Life Sciences Université Paris-Saclay

La SITELF (Italian Society of Pharmaceutical Technology) a récompensé le Pr Elias Fattal en lui attribuant le prix SITELF International Award 2026. Ce prix, décerné par un jury international composé de 33 scientifiques de renom issus de 14 pays, lui a été remis lors du 15th World Meeting on Pharmaceutics, Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology, qui s'est tenu à Prague du 23 au 26 mars 2026. À cette occasion, il a présenté ses travaux sur des stratégies de nanomédecine visant à améliorer l'efficacité des médicaments dans le traitement des maladies inflammatoires.

Professeur émérite de Pharmacotechnie à l'Université Paris-Saclay, Elias Fattal a dirigé l’Institut Galien Paris-Saclay – IGPS (CNRS/UPSaclay, Orsay) de 2010 à 2019. Il fait partie de l’équipe Ingénierie particulaire et cellulaire à visée thérapeutique (INPACT). Membre de l’Académie nationale de pharmacie, membre correspondant de l’Académie nationale de médecine, fellow de l’Académie européenne des sciences (EURASC) et de la Controlled Release Society, Elias Fattal a reçu une récompense de l'Académie des sciences en 2016 pour ses travaux à l’interface de la chimie et de la biologie, puis, en 2018, le prix Maurice-Marie Janot.

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Les cancers du sein se caractérisent par des métabolismes énergétiques complexes impliquant l'effet Warburg, mais aussi les mitochondries. Les cellules tumorales sont particulièrement flexibles, choisissant la phosphorylation oxydative ou la glycolyse selon leurs besoins et leur agressivité. Au sein des mitochondries, TRAP1, protéine chaperonne de la famille HSP90, exerce des effets régulateurs sur plusieurs fonctions vitales de la cellule dont la phosphorylation oxydative, la production d'espèces réactives de l'oxygène et l'apoptose en interagissant avec certains complexes de la chaîne respiratoire ou le mPTP.

Dans une étude publiée dans Biomedicine & Pharmacotherapy, l'équipe INPACT de l’Institut Galien Paris-Saclay – IGPS (CNRS/UPSaclay, Orsay), en collaboration avec le laboratoire de synthèse organique de l’Ecole Polytechnique, le Metabolizsm’ Group de l’Université fédérale de Rio de Janeiro et l’UMR 9018 METSY (CNRS/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif), a proposé de moduler les fonctions de TRAP1 à l'aide d'une molécule mitochondriotrope, le 6BrCaQ-C10-TPP, ciblant au sein des cellules tumorales mammaires son domaine C-terminal. Cette molécule bloque la prolifération sans apoptose massive et induit la dissipation du potentiel membranaire mitochondrial. Le 6BrCaQ-C10-TPP semble également moduler des régulateurs de la transition épithélio-mésenchymateuse sans réponse commune dans toutes les lignées cellulaires. De plus, la machinerie chaperonique est affectée ainsi que les partenaires SDH-A/B. Enfin, des traitements à court terme avec le 6BrCaQ-C10-TPP modifient le métabolisme énergétique en favorisant la glycolyse.

La modulation de TRAP1 exerce donc un effet antitumoral dépendant de la lignée cellulaire en modulant les principales fonctions mitochondriales ce qui fait de cette protéine une cible d’intérêt.

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Dans un article de revue publié dans Drug Delivery and Translational Research, des chercheurs de l’équipe INPACT de l’Institut Galien Paris-Saclay (IGPS, CNRS/UPSaclay, Orsay) font le point sur l’utilisation de nanoparticules dans les stratégies de reprogrammation des macrophages par interférence ARN dans le cadre de l'immunothérapie du cancer.

Les macrophages associés aux tumeurs (TAM) constituent le sous-type le plus abondant de cellules immunitaires présentes dans les tumeurs solides. Ils adoptent principalement un phénotype immunosuppresseur, contribuant ainsi à la progression tumorale. Une stratégie thérapeutique envisageable consiste à reprogrammer les TAM d’un état immunosuppresseur vers un état immunostimulateur en inhibant l’expression de protéines critiques au moyen d’ARN interférents (siRNA, miRNA et antagomirs). Cependant l’efficacité de cette approche reste limitée par la dégradation des ARN par les nucléases et par une pénétration cellulaire insuffisante. Ainsi cette revue décrit comment les nanoparticules lipidiques s’avérent très efficaces pour la vectorisation des ARN, notamment pour inhiber des médiateurs comme STAT6 et CSF-1R.

Malgré les résultats prometteurs des études précliniques, les auteurs analysent les différents obstacles qui doivent être surmontés pour permettre la transposition de cette approche à la pratique clinique. Il s'agit notamment de cibler efficacement les macrophages du microenvironnement tumoral, d'optimiser la pénétration intracellulaire des acides nucléiques et de minimiser les effets indésirables. Enfin, si l’injection intratumorale, utilisée dans la majorité des études, présente un intérêt certain, elle n’est pas adaptée à de nombreuses tumeurs. Dans ces cas, les auteurs soulignent l’importance de développer des stratégies de ciblage, notamment par l’utilisation de ligands spécifiques.

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Dans une étude publiée dans Advanced Healthcare Materials, des scientifiques de l’équipe INPACT de l’Institut Galien Paris-Saclay (IGPS, CNRS/UPSaclay, Orsay) et de l’IHU Sepsis ont décrit une nouvelle méthode de traitement du syndrome de détresse respiratoire, une complication grave du sepsis. Le traitement vise à réduire l'inflammation en ciblant une protéine clé, le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) par des ARN interférents (ARNi) vectorisés par des nanoparticules lipidiques (NPL) et administrés directement dans les poumons pour un effet rapide.

Les résultats montrent que les cellules immunitaires inflammées (macrophages et neutrophiles) absorbent rapidement ces nanoparticules. Une fois à l'intérieur, l’ARNi est libéré rapidement dans le cytoplasme et efficacement pour inhiber la production de TNF-α. Des tests sur un modèle murin de détresse respiratoire ont montré que l'administration pulmonaire permet aux nanoparticules de s'accumuler dans les cellules immunitaires des poumons, particulièrement les macrophages. Cette distribution entraîne une réduction des niveaux de TNF-α et d'IL-6, démontrant un effet anti-inflammatoire rapide.

En conclusion, ces travaux soulignent le potentiel des nanoparticules d’ARNi-TNF-α pour traiter les maladies inflammatoires pulmonaires, tout en insistant sur l'importance d'optimiser leur distribution et le moment de leur administration pour maximiser leurs effets thérapeutiques.

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Afin d’améliorer l'activité thérapeutique des glucocorticoïdes inhalés et réduire leurs effets secondaires, l’équipe INPACT de l’Institut Galien Paris-Saclay (Elias Fattal, Laurence Moine et Nicolas Tsapis) à conçu une forme d’administration combinant les avantages des nanoparticules, qui sont fortement captées par les cellules pulmonaires et notamment les macrophages alvéolaires, avec ceux des microparticules, qui présentent un bon dépôt dans les alvéoles. Cette forme devait permettre un meilleur ciblage du tissu pulmonaire, une libération contrôlée de la substance active tout en limitant son passage systémique.

Un conjugué de poly (acide malique)-budésonide a été synthétisé. Ce conjugué s'autoassemble en solution aqueuse pour former des nanoconjugués. Ces nanoconjugués de forme sphérique, de très faible diamètre (80 à 100 nm), permettent de véhiculer une charge élevée de substance active. Des études réalisées sur des macrophages murins activés par le lipopolysaccharide ont montré que le budésonide pouvait être régulièrement libéré des nanoconjugués et que son activité anti-inflammatoire était préservée.

Les nanoconjugués ont ensuite été incorporés dans des microparticules par une technique de séchage par atomisation. L’intérêt de cette transformation est qu’elle permet aux nanoconjugués d’atteindre la zone alvéolaire car ces microparticules ne subissent pas la clairance élevée des nanoparticules en suspension qui sont, en grande partie, exhalées à la suite de leur administration par inhalation. Les microparticules ont été produites avec un diamètre aérodynamique proche de 1 µm. Elles se redispersent facilement dans les liquides pulmonaires simulés. Elles ont fait l’objet d’études de pharmacocinétique chez le rat. Libéré in vivo par les nanoconjugués au sein des microparticules, le budésonide a été distribué de manière constante pendant 48 heures dans le tissu pulmonaire, le liquide bronchoalvéolaire et le culot cellulaire contenu dans ce fluide biologique.

Avec des taux de charge élevés, une cinétique de libération modulable et une faible cytotoxicité, les nanoconjugués délivrés par des microparticules sont prometteurs pour un traitement plus efficace des maladies inflammatoires pulmonaires.

Cette étude a été publiée dans Drug Delivery and Translational Research.

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Elias Fattal est enseignant-chercheur à l’Institut Galien Paris-Saclay (IGPS – Univ. Paris-Saclay, CNRS), qu’il a dirigé de 2010 à 2019. Il est spécialiste de nanomédecine, à laquelle il a consacré 40 ans de recherche. Ses travaux récents touchent la conception de nanoparticules pour le traitement des maladies inflammatoires et la nanotoxicologie pulmonaire.

Après un baccalauréat scientifique, Elias Fattal s’engage dans des études de pharmacie à l’Université Paris-Sud (aujourd’hui Université Paris-Saclay). Pourquoi le choix de cette discipline ? Sans doute à cause de l’influence d’un grand-père pharmacien et d’un père photographe, en compagnie duquel il passe de longues heures dans la chambre noire, ce qui lui donne le goût de la chimie, très présente en pharmacie. Il obtient son diplôme d’État de docteur en pharmacie en 1983 et s’oriente d’abord vers la pharmacie hospitalière. Il effectue pendant trois ans son internat dans des hôpitaux du nord de la France et décide de consacrer sa quatrième année à la recherche. En 1986, Il intègre l’unité Physico-chimie, pharmacotechnie, biopharmacie, l’ancêtre de l’Institut Galien, pour effectuer un master 2 recherche. Il travaille sous la responsabilité de Patrick Couvreur, pionnier du nanomédicament et alors jeune professeur, et devient un de ses premiers doctorants. Il soutient sa thèse en 1990 sur le traitement des infections intracellulaires par des nanoparticules polymériques d’antibiotiques. Puis il part deux ans en post-doctorat à l'Université de Californie, à San Francisco, dont il reviendra complètement transformé.

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Pour tenter d'ajuster la libération de la substance active ainsi que sa pharmacocinétique, des chercheurs de l’Institut Galien Paris-Saclay – IGPS (UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Orsay) ont synthétisé trois prodrogues lipidiques de dexaméthasone en variant la liaison entre la substance active et les lipides : ester, carbamate et carbonate. Ces prodrogues lipidiques ont été formulées en nanoparticules dotées d’une excellente stabilité colloïdale. Alors que les nanoparticules ester et carbonate ne présentaient aucune toxicité sur cellules en culture, les nanoparticules carbamate se sont révélées toxiques et ont été écartées.

Les chercheurs ont montré que les nanoparticules ester et carbonate exerçaient une bonne activité anti-inflammatoire sur des macrophages activés. Les études de libération de dexaméthasone à partir des nanoparticules incubées dans le plasma murin ont révélé que la dexaméthasone était libérée plus vite à partir des nanoparticules ester qu'à partir des nanoparticules carbonate. Enfin, des études de pharmacocinétique et de biodistribution ont été menées, montrant une exposition à la dexaméthasone similaire pour les deux nanoparticules bien qu’un peu plus importante à partir des nanoparticules ester.

Ces résultats démontrent la versatilité des approches de formulation de nanoparticules à partir de prodrogues lipidiques.

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Les glucocorticoïdes sont des médicaments communément utilisés pour traiter les maladies inflammatoires aiguës et chroniques, dont l'utilisation prolongée peut entraîner des effets secondaires graves entravant leur efficacité. D’importantes recherches sur la modification des glucocorticoïdes en prodrogues et sur leurs systèmes d'administration à base de nanoparticules ont permis d'atteindre des niveaux de contrôle sans précédent sur leurs propriétés pharmacologiques. Ces dernières années, la combinaison de ces deux stratégies, les prodrogues et les nanoparticules, a été explorée, notamment au sein de l'Institut Galien Paris-Saclay (IGPS, UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Faculté de Pharmacie, Orsay), comme un moyen d’améliorer l’administration de ces molécules et d’optimiser leurs propriétés fondamentales afin d'en tirer des avantages pharmaceutiques et pharmacologiques.

Dans une revue publiée dans Journal of Controlled Release, après avoir présenté l’intérêt des prodrogues et leurs formes commercialisées, Barbara Tessier, Nicolas Tsapis, Elias Fattal et Laurence Moine de l'Institut Galien Paris-Saclay discutent les stratégies de conception et les avancées récentes dans le domaine des prodrogues lipidiques et des conjugués polymères de glucocorticoïdes, ainsi que leur administration sous forme de nanoparticules. Cette revue donne un aperçu des différents systèmes et aborde les opportunités et les défis qui peuvent découler de leur application pour le traitement des maladies inflammatoires.

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Comment l'organisme réagit-il en cas d'inhalation de nanoparticules ? Des scientifiques des laboratoires Matière et systèmes complexes (MSC, CNRS/Université Paris Cité), Matériaux et phénomènes quantiques (MPQ, CNRS/Université Paris Cité), Immunologie, immunopathologie et chimie thérapeutique (I2CT, CNRS) et de l'Institut Galien Paris-Saclay (IGPS, CNRS/UPSaclay, Orsay) ont étudié l'évolution de nanofeuillets de disulfure de molybdène dans des poumons de souris jusqu'à un mois après leur inhalation. Publiés dans la revue Advanced Materials, ces travaux montrent que les macrophages pulmonaires peuvent transformer ces nanoparticules et les enrouler afin de réduire leur surface de contact, et donc leur toxicité, et seraient également capables de moduler la réaction inflammatoire induite.

Légende Figure : Images successives réalisées par microscope électronique dans un milieu mimant l'environnement intracellulaire de la dynamique de transformation des nanofeuillets. Les flèches blanches indiquent les plis, les jaunes les enroulements. Les temps d'observation sont indiqués en minutes.

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L’équipe Ingénierie particulaire et cellulaire à visée thérapeutique de l’Institut Galien Paris-Saclay – IGPS (UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Orsay) a conçu, en collaboration avec le Laboratoire de chimie de coordination (CNRS Toulouse), de nouveaux dendrons phosphorés amphiphiles et cationiques. Ces dendrons possèdent une longue chaîne aliphatique et plusieurs groupes terminaux pyrrolidinium qui permettent de complexer des ARN interférents (ARNi) anti-TNF-α, formant des nanoparticules d’environ 100 nm, dénommées dendriplexes. Ces derniers sont capables de protéger les ARNi de la dégradation par les nucléases et de favoriser leur capture par des macrophages murins activés par le lipopolysaccharide.

Une fois les dendriplexes internalisés, les ARNi sont libérés dans le cytoplasme et induisent une inhibition élevée de l'expression du TNF-α. Après administration intraveineuse dans un modèle murin d'arthrite induite par le collagène, les dendriplexes induisent un net effet anti-inflammatoire. Cet effet est lié à l’extravasation des dendriplexes et leur accumulation au niveau des articulations inflammées.

Ces résultats, publiés dans Biomacromolecules, ouvrent des perspectives importantes pour l’application des dendrons amphiphiles et cationiques dans l’administration des ARNi permettant d’inhiber des gènes d’intérêt dans les maladies inflammatoires chroniques.

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L’ensemble de l’équipe ingénierie particulaire et cellulaire à visée thérapeutique de l’institut Galien Paris-Saclay (CNRS/UPSaclay, Orsay) s’intéresse, depuis de nombreuses années, au ciblage du récepteur CD44 dans les pathologies inflammatoires et cancéreuses. Ce ciblage est réalisé grâce à des aptamères ou de l’acide hyaluronique (AH) associés à la surface de nanoparticules lipidiques, dénommées liposomes.

Les macrophages alvéolaires jouent un rôle crucial dans l'initiation et la résolution de la réponse immunitaire dans les poumons. Les macrophages pro-inflammatoires M1 représentent une cible intéressante pour le traitement des maladies pulmonaires inflammatoires et infectieuses. Les chercheurs ont utilisé la stratégie de ciblage qui consiste à coupler l’AH aux liposomes pour cibler le récepteur CD44 surexprimé sur ces cellules. Pour l’administration pulmonaire, ils ont aussi associé à la surface de ces mêmes liposomes des molécules de poly (éthylène glycol) (PEG) utilisées pour améliorer la diffusion des particules à travers le mucus bronchique. In vitro sur des macrophages activés par le lipopolysaccharide (LPS), les liposomes recouverts d’AH sans PEG présentent une efficacité de ciblage supérieure vers les macrophages M1, tandis que l'introduction de PEG induit une meilleure mobilité au sein du mucus.

Des études de ciblage ont aussi été menées in vivo chez la souris ayant subi une inflammation pulmonaire aigue par le LPS. Elles ont révélé que les trois types de liposomes présentaient une spécificité cellulaire distincte avec les macrophages M1 démontrant une avidité pour les liposomes recouverts d’AH sans PEG. Les liposomes recouverts de PEG exempts d’AH ont un tropisme plus élevé pour les neutrophiles.

Ces résultats, publiés dans Journal of Controlled Release, pourraient s'expliquer par la présence de deux paramètres en équilibre entre la diffusion à travers le mucus bronchique et le ciblage du récepteur CD44. Ce travail met en évidence l'importance du site d'action et des cellules cibles lors de la conception de liposomes pour traiter les maladies pulmonaires.

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Elias Fattal est Professeur de Pharmacotechnie à la Faculté de Pharmacie de Châtenay-Malabry de l’Université Paris-Saclay. Il a présidé l’Association de Pharmacie Galénique Industrielle (APGI) de 2003 à 2010 et a dirigé l’Institut Galien Paris-Saclay de 2010 à 2019.

Elias Fattal est titulaire du diplôme d’État de Docteur en Pharmacie (1983). Il a obtenu le diplôme de Docteur de l’Université Paris-Sud en 1990 et a été chercheur invité à l’Université de Californie, San Francisco, USA pendant 2 ans (1990-1991).

Le professeur Fattal est l’auteur de plus de 275 articles à comité de lecture et membre du comité de lecture de 8 revues scientifiques de grande envergure. Il a déposé 14 brevets internationaux et a reçu le Pharmaceutical Sciences World Congress Research Achievement en 2007 et le Controlled Released Society Fellow Award en 2016. Il a également été récompensé en 2016 par l’Académie des Sciences en recevant le Prix du Dr et de Mme Henri Labbé et en 2018 en recevant le Prix Maurice-Marie Janot.

En plus de cette nouvelle nomination à l’Académie Nationale de Médecine, Elias Fattal est Président de la section 2 de l’Académie Nationale de Pharmacie depuis janvier 2020.

Elias Fattal sera reçu solennellement à l’Académie Nationale de Médecine lors de sa séance annuelle, le 13 décembre 2022, lors de laquelle il sera reçu par le Président.

Nous lui adressons toutes nos félicitations pour cette nouvelle nomination qui couronne une carrière exceptionnelle.

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Dans un article publié dans ACS Biomacromolecules, l'équipe INPACT de l'Institut Galien Paris-Saclay – IGPS (CNRS/UPSaclay, Orsay) a mené une étude sur le développement de nanoparticules lipidiques (NPL) optimisées pour délivrer de l'ARNm de manière sélective aux macrophages pro-inflammatoires activés, qui sont des acteurs clés de nombreuses maladies inflammatoires. Ce travail a été réalisé dans le cadre du projet CARN du PEPR Biothérapies et Bioproduction de Thérapies Innovantes (BBTI).

Les chercheurs ont exploité la surexpression du récepteur CD44 à la surface de ces macrophages pour fonctionnaliser les NPL avec de l'acide hyaluronique (AH) couplé à un phospholipide afin de l'insérer dans les NPL. L’AH, étant le ligand naturel du CD44, devrait permettre un ciblage spécifique. La caractérisation des NPL a permis de démontrer la présence d'AH à leur surface. Cependant, les NPL produites par microfluidique nécessitent classiquement d’insérer à leur surface du polyéthylène glycol (PEG) pour garantir leur stabilité, ce qui peut limiter leur capture cellulaire sélective en raison de l'encombrement stérique induit par ces polymères. L’étude par l’équipe INPACT de l’équilibre entre la quantité de PEG et celle d’AH s'est avérée cruciale pour permettre à l'AH de diriger efficacement les NPL et l'ARNm vers les macrophages activés.

Les NPL ainsi fonctionnalisés permettent de transfecter de manière significative les cellules activées, ouvrant de nouvelles perspectives pour les thérapies géniques ciblées.

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La polarisation dysfonctionnelle des macrophages est fortement impliquée dans la pathogenèse de multiples affections, notamment les processus inflammatoires et la progression tumorale. Dans une étude publiée dans International Journal of Pharmaceutics, l'équipe INPACT de l'Institut Galien Paris-Saclay – IGPS (CNRS/UPSaclay, Orsay), en collaboration avec l'unité de Radiothérapie Moléculaire et Innovation Thérapeutique (UMR-S 1030 INSERM/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif), s'est intéressée à la protéine P2Y2. Son inhibition est envisagée comme une stratégie permettant de reprogrammer phénotypiquement les macrophages afin de restaurer ou de renforcer leur fonctionnalité antitumorale.

Pour ce faire, l'équipe a utilisé de petits ARN interférents (siRNA) capables de dégrader l’ARNm de P2Y2. Pour transporter les siRNA intacts jusqu'aux macrophages et favoriser leur internalisation cellulaire, des nanoparticules lipidiques (LNPs) ont été utilisées. L'efficacité de ces LNPs dépend de la présence à leur surface d'un conjugué phospholipide-polyéthylène glycol (Lipide-PEG). Trois types de LNPs, ne différant que par la longueur de la double chaîne lipidique de ce conjugué (C14, C16 et C18), ont été conçus. Les expériences menées sur des macrophages dérivés de la moelle osseuse de souris ont montré que toutes les formulations de LNPs étaient correctement internalisées de façon comparable. Les LNPs utilisant le DMG-PEG (C14) ont cependant démontré la plus grande efficacité, avec un niveau élevé d'inhibition et une cinétique rapide. À l'inverse, les LNPs dotées des chaînes les plus longues sont restées inefficaces plus longtemps, le siRNA restant bloqué dans des compartiments intracellulaires.

Cette étude démontre donc que le choix de l'ancre lipidique du PEG est d'une importance capitale pour la performance des LNPs et leur développement dans l’objectif de moduler les fonctions des macrophages.

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Dans un article de revue publiée dans Journal of Controlled Release, des chercheurs des équipes INPACT de l’Institut Galien Paris-Saclay (CNRS/UPSaclay, Orsay) et du Laboratoire Infection et Inflammation (UMR-S 1173 Inserm/UVSQ/UPSaclay, Montigny-le-Bretonneux), toutes deux appartenant à l’IHU Sepsis, font le point sur les approches s’appyuant sur les nanoparticules pour traiter le sepsis.

En effet, grâce à leurs capacités à traverser les barrières biologiques et délivrer des agents thérapeutiques de manière ciblée, les nanoparticules offrent des perspectives prometteuses pour le traitement du sepsis. Alors que leur développement a longtemps visé des applications antimicrobiennes, plusieurs études récentes montrent leur potentiel pour moduler l’inflammation aiguë ou l’immunosuppression secondaire, deux phases clés du sepsis. La revue présente un panorama des stratégies actuelles, allant des interventions antibactériennes aux approches ciblant l’hyper- et l’hypoinflammation, et aborde l’émergence des stratégies basées sur la vectorisation des acides nucléiques, notamment les ARNs, ouvrant la voie à de nouvelles thérapies innovantes.

Cette synthèse met ainsi en lumière le rôle croissant de la nanomédecine dans le développement de nouvelles thérapies contre le sepsis comme celles développées par les deux équipes dans le cadre de l’IHU Sepsis.

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Le sepsis est une réponse immunitaire excessive et incontrôlée à une infection, pouvant entraîner une hypotension, une défaillance des organes et le décès des patients. Près de 50 millions de personnes sont touchées chaque année par le sepsis, principalement dans les pays à faibles revenus. Les corticostéroïdes, tels que la dexaméthasone, peuvent être utilisés pour réduire la mortalité, en dépit de certains effets secondaires graves à forte dose qui limitent leur administration par voie systémique.

Pour pallier ces limites l’équipe INPACT, de l’Institut Galien Paris-Saclay (CNRS/UPSaclay, Orsay) et de l’IHU PROMETHEUS, a mis au point une nouvelle approche basée sur la vectorisation de la dexaméthasone grâce à des micelles lipidiques de très petite taille, inférieure à 15 nm. Cette stratégie, décrite dans Journal of Controlled Release, repose sur trois objectifs : 1) prolonger la circulation sanguine de la dexaméthasone, 2) cibler les cellules immunitaires circulantes, 3) utiliser des processus et des composés compatibles avec une application clinique et peu onéreux afin de permettre leur utilisation par le plus grand nombre. De plus, ces micelles peuvent être lyophilisées et stockées à 4°C pendant plus d’un an tout en conservant leur effet anti-inflammatoire permettant ainsi leur possible utilisation dans un large éventail de systèmes de santé.

Une fois la preuve de concept in vitro démontrée, l’équipe a testé l’efficacité des micelles dans deux modèles murins de sepsis distincts. Comparé à un traitement classique, le taux de survie des souris passe de 50% à 80%, démontrant l’efficacité et le potentiel de cette stratégie.

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L'Académie nationale de Pharmacie a desservi le prix de thèse en technologie pharmaceutique à Kamila Bohne Japiassu. Son travail de recherche porte sur l'utilisation future des nanoparticules dans les maladies pulmonaires. Il a été réalisé au Brésil (Université de Goias) et à l'Institut Galien Paris-Saclay – IGPS (UMR 8612 CNRS/UPSaclay) de la Faculté de Pharmacie de l'Université Paris-Saclay sous la direction d'Elias Fattal, de François Fay et d'Eliana Lima.

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Le Dr Audrey Paoletti et les chercheurs de l’équipe « Auto-immunité » dirigée par le Pr Xavier Mariette dans UMR-S 1184  IMVA-HB (INSERM/CEA/UPSaclay, Le Kremlin Bicêtre) ont précédemment démontré une augmentation dans les monocytes sanguins du micro-RNA -155 (miR-155) chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui serait responsable d’un défaut de polarisation en macrophages anti-inflammatoire (Paoletti et al., 2019). Dans une nouvelle étude parue dans Arthritis & Rheumatology, en collaboration avec l’équipe du Pr Elias Fattal de l’Institut Galien Paris-Saclay – IGPS (UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Orsay) et avec l’équipe du Dr Mariola Kurowska-Stolarska de l’université de Glasgow, ces chercheurs démontrent dans deux modèles murins précliniques l’intérêt d’un traitement par injection d’un antagomiR-155 encapsulé dans des liposomes pégylés.

Dans ces deux modèles de polyarthrite rhumatoïde, les scientifiques ont démontré ce même défaut de polarisation des monocytes en macrophages anti-inflammatoire déjà observé chez l’homme. L’injection d’antagomiR-155 encapsulé dans des liposomes pégylés a été adressée dans les articulations inflammatoires et a entraîné (1) la résolution de l’arthrite, (2) la restauration du défaut de polarisation des monocytes en macrophages anti-inflammatoire, (3) la diminution du recrutement des cellules immunitaire et de l’apparition d’une population de macrophages anti-inflammatoires dans le tissus synovial et (4) tout en étant spécifique des monocytes/macrophages car le traitement n’a entraîné aucun effet sur les autres cellules immunitaires.

Il s’agit ici de la première démonstration d’efficacité d’un traitement par un petit ARN encapsulé dans des liposomes pégylés pour permettre son adressage dans les macrophages pro-inflammatoires. Ce traitement pourrait représenter chez l’homme une solution thérapeutique spécifique de la polyarthrite rhumatoïde et sans effet secondaire.

Contact : audrey.paoletti@inserm.fr

Dans un article récemment publié dans International Journal of Pharmaceutics, L’équipe Ingénierie particulaire et cellulaire à visée thérapeutique dirigée par Elias Fattal au sein de l’Institut Galien Paris-Saclay – IGPS (UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Orsay) décrit la conception de nanomédicaments originaux pour traiter par inhalation l’inflammation pulmonaire, notamment les inflammations associées aux pneumonies et au syndrome respiratoire aigü. Le but de ces travaux est d’administrer localement de la dexaméthasone sous forme nanoparticulaire, afin de diminuer les effets secondaires liés à son administration systémique.

L’équipe a ainsi conçu des nanoparticules lipidiques de la famille des liposomes, décorées en surface soit par du polyéthylène glycol (PEG) afin de traverser la couche de mucus pulmonaire, soit par de l’acide hyaluronique (AH) pour cibler le récepteur CD44 surexprimé sur les macrophages pro-inflammatoires alvéolaires ou par un mélange des deux molécules. Des expériences in vitro sur des macrophages activés par du LPS, ont démontré que l'encapsulation de la dexaméthasone dans des liposomes, en particulier dans ceux porteurs de AH, améliore son efficacité anti-inflammatoire par rapport au médicament sous forme libre.

Par la suite, des études in vivo ont révélé que si l'administration intratrachéale de dexaméthasone libre entraîne une importante variation d'efficacité entre les animaux, les liposomes chargés en dexaméthasone induisent une meilleure efficacité par leur capacité à adresser la dexaméthasone aux cellules cibles.

Ainsi les travaux présentés dans cet article indiquent que l'encapsulation de la dexaméthasone dans des nanoparticules lipidiques est une stratégie attrayante afin d’améliorer son efficacité après la délivrance pulmonaire et pourrait s’adresser aux syndromes hyper-inflammatoires notamment ceux associés au sepsis.

Contact : elias.fattal@universite-paris-saclay.fr ou francois.fay@universite-paris-saclay.fr

DÉCRYPTAGE - Ces minuscules gouttelettes de graisse imitent les membranes de nos cellules. Elles permettent à la molécule d’ARN messager d’y pénétrer, ce qu’elle ne pourrait faire seule.

Tout le crédit du succès rencontré par les vaccins contre le Sars-CoV-2 ne revient pas au seul ARN messager. Il doit aussi beaucoup à son transporteur. «Sans les nanoparticules lipidiques dans lesquelles l’ARN messager a été encapsulé, rien n’aurait été possible», explique le Pr Patrick Couvreur, professeur de pharmacie à l’université Paris-Saclay, membre de l’Académie de pharmacie.

En effet, ces minuscules gouttelettes de graisse qui imitent les membranes de nos cellules permettent à la molécule d’ARN messager d’y pénétrer, ce qu’elle ne pourrait faire seule. «Elles protègent aussi l’ARN messager qui se dégrade rapidement dans l’organisme», précise le Pr Elias Fattal, professeur de galénique à l’université Paris-Saclay, et qui a dirigé l'Institut Galien Paris-Saclay, une unité mixte de recherche traitant de la conception de nanomédicaments.

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L’exposition à des nanoparticules peut causer des réactions inflammatoires pulmonaires sévères. L’équipe ingéniérie particulaire et cellulaire à visée thérapeutique de l’institut Galien Paris-Saclay (CNRS/UPSaclay, Orsay), associée à des chercheurs des laboratoires Matière et Systèmes Complexes et Matériaux et Phénomènes Quantiques de l’université de Paris ainsi que du laboratoire d’immunologie et de chimie thérapeutique et de l’Université de Strasbourg, ont étudié finement, les étapes de l’inflammation des poumons de souris exposées par inhalation à des nanoparticules de sulfure de Molybdène.

Les cellules sont capables de traiter, dissoudre, oxyder les nanoparticules pour les rendre progressivement moins toxiques. Les chercheurs ont aussi observé que les vésicules extra cellulaires participent de la résolution de l’inflammation en trafiquant les déchets de nanoparticules vers l’extérieur des cellules, pour qu’ils soient finalement éliminées dans le mucus bronchique. Ces recherches sont donc importantes à la fois pour appréhender le devenir des particules dans les poumons, mais aussi pour la compréhension des flux de vésicules extracellulaires qui contribuent à rétablir l’homéostasie des organes après une agression provoquant une inflammation aigüe.

Ces résultats sont publiés dans Advanced Materials.

Contact : elias.fattal@universite-paris-saclay.fr

Le prix de thèse en Pharmacie Galénique de l’académie Nationale de Pharmacie a été décerné le 14 décembre 2022 à Clélia Mathieu pour sa thèse intitulée « Ciblage cellulaire et intracellulaire de TRAP1 comme nouvelle approche thérapeutique contre le cancer » et réalisée au sein de l'Institut Galien Paris-Saclay - IGPS (UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Orsay) sous la direction de Juliette Vergnaud et d’Elias Fattal (équipe Ingénierie particulaire et cellulaire à visée thérapeutique).

L'Institut Universitaire de France (IUF) vient de publier la liste de ses nouveaux membres, nommés pour une durée de cinq ans. François Fay est l’un des six lauréats de la chaire fondamentale (membres junions) de l'Université Paris-Saclay en 2022.

François Fay a rejoint en septembre 2018 l'Institut Galien Paris-Saclay (UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry) de la Faculté de Pharmacie en tant que maître de conférences dans l’équipe Ingénierie particulaire et cellulaire à visée thérapeutique dirigée par le Pr. Elias Fattal. Ses projets de recherche se concentrent sur le développement de nanotechnologies pour le ciblage cellulaire et l’immunomodulation. Au sein de la Faculté de Pharmacie, il enseigne la biotechnologie et la nanobiotechnologie.

L'Institut universitaire de France a pour mission de favoriser le développement de la recherche de haut niveau dans les universités et de renforcer l'interdisciplinarité. L'IUF poursuit trois objectifs : encourager à l'excellence en matière de recherche, contribuer à la féminisation du secteur de la recherche et contribuer à une répartition équilibrée de la recherche universitaire dans le pays.

La stratégie de l’équipe dirigée par Elias Fattal et Nicolas Tsapis à l’Institut Galien Paris-Saclay (UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry) consiste à cibler des glucocorticoïdes (GC) vers les macrophages alvéolaires pour améliorer leur effet antiinflammatoire dans les inflammations aigues ou chroniques. Dans une étude parue dans European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, l’équipe a conçu un nanomédicament de palmitate de budésonide décoré par des fragments de mannose.

Le travail a d’abord consisté à synthétiser un palmitate de budésonide (BP) ainsi qu’un phopholipide mannosylé (DSPE-PEG-Man). Les deux molécules en milieu aqueux sont capables de s’imbriquer pour former des nanoparticules avec différents ratios de lipide mannosylé. L'utilisation jusqu'à 75% de DSPE-PEG-man (75/25) a conduit à des particules de 200 nm très homogènes et chargées négativement. Un gros avantage de l’utilisation du palmitate de budésonide réside en une excellente efficacité d'encapsulation (≈100%), prouvant que la prodrogue est associée aux nanoparticules. Un test d'agglutination des lectines a confirmé la disponibilité du mannose à la surface des nanoparticules favorisant son internalisation dans des macrophages RAW 264.7 via le récepteur au mannose.

Sur des cultures de macrophages activés par le lipopolysaccharide, une diminution importante des cytokines proinflammatoires a été observée, démontrant que cette approche de ciblage est possible et efficace.

Contact : elias.fattal@universite-paris-saclay.fr ou nicolas.tsapis@universite-paris-saclay.fr