Life Sciences Université Paris-Saclay

Afin d’améliorer l'activité thérapeutique des glucocorticoïdes inhalés et réduire leurs effets secondaires, l’équipe INPACT de l’Institut Galien Paris-Saclay (Elias Fattal, Laurence Moine et Nicolas Tsapis) à conçu une forme d’administration combinant les avantages des nanoparticules, qui sont fortement captées par les cellules pulmonaires et notamment les macrophages alvéolaires, avec ceux des microparticules, qui présentent un bon dépôt dans les alvéoles. Cette forme devait permettre un meilleur ciblage du tissu pulmonaire, une libération contrôlée de la substance active tout en limitant son passage systémique.

 

Un conjugué de poly (acide malique)-budésonide a été synthétisé. Ce conjugué s'autoassemble en solution aqueuse pour former des nanoconjugués. Ces nanoconjugués de forme sphérique, de très faible diamètre (80 à 100 nm), permettent de véhiculer une charge élevée de substance active. Des études réalisées sur des macrophages murins activés par le lipopolysaccharide ont montré que le budésonide pouvait être régulièrement libéré des nanoconjugués et que son activité anti-inflammatoire était préservée.

 

Les nanoconjugués ont ensuite été incorporés dans des microparticules par une technique de séchage par atomisation. L’intérêt de cette transformation est qu’elle permet aux nanoconjugués d’atteindre la zone alvéolaire car ces microparticules ne subissent pas la clairance élevée des nanoparticules en suspension qui sont, en grande partie, exhalées à la suite de leur administration par inhalation. Les microparticules ont été produites avec un diamètre aérodynamique proche de 1 µm. Elles se redispersent facilement dans les liquides pulmonaires simulés. Elles ont fait l’objet d’études de pharmacocinétique chez le rat. Libéré in vivo par les nanoconjugués au sein des microparticules, le budésonide a été distribué de manière constante pendant 48 heures dans le tissu pulmonaire, le liquide bronchoalvéolaire et le culot cellulaire contenu dans ce fluide biologique.

 

Avec des taux de charge élevés, une cinétique de libération modulable et une faible cytotoxicité, les nanoconjugués délivrés par des microparticules sont prometteurs pour un traitement plus efficace des maladies inflammatoires pulmonaires.

 

Cette étude a été publiée dans Drug Delivery and Translational Research.

 

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Elias Fattal est enseignant-chercheur à l’Institut Galien Paris-Saclay (IGPS – Univ. Paris-Saclay, CNRS), qu’il a dirigé de 2010 à 2019. Il est spécialiste de nanomédecine, à laquelle il a consacré 40 ans de recherche. Ses travaux récents touchent la conception de nanoparticules pour le traitement des maladies inflammatoires et la nanotoxicologie pulmonaire.

 

Après un baccalauréat scientifique, Elias Fattal s’engage dans des études de pharmacie à l’Université Paris-Sud (aujourd’hui Université Paris-Saclay). Pourquoi le choix de cette discipline ? Sans doute à cause de l’influence d’un grand-père pharmacien et d’un père photographe, en compagnie duquel il passe de longues heures dans la chambre noire, ce qui lui donne le goût de la chimie, très présente en pharmacie. Il obtient son diplôme d’État de docteur en pharmacie en 1983 et s’oriente d’abord vers la pharmacie hospitalière. Il effectue pendant trois ans son internat dans des hôpitaux du nord de la France et décide de consacrer sa quatrième année à la recherche. En 1986, Il intègre l’unité Physico-chimie, pharmacotechnie, biopharmacie, l’ancêtre de l’Institut Galien, pour effectuer un master 2 recherche. Il travaille sous la responsabilité de Patrick Couvreur, pionnier du nanomédicament et alors jeune professeur, et devient un de ses premiers doctorants. Il soutient sa thèse en 1990 sur le traitement des infections intracellulaires par des nanoparticules polymériques d’antibiotiques. Puis il part deux ans en post-doctorat à l'Université de Californie, à San Francisco, dont il reviendra complètement transformé.

 

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Pour tenter d'ajuster la libération de la substance active ainsi que sa pharmacocinétique, des chercheurs de l’Institut Galien Paris-Saclay – IGPS (UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Orsay) ont synthétisé trois prodrogues lipidiques de dexaméthasone en variant la liaison entre la substance active et les lipides : ester, carbamate et carbonate. Ces prodrogues lipidiques ont été formulées en nanoparticules dotées d’une excellente stabilité colloïdale. Alors que les nanoparticules ester et carbonate ne présentaient aucune toxicité sur cellules en culture, les nanoparticules carbamate se sont révélées toxiques et ont été écartées.

 

Les chercheurs ont montré que les nanoparticules ester et carbonate exerçaient une bonne activité anti-inflammatoire sur des macrophages activés. Les études de libération de dexaméthasone à partir des nanoparticules incubées dans le plasma murin ont révélé que la dexaméthasone était libérée plus vite à partir des nanoparticules ester qu'à partir des nanoparticules carbonate. Enfin, des études de pharmacocinétique et de biodistribution ont été menées, montrant une exposition à la dexaméthasone similaire pour les deux nanoparticules bien qu’un peu plus importante à partir des nanoparticules ester.

 

Ces résultats démontrent la versatilité des approches de formulation de nanoparticules à partir de prodrogues lipidiques.

 

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Les glucocorticoïdes sont des médicaments communément utilisés pour traiter les maladies inflammatoires aiguës et chroniques, dont l'utilisation prolongée peut entraîner des effets secondaires graves entravant leur efficacité. D’importantes recherches sur la modification des glucocorticoïdes en prodrogues et sur leurs systèmes d'administration à base de nanoparticules ont permis d'atteindre des niveaux de contrôle sans précédent sur leurs propriétés pharmacologiques. Ces dernières années, la combinaison de ces deux stratégies, les prodrogues et les nanoparticules, a été explorée, notamment au sein de l'Institut Galien Paris-Saclay (IGPS, UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Faculté de Pharmacie, Orsay), comme un moyen d’améliorer l’administration de ces molécules et d’optimiser leurs propriétés fondamentales afin d'en tirer des avantages pharmaceutiques et pharmacologiques.

 

Dans une revue publiée dans Journal of Controlled Release, après avoir présenté l’intérêt des prodrogues et leurs formes commercialisées, Barbara Tessier, Nicolas Tsapis, Elias Fattal et Laurence Moine de l'Institut Galien Paris-Saclay discutent les stratégies de conception et les avancées récentes dans le domaine des prodrogues lipidiques et des conjugués polymères de glucocorticoïdes, ainsi que leur administration sous forme de nanoparticules. Cette revue donne un aperçu des différents systèmes et aborde les opportunités et les défis qui peuvent découler de leur application pour le traitement des maladies inflammatoires.

 

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Comment l'organisme réagit-il en cas d'inhalation de nanoparticules ? Des scientifiques des laboratoires Matière et systèmes complexes (MSC, CNRS/Université Paris Cité), Matériaux et phénomènes quantiques (MPQ, CNRS/Université Paris Cité), Immunologie, immunopathologie et chimie thérapeutique (I2CT, CNRS) et de l'Institut Galien Paris-Saclay (IGPS, CNRS/UPSaclay, Orsay) ont étudié l'évolution de nanofeuillets de disulfure de molybdène dans des poumons de souris jusqu'à un mois après leur inhalation. Publiés dans la revue Advanced Materials, ces travaux montrent que les macrophages pulmonaires peuvent transformer ces nanoparticules et les enrouler afin de réduire leur surface de contact, et donc leur toxicité, et seraient également capables de moduler la réaction inflammatoire induite.

 

Légende Figure : Images successives réalisées par microscope électronique dans un milieu mimant l'environnement intracellulaire de la dynamique de transformation des nanofeuillets. Les flèches blanches indiquent les plis, les jaunes les enroulements. Les temps d'observation sont indiqués en minutes.

 

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L’équipe Ingénierie particulaire et cellulaire à visée thérapeutique de l’Institut Galien Paris-Saclay – IGPS (UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Orsay) a conçu, en collaboration avec le Laboratoire de chimie de coordination (CNRS Toulouse), de nouveaux dendrons phosphorés amphiphiles et cationiques. Ces dendrons possèdent une longue chaîne aliphatique et plusieurs groupes terminaux pyrrolidinium qui permettent de complexer des ARN interférents (ARNi) anti-TNF-α, formant des nanoparticules d’environ 100 nm, dénommées dendriplexes. Ces derniers sont capables de protéger les ARNi de la dégradation par les nucléases et de favoriser leur capture par des macrophages murins activés par le lipopolysaccharide.

 

Une fois les dendriplexes internalisés, les ARNi sont libérés dans le cytoplasme et induisent une inhibition élevée de l'expression du TNF-α. Après administration intraveineuse dans un modèle murin d'arthrite induite par le collagène, les dendriplexes induisent un net effet anti-inflammatoire. Cet effet est lié à l’extravasation des dendriplexes et leur accumulation au niveau des articulations inflammées.

 

Ces résultats, publiés dans Biomacromolecules, ouvrent des perspectives importantes pour l’application des dendrons amphiphiles et cationiques dans l’administration des ARNi permettant d’inhiber des gènes d’intérêt dans les maladies inflammatoires chroniques.

 

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L’ensemble de l’équipe ingénierie particulaire et cellulaire à visée thérapeutique de l’institut Galien Paris-Saclay (CNRS/UPSaclay, Orsay) s’intéresse, depuis de nombreuses années, au ciblage du récepteur CD44 dans les pathologies inflammatoires et cancéreuses. Ce ciblage est réalisé grâce à des aptamères ou de l’acide hyaluronique (AH) associés à la surface de nanoparticules lipidiques, dénommées liposomes.

 

Les macrophages alvéolaires jouent un rôle crucial dans l'initiation et la résolution de la réponse immunitaire dans les poumons. Les macrophages pro-inflammatoires M1 représentent une cible intéressante pour le traitement des maladies pulmonaires inflammatoires et infectieuses. Les chercheurs ont utilisé la stratégie de ciblage qui consiste à coupler l’AH aux liposomes pour cibler le récepteur CD44 surexprimé sur ces cellules. Pour l’administration pulmonaire, ils ont aussi associé à la surface de ces mêmes liposomes des molécules de poly (éthylène glycol) (PEG) utilisées pour améliorer la diffusion des particules à travers le mucus bronchique. In vitro sur des macrophages activés par le lipopolysaccharide (LPS), les liposomes recouverts d’AH sans PEG présentent une efficacité de ciblage supérieure vers les macrophages M1, tandis que l'introduction de PEG induit une meilleure mobilité au sein du mucus.

 

Des études de ciblage ont aussi été menées in vivo chez la souris ayant subi une inflammation pulmonaire aigue par le LPS. Elles ont révélé que les trois types de liposomes présentaient une spécificité cellulaire distincte avec les macrophages M1 démontrant une avidité pour les liposomes recouverts d’AH sans PEG. Les liposomes recouverts de PEG exempts d’AH ont un tropisme plus élevé pour les neutrophiles.

 

Ces résultats, publiés dans Journal of Controlled Release, pourraient s'expliquer par la présence de deux paramètres en équilibre entre la diffusion à travers le mucus bronchique et le ciblage du récepteur CD44. Ce travail met en évidence l'importance du site d'action et des cellules cibles lors de la conception de liposomes pour traiter les maladies pulmonaires.

 

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Elias Fattal est Professeur de Pharmacotechnie à la Faculté de Pharmacie de Châtenay-Malabry de l’Université Paris-Saclay. Il a présidé l’Association de Pharmacie Galénique Industrielle (APGI) de 2003 à 2010 et a dirigé l’Institut Galien Paris-Saclay de 2010 à 2019.

 

Elias Fattal est titulaire du diplôme d’État de Docteur en Pharmacie (1983). Il a obtenu le diplôme de Docteur de l’Université Paris-Sud en 1990 et a été chercheur invité à l’Université de Californie, San Francisco, USA pendant 2 ans (1990-1991).

 

Le professeur Fattal est l’auteur de plus de 275 articles à comité de lecture et membre du comité de lecture de 8 revues scientifiques de grande envergure. Il a déposé 14 brevets internationaux et a reçu le Pharmaceutical Sciences World Congress Research Achievement en 2007 et le Controlled Released Society Fellow Award en 2016. Il a également été récompensé en 2016 par l’Académie des Sciences en recevant le Prix du Dr et de Mme Henri Labbé et en 2018 en recevant le Prix Maurice-Marie Janot.

 

En plus de cette nouvelle nomination à l’Académie Nationale de Médecine, Elias Fattal est Président de la section 2 de l’Académie Nationale de Pharmacie depuis janvier 2020.

 

Elias Fattal sera reçu solennellement à l’Académie Nationale de Médecine lors de sa séance annuelle, le 13 décembre 2022, lors de laquelle il sera reçu par le Président.

 

Nous lui adressons toutes nos félicitations pour cette nouvelle nomination qui couronne une carrière exceptionnelle.

 

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Le 28 juin dernier, des chercheurs en nanomédecine des cinq membres de l’alliance EUGLOH ont uni leurs forces pour proposer un premier symposium en nanomédecine, à l’initiative du Prof. Elias Fattal, professeur en pharmacotechnie, anciennement directeur de l’Institut Galien Paris-Saclay, actuellement vice-doyen chargé de la recherche à la Faculté de pharmacie de l’Université Paris-Saclay et membre du comité de direction de la Graduate School HeadS.

En tant qu’adepte de l’alliance EUGLOH depuis sa création, lorsque Prof. Elias Fattal a proposé l'organisation d’un symposium, ses homologues ont immédiatement adhéré au projet. Comme l’explique le Prof. Fattal : « Ce symposium allait de soi au vu des collaborations existantes de longue date avec plusieurs chercheurs de l’alliance, avec lesquels j'ai notamment publié plusieurs articles scientifiques. » Grâce au soutien indéfectible de Simona Mura, professeur associée à l’Institut Galien Paris-Saclay, et de Dorine Bonte et Eric Morel, maîtres de conférences à la Faculté de Pharmacie, qui sont fortement impliqués au sein de l’alliance EUGLOH, le symposium a pu voir le jour en quelques mois seulement.

L’objectif de ce premier colloque – d’autres seront à suivre – était de présenter les avancées des chercheurs des cinq partenaires en nanomédecine. Au cours de la journée, exclusivement organisée en ligne, deux séances plénières ont été menées par deux chercheurs éminents, Prof. Patrick Couvreur, de l’Université Paris-Saclay, avec une présentation sur les nanoparticules à base de squalène (Squalene-based nanocarriers for the delivery of small molecules), et Prof. Ernst Wagner, de LMU Munich, qui a présenté ses travaux sur les ARN messagers (RNA gene medicines: evolution of synthetic carriers). Ces séances plénières ont été complétées par une série de présentations plus courtes d’une vingtaine de minutes chacune et de quatre tables-rondes.

Les retours du public ont été très positifs. Avec 200 inscrits et un pic de 150 connections simultanées, le symposium a réuni une grande palette d’étudiants, de la licence au doctorat, ainsi que des scientifiques confirmés et des post-docs. De même, le symposium a attiré un public issu des cinq pays de l’alliance mais aussi des quatre coins du globe, comme le Brésil, l’Inde, le Vietnam, Taïwan et le Canada, et d’établissements tels que l’ANSM, l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé.

Plus d’informations sur EUGLOH : https://www.universite-paris-saclay.fr/en/collaborations/international/eugloh-alliance-european-universities

Plus d’informations sur les événements EUGLOH : https://www.eugloh.eu/study-and-mobility/events

 

 

 

La nanomédecine permet d’améliorer les traitements de nombreuses maladies en adressant sélectivement la substance active vers sa cible, tout en diminuant ses effets secondaires. L’article de revue publié récemment par l’équipe d’Elias Fattal (Institut Galien Paris-Sud-UMR CNRS 8612 Faculté de Pharmacie de UPSaclay, Châtenay-Malabry) dans Wiley Interdiscip Rev Nanomed Nanobiotechnol aborde ces questions dans le cadre des innovations pharmaceutiques dans le traitement de l’arthrite rhumatoïde. En effet, la biodistribution préférentielle des nanomédicaments au niveau des sites inflammatoires permet à des substances actives telles que les glucocorticoïdes d'être plus efficaces à des doses plus faibles, des fréquences d'administration plus espacées et surtout, d'induire beaucoup moins d'effets secondaires. Plus récemment, les acides nucléiques tels que les ARN interférents (siARN), les microARn (miARN) ou les anti-miARN (dénommés aussi antagomir) ont fait la preuve de leurs potentialités pour réprimer certains gènes ou voies de signalisation impliquées dans l’arthrite rhumatoïde.

 

L’article de revue démontre comment ces acides nucléiques administrés via des nanomédicaments voient leur pénétration au sein des cellules inflammatoires augmenter avec une meilleure distribution subcellulaire.  Les nanomédicamens protègent enfin ces molécules fragiles contre la dégradation enzymatique. Ceci apparait clairement dans le cas des siARN qui, en réprimant les gènes de certaines cytokines permettent d’obtenir des rémissions importantes de la pathologie dans des modèles de souris ou de rat. Enfin, en se basant sur certains exemples issus de la littérature, il est démontré qu’une combinaison de plusieurs substances actives peut être réalisée au sein du même nanomédicament permettant ainsi d’augmenter l’efficacité du traitement en agissant de manière concomitante sur des cibles différentes.

 

Contact : elias.fattal@universite-paris-saclay.fr

Dans le cadre d’un projet soutenu par le labex LERMIT, les équipes d’Elias FATTAL (Institut Galien Paris-Sud, UMR 8612 CNRS/UPSud, Faculté de Pharmacie UPSud, Châtenay-Malabry) et d’Eric DORIS (Service de Chimie Bioorganique et de Marquage, CEA-Joliot, Saclay) ont mené une étude comparative approfondie sur la nanotoxicité de vecteurs micellaires constitués d’acide pentacosadiynoique couplé au polyéthylène glycol. Ces vecteurs ont été évalués sur une lignée de macrophages RAW 264.7, soit sous leur forme non-polymérisée (dynamique par nature), soit polymérisée qui correspond à une forme stabilisée de la micelle. Alors que les constituants des micelles non polymérisées s’accumulent dans les bicouches lipidiques de la membrane plasmique, les micelles polymérisées pénètrent dans les cellules selon un mécanisme d’endocytose. En raison d’une distribution intracellulaire très différente, les micelles polymérisées induisent une plus faible cytotoxicité, pas d’apoptose, aucune réponse inflammatoire et aucune génotoxicité.

 

Ces résultats, publiés dans la revue Nanoscale, montrent que de simples transformations dans l’architecture d’un nanomédicament entrainent des modifications importantes du trafic intracellulaire et de la toxicité qui peut en résulter.

 

Contact : elias.fattal@u-psud.fr ou eric.doris@cea.fr

L'Académie nationale de Pharmacie a desservi le prix de thèse en technologie pharmaceutique à Kamila Bohne Japiassu. Son travail de recherche porte sur l'utilisation future des nanoparticules dans les maladies pulmonaires. Il a été réalisé au Brésil (Université de Goias) et à l'Institut Galien Paris-Saclay – IGPS (UMR 8612 CNRS/UPSaclay) de la Faculté de Pharmacie de l'Université Paris-Saclay sous la direction d'Elias Fattal, de François Fay et d'Eliana Lima.

 

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Le Dr Audrey Paoletti et les chercheurs de l’équipe « Auto-immunité » dirigée par le Pr Xavier Mariette dans UMR-S 1184  IMVA-HB (INSERM/CEA/UPSaclay, Le Kremlin Bicêtre) ont précédemment démontré une augmentation dans les monocytes sanguins du micro-RNA -155 (miR-155) chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui serait responsable d’un défaut de polarisation en macrophages anti-inflammatoire (Paoletti et al., 2019). Dans une nouvelle étude parue dans Arthritis & Rheumatology, en collaboration avec l’équipe du Pr Elias Fattal de l’Institut Galien Paris-Saclay – IGPS (UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Orsay) et avec l’équipe du Dr Mariola Kurowska-Stolarska de l’université de Glasgow, ces chercheurs démontrent dans deux modèles murins précliniques l’intérêt d’un traitement par injection d’un antagomiR-155 encapsulé dans des liposomes pégylés.

 

Dans ces deux modèles de polyarthrite rhumatoïde, les scientifiques ont démontré ce même défaut de polarisation des monocytes en macrophages anti-inflammatoire déjà observé chez l’homme. L’injection d’antagomiR-155 encapsulé dans des liposomes pégylés a été adressée dans les articulations inflammatoires et a entraîné (1) la résolution de l’arthrite, (2) la restauration du défaut de polarisation des monocytes en macrophages anti-inflammatoire, (3) la diminution du recrutement des cellules immunitaire et de l’apparition d’une population de macrophages anti-inflammatoires dans le tissus synovial et (4) tout en étant spécifique des monocytes/macrophages car le traitement n’a entraîné aucun effet sur les autres cellules immunitaires.

 

Il s’agit ici de la première démonstration d’efficacité d’un traitement par un petit ARN encapsulé dans des liposomes pégylés pour permettre son adressage dans les macrophages pro-inflammatoires. Ce traitement pourrait représenter chez l’homme une solution thérapeutique spécifique de la polyarthrite rhumatoïde et sans effet secondaire.

 

Contact : audrey.paoletti@inserm.fr

 

Dans un article récemment publié dans International Journal of Pharmaceutics, L’équipe Ingénierie particulaire et cellulaire à visée thérapeutique dirigée par Elias Fattal au sein de l’Institut Galien Paris-Saclay – IGPS (UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Orsay) décrit la conception de nanomédicaments originaux pour traiter par inhalation l’inflammation pulmonaire, notamment les inflammations associées aux pneumonies et au syndrome respiratoire aigü. Le but de ces travaux est d’administrer localement de la dexaméthasone sous forme nanoparticulaire, afin de diminuer les effets secondaires liés à son administration systémique.

 

L’équipe a ainsi conçu des nanoparticules lipidiques de la famille des liposomes, décorées en surface soit par du polyéthylène glycol (PEG) afin de traverser la couche de mucus pulmonaire, soit par de l’acide hyaluronique (AH) pour cibler le récepteur CD44 surexprimé sur les macrophages pro-inflammatoires alvéolaires ou par un mélange des deux molécules. Des expériences in vitro sur des macrophages activés par du LPS, ont démontré que l'encapsulation de la dexaméthasone dans des liposomes, en particulier dans ceux porteurs de AH, améliore son efficacité anti-inflammatoire par rapport au médicament sous forme libre.

 

Par la suite, des études in vivo ont révélé que si l'administration intratrachéale de dexaméthasone libre entraîne une importante variation d'efficacité entre les animaux, les liposomes chargés en dexaméthasone induisent une meilleure efficacité par leur capacité à adresser la dexaméthasone aux cellules cibles.

 

Ainsi les travaux présentés dans cet article indiquent que l'encapsulation de la dexaméthasone dans des nanoparticules lipidiques est une stratégie attrayante afin d’améliorer son efficacité après la délivrance pulmonaire et pourrait s’adresser aux syndromes hyper-inflammatoires notamment ceux associés au sepsis.

 

 

Contact : elias.fattal@universite-paris-saclay.fr ou francois.fay@universite-paris-saclay.fr

DÉCRYPTAGE - Ces minuscules gouttelettes de graisse imitent les membranes de nos cellules. Elles permettent à la molécule d’ARN messager d’y pénétrer, ce qu’elle ne pourrait faire seule.

Tout le crédit du succès rencontré par les vaccins contre le Sars-CoV-2 ne revient pas au seul ARN messager. Il doit aussi beaucoup à son transporteur. «Sans les nanoparticules lipidiques dans lesquelles l’ARN messager a été encapsulé, rien n’aurait été possible», explique le Pr Patrick Couvreur, professeur de pharmacie à l’université Paris-Saclay, membre de l’Académie de pharmacie.

En effet, ces minuscules gouttelettes de graisse qui imitent les membranes de nos cellules permettent à la molécule d’ARN messager d’y pénétrer, ce qu’elle ne pourrait faire seule. «Elles protègent aussi l’ARN messager qui se dégrade rapidement dans l’organisme», précise le Pr Elias Fattal, professeur de galénique à l’université Paris-Saclay, et qui a dirigé l'Institut Galien Paris-Saclay, une unité mixte de recherche traitant de la conception de nanomédicaments.

 

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L’exposition à des nanoparticules peut causer des réactions inflammatoires pulmonaires sévères. L’équipe ingéniérie particulaire et cellulaire à visée thérapeutique de l’institut Galien Paris-Saclay (CNRS/UPSaclay, Orsay), associée à des chercheurs des laboratoires Matière et Systèmes Complexes et Matériaux et Phénomènes Quantiques de l’université de Paris ainsi que du laboratoire d’immunologie et de chimie thérapeutique et de l’Université de Strasbourg, ont étudié finement, les étapes de l’inflammation des poumons de souris exposées par inhalation à des nanoparticules de sulfure de Molybdène.

 

Les cellules sont capables de traiter, dissoudre, oxyder les nanoparticules pour les rendre progressivement moins toxiques. Les chercheurs ont aussi observé que les vésicules extra cellulaires participent de la résolution de l’inflammation en trafiquant les déchets de nanoparticules vers l’extérieur des cellules, pour qu’ils soient finalement éliminées dans le mucus bronchique. Ces recherches sont donc importantes à la fois pour appréhender le devenir des particules dans les poumons, mais aussi pour la compréhension des flux de vésicules extracellulaires qui contribuent à rétablir l’homéostasie des organes après une agression provoquant une inflammation aigüe.

 

Ces résultats sont publiés dans Advanced Materials.

 

Contact : elias.fattal@universite-paris-saclay.fr

Le prix de thèse en Pharmacie Galénique de l’académie Nationale de Pharmacie a été décerné le 14 décembre 2022 à Clélia Mathieu pour sa thèse intitulée « Ciblage cellulaire et intracellulaire de TRAP1 comme nouvelle approche thérapeutique contre le cancer » et réalisée au sein de l'Institut Galien Paris-Saclay - IGPS (UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Orsay) sous la direction de Juliette Vergnaud et d’Elias Fattal (équipe Ingénierie particulaire et cellulaire à visée thérapeutique).

L'Institut Universitaire de France (IUF) vient de publier la liste de ses nouveaux membres, nommés pour une durée de cinq ans. François Fay est l’un des six lauréats de la chaire fondamentale (membres junions) de l'Université Paris-Saclay en 2022.

 

François Fay a rejoint en septembre 2018 l'Institut Galien Paris-Saclay (UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry) de la Faculté de Pharmacie en tant que maître de conférences dans l’équipe Ingénierie particulaire et cellulaire à visée thérapeutique dirigée par le Pr. Elias Fattal. Ses projets de recherche se concentrent sur le développement de nanotechnologies pour le ciblage cellulaire et l’immunomodulation. Au sein de la Faculté de Pharmacie, il enseigne la biotechnologie et la nanobiotechnologie.

 

L'Institut universitaire de France a pour mission de favoriser le développement de la recherche de haut niveau dans les universités et de renforcer l'interdisciplinarité. L'IUF poursuit trois objectifs : encourager à l'excellence en matière de recherche, contribuer à la féminisation du secteur de la recherche et contribuer à une répartition équilibrée de la recherche universitaire dans le pays.

La stratégie de l’équipe dirigée par Elias Fattal et Nicolas Tsapis à l’Institut Galien Paris-Saclay (UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry) consiste à cibler des glucocorticoïdes (GC) vers les macrophages alvéolaires pour améliorer leur effet antiinflammatoire dans les inflammations aigues ou chroniques. Dans une étude parue dans European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, l’équipe a conçu un nanomédicament de palmitate de budésonide décoré par des fragments de mannose.

 

Le travail a d’abord consisté à synthétiser un palmitate de budésonide (BP) ainsi qu’un phopholipide mannosylé (DSPE-PEG-Man). Les deux molécules en milieu aqueux sont capables de s’imbriquer pour former des nanoparticules avec différents ratios de lipide mannosylé. L'utilisation jusqu'à 75% de DSPE-PEG-man (75/25) a conduit à des particules de 200 nm très homogènes et chargées négativement. Un gros avantage de l’utilisation du palmitate de budésonide réside en une excellente efficacité d'encapsulation (≈100%), prouvant que la prodrogue est associée aux nanoparticules. Un test d'agglutination des lectines a confirmé la disponibilité du mannose à la surface des nanoparticules favorisant son internalisation dans des macrophages RAW 264.7 via le récepteur au mannose.

 

Sur des cultures de macrophages activés par le lipopolysaccharide, une diminution importante des cytokines proinflammatoires a été observée, démontrant que cette approche de ciblage est possible et efficace.

 

Contact : elias.fattal@universite-paris-saclay.fr ou nicolas.tsapis@universite-paris-saclay.fr

François Fay a rejoint en septembre 2018 l'Institut Galien Paris-Saclay (UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry) de la Faculté de Pharmacie en tant que maître de conférences dans l’équipe Ingénierie particulaire et cellulaire à visée thérapeutique dirigée par le Pr. Elias Fattal. Ses projets de recherche se concentrent sur le développement de nanotechnologies pour le ciblage cellulaire et l’immunomodulation. Au sein de la Faculté de Pharmacie, il enseigne la biotechnologie et la nanobiotechnologie.

 

François Fay a obtenu son diplôme d’ingénieur en biotechnologie à l'École Nationale Supérieure de Technologie des Biomolécules de Bordeaux (ENSTBB) en 2006. Il a ensuite réalisé sa thèse à la Faculté de Pharmacie de Queen’s University Belfast (Irlande du Nord) dans le laboratoire du Prof. Chris Scott où ses travaux ont porté sur l’amélioration du ciblage cellulaire des nanoparticules pour les traitements du sepsis et du cancer. En 2012, il a rejoint le laboratoire des Pr. Willem Mulder et Pr. Zahi Fayad à la Mount Sinai School of Medicine (New York City) où ses recherches postdoctorales se sont focalisées sur la formulation de nanoparticules biomimétiques, et leurs applications pour l’imagerie et la modulation des cellules immunitaires dans des modèles d’athérosclérose et de cancers. Il obtient en 2016 un poste d’Assistant Professor (Tenure Track) dans le Département de Chimie et de Sciences Pharmaceutiques du York College of the City University of New York (CUNY).

 

Depuis septembre 2018 au sein l'Institut Galien, François Fay développe de nouvelles formulations nanoparticulaires pour l’immunomodulation et pour la vectorisation d’acides nucléiques tels que les aptamères, les siRNAs, et les mRNAs. Fin 2020, il obtient une ANR JCJC afin de développer des nanothérapies pour le traitement du sepsis, et participe depuis 2021 à la FHU-SEPSIS. Il s’intéresse également à la mise en place de nouveaux procédés de formulation par microfluidique ainsi que de nouvelles méthodes pour mesurer la biodistribution cellulaire et l’efficacité thérapeutique des formulations pharmaceutiques.

 

"Real research is always a collective activity." Noam Chomsky

 

Contact : francois.fay@universite-paris-saclay.fr

Grâce à leurs capacités à moduler l'expression de pratiquement tous les gènes, les stratégies basées sur l’utilisation d’acides nucléiques inhibiteurs de gènes ont récemment vu leurs applications cliniques se développer de manière très importante. Parmi les différents acides nucléiques utilisés, plusieurs oligonucléotides anti-sens, petits ARN interférents et micro-ARN ont atteint des stades avancés de développement clinique et certains d'entre eux, comme le Patisiran (ONPATTRO®), sont commercialisés. Historiquement ces succès cliniques ont été obtenus grâce au développement d’acides nucléiques modifiés chimiquement et à l’utilisation de nanovecteurs afin de résoudre les problèmes liés à la stabilité des ARN dans le corps humain et au passage de la membrane plasmidique. Cependant l’ensemble des produits sur le marché ne cible pour le moment, que les maladies d’origine hépatique car les nanoparticules utilisées actuellement en clinique possèdent un tropisme naturel pour cet organe.

 

Au sein de l’équipe ingénierie particulaire et cellulaire à visée thérapeutique de l’Institut Galien Paris-Saclay, Elias Fattal et François Fay conduisent des travaux sur les ARN interférents dans le contexte de stratégies thérapeutiques visant à traiter les maladies inflammatoires pulmonaires (par voie locale) ou auto-immunes (polyarthrite rhumatoïde, par voie systémique). Leur article de revue paru dans Advanced Drug Delivery Reviews se concentre sur la description de l’ensemble des barrières physico-chimiques ou physiologiques à surmonter pour améliorer ces traitements, allant des problèmes de fabrication à l’internalisation cellulaire ainsi que la distribution subcellulaire. En outre, des exemples clés d'applications dans la polyarthrite rhumatoïde, les maladies inflammatoires de l'intestin et les maladies pulmonaires sont présentés.

 

Contact : elias.fattal@universite-paris-saclay.fr ou francois.fay@universite-paris-saclay.fr

La pandémie de COVID-19 liée au coronavirus SARS-CoV-2 illustre combien les maladies infectieuses restent un enjeu de santé publique majeur à l’échelle mondiale. Elle rappelle également combien, face à une telle crise, l’exigence d’une recherche rigoureuse et de qualité est cruciale pour apporter des avancées scientifiques rapides permettant d’améliorer la prise en charge des patients. Elle illustre également l’importance des interactions entre hôte et pathogènes qui peuvent moduler la pathogénicité et le pronostic des maladies infectieuses. Ainsi, à côté des agents microbiens, la modulation thérapeutique de ces interactions hôte-pathogène peut représenter une nouvelle arme thérapeutique pour lutter contre les maladies infectieuses.

 

Cette journée organisée conjointement par les Conseils Scientifiques de la Faculté de Médecine et de la Faculté de Pharmacie de l’Université Paris-Saclay a pour objectif de faire le point sur les modulations réciproques entre hôtes et pathogènes, de la recherche fondamentale jusqu’aux retombées cliniques.

 

Programme des présentations plénières en amphi

Introduction

• Didier Samuel et Marc Pallardy (Doyen des Facultés de Médecine et de Pharmacie de l'Université Paris-Saclay)

 

Conférence inaugurale

• Relation hôte-SARS-CoV-2 - Yazdan Yazdanpanah

 

Modulation de l’hôte par le pathogène

• Modulation de l'autophagie par les agents viraux - Audrey Esclatine
• Le système immunitaire, l'adipocyte et le VIH, un ménage à 3 dangereux - Christine Bourgeois
• Mort cellulaire et HIV - Jean-Luc Perfettini

 

Pause posters

 

Modulation du pathogène par l’hôte

• Modulation du virome cutanée et immunosuppression - Claire Deback
• Résistance aux antibiotiques et adaptation de klebsiella pneumoniae in vivo - Rémy Bonnin
• Rôle du microbiote intestinal dans les infections virales - Benoît Chassaing

 

Pause déjeuner et posters

 

Méthodes innovantes d’étude des interactions hôte-pathogène

• Nouvelles techniques d’imagerie de l'infection et de l'immunité - Roger Le Grand
• Dynamique d'auto-assemblage et modélisation d'un virus icosaédrique à ARN - Guillaume Tresset

 

Pause posters

 

Nouvelles approches thérapeutiques

• Les nanomédicaments peuvent-ils améliorer les traitements contre le VIH ? Hervé Hillaireau
• Agents antileishmaniens ciblant le trafic vésiculaire chez la cellule hôte - Sébastien Pomel
• Traitements immunomodulateurs des maladies infectieuses, l'exemple de la COVID-19 - Xavier Mariette

 

Conclusion et remise des prix

• Marc Humbert et Elias Fattal (Vice-Doyens Recherche des Facultés de Médecine et de Pharmacie de l'Université Paris-Saclay)

 

Nous avons gardé deux créneaux pour des interventions sélectionnées sur appel à communications. Si vous souhaitez faire une communication orale dans une de ces thématiques, nous vous invitons à nous envoyer votre résumé avant le 1er octobre

 

Forum de discussion dans le hall des amphis

 

Des temps de pause dans les présentations plénières seront prévus comme des temps de visite des posters et des stands et des temps d'échanges. Des enseignants-chercheurs, chercheurs et praticiens hospitaliers ayant des projets de recherche en santé en lien avec les relations hôte-pathogène afficheront le résumé de leurs travaux en poster et seront présents pour en discuter avec vous. Si vous souhaitez exposer un poster, vous avez jusqu'au 1er octobre pour répondre à l'appel à abstracts.

 

Comité d'organisation
Françoise Bachelerie - Rémy Bonnin - Sylvia Cohen-Kaminsky - Sandrine Cojean - Anne Dupressoir - Elias Fattal - Xavier Mariette - Gaétane Nocturne - Sandrine Pechine - Anne-Marie Roque