Life Sciences Université Paris-Saclay

Des chercheurs du SIMoS (DMTS, CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) viennent de mettre en évidence un mécanisme moléculaire inédit qui contrôle l'activation du récepteur de l'apeline (APJ), une protéine impliquée dans la régulation de la fonction cardiovasculaire, de la pression artérielle et de l'équilibre hydrique. Ces travaux, publiés dans British Journal of Pharmacology, ouvrent de nouvelles perspectives pour le développement de traitements plus ciblés contre les maladies cardiovasculaires.

Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), dont fait partie le récepteur APJ, constituent la cible de près d'un tiers des médicaments actuellement commercialisés. Mieux comprendre leur fonctionnement est donc un enjeu majeur pour la conception de nouvelles stratégies thérapeutiques.

En étudiant la structure tridimensionnelle du récepteur APJ, les chercheurs ont montré qu'une petite région située à sa surface agit comme un véritable « verrou moléculaire ». Lorsque cette structure est perturbée, l'une des deux hormones naturelles du récepteur, l'apeline, perd en grande partie sa capacité à s'y fixer et à l'activer. À l'inverse, l'autre hormone naturelle, l'élabela, conserve largement son activité. Ces résultats démontrent que deux molécules agissant sur un même récepteur peuvent utiliser des mécanismes de reconnaissance différents.

L'étude montre également que cette région est indispensable à l'action d'un anticorps agoniste expérimental, tout en restant compatible avec la liaison d'un anticorps antagoniste. Cette découverte fournit de nouvelles informations sur les mécanismes d'activation des RCPG et ouvre des perspectives pour la conception de médicaments ou d'anticorps thérapeutiques plus sélectifs, capables de moduler précisément l'activité du récepteur selon l'effet recherché.

Enfin, cette 4ème boucle extracellulaire qui est retrouvée dans la famille des récepteurs aux chimiokines et dont le rôle est indispensable à leur activité, montre que le récepteur de l’apéline fait partie intégrante de cette grande famille de récepteurs et partage des modes d’activations similaires.

Ces travaux illustrent l'expertise des équipes de l'Université Paris-Saclay dans l'étude des mécanismes moléculaires de la signalisation cellulaire, à l'interface de la pharmacologie, de la biophysique et de la biologie structurale, au service de l'innovation thérapeutique.

-> Contact : xavier.iturrioz@cea.fr

Dans une étude publiée dans European Journal of Medicinal Chemistry, les scientifiques du laboratoire de biologie chimique du SIMoS et du laboratoire de chimie bioorganique du SCBM (DMTS, CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) s’intéressent aux PROTACs, des molécules bifonctionnelles capables de dégrader sélectivement des protéines, y compris celles considérées comme « non ciblables » par les approches classiques. Ces composés exploitent le système ubiquitine-protéasome en recrutant des ligases E3 telles que CRBN afin d’induire une dégradation ciblée.

Les chercheurs ont développé de nouveaux PROTACs basés sur des dérivés de Retro-2, une molécule connue pour son activité contre diverses toxines et pathogènes en perturbant le trafic intracellulaire. Ces nouveaux composés combinent un ligand de CRBN dérivé du thalidomide, un dérivé de Retro-2 et des espaceurs PEG de longueurs variables, en vue d'une validation mécanistique de leur mode d’action.

Les résultats obtenus ne confirment pas la dégradation des protéines cibles initialement identifiées, contrairement aux hypothèses de travail. Cependant, certaines molécules, notamment celles avec un espaceur court (PEG-2), provoquent la dégradation du facteur de terminaison de la traduction GSPT1, un néosubstrat de CRBN. Cette élimination par le protéasome dépend directement de la longueur de l'espaceur PEG, soulignant l’importance de ce paramètre structural dans l’efficacité des PROTACs.

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Dans une étude publiée dans Journal of Medicinal Chemistry, des scientifiques du SIMoS (DMTS, CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) ont développé une nouvelle stratégie pour détecter sélectivement les formes précoces et particulièrement toxiques du peptide amyloïde-β (Aβ1–42), impliqué dans la maladie d’Alzheimer. Ces espèces pré-fibrillaires sont considérées comme les plus neurotoxiques, mais leur nature transitoire et hétérogène rend leur détection difficile avec les sondes existantes.

Les chercheurs ont conçu une sonde fluorescente innovante en combinant un fluorophore de type BODIPY avec un peptide cyclique dérivé de la région C-terminale d’Aβ1–42. Cette architecture confère à la molécule une rigidité conformationnelle et une reconnaissance moléculaire précise des agrégats pré-fibrillaires. Les différentes sondes obtenues ont été évaluées grâce à un protocole contrôlé permettant de générer de manière reproductible ces formes précoces d’agrégats amyloïdes.

L’une d’entre elles montre une augmentation marquée de fluorescence et une forte sélectivité pour les agrégats pré-fibrillaires d’Aβ1–42, sans interaction avec d’autres peptides amyloïdes similaires tels que l’IAPP. Dans des cellules neuronales, cette sonde a même montré de meilleures performances que certains anticorps couramment utilisés.

Cette approche ouvre de nouvelles perspectives pour l’étude des mécanismes moléculaires de la formation des agrégats amyloïdes et pourrait contribuer au développement d’outils de diagnostic permettant de détecter plus précocement la maladie d’Alzheimer.

-> Contact : nicolo.tonali@cea.fr

Dans une revue publiée dans Biomedicine & Pharmacotherapy, des chercheurs du SIMoS (DMTS, CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) et de l’Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire (Université Côte d’Azur) analysent le potentiel des toxines peptidiques naturelles — petites molécules issues notamment de venins d’animaux — pour cibler les canaux ioniques activés par l’acidité extracellulaire (ASIC). L’acidification du micro-environnement tumoral, conséquence des reprogrammations métaboliques des cellules cancéreuses, constitue en effet une signature fonctionnelle des tumeurs solides.

Les auteurs décrivent certains sous-types d’ASIC qui sont surexprimés ou dérégulés dans divers cancers et contribuent à des processus essentiels tels que la prolifération, la migration, l’invasion ou la survie des cellules tumorales. Grâce à leur forte affinité, à leur remarquable sélectivité et à la possibilité de les produire et de les modifier de manière contrôlée, les peptides dérivés de toxines de venins représentent des sondes moléculaires de haute précision capables de détecter les ASIC et d’en moduler finement l’activité.

Le caractère novateur de la revue réside dans la convergence entre biologie des canaux ioniques sensibles aux protons, toxinologie structurale et oncologie translationnelle. Elle met en lumière le potentiel des toxines peptidiques comme outils théranostiques permettant, d’une part, de détecter spécifiquement les variations d’expression des canaux ASIC dans les tissus tumoraux, et, d’autre part, d’en moduler la fonction à des fins thérapeutiques.

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Le prix Nobel de Médecine 2025 récompense Shimon Sakaguchi, Mary E. Brunkow et Frederick J. Ramsdell pour leurs travaux fondateurs sur les mécanismes cellulaires et moléculaires à l'origine de la tolérance périphérique du système immunitaire envers « le soi », c'est-à-dire l'ensemble des molécules de notre organisme. Des travaux particulièrement importants pour la recherche sur les maladies auto-immunes et le cancer, que nous decrypte Bernard Maillère, du Département Médicaments et Technologies pour la Santé - DMTS (UPSaclay/CEA-Joliot/DMTS/SIMoS, Gif-sur-Yvette).

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Voir également le décryptage de Bernard Maillère dans une courte vidéo réalisée avec la cellule communication de la DRF (CEA).

Bernard Maillère du Département Médicaments et Technologies pour la Santé - DMTS (UPSaclay/CEA-Joliot/DMTS/SIMoS, Gif-sur-Yvette) a été élu membre correspondant de la troisième section (Sciences biologiques appliquées à la santé humaine) de l’Académie nationale de Pharmacie lors de l’assemblée générale du 24 septembre dernier

Entré au CEA en 1992, Bernard Maillère a obtenu son diplôme d’ingénieur de l’AgroParisTech en 1987, son doctorat de l’AgroParisTech en Immunologie en 1992 et son habilitation de l’université de Paris-Saclay en 2000. Spécialiste du système HLA et de la réponse des lymphocytes T chez l’homme, il a focalisé ses travaux depuis 2008 sur le problème des réponses immunitaires non désirées contre les biomédicaments (anticorps, protéines et nanobodies thérapeutiques) afin de mieux les maitriser. Depuis 2016, son laboratoire d’Immunologie Cellulaire et Biotechnologie a également intégré des activités de recherche en ingénierie des anticorps et des cellules immunitaires.

Bernard Maillère est responsable du pôle immunologie/biothérapie de l’école doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué de l’Université de Paris Saclay. Il coordonne plusieurs projets dont le projet ACCREDIA sur la dévelopabilité des anticorps thérapeutiques dans le cadre du PEPR Biothérapies et Bioproduction de Thérapies Innovantes des investissements d’avenir France 2030

-> Contact : bernard.maillere@cea.fr

Les myocytes cardiaques possèdent une membrane de surface et un réseau dense de tubules transverses (TT), qui sont des invaginations de la membrane de surface qui pénètrent à l'intérieur de la cellule. De nombreuses protéines membranaires sont localisées à la fois dans la membrane de surface et dans la membrane des TT : c’est le cas notamment des récepteurs β-adrénergiques (β-ARs) qui régulent la fonction cardiaque lors de la stimulation sympathique. Mais on ignore si la localisation des β-ARs dans les TT ou à la membrane de surface modifie leur fonction.

Dans le cadre d’un projet financé par l’ANR rassemblant quatre laboratoires de UPSaclay, le laboratoire de Signalisation et Physiopathologie Cardiovasculaire (UMR-S 1180 Inserm/UPSaclay, Orsay), l’Institut Galien Paris-Saclay (IGPS, CNRS/UPSaclay, Orsay), le laboratoire BioCIS – Biomolécules : Conception, Isolement, Synthèse (CNRS/UPSaclay, Orsay) et le Service d’Ingénierie Moléculaire pour la Santé – SIMoS (DMTS CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette), les scientifiques ont développé une technologie basée sur l'exclusion de taille afin d'étudier la fonction des β-AR situés dans la membrane de surface. Pour cela, ils ont synthétisé une molécule (PEG-Iso) en liant de manière covalente l'isoprénaline (Iso) à une chaîne de polyéthylène glycol (PEG) de 5000 Da afin d'augmenter la taille de l'agoniste β-AR et de l'empêcher d'accéder au réseau des TT.

L'affinité du PEG-Iso et de l'Iso pour les récepteurs β1- et β2-AR a été mesurée à l'aide d'un radioligand. Des simulations de dynamique moléculaire ont été utilisées pour évaluer les conformations du PEG-Iso et quantifier l'impact du PEG sur l'accessibilité de l’Iso au solvant. À l'aide de la microscopie confocale, les scientifiques ont montré que la PEGylation contraint les molécules à l'extérieur du réseau de TT des myocytes ventriculaires adultes de rat en raison de la présence du glycocalyx extracellulaire. L'activation des récepteurs β-AR de la membrane de surface avec PEG-Iso produit une stimulation plus faible de l’AMPc cytosolique que l'Iso, mais une stimulation plus importante de la PKA cytosolique à des niveaux équivalents d’AMPc et des effets similaires sur les paramètres du couplage excitation-contraction. Cependant, le PEG-Iso produit une stimulation beaucoup plus faible de l’AMPc et de la PKA nucléaires que l'Iso.

La conclusion de cette étude publiée dans eLife est que les récepteurs β-AR cardiaques situés dans la membrane de surface contrôlent principalement la voie cytosolique AMPc/PKA et la contractilité, tandis que les récepteurs β-AR de la membrane localisés dans les tubules T contrôlent principalement la voie AMPc/PKA nucléaire et la phosphorylation des protéines nucléaires qui en résulte.

La stratégie d'exclusion par taille utilisant la PEGylation des ligands offre ainsi une approche unique pour étudier la fonction des récepteurs, canaux ioniques, transporteurs et enzymes membranaires présents à la surface des cellules cardiaques en comparaison avec leurs homologues présents dans les tubules transverses.

-> Contact : rodolphe.fischmeister@inserm.fr / laurence.moine@universite-paris-saclay.fr / nicolas.tsapis@universite-paris-saclay.f / tap.ha-duong@universite-paris-saclay.fr / xavier.iturrioz@cea.fr

Dans une étude publiée dans mAbs, deux équipes du Département Médicaments et Technologies pour la Santé - DMTS (UPSaclay/CEA/DMTS/SIMoS, Gif-sur-Yvette), SIMoS/LICB et SPI/LERI, en collaboration avec le Robert Koch Institut à Berlin, ont finement caractérisé et déterminé les épitopes d’un panel de 17 anticorps ciblant une toxine végétale : la ricine.

Cette toxine présente dans les graines de la plante Ricinus communis, est un agent potentiel pour des actes de bioterrorisme. Les recherches se concentrent sur le développement d’anticorps monoclonaux pouvant être administrés après exposition à la toxine. Différents anticorps monoclonaux ont montré des résultats prometteurs lors d’études précliniques, mais il n’existe néanmoins aucun traitement approuvé pour ce type d’intoxication. Le développement d'anticorps efficaces reste complexe, car il nécessite de cibler les deux principales formes naturelles de la toxine pour assurer leur neutralisation.

Pour mieux comprendre les propriétés de ces anticorps, en particulier leur spécificité et leur mode d'action, les auteurs ont cherché à identifier leurs épitopes – les zones de l’antigène reconnues par les anticorps. Celles-ci ont été déterminées par deux techniques complémentaires : une classification par compétition des anticorps selon leur zone de reconnaissance, et par une cartographie précise d’épitopes, via une technique de « Deep Mutational Scanning » combinant mutagénèse exhaustive et séquençage massif.

Les deux stratégies ont donné des résultats très cohérents, permettant l'identification d'épitopes critiques associés à une neutralisation puissante et à une réactivité croisée entre les isoformes de la ricine. Ces résultats contribuent à la conception rationnelle de traitements à base d'anticorps pour l'intoxication à la ricine.

-> Contact : stephanie.simon@cea.fr / herve.nozach@cea.fr

Le service hospitalier Frédéric Joliot (SHFJ, Institut Joliot, Orsay), avec l’UMR BioMaps (UMR CEA/CNRS/Inserm/Université Paris-Saclay) s’est doté d’un nouvel imageur par Tomographie par émission de positrons (TEP) associé à la tomodensitométrie (TDM) préclinique, un IRIS® (Inviscan). Cet investissement stratégique vise à renforcer les capacités d’analyse de la plateforme d’imagerie in vivo longitudinal (BIOMAPS / PASREL / Imagerie préclinique et clinique, in vivo, microTEP (SHFJ)) en ouvrant de nouvelles perspectives pour la recherche biomédicale. Le nouvel imageur se distingue par sa capacité à réaliser des acquisitions simultanées sur plusieurs rongeurs, jusqu’à quatre, permettant une augmentation significative du rendement et de la précision des analyses. Cette configuration est idéale pour le suivi longitudinal et la validation de nouveaux radioligands, facilitant ainsi une évaluation détaillée de biomarqueurs clés, notamment ceux liés à la réponse immunitaire.

Deux études récentes illustrent les possibilités offertes par cette technologie :

(1) L’imagerie de l’infiltration des lymphocytes T CD8+ dans le cadre du cancer du poumon non à petites cellules, dans un modèle orthotopique. Dans le cadre du projet collaboratif IMMUABLE, avec Eric Tartour et Corinne Tanchot de l’HEGP et Hervé Nozach et Bernard Maillère du SIMOS (Institut Joliot/UPSaclay), l’équipe ImmunoMaps de Charles Truillet cherche à prédire l’efficacité des immunothérapies et des problématiques de résistance aux traitements grâce à l’imagerie de certaines populations immunitaires. L’utilisation de l’IRIS® (Inviscan) a permis de démontrer le rôle crucial des lymphocytes T CD8+ dans la réponse antitumorale, ouvrant la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques pour surmonter les résistances aux traitements.

(2) Optimisation du passage du témozolomide à travers la barrière hémato-encéphalique. Toujours au sein de BioMaps, la même équipe (ImmunoMaps) avec Anthony Novell (équipe IMATHER) et Fabien Caillé (BIOMAPS / PASREL / Plateforme de développement de radiotraceurs (SHFJ)), a montré par imagerie TEP/TDM du témozolomide une amélioration de la délivrance du médicament par ultrasons thérapeutiques tout en préservant un maximum les régions saines du cerveau. Dans ce contexte, le témozolomide a été radiomarqué (isotopiquement) au carbone-11 (sans affecter donc ses propriétés thérapeutiques).

Cette technologie ouverte en plateforme au secteur académique et privé permet d’évaluer le développement de nouvelles thérapies, de dérisquer leur utilisation et d’explorer des biomarqueurs prédictifs pour une meilleure sélection des patients pouvant bénéficier de ces traitements. Cet équipement a été co-financé par l’ITMO Cancer et par IBiSA.

-> Contact : Charles Truillet (charles.truillet@cea.fr)

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La plateforme a déjà publié plusieurs FOCUS PLATEFORME ces dernières années. Les relire ?

• FOCUS PLATEFORME : L'immunoTEP : une immunohistochimie corps entier in vivo pour un nouvel éclairage sur les thérapies ciblées (31-août-20)
• FOCUS PLATEFORME : [11C]UCB-J / SV2A, ou l’étude de la densité synaptique in vivo par imagerie par Tomographie par Emission de Positons (10-juin-24)

BIOMAPS / PASREL / Imagerie préclinique et clinique, in vivo, microTEP (SHFJ) : Une expertise et des équipements de pointe pour révolutionner vos recherches en imagerie biomédicale. La plateforme d’imagerie biomédicale préclinique en imagerie TEP du SHFJ met à votre disposition un environnement technologique de pointe pour l’étude des mécanismes biologiques et le suivi des médicaments. En permettant de visualiser la distribution des médicaments dans l’organisme, l’imagerie par Tomographie par Emission de Positons (ou TEP) contribue à réduire les risques liés à leur transfert en clinique. Grâce au ciblage de plusieurs biomarqueurs, elle offre également un outil puissant pour prédire l’efficacité thérapeutique, notamment en évaluant l’impact du système immunitaire sur les traitements. Des équipements de dernière génération pour une imagerie préclinique avancée. La plateforme dispose de trois imageurs précliniques TEP et TEP/TDM (TEP couplé à la tomodensitométrie, aussi appelée TEP/CT) pour une visualisation en profondeur et une quantification dynamique des radioligands après injection chez le petit animal : i) Deux Inveons (Siemens) – Référence en imagerie moléculaire haute résolution, ii) Un IRIS (Inviscan) – Flexibilité et performance pour une exploration avancée. Une approche complémentaire. Des analyses ex vivo de haute précision. En complément de l’imagerie in vivo, la plateforme propose un panel de techniques ex vivo pour une analyse multi-échelle, qu’il s’agisse d’échantillons radioactifs ou non : Autoradiographie, immunohistologie & immunofluorescence – Pour une caractérisation tissulaire précise, Cytométrie en flux (single cell) – Une analyse fine au niveau cellulaire, Hébergement d’animaux et modèles expérimentaux adaptés – Disponibilité de modèles orthotopiques de glioblastomes ou de cancers du poumon, ainsi que de modèles classiques de tumeurs sous-cutanées. Des développements sur mesure peuvent être envisagés selon les besoins scientifiques et thérapeutiques.

A propos de l’Institut des sciences du vivant Frédéric Joliot : L’Institut des sciences du vivant Frédéric Joliot (CEA-Joliot) étudie les mécanismes du vivant pour, à la fois, produire des connaissances et répondre à des enjeux sociétaux au cœur de la stratégie du CEA : la santé et la médecine du futur, le numérique et la transition énergétique. Les travaux, fondamentaux ou appliqués, reposent sur des développements méthodologiques et technologiques. Les collaborateurs du CEA-Joliot sont pour moitié impliqués dans des unités mixtes de recherche (UMR), en partenariat avec le CNRS, l'INRAE, l’INRIA, l'Inserm, l’Université Paris-Saclay et l’Université de Paris. Le CEA-Joliot est implanté principalement sur le centre CEA-Paris-Saclay. Des équipes travaillent également à Orsay, Marcoule, Caen, Nice et Bordeaux.

Une étude récente publiée dans Canadian Journal of Cardiology, réalisée au Collège de France (INSERM/CNRS), au SIMoS (CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) et aux Universités Sorbonne/Créteil/Strasbourg, a exploré le potentiel thérapeutique du LIT01-196, un analogue de l’apéline-17 métaboliquement stable, dans un modèle murin d’infarctus du myocarde (IM). Deux jours après l’IM, le LIT01-196 (9 mg/kg) a été administré quotidiennement chez la souris pendant quatre semaines.

Les résultats ont révélé que le LIT01-196 améliorait de manière significative la fonction cardiaque, avec une augmentation de la fraction d’éjection du ventricule gauche (VG) et de la fraction de raccourcissement, reflétant une meilleure performance systolique. Le traitement a également limité la dilatation du VG et préservé l’épaisseur de la paroi postérieure, suggérant une réduction des processus de remodelage pathologique, associé au développement de l’insuffisance cardiaque (IC). Par ailleurs, le LIT01-196 a diminué considérablement la fibrose myocardique, un facteur clé dans l’altération de la fonction cardiaque et la rigidité ventriculaire.

Sur le plan moléculaire, l’analyse a montré une activation de l’ATPase Ca2+-2 (SERCA2) cardiaque et une phosphorylation accrue du phospholambane, ce qui améliore la contractilité et la relaxation cardiaque. De plus, le LIT01-196 a augmenté la densité vasculaire dans la zone limitrophe de l'infarctus, améliorant l'apport en oxygène et nutriments au myocarde et favorisant la réparation tissulaire. Ce traitement a permis d'obtenir ces effets bénéfiques sans induire d’hypotension, un avantage essentiel pour la gestion de l’IC.

Si ces résultats se confirment dans des essais cliniques chez l’homme, les analogues de l’apéline métaboliquement stables pourraient représenter une nouvelle avancée thérapeutique pour la prise en charge de millions de patients souffrant d’IC post IM.

Lire également l’Actu de la Fondation Recherche Cardio-Vasculaire

-> Contact : c.llorens-cortes@college-de-france.fr / catherine.llorenscortes@cea.fr

Les matériaux à base de graphène suscitent un intérêt considérable en raison de leurs propriétés uniques et polyvalentes dans des secteurs aussi variés que l'énergie, l'électronique, la photonique, ou encore les applications biomédicales. Cependant, la production et l'utilisation croissantes de ces matériaux nécessitent une évaluation approfondie de leur impact potentiel sur la santé humaine.

L’étude collaborative entre la plateforme de marquage isotopique et la plateforme imagerie ex-vivo (beta-imagerie) du Département Médicaments et Technologies pour la Santé – DMTS (Institut Joliot, CEA Paris-Saclay, Gif-sur-Yvette) a démontré que le radio-marquage combiné à la radio-imagerie sont des techniques puissantes pour évaluer la biodistribution de composés au sein de l'animal entier jusqu'au niveau cellulaire (Sallustrau et al., Nanoscale 2023). En effet, ce travail donne un aperçu de l'impact chez la souris, sur une période d'une année, d'une exposition répétée à de faibles doses versus d'une exposition aiguë à une forte dose de feuillets de graphène administrés par voie respiratoire. Les résultats ont montré que la majeure partie de la radioactivité se retrouvait dans les poumons dans les deux cas, avec des temps d'élimination plus longs dans le cas de l'administration aiguë à forte dose. Pour la première fois, la μ-autoradiographie a été utilisée pour détecter la présence de feuillets de graphène dans les cellules pulmonaires isolées des poumons de souris exposées. Dans l'ensemble, ces résultats montrent l'accumulation à long terme du matériau dans les poumons sur une année, quel que soit le protocole d'administration (répétées vs. aiguë), et la biopersistance plus élevée du matériau en cas d'exposition aiguë à forte dose. De façon intéressante, nous avons observé que, contrairement à d’autres nanomatériaux carbonés étudiés (nanotubes de carbones, graphène oxydé), les feuillets de graphène traversent très peu, voir pas, la barrière air-sang pulmonaire vers d’autres organes (foie, rate, reins…), probablement du fait de leur architecture en feuillet.

Le marquage isotopique est souvent associé au développement de médicaments car il offre aux chercheurs un moyen quantitatif et hautement sensible d’évaluer le devenir in vivo de molécules d’intérêt biologique. Les isotopes de l’hydrogène (2H, 3H) et du carbone (11C, 13C, 14C) sont des références en termes de traceurs mais leur incorporation au sein des molécules par radiosynthèse peut se révéler complexe et coûteuse. La plateforme de marquage isotopique du Service de Chimie Bioorganique et de Marquage -SCBM dispose d’une expertise unique dans le radiomarquage de petites molécules organiques et de nanoparticules carbonées. Cette dernière a récemment mis au point plusieurs méthodes de marquage innovantes et efficaces permettant de marquer des molécules bioactives ainsi que des médicaments par les isotopes du carbone et de l’hydrogène (2H, 13C, 3H, 14C), ceci en dernière étape de synthèse, limitant ainsi les coûts et les déchets. Dans le cadre particulier du marquage de nanoparticules carbonées (nanotubes de carbones, graphène) le carbone-13 (13C, isotope stable) et le carbone-14 (14C, isotope radioactif émetteur de β-, T1/2 = 5730 ans), sont des isotopes particulièrement intéressants car ils peuvent être incorporés au sein de la structure de la nanoparticule sans en modifier les propriétés physico-chimiques, permettant ainsi d’étudier leur comportement et leur devenir in vitro et in vivo.

La plateforme imagerie ex-vivo (beta-imagerie) du Service d’Ingénierie Moléculaire pour la Santé - SIMoS possède deux équipements uniques de radio-imagerie (µ- et β-imager 2000 de chez Biospace Lab) capables de détecter des isotopes radioactifs (3H, 14C et 99mTc) avec une très grande sensibilité, de l’ordre de la femtomole, et une résolution adaptée aux isotopes de faibles énergies (3H et 99mTc, 10-100 µm). Les échantillons analysés sur ces appareils sont divers, comprenant des gels SDS-PAGE transférés sur membranes PVDF, des coupes d’organes, ou encore des coupes de corps entier obtenues après l’administration in vivo des composés radiomarqués chez le petit animal. Ainsi, pour un composé radiomarqué donné, il est possible i) d’évaluer l’impact de la voie d’administration (intraveineuse, intrapéritonéale, sous-cutanée, intranasale, intra-trachéale, intracérébroventriculaire) sur sa pharmacocinétique et sa biodistribution, ii) d’observer son éventuel passage des barrières biologiques (air-sang, hémato-encéphalique, materno-fœtale), et même iii) de repérer les zones tissulaires précises, telle que les aires cérébrales, dans lesquelles il rencontre ses cibles d’interaction privilégiées.

Besoin d’une expertise sur ces sujets, ou envie d’une collaboration ? N’hésitez pas à nous contacter !

-> Contact : Antoine Sallustrau (antoine.sallustrau@cea.fr), Mathilde Keck (mathilde.keck@cea.fr), ou encore « Plateformes de marquage isotopique et d’imagerie ex-vivo » (Plateforme-Isotopes-PK-Biodis@cea.fr)

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Plateforme de marquage isotopique. Cette plateforme possède une expertise (unique sur Paris-Saclay) en synthèse de composés marqués avec des isotopes stables (2H / deutérium et 13C / carbone-13) et par des isotopes radioactifs de type bêta (3H / tritium, 14C / carbone-14 et 125I / iode-125. Forte de son expertise dans la préparation (synthèse, contrôle de qualité) et formulation de molécules marqués, elle assure régulièrement des prestations et collaborations, académiques comme industrielles, dans le domaine du (radio)marquage moléculaire. Elle offre également à la demande, son expertise et environnement unique de travail (laboratoires « chauds », équipements dédiés) pour l’analyse et la caractérisation d’échantillons radioactifs : mesure de puretés chimique et radiochimique par HPLC, détermination d'enrichissements isotopiques et d'activités spécifiques par SM, analyse et détermination structurale par RMN liquide comme solide, mesure d’activités radioactives par comptage à scintillation. Enfin, la plateforme propose des solutions pour le traitement de déchets liquides radioactifs, en particulier ceux contenant du carbone-14 et du tritium.

Plateforme imagerie ex-vivo (beta-imagerie). Le marquage de biomolécules avec des isotopes tels que le tritium ou le carbone-14 permet d'établir les propriétés pharmacocinétiques ainsi que la biodistribution tissulaire de différents types de molécules que ce soit dans un contexte d'études de toxicité (nanotoxicologie, neurotoxicité) ou de développement pré-clinique de molécules thérapeutiques. Ce dernier objectif peut être atteint en utilisant des radio imageurs numériques, tels que ceux développés par la société Biospacelab (BetaIMAGER® TRACER). Le bêta-imageur permet d'acquérir des images en temps réel, avec une sensibilité de comptage extrême (0,007 cpm/mm2 pour le tritium et 0,01 cpm/mm2 pour le carbone-14) et une quantification absolue du signal. Ces études de biodistribution sont typiquement effectuées sur des modèles rongeurs et permettent d'adresser des questions concernant par exemple la capacité des molécules étudiées à passer les barrières physiologiques (intestinales, hémato-encéphaliques ou materno-fétale) ou à transloquer d'un compartiment tissulaire vers un autre.

A propos de l’Institut des sciences du vivant Frédéric Joliot : L’Institut des sciences du vivant Frédéric-Joliot étudie les mécanismes du vivant pour, à la fois, produire des connaissances et répondre à des enjeux sociétaux au cœur de la stratégie du CEA : la santé et la médecine du futur, le numérique et la transition énergétique. Les travaux, fondamentaux ou appliqués, reposent sur des développements méthodologiques et technologiques. Ces derniers sont conduits sur des plateformes techniques de premier plan, pour la plupart labélisées IBiSA ou intégrées dans des Infrastructures Nationales en Biologie et Santé (INBS) : France Life Imaging (imagerie biomédicale), FRISBI (biologie structurale intégrée), MétaboHUB (métabolomique) et NeurATRIS (recherche translationnelle en neurosciences). Joliot est implanté principalement sur le centre CEA-Paris-Saclay, mais aussi Orsay et Gif-sur-Yvette en ce qui concerne le territoire Paris-Saclay.

La prochaine séance de la Société de Biologie aura lieu le mardi 24 septembre 2024 à 14h dans l’amphithéâtre Hélène Martel-Massignac à l’Institut Curie, 11-13 rue Pierre et Marie Curie, 75005 Paris. Il sera également possible de la suivre à distance par zoom.

La séance est organisée par Catherine Llorens-Cortes (LPEM CEA-Joliot/UPSaclay SIMoS/DMTS) et aura pour thème « Les nouveaux traitements de l’insuffisance cardiaque ».

Lien Zoom pour participer à la séance en distanciel

Chaque séance de la Société de Biologie fait l’objet de publication d’articles dans la revue « Biologie Aujourd’hui » (EDP Sciences).

-> Nouveau site de la Société de Biologie

Environ 30% des patients atteints d’hémophilie A et traités par le facteur VIII (FVIII) humain recombinant développent des anticorps neutralisants. Ces anticorps sont retrouvés chez environ 20% des donneurs sains alors qu’ils expriment un niveau normal de FVIII. Dans une précédente étude, les chercheurs du Laboratoire d’Immunologie Cellulaire et Biotechnologie - LICB du DMTS/SIMoS (CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) ont montré que les lymphocytes T CD4+ conventionnels (Tconvs) spécifiques du FVIII sont présents à une fréquence élevée dans le sang périphérique de donneurs sains, expliquant l’existence d’anticorps anti-FVIII (Meunier et al., 2017).

Dans une nouvelle étude publiée dans European Journal of Immunology, les scientifiques de ce laboratoire ont recherché l’existence de lymphocytes T régulateurs CD4+FoxP3+ (Tregs) spécifiques qui contribueraient à diminuer les réponses immunitaires contre le FVIII. Ils ont développé une nouvelle approche méthodologique permettant l’amplification sélective de ces Tregs. Sur la base de l’expression du marqueur d’activation CD137, ils ont déterminé qu’ils étaient présents à une fréquence 10 fois inférieure à celle des Tconvs spécifiques. En collaboration avec le Laboratoire Epigénétique et Environnement – LEE du Centre National de Recherche en Génomique Humaine – CNRGH (CEA-Jacob, Evry), la stabilité de l’expression a été associée à la déméthylation de la région TSDR du gène FoxP3, suggérant leur origine thymique.

En conclusion, les auteurs ont mis en évidence pour la première fois l'existence de Tregs spécifiques du FVIII humain dans le sang de donneurs sains, suggérant leur rôle dans la suppression des réponses des Tconvs spécifiques du FVIII. Cette étude a mis en lumière un mécanisme de tolérance au FVIII, démontrant que celui-ci n’est pas ignoré par le système immunitaire, même chez des sujets normaux.

Contact :  catherine.menier@cea.fr

Dans une étude publiée dans Angewandte Chemie International Edition, les chercheurs du Laboratoire de Biologie Chimique du SIMoS/MTS (CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) ont développé une nouvelle approche permettant de détecter et d’identifier simultanément plusieurs protéases actives au sein d’échantillons biologiques complexes.

Les protéases sont des enzymes essentielles à de nombreux processus physiologiques et pathologiques, notamment l’inflammation, le cancer et les maladies cardiovasculaires. Cependant, leur étude reste difficile car les méthodes conventionnelles mesurent généralement leur abondance totale sans distinguer les formes réellement actives des formes inactives.

Pour répondre à cette limitation, les chercheurs ont conçu des sondes moléculaires innovantes capables de reconnaître sélectivement les protéases actives et de leur transférer une étiquette analytique caractéristique détectable par spectrométrie de masse. Cette stratégie permet non seulement de détecter l’activité enzymatique, mais également d’identifier simultanément plusieurs membres d’une même famille de protéases dans leur environnement biologique natif.

Cette technologie ouvre la voie à une cartographie plus précise de l’activité des protéases dans les fluides biologiques et sur tissus. À terme, elle pourrait contribuer à l’identification de nouveaux biomarqueurs et au développement d’outils diagnostiques permettant de mieux caractériser certaines pathologies et d’en suivre l’évolution.

-> Contact : laurent.devel@cea.fr

Lors de sa formation à AgroParisTech, Hugo Dorison a développé une passion pour les domaines du vivant et de la santé. En parallèle de ses études, il a effectué un apprentissage de deux ans au sein de Sanofi R&D, où il a plongé dans le monde professionnel et celui du laboratoire. Cette immersion lui a permis d’acquérir des compétences solides en biologie moléculaire et en production de protéines recombinantes, un domaine exigeant mais stimulant. Encadré par des chercheurs initialement issus du secteur public, il a été vivement encouragé à poursuivre cette voie par une thèse.

Fort de cette expérience et désormais motivé par la recherche fondamentale, Hugo a intégré l’Institut Gustave Roussy pour y entreprendre un doctorat sous la direction du Dr. Gérard Mazon. Son travail porte sur la réparation de l’ADN, en faisant appel au modèle de la levure Saccharomyces cerevisiae. Son objectif : décrypter des mécanismes de contrôle conditionnels inédits d’une nucléase impliquée dans les dernières étapes de la recombinaison homologue. Pour atteindre cet objectif, Hugo a recouru à l’ingénierie génomique de la levure, générant au fil des croisements des souches génétiquement altérées. Ces modèles ont ensuite été caractérisés par des analyses en microscopie à disque tournant (spinning-disc) sur de longues durées, complétées par des méthodes de co-immunoprécipitation.

Pour s’initier à la bio-informatique, Hugo poursuit avec un post-doctorat en dermatologie à l’Institut Mondor de Recherche Médicale où des approches OMICs sont utilisées sur cellules primaires de patients afin de contribuer à comprendre une maladie inflammatoire chronique aux causes encore mal élucidées. Il participe ainsi à la détection de voies métaboliques impliquées, ainsi que de nouveaux variants génétiques délétères observés chez des patients. Il participe aussi à la création de lignées génétiquement modifiées et à l’établissement d’un nouveau modèle murin, grâce à des outils d’ingénierie du génome comme CRISPR Cas9. Au cours de ce post-doctorat, Hugo débute les activités d’encadrement ainsi que d’enseignement à l’université Paris Est Créteil, dans le cadre de cours et TD pour L3, M1 et M2. Fort de cette montée en compétences en bio-informatique, Hugo souhaite poursuivre avec des approches plus appliquées.

Aujourd’hui, Hugo a rejoint le CEA dans le Laboratoire d’Immunologie Cellulaire et Biotechnologie - LICB du DMTS/SIMoS (CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette). Ce poste lui permet d’allier ses connaissances en biologie moléculaire, son expertise sur le modèle de levure et ses compétences en bio-informatique. Il évolue désormais dans le domaine de l’ingénierie moléculaire des anticorps, en utilisant la technique de Yeast Surface Display. Sa contribution au laboratoire s’est surtout centrée sur l’évaluation des approches de criblage avec des banques synthétiques, pour développer des anticorps ne nécessitant pas d’immunisations animales. Hugo s’intéresse tout particulièrement aux aspects de génération de banques de mutants pour améliorer les propriétés des anticorps ou en découvrir de nouveaux. La façon d’analyser ces répertoires bio-informatiques vastes et complexes s’est révélé un challenge stimulant, nécessitant une montée en compétence en informatique et l’appel à des outils de Machine Learning. L’évolution des méthodes de calculs et les avancées technologiques en séquençage profond font de cette activité un domaine en pleine expansion qu’Hugo trouve passionnant.

« Levures et anticorps, par un geek de la biologie moléculaire. »

-> Contact : hugo.dorison@cea.fr

Le carcinome rénal à cellules claires métastatique (mccRCC) demeure un défi diagnostique majeur en raison de son importante hétérogénéité moléculaire et de l’absence d’outils d’imagerie suffisamment spécifiques. Cette complexité limite la stratification des patients et complique l’optimisation des stratégies thérapeutiques.

Dans une étude publiée dans Theranostics, les chercheurs des laboratoires Biomaps (UPSaclay/Inserm/CEA/CNRS, Orsay) et SIMoS (DMTS, CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) ont développé un nouveau radioligand peptidique ciblant le récepteur V2 de la vasopressine (V2R), surexprimé dans le cancer du rein et ses métastases.

Le peptide MQ232 est une version optimisée de la mambaquarétine identifiée dans le venin du mamba vert, et cible très sélectivement le V2R. La MQ232 a été optimisée comme agent d’imagerie TEP radiomarquée au fluor-18 sans perte d’affinité pour le V2R. Les auteurs ont validé la spécificité du signal grâce à une approche intégrée combinant le criblage de plusieurs modèles in vitro et in vivo, ainsi que la conception d’une version pharmacologiquement inactive du peptide (MQ.IMPAIRED). Cette dernière a permis de distinguer l’accumulation tumorale spécifique de la fixation non spécifique.

Ces travaux démontrent qu’il est possible d’exploiter le potentiel remarquable des peptides issus de venins animaux pour concevoir des agents d’imagerie très sensibles. Cette approche ouvre de nouvelles perspectives en imagerie moléculaire des cancers exprimant le V2R et pourrait favoriser le développement translationnel de stratégies théranostiques ciblant ce récepteur.

-> Contact : nicolas.gilles@cea.fr / charles.truillet@cea.fr

Dans une étude publiée dans Biomedicine & Pharmacotheraphy, des chimistes de l’Institut de Chimie des Substances Naturelles – ICSN (CNRS/UPSaclay, Gif-sur-Yvette), des biologistes du SIMoS (DMTS, CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) et des vétérinaires de l’Université de Ljubljana (Slovénie) ont mis en évidence l’originalité de deux nouveaux dérivés de la galantamine afin de réorienter son profil pharmacologique — initialement celui d’un modulateur allostérique des récepteurs nicotiniques — vers un antagoniste compétitif de ces récepteurs responsable d’un blocage neuromusculaire.

Les modifications structurales introduites confèrent à ces composés les propriétés de myorelaxants non dépolarisants à action brève, caractérisées par une réversibilité significativement plus rapide que celle de la d-tubocurarine, tout en conservant une efficacité comparable. Ils combinent ainsi une activité neuromusculaire démontrée, une courte durée d’action et une excellente tolérance cardiovasculaire.

Ces caractéristiques les distinguent des agents classiques et mettent en avant leur potentiel en tant que myorelaxants de nouvelle génération, particulièrement adaptés aux contextes cliniques exigeant une récupération rapide.

-> Contact : catherine.guillou@cnrs.fr

Une équipe du SIMoS (DMTS, CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette), en collaboration avec l'institut du thorax (Université de Nantes) et la société Smartox Biotechnology (Saint-Egrève), a démontré la capacité d'un peptide dérivé d'une toxine de venin d'araignée à détecter la présence de canaux sodiques hNaV1.7 surexprimés dans une lignée cellulaire métastatique de cancer pulmonaire non à petites cellules (CPNPC). Un pas vers l'exploitation de ce peptide comme agent d'imagerie du CPNPC.

Lire la suite de l’Actu CEA-Joliot et la publication dans Biochemical Pharmacology.

-> Contact : denis.servent@cea.fr

Dans une étude publiée dans mAbs, une équipe du Département Médicaments et Technologies pour la Santé - DMTS (UPSaclay/CEA/DMTS/SIMoS, Gif-sur-Yvette) du CEA de Saclay s’est intéressée à la réaction du système immunitaire face à un type particulier d’anticorps miniatures appelés « single-domain antibodies » (ou Nanobody). Dérivés des anticorps des camélidés comme les lamas ou les dromadaires, ces anticorps sont prometteurs pour de nouvelles thérapies. Leur petite taille et leur faible risque supposé de réactions immunitaires en font des candidats idéaux pour des traitements ciblés, notamment contre le SARS-CoV-2.

Cependant, plusieurs études ont montré que ces nouveaux formats d’anticorps pouvaient malgré tout déclencher des réactions immunitaires. Pour mieux comprendre ce phénomène, les chercheurs ont étudié la réponse des cellules T CD4, essentielles pour activer les lymphocytes B producteurs d’anticorps, face à un anticorps spécifique appelé VHH76, conçu pour reconnaître la protéine du virus responsable de la COVID-19. Ils ont comparé trois versions de cet anticorps : l’originale, une version « humanisée » plus proche des anticorps humains, et une version « germinale », encore plus fidèle à leur structure naturelle.

Tous les VHH76 ont déclenché une réponse des cellules T, mais celle-ci était nettement plus faible avec la version germinale. Deux zones principales de l’anticorps ont été reconnues : la boucle hypervariable CDR3, impliquée dans la reconnaissance du virus, et la région FR2, spécifique aux VHH en raison de l’absence de chaîne légère.

En résumé, ce nanobody même humanisé peut provoquer des réactions immunitaires, mais les résultats de cette étude offrent des pistes pour concevoir des nanobodies thérapeutiques plus sûrs et mieux tolérés.

-> Contact : bernard.maillere@cea.fr / herve.nozach@cea.fr

La biotech spécialisée dans les immunothérapies innovantes accompagnée par le Paris Saclay Cancer Cluster (PSCC) depuis juin 2024 annonce :

✅ 𝗹𝗮 𝗱𝗲́𝗹𝗶𝘃𝗿𝗮𝗻𝗰𝗲 𝗱𝘂 𝗯𝗿𝗲𝘃𝗲𝘁 𝗲𝘂𝗿𝗼𝗽𝗲́𝗲𝗻 𝗘𝗣𝟰𝟭𝟱𝟳𝟯𝟭𝟭 𝗽𝗼𝘂𝗿 𝘀𝗮 𝘁𝗲𝗰𝗵𝗻𝗼𝗹𝗼𝗴𝗶𝗲,
✅ 𝗮𝗶𝗻𝘀𝗶 𝗾𝘂𝗲 𝗹𝗲 𝗱𝗲́𝗽𝗼̂𝘁 𝗱𝗲 𝗱𝗲𝘂𝘅 𝗻𝗼𝘂𝘃𝗲𝗹𝗹𝗲𝘀 𝗱𝗲𝗺𝗮𝗻𝗱𝗲𝘀 𝗱𝗲 𝗯𝗿𝗲𝘃𝗲𝘁.

Ces avancées renforcent la protection de ses candidat -médicaments, dont BB101, et ouvrent la voie au développement de nouvelles solutions thérapeutiques contre le cancer, en Europe et au niveau mondial.

À propos de Blue Bees Therapeutics :

Fondée en 2022, Blue Bees Therapeutics est une société de biotechnologie spécialisée dans le développement d'immunothérapies innovantes contre le cancer. Son premier candidat-médicament, BB101, est conçu pour stimuler la réponse immunitaire afin de contrôler la croissance tumorale. Cette technologie de pointe a été mise au point par le Dr Michel Léonetti et son équipe au sein du Département Médicaments et Technologies pour la Santé - DMTS (UPSaclay/CEA/DMTS/SIMoS, Gif-sur-Yvette). Blue Bees Therapeutics a également développé une plateforme technologique permettant d'identifier et de produire de nouvelles immunothérapies ou d'améliorer les thérapies anti-points de contrôle immunitaires existantes. À ce jour, la société a levé plus de 2,3 millions d'euros en financement initial (subventions et investissements), ce qui a permis de financer la validation de BB101. Les laboratoires de Blue Bees Therapeutics sont situés sur le campus du CEA Paris-Saclay.

-> Contact : Philippe Berthon, CEO ph.berthon@bbtx.fr

-> Plus d’infos : https://www.bbtx.fr/

Dans une étude publiée dans Biochemical Pharmacology, une équipe du Département Médicaments et Technologies pour la Santé - DMTS (UPSaclay/CEA/DMTS/SIMoS, Gif-sur-Yvette), en collaboration avec l’Institut du Thorax (Université de Nantes) et de la société Smartox Biotechnology (St Egrève), a montré la capacité d’une toxine spécifique des canaux sodiques NaV1.7 à imager la présence de ces canaux dans des lignées pulmonaires tumorales.

Après avoir confirmé par RT-PCR la surexpression de ces canaux ioniques dans différents types de lignées pulmonaires cancéreuses non à petites cellules (CPNPC), en particulier métastasique (H460), l’équipe a synthétisé une toxine peptidique de 35 acides aminés, comprenant 3 ponts disulfure, sur laquelle un groupe fluorescent (cyanine 5) a été greffé par chimie click (Cy5-HwTx-IV). Les propriétés fonctionnelles de cette toxine modifiée ont été étudiées par électrophysiologie, à la fois sur des lignées cellulaires CHO exprimant hNaV1.7, mais aussi sur la lignée tumorale H460. Dans les deux cas, la Cy5-HwTx-IV conserve sa capacité à inhiber l’amplitude du courant transitant par NaV1.7 avec une forte affinité, confirmant son exploitation possible comme agent d’imagerie.

L’équipe a, par la suite, confirmé cette propriété en microscopie confocale où la présence des canaux NaV1.7 exprimés à la membrane de différents types cellulaires (CHO-hNaV1.7, A549, H460) a été mis en évidence après incubation avec la toxine fluorescente. Ce signal est absent dans des lignées pulmonaires non tumorales (Beas-2B), co-localise avec un marqueur membranaire (WGA-488) et est inhibé par un excès d’HwTx-IV non fluorescente, démontrant la spécificité du signal.

Ces travaux ouvrent la voie à l’exploitation de cette toxine en imagerie par fluorescence in vivo sur des souris xénogreffées avec les lignées H460 et suggèrent qu’une version 18F-HwTx-IV pourrait être utilisée en imagerie TEP pour confirmer l’intérêt de cette approche dans une stratégie de diagnostic précoce des CPNPC.

-> Contact : denis.servent@cea.fr

Un nombre croissant d’études remet en question les protocoles de dosage des inhibiteurs des points de contrôle immunitaires, suggérant que les schémas thérapeutiques actuels surestiment souvent les doses nécessaires. Pourtant, la relation entre la dose administrée et l’occupation effective de la cible thérapeutique reste mal comprise.

L’imagerie TEP (Tomographie par Émission de Positons), hautement quantitative, offre une visualisation en temps réel de l’expression des biomarqueurs d’intérêt et permet, par déduction, d’évaluer leur taux d’occupation après administration du traitement. Dans une étude publiée dans Journal of Nuclear Medicine, deux équipes du CEA, dirigées par Hervé Nozach du DMTS/SIMoS (CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) et Charles Truillet de BioMaps (SHFJ, UMR CEA/CNRS/Inserm/UPSaclay, Orsay), ont exploré le potentiel de l’immunoTEP – combinant la TEP et des anticorps radiomarqués – pour mesurer la réponse à une thérapie combinée ciblant PD-L1. Cette approche associe un inhibiteur de BET et un anticorps anti-PD-L1 (Avelumab).

Les inhibiteurs de BET, en particulier ceux ciblant BRD4 comme JQ1, réduisent l'expression de PD-L1 en inhibant la transcription du gène CD274. Grâce à l’immunoTEP, les chercheurs ont déterminé que l’occupation effective de PD-L1 doit dépasser 30% pour obtenir une réponse thérapeutique optimale en termes de survie, une valeur nettement inférieure à l’occupation théorique efficace, estimée à plus de 90%.

L’optimisation des schémas posologiques en immunothérapie représente un enjeu majeur pour réduire la toxicité des traitements et rationaliser leur coût. Cette étude propose une méthodologie innovante : l’utilisation de l’immunoTEP pour mesurer l’occupation de la cible tout au long du traitement. Cette approche pourrait contribuer à rendre les immunothérapies plus sûres, plus efficaces et plus accessibles.

-> Contact : charles.truillet@cea.fr

La glomérulonéphrite à croissants est une maladie des unités de filtration du rein (glomérules) induite par des désordres auto-immuns. Les traitements actuels ciblent principalement les causes immunitaires de la maladie sans agir directement sur le rein. Une part importante des personnes atteintes développe alors une insuffisance rénale terminale et la mortalité atteint 10 à 20% des patients au cours des premières années de traitement, notamment à cause d'infections.

Cette problématique de santé publique bénéficie aujourd'hui d'une innovation thérapeutique, celle de la start-up Detera Therapeutics co-fondée par Daniel Gillet (SIMOS, CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette), spécialiste des toxines bactériennes au CEA-Joliot, Pierre-Louis Tharaux, néphrologue à l'Inserm et Lyse Santoro, entrepreneure. Les chercheurs ont en effet développé une protéine agissant spécifiquement sur les cellules rénales pour une action immédiate, ciblée, et qui permet la récupération des fonctions rénales.

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-> Contact : daniel.gillet@cea.fr

Dans une étude publiée dans Journal of the American Society of Nephrology, Goran Stanajic Petrovic et ses collègues du DMTS/SIMoS (CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) et de BioMaps (SHFJ, UMR CEA/CNRS/Inserm/UPSaclay, Orsay) ont développé une molécule peptidique à partir d’une toxine de serpent retrouvée dans le venin de Dendroaspis angusticeps.

La molécule modifiée, MQ232, est dénuée de toxicité mais est capable de se fixer efficacement et durablement sur un récepteur extracellulaire présent au niveau du rein, le récepteur à la vasopressine de type 2 (V2R), qui joue un rôle important dans le maintien de l’homéostasie hydrique de ces mammifères. En s’y fixant, MQ232 empêche son activation par son ligand naturel, la vasopressine, résultant en une diurèse aqueuse rapide et dose-dépendante.

Ce peptide novateur est un puissant antagoniste du V2R d’un nouveau genre, et les résultats présentés dans cette étude montrent qu’il pourrait proposer une alternative pour le traitement de deux maladies faisant intervenir le V2R et actuellement difficilement prises en charge par une classe de molécules chères et d’emploi délicat, les vaptans. La première, l’hyponatrémie, est une maladie causée par une concentration trop faible en ions sodium dans le sang. L’administration de MQ232, en provoquant une perte d'eau sans perte d’électrolytes, permet chez le rongeur modèle un rétablissement d’une natrémie normale. Les secondes sont les polykystoses rénales, un ensemble de maladies chroniques mortelles lors desquelles des kystes remplis de fluide se développent dans le rein. Là encore, l’administration de MQ232 engendre un ralentissant de l’apparition et du développement de ces kystes chez le rongeur modèle.

-> Contact : gsp.mondoctorat@gmail.com

Une équipe du DMTS/SIMoS (CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette), en collaboration avec des chercheurs de l'institut Jacob, a réalisé une avancée significative dans la compréhension de la réponse immunitaire cellulaire au facteur VIII, une protéine essentielle à la coagulation sanguine. Les chercheurs ont mis en évidence pour la première fois l'existence de lymphocytes T régulateurs (Tregs) spécifiques du FVIII humain dans le sang de donneurs sains, grâce à une nouvelle approche méthodologique permettant d'amplifier sélectivement ces cellules in vitro.

Ces travaux ont fait l’objet d’une publication dans European Journal of Immunology.

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