Life Sciences Université Paris-Saclay

Des chercheurs de l'Institut Galien Paris-Sud (CNRS/Université Paris-Saclay, Faculté de Pharmacie, Châtenay-Malabry) ont mis au point une stratégie de synthèse de médicaments anticancéreux à injecter par voie sous-cutanée. La start-up Imescia créée en juin 2019 développe ces nouveaux traitements dont le mode d'administration permettra d'utiliser des anticancéreux plus efficaces, aujourd'hui inutilisables en raison de leur toxicité locale.
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Les traitements anticancéreux sont pour la plupart administrés par voie intraveineuse, à l'hôpital. L'injection sous-cutanée permettrait de simplifier le traitement. Mais cette voie est aujourd'hui limitée par la toxicité locale des molécules anticancéreuses. Pour s'affranchir de cet obstacle, des chercheurs de l'Institut Galien Paris-Sud1 ont mis au point une stratégie de synthèse simple et transposable à plus grande échelle de prodrogues polymères anticancéreuses sans toxicité.

Elle consiste à coupler une molécule anticancéreuse avec un agent de contrôle de polymérisation radicalaire, qui va ensuite amorcer la polymérisation d'un monomère. Le résultat est une prodrogue constituée d'une molécule de principe actif, liée à l'extrémité d'une courte chaîne de polymère, qui est libérée après injection de manière contrôlée et prolongée dans le sang. Au-delà de la simplicité de l’administration, cette approche innovante permet d’améliorer l’efficacité des traitements. La start-up Imescia a été fondée en juin 2019 pour développer ces nouveaux traitements brevetés.

Cette technologie peut s'adapter à de nombreuses molécules anticancéreuses, avec différents polymères. « Nous nous focalisons sur des molécules anticancéreuses hautement efficaces, mais qui n'ont pas pu être utilisées en raison notamment de leur toxicité », indique Tanguy Boissenot, PDG et confondateur d'Imescia4. La start-up développe son propre produit, un traitement anticancéreux par voie sous-cutanée qui est au stade des études précliniques. En parallèle, des partenariats sont en cours de négociation avec des laboratoires pharmaceutiques pour mettre au point des traitements basés sur des molécules actives qui jusqu'ici n'ont pas pu déboucher sur des traitements. Pour financer ces activités, une première levée de fonds devrait être finalisée au milieu de l'année 2020.

Contact : tanguy.boissenot@imescia.com

Dans le cadre d’un projet soutenu par le labex LERMIT, les équipes d’Elias FATTAL (Institut Galien Paris-Sud, UMR 8612 CNRS/UPSud, Faculté de Pharmacie UPSud, Châtenay-Malabry) et d’Eric DORIS (Service de Chimie Bioorganique et de Marquage, CEA-Joliot, Saclay) ont mené une étude comparative approfondie sur la nanotoxicité de vecteurs micellaires constitués d’acide pentacosadiynoique couplé au polyéthylène glycol. Ces vecteurs ont été évalués sur une lignée de macrophages RAW 264.7, soit sous leur forme non-polymérisée (dynamique par nature), soit polymérisée qui correspond à une forme stabilisée de la micelle. Alors que les constituants des micelles non polymérisées s’accumulent dans les bicouches lipidiques de la membrane plasmique, les micelles polymérisées pénètrent dans les cellules selon un mécanisme d’endocytose. En raison d’une distribution intracellulaire très différente, les micelles polymérisées induisent une plus faible cytotoxicité, pas d’apoptose, aucune réponse inflammatoire et aucune génotoxicité.

Ces résultats, publiés dans la revue Nanoscale, montrent que de simples transformations dans l’architecture d’un nanomédicament entrainent des modifications importantes du trafic intracellulaire et de la toxicité qui peut en résulter.

Contact : elias.fattal@u-psud.fr ou eric.doris@cea.fr

Une nouvelle structure d’agrégats d’alpha-synucléine a été résolue à l’échelle atomique, par cryo-microscopie électronique. Ces travaux menés par une équipe du Laboratoire des Maladies Neurodégénératives (CEA-Jacob, MIRCen, Fontenay-aux-Rose), en collaboration avec l'Institut Galien Paris Sud (IGPS, Châtenay-Malabry)ont fait l’objet d’une publication dans la revue eLife. La résolution de cette structure ouvre de nouvelles perspectives pour le développement de ligands ciblant spécifiquement ces agrégats dans la maladie de Parkinson.

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Au cours des dernières décennies une grande variété de nanomédicaments a été conçue dans le but d'améliorer l'efficacité des substances actives anticancéreuses. Cependant, les résultats de nombreuses études se sont avérés décevants, ce qui peut être attribué à une distribution inefficace des nanomédicaments au niveau des cellules cancéreuses en raison de multiples barrières biologiques qui caractérisent les tumeurs et leur micro-environnement. Ce microenvironnement complexe agit en effet comme une barrière capable de séquestrer les nanomédicaments et de bloquer leur diffusion. De ce fait, la biodisponibilité des substances actives est réduite et par conséquent l'efficacité du traitement l’est aussi. Un problème majeur est que ces barrières ne sont généralement pas prises en compte pendant l'évaluation pré-clinique in vitro des nanomédicaments, car elle est effectuée de façon routinière en utilisant des monocultures de cellules cancéreuses en deux dimensions (2D).  

C’est dans ce contexte que des chercheurs de l’Institut Galien Paris-Sud (IGPS, CNRS/Université Paris-Sud/Paris-Saclay, UFR de Pharmacie, Châtenay-Malabry) se sont intéressés aux méthodologies de culture de cellules en trois dimensions (3D) qui permettent la construction de modèles plus pertinents car ils reproduisent in vitro la relation entre les cellules cancéreuses et leur microenvironnement. Ils se sont intéressés plus précisément au cancer du pancréas caractérisé par la présence d'un abondant stroma formant un bloc fibreux et qui représente un bon exemple de barrière biologique tumorale. En utilisant les méthodologies de culture de cellules en 3D, ils ont construit un nouveau modèle du cancer du pancréas reposant sur l’assemblage de cellules sous forme de sphéroïdes. Ces sphéroïdes sont constitués à la fois de cellules cancéreuses et de cellules du microenvironnement (c'est-à-dire des fibroblastes et des cellules endothéliales).  Ce modèle a permis de reproduire in vitro l’influence du microenvironnement sur la sensibilité des cellules cancéreuses à la chimiothérapie. Il a été aussi démontré que la pénétration de la doxorubicine au sein d’un sphéroïde 3D, soit sous forme libre soit encapsulée dans des nanoparticules, peut être réalisée grâce à la reconstruction d’images multi-vues acquises via la microscopie de fluorescence à feuille de lumière alors que la microscopie confocale à balayage laser conventionnelle ne le permet pas.

Ces résultats ont fait l’objet d’une publication dans le European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics et devraient fortement encourager l'utilisation d'outils pertinents pour réaliser un criblage préclinique fiable des nanomédicaments, mieux prédire leur efficacité et accélérer le passage à l'évaluation clinique.

Contact : simona.mura@u-psud.fr

Au début du XXe siècle, deux chimistes britanniques, Ramsden puis Pickering, découvrent que les émulsions peuvent être stabilisées par des particules solides plutôt que par des tensioactifs. Ce n’est qu’au début du XXIe siècle que ces émulsions, appelées émulsions de Pickering, connaissent un important regain d’intérêt, car elles permettent de formuler des émulsions très stables tout en réduisant, voire en éliminant, l’utilisation de tensioactifs potentiellement allergisants, irritants ou toxiques. Le champ des applications est vaste et recouvre notamment les domaines agroalimentaires, cosmétiques et pharmaceutiques.

Une revue parue dans le Journal of Controlled Release, rédigée par des chercheurs de l’Institut Galien Paris-Sud (CNRS UMR 8612, Univ Paris-Sud, Université Paris-Saclay, Faculté de Pharmacie), fait le point sur cette technologie. Elle aborde d’abord les différents procédés d’émulsification, puis les paramètres physico-chimiques clés qui gouvernent le type d’émulsion (eau-dans-huile ou huile-dans-eau), la taille des gouttelettes et la stabilité. Enfin, elle dresse un état des lieux des émulsions de Pickering d’intérêt pharmaceutique, en se focalisant sur les émulsions stabilisées par des particules organiques. Ces particules, potentiellement davantage biocompatibles ou biodégradables que les particules inorganiques, sont très diverses : on trouve entre autres des particules à base de polysaccharides (amidon ou cellulose), de chitosan ou de chitine, de PLGA (acide poly(lactique-co-glycolique)), de PLA-PEG (acide polylactique-polyéthylène glycol), de protéines, de cristaux lipidiques, de cyclodextrines, mais aussi de virus, de spores ou de bactéries ! Certaines émulsions ont fait l’objet d’applications pharmaceutiques par voie orale, topique, transdermique, intra-artérielle ou intraveineuse. Elles offrent, grâce à un large choix de particules stabilisantes, un potentiel de développement considérable.

Contact : nicolas.huang@u-psud.fr

The Editors of the ACS Publications journals Biomacromolecules, Macromolecules and ACS Macro Letters, in partnership with the Division of Polymer Chemistry, are proud to announce that Dr. Julien Nicolas of University Paris-Sud, France and Professor Ilja K. Voets of the Eindhoven University of Technology, Netherlands are the winners of the 2019 Biomacromolecules/Macromolecules Young Investigator Award. Dr. Nicolas and Professor Voets will be honored during an award symposium at the ACS Fall 2019 National Meeting and Exposition, August 25 – 29, 2019 in San Diego.

Dr. Julien Nicolas, Institut Galien Paris-Sud

(UMR8612 CNRS/UPSud, Faculté de Pharmacie, Châtenay-Malabry)

Dr. Nicolas was selected in recognition of his outstanding contributions in applications of polymer science to the biomedical field. Dr. Nicolas is acknowledged with his accomplishments in design, synthesis, and biological evaluation of advanced polymers and polymeric nanoparticulate systems for use in the treatment of cancer, neurodegenerative diseases, and coagulative disorders. Successful translation of his research to industrial partners, also highlights the importance and applicability of his work.

Des chercheurs de la Faculté de Pharmacie de l'UPSud ont développé un nouveau nanomédicament anti-douleur qui cible la spécifiquement la zone concernée tout en évitant les effets secondaires liés aux opiacés, comme l’addiction. L’équipe de Patrick Couvreur à l’Institut Galien Paris-Sud (Paris-Sud/CNRS) en collaboration avec des scientifiques de l’Institut de psychiatrie et neurosciences de Paris (Inserm/Paris Descartes) et du laboratoire de neuropharmacologie de la Faculté de Pharmacie (INSERM UMR-1178 Paris-Sud/Inserm) ont participé à cette avancée, présentée dans une étude publiée dans la revue Science Advances. Les chercheurs ont couplé des neuropeptides endogènes, des molécules naturelles agissant sur les récepteurs liés à la douleur qui n’induisent pas d’effets secondaires mais qui sont habituellement métabolisées par le corps en quelques minutes, à un lipide, le squalène. « Il a été montré que ces nanomédicaments induisaient, chez le rat, un effet anti-douleur important et prolongé, avec une efficacité plus grande que celle de la morphine », note l’équipe. En outre, en ne délivrant leur principe actif que dans la zone inflammatoire douloureuse, ces nanoparticules évitent les effets centraux responsables des phénomènes d’addiction.

Cette information a été reprise dans le Figaro et sur France Inter le 14 février. Voir aussi le communiqué de l'Inserm.

Contact : patrick.couvreur@u-psud.fr

L’utilisation de glucocorticoïdes dans le traitement des maladies inflammatoires, notamment auto-immunes, est entravée par d’importants effets indésirables en raison d’une pharmacocinétique et d’une biodistribution défavorables. Afin de modifier leur devenir dans l’organisme et favoriser leur distribution dans le tissu inflammatoire, les glucocorticoïdes ont été formulés en nanoparticules par les chercheurs de l’Institut Galien Paris-Sud (UMR 8612 CNRS/UPSud à la Faculté de Pharmacie de Châtenay-Malabry, LabEx LERMIT). Pour résoudre le problème de l’encapsulation de ces substances actives hautement cristallines et peu solubles dans l’eau, une prodrogue de dexaméthasone, le palmitate de dexaméthasone, a été stabilisée, sous une forme amorphe, en nanoparticules d’une centaine de nanomètres grâce à son association avec un phospholipide lié au polyéthylène glycol. L’efficacité de cette formulation a été évaluée en collaboration avec l’UMR-S 996 INSERM/UPsud (LabEx LERMIT) sur un modèle de polyarthrite rhumatoïde. L’accumulation passive dans les articulations inflammées a été démontrée par imagerie optique. Elle entraîne la rémission de la maladie et la récupération de la structure articulaire à une dose très faible de dexaméthasone sans aucun effet indésirable.

Les nanoparticules de palmitate de dexaméthasone sont prometteuses pour le traitement de l'inflammation dans la polyarthrite rhumatoïde avec une meilleure efficacité par rapport à la forme commerciale de dexaméthasone particulièrement significative lorsque l'inflammation est importante, permettant de prévenir la progression de la maladie. Ces travaux, qui ont fait l’objet de brevet, peuvent être étendus à d’autres glucocorticoïdes.

Voire article dans Journal of Controlled Release.

Contact : elias.fattal@u-psud.fr et nicolas.tsapis@u-psud.fr

Parmi les biomatériaux, les polymères synthétiques biodégradables se trouvent principalement limités à deux catégories que sont les polyesters et les polypeptides. Ils présentent également de nombreux inconvénients tels qu’une synthèse relativement complexe, une faible diversité de structure et de composition, ainsi qu’une fonctionnalisation peu aisée. De leur côté, les polymères vinyliques, bien que facilement synthétisables et fonctionnalisables, ne sont pas dégradables du fait de leur squelette carboné. Permettre leur dégradation apparaît donc comme un enjeu majeur pour la mise au point de nouveaux matériaux polymères biodégradables capables de combiner à la fois la biodégradabilité des polyesters et les avantages des polymères vinyliques.

C’est dans ce contexte que des chercheurs de l’Institut Galien Paris-Sud (IGPS, CNRS/Université Paris-Sud/Paris-Saclay) et de l’Institut de Chimie Radicalaire (ICR, CNRS/Aix-Marseille Université) ont développé une nouvelle famille de polymères vinyliques dégradables et facilement fonctionnalisables pour des applications biomédicales (voir article dans Biomacromolecules). Ces matériaux, de structure très similaire à la polycaprolactone (PCL), ont été obtenus par copolymérisation radicalaire entre des acétals de cétène cycliques, qui sont des monomères précurseurs de fonctions esters dans le squelette polymère, et des éthers de vinyle fonctionnels, qui permettent quant à eux d’introduire divers groupements fonctionnels du fait de leur grande diversité de structure. En jouant sur la nature de l’éther de vinyle et en appliquant sur ces pseudo-polyesters des méthodes de post-fonctionnalisation de type substitution nucléophile ou chimie "click", des copolymères hydrophobes, amphiphiles ou hydrophiles, ont pu être facilement synthétisés. Ces derniers peuvent se dégrader à la fois de manière hydrolytique en conditions physiologiques et de manière enzymatique en présence d’estérases, avec des cinétiques de dégradation similaires à celles de la PCL. Ils peuvent également être formulés sous la forme de nanoparticules stables et PEGylées de 130-250 nm de diamètre, soit en présence de tensioactif pour les copolymères hydrophobes, soit sans tensioactif pour les copolymères amphiphiles ou hydrophiles.

Cette nouvelle méthodologie de synthèse permet donc l’obtention par voie radicalaire de copolymères vinyliques dégradables de type polyester avec plus d’aisance et de polyvalence en termes de synthèse et de fonctionnalisation que les polyesters traditionnels. Elle ouvre également la voie à une nouvelle famille de nanoparticules dégradables pour des applications biomédicales telle que la vectorisation des principes actifs.

Contact : julien.nicolas@u-psud.fr

Twitter : @julnicolas @umr8612 @cnrs @INC_CNRS @u_psud @Pharma_UPSud @univamu ‏@Biomac_ACS

Dans un article de revue récemment accepté dans Advanced Drug Delivery Reviews, Alexandre Bordat, Tanguy Boissenot, Julien Nicolas et Nicolas Tsapis (Institut Galien Paris-Sud, CNRS/UPSaclay, Faculté de Pharmacie) décrivent l’état de l’art concernant l’utilisation de polymères thermosensibles pour l’encapsulation et la libération de substances actives. Afin de contrôler finement leur libération sous l’effet d’une augmentation de température (hyperthermie), deux familles de polymères existent :  ceux possédant une température critique inférieure de solubilité (lower critical solution temperature - LCST) et ceux possédant une température critique supérieure de solubilité (upper critical solution temperature - UCST). Les polymères LCST sont solubles à une température inférieure à la LCST et deviennent insolubles au-delà, tandis que les polymères UCST sont insolubles en-dessous de l'UCST et solubles au-dessus. Les polymères LCST ont été étudiés depuis environ deux décennies et ont été formulés en nanoparticules thermosensibles mais leur passage en clinique n’est pas encore acté car une partie de la substance active reste piégée après application de l’hyperthermie (Figure, gauche). L’étude des polymères UCST (Figure, droite) est plus récente car jusqu’à peu ils n’étaient pas solubles dans l’eau. Si les données de la littérature montrent souvent que l'hyperthermie améliore la libération de la substance active in vitro ou in vivo, les auteurs omettent souvent les contrôles non thermosensibles permettant de comprendre comment la température influe sur la diffusion de la substance active à partir de la matrice polymère. Afin que les nanoparticules polymères thermosensibles puissent atteindre les essais cliniques, leur conception nécessite la synthèse de matériaux biocompatibles et biodégradables, mais aussi une bonne communication entre chercheurs de différentes domaines et cliniciens afin d’adapter les nanosystèmes développés aux exigences des modalités d'application de l'hyperthermie en clinique.

Contact : nicolas.tsapis@universite-paris-saclay.fr

Jamais en manque d’applications, les polymères investissent également la lutte contre le cancer. Des chercheurs de l’Institut Galien Paris-Sud (IGPS, CNRS/Université Paris-Sud, Université Paris-Saclay) et de l’Institut de Chimie Radicalaire (ICR, CNRS/Aix-Marseille Université) ont ainsi développé des polymères dont les deux extrémités sont occupées par des molécules de principes actifs ou des sondes fluorescentes. Ces travaux, publiés dans le Journal of Controlled Release, permettent notamment de convoyer efficacement plusieurs agents anticancéreux en même temps, pour une utilisation potentielle en chimiothérapie combinatoire.

Lorsque des médicaments anticancéreux sont administrés pour soigner des tumeurs, leur zone d’action doit être soigneusement circonscrite, dans l’espace et le temps, afin de limiter les dommages collatéraux causés aux tissus sains. Or les méthodes actuelles d’encapsulation de principes actifs, au sein des nanoparticules, n’embarquent que de faibles quantités à la libération souvent incontrôlable. En quête de nouvelles solutions, des chercheurs de l’Institut Galien Paris-Sud (IGPS, CNRS/Université Paris-Sud, Université Paris-Saclay) et de l’Institut de Chimie Radicalaire (ICR, CNRS/Aix-Marseille Université) ont conçu des polymères fonctionnalisés à leurs extrémités par des molécules d’intérêt, puis les ont formulés en nanoparticules.

Les chercheurs proposent une méthode simple, en très peu d’étapes de synthèse, pour positionner des molécules aux extrémités du polymère : un principe actif et une molécule fluorescente pour l’imagerie, ou deux principes actifs différents. Cette seconde combinaison, une première mondiale, présente un réel intérêt en chimiothérapie combinatoire. La méthodologie permet également de convoyer davantage de principe actif par nanoparticule, limitant ainsi la quantité de nanoparticules administrées. Avec cette approche, les propriétés anticancéreuses des molécules ne sont activées qu’après rupture de leur liaison avec le polymère, ce qui améliore le contrôle de leur action.

Ces travaux ont été réalisés dans le cadre du projet Européen H2020 NABBA (Action Marie Skłodowska-Curie Innovative Training Network).

Contact : julien.nicolas@u-psud.fr

Chemotherapy protocols for childhood cancers are still problematic due to the high toxicity associated with chemotherapeutic agents and incorrect dosing regimens extrapolated from adults. Nanotechnology has demonstrated significant ability to reduce toxicity of anticancer compounds. Improvement in the therapeutic index of cytostatic drugs makes this strategy an alternative to common chemotherapy in adults. However, the lack of nanomedicines specifically for pediatric cancer care raises a medical conundrum. This review highlights the current state and progress of nanomedicine in pediatric cancer and discusses the real clinical challenges and opportunities.

Une revue dans ACS Nano à laquelle a participé Patrick Couvreur de l'Institut Galien Paris-Sud.

 Contact : patrick.couvreur@u-psud.fr

Une collaboration entre plusieurs équipes (CEA-Saclay (NIMBE et I2BC), Institut Galien Paris Sud, SOLEIL, LCE de l’Université de Bourgogne Franche-Comté et l’ILL) a permis de mettre en évidence le rôle particulier d’une protéine du plasma (la BSA, albumine du sérum bovin) dans le désassemblage de nanoparticules lipidiques utilisées comme vecteurs de principes actifs (famille des nanomédicaments).

C’est sur une classe particulière de nanomédicaments que l’étude a été publiée dans Nanoscale. Des nanoparticules obtenues par auto-assemblage de squalène-adénosine (SQAd), un pro-médicament formé par le couplage entre un lipide, le squalène, et l’adénosine. Si l’efficacité de cette formulation a été démontrée (effets neuroprotecteurs démontrés chez le rat et la souris), il reste de nombreuses questions sur la stabilité, le mode d’action et l’interaction avec les protéines du sang de ces nanoparticules auto-assemblées après injection intraveineuse.

En combinant différentes techniques de caractérisations structurales et spectroscopiques et en confrontant les résultats expérimentaux à des simulations, les chercheurs ont démontré l’existence d’une interaction entre les particules de SQAd et la BSA. Bien que la BSA ne semble pas former de couronne bien définie de protéines à la surface des nanoparticules, elle stabilise leur dispersion et surtout elle en extrait les molécules de SQAd pour former un complexe. Les nanoparticules de SQAd forment donc un réservoir de pro-médicaments dans la circulation du sang tandis que le complexe SQAd-BSA offre un deuxième niveau de transport et de délivrance du pro-médicament.

Au-delà du cas particulier des nanoparticules de SQAd, ces études démontrent l’importance de la caractérisation des nanomédicaments en milieu complexe pour mieux comprendre leur évolution et optimiser leur action.

Contacts : frederic.gobeaux@cea.fr ou fabienne.testard@cea.fr

L'Académie nationale de pharmacie dispose d'un nouveau bureau pour l'année 2020. Vice-président en 2019, Patrick Couvreur sera président pour cette nouvelle année. Il entend, dans un communiqué, "réhabiliter la chimie" dans l'enseignement des études de pharmacie. Il est également en faveur de la relocalisation de la production de médicaments pour prévenir les ruptures.

En conjuguant chimiquement la doxorubicine (Dox, un agent anticancéreux) au squalène (SQ, un lipide naturel), l’équipe du Prof Patrick Couvreur (Institut Galien Paris-Sud CNRS/UPSud, Châtenay-Malabry) a montré, dans un article publié dans la revue ACS Nano, qu’il était possible de construire des nano-objets de forme cylindrique. Des techniques de cryo microscopie électronique à transmission (cryo-TEM), de microscopie de force atomique (AFM), de diffraction RX aux petits angles et de balance de Langmuir ont été associées à de la modélisation moléculaire (UMR CNRS 6249, Université de Bourgogne Franche-Comté) pour comprendre la manière dont les bioconjugués de doxorubicine-squalène (SQ-Dox) s’associent pour former des édifices supramoléculaires de forme allongée (filomicelles ou nanotubes plus ou moins longs). La formation de ces nano-structures résulte, en effet, des propriétés physiques remarquables du bioconjugué de SQ-Dox qui mettent en jeu l'empilement (« stacking ») et les interactions électrostatiques de la doxorubicine avec les interactions hydrophobes du squalène. Les chercheurs ont, en outre, démontré qu’il était possible de manipuler la matière à l’échelle nanométrique puisque la forme, la taille, la flexibilité et les propriétés de surface de ces nanoparticules pouvaient être modulées en jouant sur la concentration du bioconjugué, la force ionique du milieu de suspension et la nature du contre-ion utilisé.

Ces travaux montrent donc aussi que la structure supramoléculaire de nanoparticules dans le tube à essai et dans un milieu biologique riche en ions peuvent être très différentes. Ils permettent enfin de mieux comprendre les observations précédentes, concernant la résidence plasmatique prolongée de ces nanomédicaments après administration intraveineuse (publiées dans PNAS 2014).

Contact : patrick.couvreur@u-psud.fr

Les nanomédicaments représentent une classe d’agents thérapeutiques qui fait progressivement son entrée sur le marché. Avec la maturation d’un domaine jusque là essentiellement sujet à l’enthousiasme des chercheurs, de nouveaux défis apparaissent, en particulier concernant la préparation de lots cliniques validés. Ces nanovecteurs pharmaceutiques doivent-ils se plier aux mêmes contraintes que les médicaments traditionnels pour obtenir une autorisation de mise sur le marché ? Ou de nouvelles règles doivent-elles être appliquées ? Autant de questions dont dépend l’avenir de ces traitements prometteurs.

Dans une étude publiée dans la revue Journal of Controlled Release, l’équipe du Professeur Patrick Couvreur (Institut Galien Paris-Sud, CNRS/UPSud, Faculté de Pharmacie, Châtenay-Malabry) montre que le cheminement vers la préparation de lots de nanomédicaments à plus grande échelle et la recherche et l’identification d’impuretés constituent un important défi. En s’associant à un partenaire industriel (Holochem), les scientifiques ont pu synthétiser en grande quantité les bioconjugués utilisés dans la formulation de nanomédicaments à base de « Squalène-Adenosine » et ils ont comparé les nanoparticules ainsi obtenues en grande quantité (lot industriel) avec celles produites à l’échelle du laboratoire. Leurs résultats montrent que des variations minimes dans la composition des bioconjugués issus de la production industrielle induisent d’importantes modifications concernant les propriétés des nanoparticules en termes de structure, de toxicité et même d’identité biologique. Plus précisément, ils ont identifié la présence, en très faible quantité, d’une impureté responsable de la cytotoxicité des nanoparticules d’adénosine-squalène préparées en grande quantité, impuretés qui n’étaient pas observées lors d’une synthèse effectuée au niveau du laboratoire.  Comme les nanomédicaments pénètrent efficacement au cœur des cellules, les chercheurs se posent la question de savoir si les règles qui définissent les taux d’impuretés acceptables pour des médicaments traditionnels ne doivent pas être rendues plus sévères lorsqu’il s’agit de nanomédicaments qui se distribuent différemment au sein des cellules de l’organisme. Une étude de protéomique a d’ailleurs montré que de minimes quantités d’impuretés peuvent aussi fortement influencer la nature et la quantité des protéines plasmatiques qui s’adsorbent à la surface des nanoparticules lorsqu’elles sont administrées par voie intraveineuse. Or, la couronne des protéines qui recouvrent les nanoparticules après administration peut modifier le devenir de celles-ci dans l’organisme.

Ces travaux donnent une meilleure compréhension des enjeux de la production industrielle de nanoparticules, pour à terme, permettre leur mise sur le marché avec un maximum de sécurité pour les patients.

Contact : patrick.couvreur@u-psud.fr

Lors d'une contamination cutanée par des radionucléides, dans un laboratoire ou une installation nucléaire, la priorité est d'empêcher ces éléments de franchir la barrière de la peau, afin d'éviter leur passage dans le sang et la contamination d'autres organes. Jusqu'à présent, le seul traitement d'urgence, peu efficace, consistait à rincer la zone contaminée à l'eau savonneuse. Une équipe de chercheurs de l'Institut de radioprotection et de sûreté nucléaire (IRSN) et de l'Institut Galien Paris-Sud (IGPS, membre du LabEx LERMIT) a mis au point une crème lavante qui, en piégeant les atomes d'uranium ou de plutonium, empêche leur diffusion à travers la peau. Ce travail a fait l’objet de deux thèses financées par la Direction générale de l'armement.

Les chercheurs sont partis d'une famille de molécules, les calixarènes, qui peuvent piéger des atomes d'actinides (uranium, plutonium...) grâce à leurs propriétés chimiques et à leur géométrie. Les calixarènes étaient déjà connus mais n'étaient utilisés que pour extraire et analyser des actinides dans des milieux biologiques ou dans l'environnement. « Pour utiliser des calixarènes en décontamination cutanée, tout le problème était de trouver la formulation -la forme galénique- qui permettrait de l'appliquer efficacement sur la peau », indique Elias Fattal, directeur de l'Institut Galien Paris Sud.

La forme retenue pour le traitement cutané est une nanoémulsion – des gouttelettes d'huile dans l'eau. En effet, les calixarènes sont des molécules solubles dans l'huile. En utilisant le calixarène carboxylique2, les chercheurs ont pu montrer que la molécule active se place à l'interface entre les gouttelettes d'huile et l'eau, avec les parties complexantes de la molécule dans la phase aqueuse. Les atomes d'uranium sont ainsi piégés à la surface des gouttelettes d'huile, trop volumineuses pour être absorbées par la peau. Deux thèses successives ont permis la mise au point du traitement. Elles ont démontré son efficacité : la diffusion de l'uranium dans la peau est réduite de 95% quand la nanoémulsion est appliquée immédiatement (et conserve une efficacité à 71% si l'application est retardée de 30 minutes). Les études ont aussi montré l'absence de toxicité ou d'effet inflammatoire de l'émulsion.

Sous la forme d'une crème lavante, le nouveau traitement cutané (un dispositif médical de classe 1) a obtenu l'autorisation de mise sur le marché de l'ANSM et est commercialisé par le laboratoire pharmaceutique Cevidra. L'IGPS et l'IRSN devraient démarrer prochainement de nouveaux projets portant sur le traitement d'autres types d'expositions aux actinides, par blessure ou par inhalation.

Contact : elias.fattal@u-psud.fr

Avec la participation du laboratoire Institut Galien Paris-Sud (Elias FATTAL et Simona MURA, Châtenay-Malabry) et de Jean-Luc PERFETTINI (Gustave Roussy, Villejuif).

Contact : nathalie.grivel@inserm.fr

Chercheur à l’Institut Galien Paris-Sud (CNRS/Université Paris-Sud), Julien Nicolas vient de recevoir le prix Novacap de l’Académie des Sciences, qui récompense une innovation dans le domaine de la chimie thérapeutique et/ou pharmacochimie et liée aux mécanismes de médicaments chimiques. A l’interface entre la chimie et la pharmacie, les recherches de Julien Nicolas visent la mise au point de nouveaux matériaux polymères capables de transporter plus efficacement des principes actifs - notamment anticancéreux - et améliorer le confort des patients.

L’entreprise Cevidra commercialise depuis le mois de juillet 2018 Cevidra® Calixarene, le premier traitement local d’urgence pour une contamination cutanée par un actinide (uranium, plutonium, américium, etc.). Ce traitement, une crème lavante très simple d’utilisation, qui empêche l’uranium de passer la barrière de la peau à plus de 95 % si elle est appliquée immédiatement, a été mis au point au cours de deux thèses dans le laboratoire de recherche en radiochimie, spéciation et imagerie (LRSI)  de l’IRSN en partenariat avec l’Institut Galien Paris Sud (UMR CNRS 8612) et la Direction Générale de l’Armement (DGA).