DUX4 pourrait agir non seulement directement sur les cellules musculaires, mais également modifier l'environnement cellulaire qui les entoure, en favorisant un état mésenchymateux associé au remodelage et à la fibrose. Des études complémentaires seront menés pour déterminer le rôle fonctionnel de ces cellules dans la progression de la maladie in vivo.

-> Contact : yegor.vassetzky@cnrs.fr

Dans une étude portant sur la diffusion des Serratia spp. productrices de carbapénèmases en France, les scientifiques du Centre National de Référence de la résistance aux antibiotiques les chercheurs et de l’équipe RESIST de l’UMR-S 1184 (INSERM/UPSaclay/CEA et CHU de Bicêtre, AP-HP, Le Kremlin-Bicêtre) ont analysé 193 isolats collectés entre 2016 et 2024.

Le séquençage du génome complet a permis de préciser l’épidémiologie de ces bactéries, leurs mécanismes de résistance et leur diversité clonale. De façon inattendue, S. sarumanii (54%) et S. nevei (41%) représentaient la quasi-totalité des isolats, tandis qu’aucun S. marcescens n’a été identifié. Les carbapénèmases de type OXA-48-like étaient majoritaires (56%), suivies des enzymes NDM (25%), IMP (8%) et VIM (7%). Malgré une importante diversité génétique, plusieurs clones à haut risque ont été identifiés, notamment les ST-601, ST-298, ST-477, ST-600 et ST-474.

L’étude, publiée dans Emerging Microbes & Infections, a également évalué l’activité des antibiotiques de dernier recours. Parmi les molécules testées, les associations aztréonam-avibactam et céfépime-taniborbactam présentaient les meilleures activités. Enfin, les mécanismes à l’origine de la résistance intrinsèque des Serratia spp. à la colistine ont été explorés. Les résultats suggèrent un rôle majeur de la perméabilité membranaire plutôt que de modifications du lipide A, cible de la colistine.

-> Contact : ines.rezzoug@aphp.fr / laurent.dortet@aphp.fr

Le virus respiratoire syncytial (VRS) est la principale cause de la bronchiolite du nourrisson. Les scientifiques de l’équipe M3P (Institut Pasteur, UVSQ Paris-Saclay, INSERM) et de l’Unité Virologie et Immunologie Moléculaires – VIM (INRAE/UVSQ/UPSaclay, Jouy-en-Josas), en collaboration avec l'AFMB (Aix-Marseille Université) et l'Université de Montpellier viennent de déchiffrer comment le VRS transporte son matériel génétique à l’intérieur de la cellule infectée. Ces travaux sont publiés dans PLoS Pathogens.

Lors de la multiplication virale, de nouveaux génomes viraux s’associent à des protéines virales pour former la ribonucléoprotéine virale (vRNP). Ces complexes macromoléculaires se déplacent dans la cellule jusqu’aux sites de libération des virus. Des travaux antérieurs avaient montré que le VRS détournait Rab11a, une petite GTPase impliquée dans le transport des endosomes de recyclage, pour déplacer ses vRNP le long des microtubules.

Les chercheurs démontrent aujourd’hui que la polymérase L, le plus grand composant de la machinerie de réplication du VRS, est l’élément de la vRNP responsable de la reconnaissance de Rab11a. Plus précisément, les travaux démontrent une liaison directe des domaines C-terminaux de la polymérase avec la forme active de Rab11a, c’est-à-dire la forme impliquée dans les transports. Cette liaison est importante pour le transport des vRNP.

Cette découverte identifie une étape critique et spécifique du cycle du VRS : le transport intracellulaire du génome viral. L’interface L-Rab11a constitue une cible attrayante pour le développement de molécules capables de bloquer ce transport sans affecter les fonctions cellulaires normales de Rab11a.

Légende Figure : Transport de la RNP du VRS le long des microtubules via l’interaction entre la polymérase  L et la forme active de Rab11a.

-> Contact : marie-anne.rameix-welti@pasteur.fr / julien.sourimant@inrae.fr

Dans une étude publiée dans Signal Transduction and Targeted Therapy, des chercheurs de l’Institut Galien Paris-Saclay – IGPS (CNRS/UPSaclay, Orsay), Thelma Akanchise, Fucen Luo et Angelina Angelova, en collaboration avec la Chine, la République Tchèque et le Japon, ont démontré que des nanoassemblages antioxydants de type cubosome et hexosome, décorés de peptides ciblants, activent des voies de survie et protègent les mitochondries dopaminergiques après administration intranasale dans le modèle MitoPark.

Cette avancée constitue une étape majeure pour l'administration non invasive de peptides de recherche et de composés apparentés vers le cerveau. En renforçant le ciblage neuronal et l’internalisation cellulaire grâce à des ligands tels que PACAP et un peptide dérivé de la glycoprotéine du virus de la rage, ces vecteurs lipidiques fonctionnalisés démontrent une capacité unique à moduler simultanément la santé mitochondriale et l’inflammation.

Les effets observés comprennent l’activation de voies de survie, la protection des mitochondries dopaminergiques et l’amélioration des profils protéiques et transcriptionnels, ouvrant de nouvelles perspectives méthodologiques pour l’étude des processus neurodégénératifs. Cette stratégie apparaît particulièrement prometteuse dans les modèles de la maladie de Parkinson, où la restauration de la fonction mitochondriale et la réduction des signaux inflammatoires constituent des leviers essentiels pour ralentir la perte neuronale.

-> Contact : angelina.angelova@universite-paris-saclay.fr

Jean-Baptiste Alberge est titulaire d’une chaire Inserm de recherche en oncologie pédiatrique à Gustave Roussy (Villejuif), où il dirige l’équipe émergente « Génomique intégrée des cancers de l’enfant », au sein de l’unité « Oncogenèse, résistance et cibles thérapeutiques des cancers pédiatriques » (UMR-S 1360 INSERM/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif), dirigée par Thomas Mercher. Lauréat du concours 2026 des chargés de recherche de l’Inserm, il a également obtenu un financement ATIP-Avenir, qui permet à de jeunes chercheurs et chercheuses de constituer leur propre équipe de recherche dans les domaines des sciences de la vie et de la santé.

Titulaire d’un doctorat en biologie obtenu en 2021 sous la direction de Stéphane Minvielle et d’Aurélien Sérandour au Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie à Nantes, Jean-Baptiste s’est très tôt intéressé aux contributions de la bioinformatique à la biologie et à la recherche médicale. Ses recherches portent aujourd’hui sur l’évolution des cancers de l’enfant, et notamment sur les mécanismes génétiques et épigénétiques qui permettent à certaines cellules tumorales de résister aux traitements et d’être à l’origine des rechutes. Pour les étudier, son groupe analyse l’évolution du génome des cellules tumorales à différents stades de la maladie et développe de nouvelles approches bioinformatiques pour exploiter des données de séquençage de plus en plus complexes.

Jean-Baptiste a effectué son postdoctorat à Boston, dans les laboratoires d’Irene Ghobrial au Dana-Farber Cancer Institute et de Gaddy Getz au Broad Institute of MIT and Harvard. Il y a développé son expertise en génomique des cancers et en analyse computationnelle des données de séquençage. Ses travaux ont donné lieu à des publications dans plusieurs revues scientifiques de premier plan, notamment Nature Genetics, Cancer Discovery et Blood.

Son équipe s’intéresse désormais aux cancers de l’enfant. En combinant de nouvelles technologies de séquençage et des approches bioinformatiques, l’équipe cherche à comprendre pourquoi certaines altérations génétiques peuvent provoquer un cancer à certains moments du développement, alors qu’elles restent sans conséquence à d’autres. L’objectif est de mieux comprendre les mécanismes de la maladie et, à terme, d’identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les jeunes patients.

« I don’t think Sherlock Holmes had a deadline » - Chip Stewart

-> Contact: jean-baptiste.alberge@gustaveroussy.fr

Dans une interview accordée à RFI, Julia Ruiz Fernandez, doctorante en dernière année dans l’unité Inserm « Trajectoires développementales en psychiatrie et addictologie » (UMR-S 1299 INSERM/UPSaclay/ENS Paris-Saclay, Gif-sur-Yvette), revient sur une étude concernant l’impact de la maltraitance infantile sur le cerveau. Publiée dans la revue European Psychiatry, cette étude s’appuie sur la cohorte européenne IMAGEN, comprenant environ 2 000 adolescents, dont une centaine ayant déclaré avoir été maltraités. Les chercheurs ont comparé ces adolescents à un groupe ne déclarant avoir subi aucun type de maltraitance, en collectant des données à 14 et 19 ans via imagerie cérébrale et questionnaires. Les résultats montrent que certaines zones du cerveau, notamment l’amygdale, impliquées dans le traitement et la régulation des émotions ainsi que dans le stress, présentent des altérations, qui persistent dans le temps. Julia Ruiz Fernandez souligne que l’étude établit des associations, pas de causalité, et insiste sur l’importance de la prévention et d’une prise en charge précoce pour éviter un potentiel développement de troubles psychiatriques. 

(Ré)écouter l’émission et lire le communiqué de presse

-> Contact : julia.ruiz-fernandez@inserm.fr

Dans une étude publiée dans Journal of Clinical Investigations Insight, les scientifiques de l’équipe Immunologie et Maladies du Foie de l’UMR-S 951 Integrare (Inserm/UEVE/UPSaclay, Généthon, Evry) ont exploré les mécanismes responsables de la réponse des lymphocytes T CD8 après administration intramusculaire de vecteurs adéno-associés (AAV) et sont parvenus à la contourner en modifiant le vecteur.

Huit traitements AAV approuvés à l’international couronnent désormais les promesses de ce type de thérapie pour des maladies génétiques. Néanmoins, les réponses immunes à leur encontre demeurent un obstacle majeur, compromettant à la fois la sécurité et l’efficacité thérapeutique à long terme. En particulier, des lymphocytes T cytotoxiques dirigés contre le transgène peuvent être activés et rejeter en quelques semaines les cellules corrigées, annihilant l’effet thérapeutique escompté.

Les chercheurs du groupe immunologie de David-Alexandre Gross révèlent que les particules d’AAV qui atteignent le ganglion drainant le site d’injection dans la première heure suivant l’administration suffisent à déclencher une réponse T cytotoxique efficace. De plus, certains promoteurs musculaires utilisés dans des essais cliniques de thérapie génique AAV montrent une expression non-spécifique, conduisant à l’expression et à la présentation du transgène par les cellules dendritiques et à l’initiation d’une réponse T cytotoxique, alors que d’autres promoteurs plus spécifiques du muscle ne provoquent pas cette réponse. Enfin, cette fuite d’expression peut être limitée par l’addition de séquences régulatrices dérivées de cibles de miRNA, ce qui permet de prévenir efficacement l’activation des lymphocytes T CD8 et limiter l’infiltrat musculaire.

Ces résultats permettront de raffiner le design des vecteurs AAV et d’optimiser les stratégies d’immunomodulation.

-> Contact : david.gross@inserm.fr / ljeanpierre@genethon.fr

Les légumineuses établissent des interactions symbiotiques avec des bactéries du sol collectivement appelées rhizobia, conduisant à la formation de nodosités racinaires fixatrices d'azote. Ce processus nécessite une importante reprogrammation transcriptionnelle, associée à des changements dynamiques de la méthylation de l'ADN et à des modifications d’histones. Cependant, comment l'architecture tridimensionnelle (3D) du génome régule la symbiose rhizobienne reste largement méconnu.

Dans une étude collaborative publiée dans Plant Communications par les équipes de Florian Frugier (SILEG) et Moussa Benhamed (ChromD) à l’Institut des Sciences des Plantes Paris-Saclay - IPS2 (CNRS/INRAE/UEVE/UPSaclay, Gif-sur-Yvette), les auteurs révèlent grâce à la technique de capture de conformation des chromosomes à haut débit (Hi-C), que l'organisation 3D de la chromatine subit des remaniements majeurs dans les nodosités symbiotiques fixatrices d'azote comparé aux racines non-symbiotiques et aux nodosités non-fixatrices d'azote. Ces changements impliquent des modifications de la compartimentation A/B et la formation de boucles « enhancer »-promoteur liées au processus symbiotique.

De façon remarquable, les chercheurs ont identifié une boucle de chromatine de 15 kb reliant un élément « enhancer » distal au promoteur proximal du gène NODULE INCEPTION (NIN), un régulateur clé de la nodulation. Cette région « enhancer » contient plusieurs éléments de réponse aux cytokinines (CK), et ils ont montré que l'induction de NIN par les CK dans les racines est associée à cette interaction « enhancer »-promoteur. De plus, ils ont pu démontrer que le facteur de transcription RESPONSE REGULATOR B 3 (RRB3), appartenant à la voie de signalisation des CK, se lie spécifiquement à cette région distale et participe à la formation de la boucle « enhancer »-promoteur.

Ces résultats mettent en évidence le rôle fondamental de l’organisation 3D de la chromatine dans la régulation de l'expression génique lors de la symbiose légumineuse-rhizobium, révélant un mécanisme de régulation via lequel la signalisation hormonale façonne l'architecture du génome et module l'activation du gène NIN.

-> Contact : camille.fonouni-farde@universite-paris-saclay.fr

Les biofilms représentent un défi persistant dans les secteurs de la production alimentaire, de la santé et de l'industrie. Ils permettent aux bactéries de survivre au nettoyage et à la désinfection, rendant leur détection précoce essentielle pour prévenir toute contamination.

Une nouvelle étude menée par l’équipe MicrobAdapt de l’Institut MICALIS (Inrae/AgroParisTech/UPSaclay, Jouy-en-Josas), en collaboration avec l'Université de Belgrade (Serbie) et l'Université de Bordeaux, publiée dans Chemical & Biomedical Imaging montre comment la spectroscopie d'impédance électrique permet de suivre en temps réel la formation du biofilm de Bacillus cereus directement à la surface des matériaux. Les informations spécifiques aux matériaux ainsi obtenues permettent de concevoir des surfaces plus sûres et plus propres.

La méthode permet de détecter les événements précoces d’adhésion des cellules bactériennes à la surface, avant que les biofilms ne deviennent résistants. Elle peut être directement intégrée aux équipements pour un suivi continu et non destructif, ce qui contribuera à réduire les risques de contamination dans les systèmes alimentaires et industriels.

-> Contact : jasmina.vidic@inrea.fr

Dans une étude publiée dans mBio, des scientifiques de l'Institut Jacques Monod et de l’I2BC (CEA/CNRS/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) ont étudié le comportement des noyaux mâles lors de la reproduction sexuée chez le champignon modèle Podospora anserina. Grâce à l'imagerie en temps réel de cellules vivantes, l'équipe a suivi la migration des noyaux mâles depuis leur entrée dans le trichogyne, l'extension filamenteuse de la cellule femelle, jusqu'à leur arrivée dans le protopérithèce, organe à l’origine de la fructification.

Les chercheurs montrent que, contrairement aux noyaux femelles qui restent immobiles et sphériques, les noyaux mâles se déplacent rapidement et se déforment de façon spectaculaire : vitesse maximale de 135 µm/min et étirement pouvant atteindre 71 µm, soit douze fois leur taille au repos. Ce mouvement en accordéon leur permet de franchir les pores des septum et de contourner les noyaux femelles présents dans le trichogyne.

En combinant traitements par des molécules inhibitrices et imagerie, les auteurs démontrent que ces mouvements et déformations dépendent des microtubules, alors que la dépolymérisation de l'actine n'a aucun effet. Ils révèlent également que le réseau de microtubules dans les trichogynes est dense et fortement polarisé, ce qui pourrait expliquer comment les noyaux mâles s'orientent et changent de direction dans un réseau cellulaire ramifié et compartimenté.

Ces résultats font de P. anserina un modèle puissant pour étudier la mécanotransduction nucléaire et la dynamique extrême des noyaux, un phénomène également impliqué dans certaines pathologies humaines.

-> Contact : sylvain.brun@u-paris.fr / pierre.grognet@universite-paris-saclay.fr

Programme

• 9h15 - 9h30 Accueil des participants
• 9h30 - 9h35 Introduction Valérie Domergue
• 9h35 - 10h00 Doriane Joubert (Ingénieure, Responsable du Service Réglementation et de la SBEA de l'UMS28, Sorbonne Université) : « Développement d'une base de données pour faciliter l'utilisation de la technique d'administration guidée par micropipette (MDA) chez les rongeurs».
• 10h00 - 10h30 Julie Degardin (Ingénieure Inserm, Responsable opérationnelle plateforme Phénotypage & Responsable SBEA, Institut de la Vision) : « Le tickling comme méthode de raffinement : enrichir l’interaction sociale par le jeu pour réduire le stress chez le rat».
• 10h30 - 10h50 Pause-café - Discussions
• 10h50 - 12h00 Meryem Baghdadi (Chargée de Recherche, Institut Necker Enfants malades) : « Les organoïdes intestinaux pour étudier le destin cellulaire et la maladie».

Inscription gratuite mais obligatoire par mail : nadine.belzic@inserm.fr (limitation des places disponibles)

Ce séminaire pourra être validé – à la discrétion du responsable du suivi des compétences de votre établissement de rattachement – comme module de maintien des compétences en expérimentation animale exigé par le décret du 01/02/2013 (article 6), et inscrit sur votre livret de compétence individuel.

Dans une étude publiée dans Cell Communication and Signaling, le Laboratoire de RadioPathologie - LRP (CEA-JACOB/DRCM/UPSaclay, Fontenay-aux-Roses), nouvellement dirigé par Laurent Gauthier, met en évidence un effet inattendu des rayonnements ionisants sur les progéniteurs neuraux : une irradiation modérée suffit à modifier leur capacité à migrer.

Au cours du développement cérébral, la migration des progéniteurs neuraux est étroitement coordonnée avec leur prolifération et leur différenciation. Leur déplacement vers le cortex en formation est indispensable à l’organisation corticale et à la mise en place de réseaux neuronaux fonctionnels. Une perturbation de leur trajectoire et/ou de leur vitesse peut ainsi contribuer à des anomalies du développement cérébral, pouvant être associées à une microcéphalie, des déficiences intellectuelles ou à l’apparition de crises épileptiques.

Jusqu’à présent, les effets d’une irradiation sur le cerveau en développement étaient principalement attribués à la mort cellulaire, à une diminution de la prolifération ou à des défauts de différenciation, tandis que son impact sur la migration restait peu étudié.

Dans une précédente étude, l’équipe avait montré qu’une dose modérée d’irradiation stimulait la migration et l’invasion des cellules souches de glioblastome via la voie HIF-1α/JMY (Gauthier et al., 2020). Les chercheurs ont donc exploré l’existence d’un mécanisme similaire dans les progéniteurs neuraux.

À partir de progéniteurs neuraux fœtaux humains et murins, ils montrent qu’une dose unique de 0,5 Gy suffit à augmenter leur migration et leur capacité d’invasion, in vitro comme in vivo. L’irradiation induit la production d’espèces réactives de l’oxygène, favorisant l’accumulation nucléaire de HIF-1α, puis l’augmentation de l’expression de JMY, une protéine impliquée, entre autres, dans la polymérisation de l’actine et le remodelage du cytosquelette. L’inhibition de HIF-1α ou de JMY supprime cette réponse, identifiant l’axe ROS/HIF-1α/JMY comme un mécanisme important des effets des rayonnements sur la mobilité des progéniteurs neuraux.

Ces travaux ouvrent de nouvelles perspectives sur le rôle de cet axe dans la régulation de la mobilité des progéniteurs neuraux au cours du développement.

-> Contact : laurent-r.gauthier@cea.fr

Le transfert horizontal de gènes joue un rôle crucial dans l’évolution des populations bactériennes. Chez les pathogènes, il favorise la propagation des résistances aux antibiotiques et des facteurs de virulence. Helicobacter pylori, bactérie infectant l’estomac de 50% de la population mondiale et responsable de la majorité des ulcères et cancers gastriques, a une capacité remarquable à échanger des gènes via la transformation naturelle. Par cette voie, les bactéries peuvent capter et incorporer dans leur génome de l'ADN présent dans l'environnement. Pour cela, H. pylori utilise un système de captation d’ADN atypique : un système de sécrétion de type 4 (T4SS) nommé ComB, au lieu du pilus présent dans toutes les autres bactéries naturellement transformables. Par rapport aux T4SS classiques, certains composants semblaient être absents de ce système.

Dans une étude publiée dans PLoS Pathogens, des chercheurs du Département de Radiobiologie Cellulaire et Moléculaire (Institut de Biologie François Jacob, CEA/UPSaclay, UP Cité, Fontenay aux Roses) et de l’I2BC (CEA/CNRS/UPSaclay, Gif-sur-Yvette), en collaboration avec un laboratoire de l’Institut Pasteur, ont mis en évidence une ATPase essentielle pour ce système de sécrétion. Des recherches d’homologie ont détecté un gène, éloigné des opérons connus du complexe ComB, susceptible de coder pour une ATPase associée à un T4SS. Des expériences de génétique et biochimie ont montré que la protéine codée par ce gène est effectivement une ATPase essentielle pour la transformation naturelle de H. pylori. La modélisation structurale a dévoilé une interaction entre cette ATPase et un composant du système ComB, confirmant ainsi son appartenance à ce T4SS atypique.

-> Contact : pablo.radicella@cea.fr / jessica.andreani@i2bc.paris-saclay.fr

La cholestase intrahépatique familiale progressive de type 2 (PFIC2) est une maladie rare du foie, due à des mutations du gène ABCB11 codant BSEP (bile salt export pump), le transporteur canaliculaire responsable de la sécrétion biliaire des acides biliaires. La moitié des enfants atteints de PFIC2 sont transplantés du foie avant l’âge adulte.

Dans une étude publiée dans American Journal of Physiology – Gastrointestinal and Liver Physiology, des chercheurs de l’UMR-S 1193 (INSERM/UPSaclay, Orsay) en association avec le service d’hépatologie et de transplantation hépatique pédiatriques de l’hôpital Bicêtre (Emmanuel Gonzales et Emmanuel Jacquemin) et en collaboration avec l’équipe d’Isabelle Callebaut (IMPMC, CNRS, Paris) a reproduit en laboratoire deux mutations faux-sens du gène ABCB11 affectant le même résidu thréonine 463 (T463). Ces mutations (T463I et T463P) identifiées chez des patients atteints de PFIC2 induisaient des phénotypes de sévérité différente (réponse à la dérivation biliaire chirurgicale versus transplantation à l’âge de 9 mois).

L’analyse prédictive de la structure 3D et la caractérisation in vitro dans plusieurs modèles cellulaires de ces deux mutants, ont montré que le mutant T463I induisait seulement un défaut fonctionnel partiel. Le mutant T463P induisait un défaut de localisation de la protéine (retenue à l’intérieur de la cellule), en plus d’un défaut de fonction majeur.

Les chercheurs sont parvenus à restaurer 70% de la fonction de la protéine T463I, comparée à celle de la protéine sauvage, à l’aide de molécules « potentiatrices » (SBC040 et Ivacaftor). Cependant, pour le mutant T463P, la pharmacothérapie ciblée (correcteurs pour la localisation + potentiateurs) n’a pas permis d’atteindre un seuil de transport des acides biliaires (estimé à au moins 50% de celui de la protéine sauvage) suffisant pour permettre l’amélioration clinique du patient.

Cette étude met en lumière la variabilité des conséquences des mutations faux-sens du gène ABCB11 et propose un cadre in silico et in vitro permettant de les caractériser et de les classer. Cette classification pourrait permettre d’orienter les stratégies thérapeutiques.

-> Contact : martine.lapalus@universite-paris-saclay.fr

Dans un article de perspective publié dans Diabetes, Dured Dardari (service de diabétologie du Centre hospitalier Sud Francilien, Laboratoire de biologie de l’exercice pour la performance et la santé - LBEPS Univ. Évry Paris-Saclay/IRBA/CERITD et Faculté de médecine Paris-Saclay) s’intéresse au pied de Charcot, une complication rare mais destructrice associée au diabète, qui fragilise les os et les articulations d’un pied devenu insensible en raison d’une neuropathie. L’article cherche à comprendre pourquoi cette complication apparaît à un moment précis chez certaines personnes, alors que la neuropathie et les contraintes mécaniques sont fréquentes.

Il propose un modèle testable selon lequel une baisse cliniquement significative de l’HbA1c, lors de l’intensification du traitement, pourrait coïncider avec une activation transitoire du remodelage osseux chez un sous-groupe vulnérable. Dans ce cadre, l’ostéocalcine est envisagée non comme un mécanisme démontré, mais comme un biomarqueur candidat.

L’originalité du travail est de relier un signal observé dans trois études antérieures aux mécanismes locaux reconnus du pied de Charcot — neuropathie, microtraumatismes, inflammation et déséquilibre RANKL/OPG — et de proposer une stratégie prospective pour tester cette hypothèse. Les données actuelles soutiennent une association temporelle et une plausibilité biologique, sans prouver de causalité. Elles ne justifient pas de ralentir l’optimisation glycémique, mais invitent à renforcer la surveillance du pied chez les personnes les plus vulnérables.

-> Contact : dured.dardari@chsf.fr

Des chercheurs du SIMoS (DMTS, CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) viennent de mettre en évidence un mécanisme moléculaire inédit qui contrôle l'activation du récepteur de l'apeline (APJ), une protéine impliquée dans la régulation de la fonction cardiovasculaire, de la pression artérielle et de l'équilibre hydrique. Ces travaux, publiés dans British Journal of Pharmacology, ouvrent de nouvelles perspectives pour le développement de traitements plus ciblés contre les maladies cardiovasculaires.

Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), dont fait partie le récepteur APJ, constituent la cible de près d'un tiers des médicaments actuellement commercialisés. Mieux comprendre leur fonctionnement est donc un enjeu majeur pour la conception de nouvelles stratégies thérapeutiques.

En étudiant la structure tridimensionnelle du récepteur APJ, les chercheurs ont montré qu'une petite région située à sa surface agit comme un véritable « verrou moléculaire ». Lorsque cette structure est perturbée, l'une des deux hormones naturelles du récepteur, l'apeline, perd en grande partie sa capacité à s'y fixer et à l'activer. À l'inverse, l'autre hormone naturelle, l'élabela, conserve largement son activité. Ces résultats démontrent que deux molécules agissant sur un même récepteur peuvent utiliser des mécanismes de reconnaissance différents.

L'étude montre également que cette région est indispensable à l'action d'un anticorps agoniste expérimental, tout en restant compatible avec la liaison d'un anticorps antagoniste. Cette découverte fournit de nouvelles informations sur les mécanismes d'activation des RCPG et ouvre des perspectives pour la conception de médicaments ou d'anticorps thérapeutiques plus sélectifs, capables de moduler précisément l'activité du récepteur selon l'effet recherché.

Enfin, cette 4ème boucle extracellulaire qui est retrouvée dans la famille des récepteurs aux chimiokines et dont le rôle est indispensable à leur activité, montre que le récepteur de l’apéline fait partie intégrante de cette grande famille de récepteurs et partage des modes d’activations similaires.

Ces travaux illustrent l'expertise des équipes de l'Université Paris-Saclay dans l'étude des mécanismes moléculaires de la signalisation cellulaire, à l'interface de la pharmacologie, de la biophysique et de la biologie structurale, au service de l'innovation thérapeutique.

-> Contact : xavier.iturrioz@cea.fr

Dans une étude publiée dans Nature Communications, des scientifiques de l’Institut des Sciences des Plantes Paris-Saclay - IPS2 (CNRS/INRAE/UEVE/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) ont exploré à grande échelle les produits codés par les transposons et leurs interactions avec les réseaux cellulaires chez Arabidopsis thaliana.

Les transposons sont des séquences d’ADN capables de se multiplier au sein des génomes grâce à des facteurs qu’ils codent eux-mêmes. Pourtant, la diversité de leurs ARN et de leurs protéines, ainsi que leurs interactions avec la cellule hôte, restent encore largement méconnues.

En combinant séquençage à longues et courtes lectures, analyses de réseaux de régulation, protéomique à haute profondeur et prédictions structurales, les chercheurs ont établi un atlas fonctionnel des produits issus des transposons. Ils montrent que l’expression des transposons s’inscrit dans les réseaux de régulation de la cellule et dépend notamment de l’action combinée de la méthylation de l’ADN et des facteurs de transcription. Les analyses protéomiques révèlent par ailleurs la production de plus d’une centaine de protéines de transposons avec un haut niveau de confiance.

L’analyse structurale de ce protéome prédit une diversité jusqu’ici insoupçonnée de structures, d’assemblages protéiques et d’interactions potentielles avec des protéines cellulaires. Elle révèle également des parentés structurales entre protéines de transposons et protéines de la plante, mettant en évidence de nouveaux cas potentiels de domestication au cours de l’évolution.

Ces résultats offrent une nouvelle vision des transposons comme composants actifs des réseaux cellulaires et comme source d’innovation génomique.

-> Contact : leandro.quadrana@cnrs.fr

Selon une nouvelle étude parue dans BioScience, les scientifiques s'appuient de plus en plus sur des sources de données et des outils puissants qu'ils ne peuvent souvent pas pleinement comprendre, inspecter ou vérifier. Les outils et données de pointe tels que l'intelligence artificielle (IA), l'imagerie satellite, les données en ligne et les capteurs numériques révolutionnent la façon dont les scientifiques étudient le monde naturel. Toutefois, beaucoup de ces outils constituent de véritables boîtes noires, car les processus à l'origine de leurs résultats demeurent largement dissimulés. Ils appartiennent souvent à des entreprises privées qui limitent délibérément l'accès aux informations sur le fonctionnement de leurs systèmes ou le traitement de leurs données, en raison de contraintes de propriété industrielle et d'objectifs commerciaux.

Cependant, ce problème ne relève pas simplement de questions commerciales et de propriété industrielle. Les outils scientifiques modernes deviennent aussi techniquement si complexes que leurs utilisateurs peuvent avoir du mal à en examiner et en comprendre pleinement le fonctionnement. Si les étapes analytiques clés ne peuvent être ni examinées ni reproduites, la confiance dans les résultats scientifiques pourrait progressivement s'éroder.

Les auteurs, dont Ivan Jarić du Laboratoire Ecologie Société Evolution - ESE (CNRS/UPSaclay/AgroParisTech, Gif-sur-Yvette), recommandent plusieurs solutions pour rendre ces technologies plus transparentes et plus responsables. En outre, la supervision humaine doit rester au cœur de l'ensemble du processus de recherche, d'autant plus que ce sont les auteurs des études qui doivent assumer la responsabilité de toute erreur ou incertitude découlant de l'utilisation d'outils boîte noire dans leurs travaux. Il est également nécessaire d'intensifier les efforts en faveur de la science ouverte, et améliorer l'accès des chercheurs aux plateformes numériques et aux données sous-jacentes.

Cependant, certaines boîtes noires pouvant rester réfractaires à ces solutions et éloignées des normes de la science ouverte, les scientifiques doivent rester vigilants face aux compromis liés à leur utilisation et aux risques d'une adoption non critique.

Légende Figure : Principales préoccupations et solutions potentielles liées à l'utilisation d'outils et de sources de données de type boîte noire en écologie et en conservation (illustration de Julie Johnson, Life Science Studios).

-> Contact : ivan.jaric@universite-paris-saclay.fr

Dans une étude publiée dans The Lancet Microbe, des scientifiques de l’Hôpital Raymond Poincaré (AP-HP/UVSQ/UPSaclay, Garches) et du Laboratoire Infection et Inflammation (UMR-S 1173 Inserm/UVSQ/UPSaclay, Montigny-le-Bretonneux), en collaboration avec des chercheurs français et internationaux, ont analysé le potentiel des vaccins à ARN messager (ARNm) pour lutter contre les bactéries multirésistantes.

Face à l’augmentation de la résistance aux antibiotiques, les vaccins constituent une piste prometteuse pour prévenir les infections et réduire le recours aux antibiotiques. Les plateformes à ARNm offrent notamment la possibilité de concevoir rapidement des vaccins ciblant plusieurs antigènes bactériens.

Les auteurs soulignent toutefois que cette technologie ne constitue pas une solution universelle. Le développement de vaccins contre les organismes multirésistants doit prendre en compte la diversité des bactéries ciblées, les mécanismes d’immunité et surtout la distinction entre prévention des infections invasives et réduction de la colonisation des muqueuses.

L’article propose ainsi une approche intégrant les connaissances sur le microbiote. La combinaison du choix des antigènes, de la voie d’administration et de critères d’évaluation adaptés à la colonisation pourrait permettre de développer de nouvelles stratégies de lutte contre l’antibiorésistance.

-> Contact : benjamin.davido@aphp.fr

La sclérose latérale amyotrophique (SLA, aussi appelée maladie de Charcot) et la démence fronto-temporale (DFT) sont fréquemment associées au variant autosomal dominant C9orf72RE. En conseil génétique, le risque communiqué aux apparentés des porteurs de ce variant d'en être eux-mêmes porteurs est fondé sur les proportions mendéliennes : 50 % pour les enfants et frères/sœurs des porteurs, 25 % pour les petits-enfants et les neveux/nièces. Cependant, ces valeurs ignorent le fait que la pénétrance augmente avec l’âge, avec une médiane autour de la soixantaine. Les apparentés asymptomatiques de porteurs du variant ont donc d'autant moins de risque d'être eux-mêmes porteurs qu'ils sont âgés.

Dans un article paru dans PLOS Genetics, Dominique de Vienne (IDEEV, GQE–Le Moulon, UPSaclay/CNRS/INRAE/AgroParisTech, Gif-sur-Yvette) et Damien de Vienne (CNRS, LBBE, Lyon) développent le cadre probabiliste permettant de calculer ce risque en fonction de l'âge, et l'illustrent en s'appuyant sur les données d'une étude qui recense l'âge d'apparition des premiers symptômes au sein d'une cohorte de plus de 1 100 individus. 

Les résultats montrent que l'écart entre le risque effectif et les proportions mendéliennes peut être très important. Par exemple l'enfant d'un porteur du variant, asymptomatique à l'âge de 60 ans, présente une probabilité d’environ 30 % d’être également porteur, au lieu des 50 % initiaux, et à 70 ans seulement 6 %. Pour faciliter l’utilisation de ces résultats en conseil génétique, un simulateur en ligne a été développé. Outre la probabilité d'être porteur du variant, le simulateur permet de calculer le risque futur de développer la maladie dans une période de temps paramétrable.  

Il est à noter que cette approche est transposable à toute autre pathologie causée par une mutation autosomale dominante à pénétrance liée à l'âge, dès lors que l'on dispose d'une distribution de l'âge d'apparition des premiers symptômes.

Légende Figure : Capture d'écran du simulateur. Pour un apparenté d'un porteur du variant C9orf72RE, l'estimation en fonction de l'âge de la probabilité d'être porteur est indiquée par la courbe bleue, et le risque de développer une SLA ou une DFT au cours des 10 prochaines années par la courbe rouge. Les lignes pointillées indiquent les estimations obtenues pour un individu asymptomatique âgé de 60 ans, dont un parent est porteur du variant : le risque d'être porteur est pour lui de 27 %, et celui de développer la maladie dans les 10 années suivantes est de 23 %.

- > Contact : dominique.de-vienne@universite-paris-saclay.fr

Glutamate is the main excitatory neurotransmitter in mammals’ brains, and mapping its concentration helps address major questions in physiology and pathology. Glutamate-weighted Chemical Exchange Saturation Transfer (gluCEST) is only feasible at ultra-high magnetic fields and provides a noninvasive, indirect measurement of glutamate.

In a study published in GeroScience, Davide Boido and colleagues from NeuroSpin (CEA/CNRS/UPSaclay, UMR 9027, Gif-sur-Yvette) present the first gluCEST lifespan mouse brain atlas made with the NeuroSpin 17.2T MR scanner, covering the most salient cerebral regions.

The authors show that the high spatial resolution of gluCEST allows mapping of tiny brain regions, such as hippocampal subregions and even cortical layers. GluCEST decreases significantly across the brain with age, but remains stable during the first year of life, thus opening the way for longitudinal studies using this technique. The data also serve as a reference for lower-field scanners.

-> Contact : davide.boido@cea.fr

Dans une étude publiée dans Cell Reports, des scientifiques de l’Institut des Sciences des Plantes Paris-Saclay - IPS2 (CNRS/INRAE/UEVE/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) révèlent comment les cellules maintiennent les profils de méthylation de l’ADN au cours des divisions cellulaires.

La méthylation de l’ADN constitue une information moléculaire transmissible au fil des divisions cellulaires. Jusqu’à présent, son maintien était principalement envisagé comme un processus étroitement associé à la réplication de l’ADN. En combinant des capteurs permettant de suivre la méthylation dans des cellules vivantes, le séquençage de molécules individuelles et des approches génétiques, les scientifiques montrent chez Arabidopsis thaliana que cette maintenance se poursuit bien après la réplication, jusqu’en phase G2 du cycle cellulaire.

L’étude montre également que MET1, la principale enzyme responsable du maintien de la méthylation CG chez les plantes, peut méthyler l’ADN organisé autour des nucléosomes et restaurer des marques de méthylation perdues, y compris en l’absence d’une information méthylée préexistante servant de modèle. Des analyses de données génomiques chez les mammifères indiquent que cette propriété est également partagée par son homologue DNMT1.

Ces résultats révèlent ainsi une composante jusque-là sous-estimée de la dynamique de la méthylation de l’ADN, contribuant à la fois à sa stabilité et à sa variation au cours du temps.

-> Contact : leandro.quadrana@cnrs.fr