Life Sciences Université Paris-Saclay

Avec la participation du laboratoire Institut Galien Paris-Sud (Elias FATTAL et Simona MURA, Châtenay-Malabry) et de Jean-Luc PERFETTINI (Gustave Roussy, Villejuif).

Contact : nathalie.grivel@inserm.fr

Chercheur à l’Institut Galien Paris-Sud (CNRS/Université Paris-Sud), Julien Nicolas vient de recevoir le prix Novacap de l’Académie des Sciences, qui récompense une innovation dans le domaine de la chimie thérapeutique et/ou pharmacochimie et liée aux mécanismes de médicaments chimiques. A l’interface entre la chimie et la pharmacie, les recherches de Julien Nicolas visent la mise au point de nouveaux matériaux polymères capables de transporter plus efficacement des principes actifs - notamment anticancéreux - et améliorer le confort des patients.

L’entreprise Cevidra commercialise depuis le mois de juillet 2018 Cevidra® Calixarene, le premier traitement local d’urgence pour une contamination cutanée par un actinide (uranium, plutonium, américium, etc.). Ce traitement, une crème lavante très simple d’utilisation, qui empêche l’uranium de passer la barrière de la peau à plus de 95 % si elle est appliquée immédiatement, a été mis au point au cours de deux thèses dans le laboratoire de recherche en radiochimie, spéciation et imagerie (LRSI)  de l’IRSN en partenariat avec l’Institut Galien Paris Sud (UMR CNRS 8612) et la Direction Générale de l’Armement (DGA).

En juin 2018, le fruit d’un travail collaboratif entre l’Institut Galien Paris-Sud (Félix Sauvage, Juliette Vergnaud-Gauduchon, Elias Fattal, Gillian Barratt) et BioCIS (Samir Messaoudi, Mouad Alami), de la Faculté de Pharmacie de l’Université Paris-Sud a été publié dans la revue Cancer Letters. Les auteurs ont identifié le potentiel anti-tumoral de liposomes encapsulant un inhibiteur potentiel de la protéine de choc thermique Hsp90 au niveau de son domaine C-terminal (6BrCaQ, analogue de la novobiocine). Tout d’abord, la réponse cellulaire in vitro à ces liposomes a été caractérisée sur la lignée de cancer du sein MDA-MB-231 : un ralentissement de la prolifération cellulaire a été observé sans induction d’une réponse Heat Shock, observée notamment avec les inhibiteurs N-terminaux de Hsp90 et responsable de la résistance au traitement. Dans un modèle de xénogreffe orthotopique de cancer du sein bioluminescent chez la souris nude (MDA-MB-231-Luc), le 6BrCaQ liposomal, administré une fois par semaine par voie intra-veineuse à 1 mg/kg pendant 4 semaines, induit un ralentissement de la croissance tumorale mesurée par l’activité luciférase et le volume tumoral. Cet effet apparaît plutôt lié à une inhibition de la prolifération des cellules tumorales évaluée par un marquage histologique au Ki67 que par l’induction d’apoptose (marquage de la caspase-3 clivée). Cette étude montre avec succès la possibilité de délivrer in vivo, grâce à des liposomes, un inhibiteur C-terminal de l’Hsp90 très peu soluble dans les milieux biologiques et ainsi de faciliter son développement éventuel en tant que candidat médicament.

Contact : juliette.vergnaud@u-psud.fr

Parmi les biomatériaux, les polymères synthétiques biodégradables se trouvent principalement limités à deux catégories que sont les polyesters et les polypeptides. Ils présentent également de nombreux inconvénients tels qu’une synthèse relativement complexe, une faible diversité de structure et de composition, ainsi qu’une fonctionnalisation peu aisée. De leur côté, les polymères vinyliques, bien que facilement synthétisables et fonctionnalisables, ne sont pas dégradables du fait de leur squelette carboné. Permettre leur dégradation apparaît donc comme un enjeu majeur pour la mise au point de nouveaux matériaux polymères biodégradables capables de combiner à la fois la biodégradabilité des polyesters et les avantages des polymères vinyliques.

C’est dans ce contexte que des chercheurs de l’Institut Galien Paris-Sud (IGPS, CNRS/Université Paris-Sud/Paris-Saclay) et de l’Institut de Chimie Radicalaire (ICR, CNRS/Aix-Marseille Université) ont développé une nouvelle famille de polymères vinyliques dégradables et facilement fonctionnalisables pour des applications biomédicales (voir article dans Biomacromolecules). Ces matériaux, de structure très similaire à la polycaprolactone (PCL), ont été obtenus par copolymérisation radicalaire entre des acétals de cétène cycliques, qui sont des monomères précurseurs de fonctions esters dans le squelette polymère, et des éthers de vinyle fonctionnels, qui permettent quant à eux d’introduire divers groupements fonctionnels du fait de leur grande diversité de structure. En jouant sur la nature de l’éther de vinyle et en appliquant sur ces pseudo-polyesters des méthodes de post-fonctionnalisation de type substitution nucléophile ou chimie "click", des copolymères hydrophobes, amphiphiles ou hydrophiles, ont pu être facilement synthétisés. Ces derniers peuvent se dégrader à la fois de manière hydrolytique en conditions physiologiques et de manière enzymatique en présence d’estérases, avec des cinétiques de dégradation similaires à celles de la PCL. Ils peuvent également être formulés sous la forme de nanoparticules stables et PEGylées de 130-250 nm de diamètre, soit en présence de tensioactif pour les copolymères hydrophobes, soit sans tensioactif pour les copolymères amphiphiles ou hydrophiles.

Cette nouvelle méthodologie de synthèse permet donc l’obtention par voie radicalaire de copolymères vinyliques dégradables de type polyester avec plus d’aisance et de polyvalence en termes de synthèse et de fonctionnalisation que les polyesters traditionnels. Elle ouvre également la voie à une nouvelle famille de nanoparticules dégradables pour des applications biomédicales telle que la vectorisation des principes actifs.

Contact : julien.nicolas@u-psud.fr

Twitter : @julnicolas @umr8612 @cnrs @INC_CNRS @u_psud @Pharma_UPSud @univamu ‏@Biomac_ACS

Dans un article de revue récemment accepté dans Advanced Drug Delivery Reviews, Alexandre Bordat, Tanguy Boissenot, Julien Nicolas et Nicolas Tsapis (Institut Galien Paris-Sud, CNRS/UPSaclay, Faculté de Pharmacie) décrivent l’état de l’art concernant l’utilisation de polymères thermosensibles pour l’encapsulation et la libération de substances actives. Afin de contrôler finement leur libération sous l’effet d’une augmentation de température (hyperthermie), deux familles de polymères existent :  ceux possédant une température critique inférieure de solubilité (lower critical solution temperature - LCST) et ceux possédant une température critique supérieure de solubilité (upper critical solution temperature - UCST). Les polymères LCST sont solubles à une température inférieure à la LCST et deviennent insolubles au-delà, tandis que les polymères UCST sont insolubles en-dessous de l'UCST et solubles au-dessus. Les polymères LCST ont été étudiés depuis environ deux décennies et ont été formulés en nanoparticules thermosensibles mais leur passage en clinique n’est pas encore acté car une partie de la substance active reste piégée après application de l’hyperthermie (Figure, gauche). L’étude des polymères UCST (Figure, droite) est plus récente car jusqu’à peu ils n’étaient pas solubles dans l’eau. Si les données de la littérature montrent souvent que l'hyperthermie améliore la libération de la substance active in vitro ou in vivo, les auteurs omettent souvent les contrôles non thermosensibles permettant de comprendre comment la température influe sur la diffusion de la substance active à partir de la matrice polymère. Afin que les nanoparticules polymères thermosensibles puissent atteindre les essais cliniques, leur conception nécessite la synthèse de matériaux biocompatibles et biodégradables, mais aussi une bonne communication entre chercheurs de différentes domaines et cliniciens afin d’adapter les nanosystèmes développés aux exigences des modalités d'application de l'hyperthermie en clinique.

Contact : nicolas.tsapis@universite-paris-saclay.fr

Jamais en manque d’applications, les polymères investissent également la lutte contre le cancer. Des chercheurs de l’Institut Galien Paris-Sud (IGPS, CNRS/Université Paris-Sud, Université Paris-Saclay) et de l’Institut de Chimie Radicalaire (ICR, CNRS/Aix-Marseille Université) ont ainsi développé des polymères dont les deux extrémités sont occupées par des molécules de principes actifs ou des sondes fluorescentes. Ces travaux, publiés dans le Journal of Controlled Release, permettent notamment de convoyer efficacement plusieurs agents anticancéreux en même temps, pour une utilisation potentielle en chimiothérapie combinatoire.

Lorsque des médicaments anticancéreux sont administrés pour soigner des tumeurs, leur zone d’action doit être soigneusement circonscrite, dans l’espace et le temps, afin de limiter les dommages collatéraux causés aux tissus sains. Or les méthodes actuelles d’encapsulation de principes actifs, au sein des nanoparticules, n’embarquent que de faibles quantités à la libération souvent incontrôlable. En quête de nouvelles solutions, des chercheurs de l’Institut Galien Paris-Sud (IGPS, CNRS/Université Paris-Sud, Université Paris-Saclay) et de l’Institut de Chimie Radicalaire (ICR, CNRS/Aix-Marseille Université) ont conçu des polymères fonctionnalisés à leurs extrémités par des molécules d’intérêt, puis les ont formulés en nanoparticules.

Les chercheurs proposent une méthode simple, en très peu d’étapes de synthèse, pour positionner des molécules aux extrémités du polymère : un principe actif et une molécule fluorescente pour l’imagerie, ou deux principes actifs différents. Cette seconde combinaison, une première mondiale, présente un réel intérêt en chimiothérapie combinatoire. La méthodologie permet également de convoyer davantage de principe actif par nanoparticule, limitant ainsi la quantité de nanoparticules administrées. Avec cette approche, les propriétés anticancéreuses des molécules ne sont activées qu’après rupture de leur liaison avec le polymère, ce qui améliore le contrôle de leur action.

Ces travaux ont été réalisés dans le cadre du projet Européen H2020 NABBA (Action Marie Skłodowska-Curie Innovative Training Network).

Contact : julien.nicolas@u-psud.fr

Chemotherapy protocols for childhood cancers are still problematic due to the high toxicity associated with chemotherapeutic agents and incorrect dosing regimens extrapolated from adults. Nanotechnology has demonstrated significant ability to reduce toxicity of anticancer compounds. Improvement in the therapeutic index of cytostatic drugs makes this strategy an alternative to common chemotherapy in adults. However, the lack of nanomedicines specifically for pediatric cancer care raises a medical conundrum. This review highlights the current state and progress of nanomedicine in pediatric cancer and discusses the real clinical challenges and opportunities.

Une revue dans ACS Nano à laquelle a participé Patrick Couvreur de l'Institut Galien Paris-Sud.

 Contact : patrick.couvreur@u-psud.fr

Vu sur le site de l'INC du CNRS.

Un des défis de la thérapie génique est de développer de nouveaux vecteurs, ces molécules capables de transporter les « outils thérapeutiques » jusqu’au cœur de la cellule. Les dendrimères, macromolécules à la structure ramifiée, peuvent remplir ce rôle de vecteur. Une équipe franco-suisse montre que la modélisation peut prévoir les différences de comportement constatées entre plusieurs dendrimères similaires, laissant imaginer qu’un grand nombre de tests pourraient être pilotés virtuellement, épargnant ainsi l’effort de nombreuses expériences en laboratoire et sur l’animal. Ces travaux, parus dans Nanoscale, sont le fruit de la collaboration internationale incluant l’Institut Galien Paris-Sud (CNRS/Université Paris-Sud/Université Paris-Saclay, Faculté de Pharmacie, Châtenay-Malabry, membre du LabEx LERMIT), le Laboratoire de chimie de coordination (CNRS), l’Université de Toulouse (UPS/INPT) et le Laboratoire de chimie et de biochimie pharmacologiques et toxicologiques (CNRS/Université Paris Descartes).

Très prometteuse, la thérapie génique consiste à envoyer au cœur de la cellule un « messager » qui délivre une information pour remplacer un gène défectueux. Ce « messager » peut également inhiber la production de protéines responsables de pathologies comme dans le cas de certaines inflammations pulmonaires (asthme, broncho-pneumopathie chronique obstructive) qui pourraient être enrayées grâce à un acide nucléique particulier : l’ARN interférent « TNF-Alpha ».

La difficulté se trouve dans le transport de cet ARN jusqu’au cœur de la cellule, pour lequel les chercheurs ont eu recours à deux dendrimères. Ces macromolécules arborescentes, chargées positivement en surface, devraient capter l’ARN chargé négativement via des interactions électrostatiques, avant de pénétrer dans la cellule. Mais une première étude menée en 2017 in vitro sur des cellules et in vivo chez la souris témoignait d’une nette différence d’efficacité entre deux dendrimères pourtant très ressemblants.

Pour mieux comprendre ces différences de comportement, les chercheurs se sont tournés vers la modélisation moléculaire, en collaboration avec des chercheurs suisses de l’Istituto Dalle Molle di studi sull'Intelligenza Artificiale et de l’Università della Svizzera italiana, pour étudier les interactions entre l’ARN et les deux dendrimères. Ces résultats confirment qu’un des deux dendrimères présente une plus forte affinité avec l’ARN et montrent, de plus, que ce dendrimère se lie avec deux ARN alors que l’autre n’en capte qu’un seul. Cette affinité plus forte explique et confirme la plus grande efficacité d’une des deux thérapies.

La modélisation moléculaire montre sa robustesse et son intérêt. En prédisant le degré d’affinité du dendrimère pour l’ARN interférent, elle pourrait permettre un criblage en amont de toute une banque de dendrimères, pour sélectionner les scénarios les plus pertinents, réduisant d’autant le nombre d’expériences à mener in vitro ou in vivo.

Contact : nicolas.tsapis@u-psud.fr ou elias.fattal@u-psud.fr