Life Sciences Université Paris-Saclay

Les chercheurs de l’équipe de Neuroimagerie Pharmacologique de l’unité BioMaps (INSERM/CNRS/CEA-Joliot/UPSaclay, Orsay) et les toxicologues de l’Unité UMR-S 1144 (Université de Paris) ont associé leurs expertises pour expliquer le mécanisme de la dépression respiratoire induite par l’interaction buprénorphine-benzodiazépine. La prise en charge de cette co-intoxication est particulièrement difficile en service de réanimation car elle est peu réversible par les antidotes usuels de l’overdose opioïde (naloxone).

La buprénorphine se distingue d’autres opioïdes puissants car elle est moins susceptible d’engendrer une dépression respiratoire typique de l’overdose. Cependant, des cas de dépression respiratoire impliquant la buprénorphine sont tout de même observés, notamment lors d’une co-ingestion de benzodiazépines, qui n’induisent pas non-plus de dépression respiratoire à elles seules.

Les chercheurs ont développé un modèle préclinique (buprénorphine-diazépam) aux doses qui récapitulent la dépression respiratoire et le toxidrome de l’interaction. L’hypothèse mécanistique la plus répandue est une potentialisation des effets centraux de la buprénorphine par les benzodiazépines. Pourtant, la pharmaco-imagerie TEP utilisant la 11C-buprénorphine montre que le diazepam n’augmente pas le passage cérébral de la buprénorphine, ou sa fixation aux récepteurs, y compris dans les régions impliquées dans le contrôle de la respiration. L’étude des temps et volumes respiratoires (pléthysmographie), et la mesure de l’activité des muscles respiratoires (électromyographie) suggère plutôt l’existence d’un mécanisme de compensation respiratoire propre à la buprénorphine, qui est spécifiquement bloqué par le diazépam et se trouve restauré par l’antidote spécifique des benzodiazépine (flumazénil).

Ces résultats, publiés dans British Journal of Anaesthesia, montrent l’intérêt d’une approche multimodale intégrant l’imagerie TEP pour élucider les mécanismes neuropharmacocinétiques, réceptologiques et pharmacodynamiques d’interactions médicamenteuses complexes.

Légende Figure : Mécanismes probables de la dépression respiratoire induite par la co-intoxication buprénorphine-benzodiazépine.

Contact : nicolas.tournier@cea.fr

​Une étude collaborative pilotée par des chercheurs de BioMaps (SHFJ) démontre que l'analyse quantitative multiparamétrique entièrement intégrée du cancer du poumon non à petites cellules en imagerie hybride TEP/IRM 3T au 18F-FDG est cliniquement réalisable et pourrait permettre une caractérisation biologique des tumeurs à l'échelle du supervoxel, ouvrant de nouvelles perspectives en médecine de précision basée sur l'image.

Lire la suite de l'Actu CEA-Joliot ICI.

Lire l'étude publiée dans Clinical Nuclear Medicine.

Contact: florent.besson@aphp.fr

La gravité des perturbations cognitives et comportementales est variable chez les patients atteints de myopathie de Duchenne (DMD), ce qui semble dépendre de la position de la mutation dans le gène DMD de la dystrophine. La souris mdx52, dont l'exon 52 a été supprimé, est très peu étudié mais présente une importance majeure pour comprendre les comorbidités centrales dans cette pathologie. En effet, elle présente une délétion dans une région du gène fréquemment mutée chez les patients, qui entrave l'expression de deux dystrophines cérébrales.

Deux équipes Françaises, Cyrille Vaillend (Institut des Neurosciences de Paris-Saclay - NeuroPSI, Cnrs/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) en collaboration avec Aurélie Goyenvalle (Handicap neuromusculaire : biothérapie et pharmacologie appliquées – End-Icap, UMR-S 1209 Inserm/UVSQ/UPSaclay) impliquées dans le consortium Européen BIND - Brain INvolvement in Dystrophinopathies, ont publié une première caractérisation de ce modèle dans la revue Disease Models & Mechanisms.

Avec une approche d'imagerie par résonance magnétique in vivo (collaboration avec BioMaps, Inserm/Cnrs/CEA/SHFJ/UPSaclay) et de neurohistologie, les auteurs montrent l’absence de malformations cérébrales chez les souris mdx52, ce qui suggère que les dysfonctionnements dans ce modèle se situent plutôt à un niveau cellulaire. Ils montrent ensuite que les souris mdx52 présentent une forte augmentation de l'anxiété et de la réactivité au stress, et un déficit majeur dans un apprentissage associatif impliquant des réponses émotionnelles. Ce profil phénotypique rappelle les troubles émotionnels et problèmes d’internalisation décrits chez les patients DMD.

Ces phénotypes robustes seront utilisés dans de futures études précliniques pour estimer l'efficacité des traitements ciblant les dysfonctionnements du cerveau dans la DMD.

Contact : cyrille.vaillend@universite-paris-saclay.fr

La barrière hémato-encéphalique (BHE) constitue la principale surface d’échange entre le sang et le cerveau. Au niveau de cette interface, la P-glycoprotéine (P-gp) limite le passage de nombreux composés et protège le système nerveux central vis-à-vis de ces molécules. De nombreux principes actifs de médicaments ont été identifiés comme « substrats » (c.à.d transportés) ou inhibiteurs de la P-gp in vitro. Les répercussions neuropharmacocinétiques de l’interaction substrat/inhibiteur au niveau de la BHE restent encore mal connues.

L’imagerie TEP (tomographie par émission de positons) utilisant des substrats de la P-gp radiomarqués permet de quantifier l’importance de ce transporteur sur la cinétique cérébrale de ses substrats in vivo et chez l’Homme. Jusqu’alors, des situations d’inhibition totale (ex. animaux déficients en P-gp ou inhibition forte) ont été préférentiellement étudiées pour en évaluer les répercussions neuropharmacocinétiques extrêmes. Cependant, en pharmacothérapie clinique, seule une inhibition partielle et/ou une perte de fonction modérée de la P-gp est susceptible de survenir.  

Dans une étude publiée dans le Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, les chercheurs de l’équipe de Neuro-Imagerie Pharmacologique de l’unité BioMaps (UPSaclay/CEA-Joliot/Inserm/CNRS, Orsay) ont comparé, grâce à l’imagerie TEP, le profil de dose-réponse à l’inhibition de différents substrats de la P-gp. Les résultats montrent qu’il existe d’importantes disparités entre les substrats quant à leur « vulnérabilité » vis-à-vis de l’inhibition partielle, qui n’est pas corrélée à l’intensité de la réponse à l’inhibition maximale.

Ces travaux illustrent l’intérêt de l’imagerie TEP pour mieux comprendre les paramètres qui régissent le transport des médicaments au travers des barrières biologiques.

Ces travaux ont été réalisés dans le cadre d’un poste d’accueil CEA/AP-HP

Légende Figure : Imagerie TEP cérébrale chez le rat pour différents substrats de la P-gp et pour différents niveaux d’inhibition de la P-gp par le tariquidar à 0 mg/kg (pas d’inhibition), 1 mg/kg (inhibition partielle) et 8 mg/kg (inhibition totale).

Contact : louise.breuil@universite-paris-saclay.fr (Doctorante)

L’IRM fonctionnelle (IRMf) permet de mesurer un effet hémodynamique de l’activité cérébrale (effet BOLD), retardé dans le temps par rapport aux signaux cérébraux enregistrés en électro-encéphalographie. Ce délai provient du filtrage temporel opéré par la fonction de réponse hémodynamique, qui varie d’une région à l’autre du cerveau, d’un individu à l’autre, etc. Estimer cette fonction à l’échelle individuelle dans chaque aire cérébrale afin de recouvrer, par filtrage inverse (déconvolution), une trace neurale résolue en temps à partir des données d’IRMf s’avère fondamental mais ardu.

Dans un article paru dans NeuroImage, les chercheurs de NeuroSpin (CEA-Joliot, et équipe Parietal CEA/Inria, Gif-sur-Yvette) et de BioMaps (CEA-Joliot/Inserm/Cnrs/UPSaclay, Gif-sur-Yvette et Orsay) relèvent ce double défi et proposent une méthode qui identifie simultanément le couplage hémodynamique régional, les traces neurales caractéristiques et les régions cérébrales associées à chacune d’elles. Cette méthode est polyvalente et peut traiter des données d’IRMf de repos comme des données d’activité évoquée, dans un temps très court (1 min par cerveau) grâce à une implémentation optimisée (logiciel Python hemoLearn).

Plusieurs validations ont été conduites. A l’échelle d’un individu, on sait identifier ses principaux réseaux fonctionnels cérébraux de repos et accéder à leur dynamique neurale sous-jacente. A l’échelle d’un groupe (48 individus) issu de la cohorte UK Biobank, cette méthode a permis de quantifier un indice de variabilité hémodynamique inter-hémisphérique afin de discriminer automatiquement des patients ayant subi un accident vasculaire cérébral de sujets sains. De même, les chercheurs montrent sur 459 individus répartis entre seniors (64 à 70 ans) et plus jeunes (40 à 44 ans), qu’un délai hémodynamique allongé est un bon prédicteur (précision de 75%) du vieillissement cérébral.

Cette méthode a des applications en neuropharmacologie. Elle est actuellement utilisée dans le cadre d’un projet d’imagerie multimodale PET/IRM au SHFJ, Synchropioid (CEA/DRF/Joliot, Claire Leroy & Nicolas Tournier) pour analyser les données obtenues en IRMf pharmacologique. Les résultats préliminaires montrent qu’une dose analgésique de buprénorphine, opiacé qui se fixe majoritairement sur les récepteurs aux opioïdes mu (µ) induit un ralentissement hémodynamique significatif dans les régions cérébrales riches en récepteurs µ comme le cortex cingulaire, l’insula, le striatum et le thalamus.

Légende Figure : Illustration artistique de la méthode de déconvolution semi-aveugle mise en œuvre dans le logiciel Python hemoLearn qui permet de ségréger le couplage vasculaire (fonction de réponse hémodynamique en rouge) de l'activité neurale (en bleu) tout en localisant les régions corticales activées (en orange) à partir de données IRMf du cerveau entier.

Contact : philippe.ciuciu@cea.fr

Malgré les succès cliniques remarquables des immunothérapies à base d’inhibiteurs de points de contrôle immunitaire dans divers cancers, la réponse thérapeutique est encore limitée à une fraction trop faible de patients. Le développement de biomarqueurs associés à ces immunothérapies est donc aujourd'hui un enjeu majeur pour affiner la sélection des patients et améliorer les bénéfices thérapeutiques. La surexpression des protéines de points de contrôle immunitaire est généralement associée à une efficacité accrue de ces inhibiteurs. L'imagerie par tomographie par émission de positons (TEP) utilisant des anticorps monoclonaux radiomarqués (immunoTEP) ciblant ces protéines fournit une visualisation non invasive, corps entier et longitudinale de la biodistribution de ces biomarqueurs in vivo. En tant que telle, l'imagerie TEP peut servir de biomarqueur robuste pour prédire et surveiller les réponses à ces immunothérapies, en complément des techniques immunohistochimiques existantes. Le choix du ligand TEP avec une pharmacocinétique adaptée est au centre des derniers développements des radiopharmaceutiques pour l’imagerie des points de contrôle immunitaire.

Dans une revue parue dans Pharmacology & Therapeutics, les chercheurs du laboratoire d'Imagerie Biomédicale Multimodale - BioMaps (CEA/CNRS/Inserm, Service Hospitalier Frédéric Joliot, Orsay) proposent de faire l’état de l’art des différentes stratégies précliniques et cliniques. Ils soumettent à discussion des paramètres clés pour concevoir un radioligand immunoTEP optimisé.

Contact : charles.truillet@universite-paris-saclay.fr

Mylène Richard a rejoint l’équipe « Développement d’agents radiopharmaceutiques et d’imagerie » du laboratoire d’Imagerie biomédicale multimodale Paris Saclay (UMR BioMaps CNRS/INSERM/CEA/UPSaclay) au Service Hospitalier Frédéric Joliot (CEA/DRF/Joliot) à Orsay en tant qu’ingénieur-chercheur CEA en Octobre 2019.

Mylène Richard a réalisé sa thèse en chimie organique à l’université de Lorraine entre 2012 et 2015 au sein du laboratoire Molécules Bioactives et Traceurs (MoBAT) de l’UMR SRSMC sous la direction du Dr. Nadia Pellegrini-Moïse. Pendant ses trois années de doctorat, elle a travaillé sur la fonctionnalisation et l’évaluation in vitro de peptidomimétiques C-glycosidiques comme ligands originaux ciblant la neuropiline 1, un récepteur impliqué dans l’angiogenèse tumorale. Par la suite, au cours de son post-doctorat à l’Université d’Oxford dans le groupe du Pr. Benjamin G. Davis, elle s’est intéressée au développement de nouvelles méthodes de modification de protéines. Ces travaux, financés par Cancer Research UK, ont permis de mettre au point des procédés d’addition de polysaccharides sur des anticorps par des approches chimiques et enzymatiques.

En 2017, elle rejoint le CEA pour un post-doctorat au Service Hospitalier Frédéric Joliot dans le groupe Sondes Moléculaires dirigé par le Dr Bertrand Kuhnast. La thématique de ce groupe est le développement de molécules radiomarquées qui seront utilisées comme marqueurs pour l’imagerie médicale par Tomographie par Emission de Positrons (TEP). Durant ce post-doctorat, elle a travaillé sur la méthodologie de radiofluoration de pyridines et sur la mise au point de techniques de marquage « late-stage » de biomolécules (peptides, anticorps, …).

Depuis son recrutement comme ingénieur-chercheur dans la même équipe en 2019, elle continue son travail sur le radiomarquage de biomolécules avec des techniques novatrices permettant leur fonctionnalisation spécifique avec divers radioisotopes (fluor-18, cuivre-64 ou encore zirconium-89). D’autre part, elle est impliquée dans un axe de recherche visant à identifier, synthétiser et radiomarquer de nouveaux agents d’imagerie permettant d’étudier de nouvelles cibles pharmacologiques d’intérêt en neurologie. Elle travaille notamment sur l’élaboration de radiotraceurs visant les récepteurs P2Y12, impliqués dans les phénomènes de neuroinflammation.

E-mail : mylene.richard@cea.fr

​Le projet collaboratif de simulation d'une image SPECT 4D d'un traitement du cancer, impliquant BioMaps (SHFJ), est l'un des 30 Grands Challenges retenus en 2019 et 2020 pour accéder aux ressources de calculs du super calculateur Jean Zay. L'institut du développement et des ressources en informatique scientifique (IDRIS) du CNRS a publié une brochure présentant les résultats exceptionnels des projets lauréats.

Le but du projet impliquant Sébastien Jan de l'UMR BioMaps (CEA-Joliot/Inserm/Cnrs/UPSaclay, SHJF, Orsay) était de réaliser une grande simulation sur des clusters de calcul haute performance partagés. La tâche est une simulation Monte Carlo réaliste d'un examen complet d'imagerie SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) pendant le traitement du cancer par radiothérapie interne utilisant du Lutécium 177, en tenant compte du mouvement respiratoire du patient. Cette simulation supposait environ 17 ans de calculs dans une configuration classique. L'accès au supercalculateur Jean ZAy de l'IDRIS a permis de l'exécuter en seulement... 30 jours !

Dans la brochure publiée par l'IDRIS et qui met à l'honneur les 30 Grands Challenges 2020 du supercalculateur Jean Zay, les auteurs du projet collaboratif de simulation d'imagerie reviennent sur sa genèse, son intérêt pour la médecine nucléaire et les résultats obtenus.

Lire la suite de l'Actu CEA-Joliot ICI.

L’IA est-elle en passe de surpasser le médecin dans le dépistage, le diagnostic et/ou le choix de la meilleure thérapie dans le cancer dans ses diverses formes ? Quelles sont ces IA et quels sont leurs principes, leur logique? Sur quelles données se basent-elles et pour livrer quelles informations ?  De la “simple” détection à la proposition du véritable diagnostic dédié au patient, l’IA sera t-elle un bon partenaire de pour le médecin ?  De la “simple” détection à la proposition du véritable diagnostic dédié au patient, l’IA sera t-elle un bon partenaire de pour le médecin ?

Et pour tout comprendre à la façon dont certains algorithmes peuvent apporter une aide précieuse dans le diagnostic et la prise en charge de certains cancers, nous avons le plaisir de recevoir Nathalie Lassau, professeure de radiologie à l’université Paris-Saclay, co-directrice du laboratoire d’imagerie BioMaps (CEA-Joliot/Inserm/Cnrs/UPsaclay) à l’Institut Gustave Roussy et Alain Luciani, professeur de radiologie au CHU Henri Mondor à l’Université Paris Est Créteil.

Ecouter l'émission ICI.

Le prochain séminaire des Lundis de l'IPSIT se tiendra le lundi 11 janvier 2021 à partir de 9h45 en visioconférence.

Sujet : " Quand l'image donne une nouvelle dimension à la pharmacologie : la pharmaco-imagerie "

Organisé par Sylvia Cohen-Kaminsky (UMR-S 999) et Laurent Trischler (UMR-S 1178)

Les intervenants seront :

- David BONNEL - Executive Director - IMABIOTECH SAS
- Nicolas TOURNIER - Pharmacien-Chercheur - UMR BioMaps - Université Paris-Saclay

Lien d'accès à cette visio conférence ICI.
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Dans un article publié dans le Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism, les chercheurs de l’unité BioMaps (Université Paris-Saclay/Inserm/CNRS/CEA) au Service Hospitalier Frédéric Joliot (Orsay) et de l’université de Vienne (Autriche), ont mis au point et validé par l’imagerie une approche pharmacologique envisageable chez l’Homme pour augmenter le passage cérébral de thérapies ciblées.

Le ciblage moléculaire des lésions cancéreuses du système nerveux central se heurte au faible passage cérébral des médicaments inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) comme l’erlotinib. La plupart des ITK sont reconnus par deux transporteurs d’efflux, la P-gp et la BCRP, qui limitent considérablement le franchissement de la barrière hémato-encéphalique (BHE), quelle que soit son état d’intégrité physique. L’inhibition ou la répression de l’un ou l’autre de ces transporteurs n’est pas suffisante : seule l’inhibition totale de l’activité des deux transporteurs d’efflux permet d’augmenter le passage cérébral de l’erlotinib.

Le radiomarquage de l’erlotinib au carbone-11 (11C-erlotinib) pour l’imagerie pharmacocinétique TEP (tomographie par émission de positons) permet d’évaluer l’efficacité de différentes stratégies d’optimisation du passage cérébral de cet ITK chez l’animal puis chez l’Homme. L’inhibition pharmacologique totale de la P-gp seule, obtenue avec une perfusion de tariquidar, n’a pas permis d’augmenter le passage cérébral du 11C-erlotinib chez l’Homme. Une saturation très partielle de l’efflux du 11C-erlotinib a été observée en administrant de fortes doses d’erlotinib (pulse dose) dont la tolérance chez l’Homme a été vérifiée. Les chercheurs ont montré que la combinaison du tariquidar avec de fortes doses d’erlotinib permet de « booster » le passage cérébral de l’erlotinib grâce à l’inhibition totale du transport d’efflux. Validée grâce à la pharmaco-imagerie TEP, la tolérance et l’efficacité thérapeutique de cette stratégie d’optimisation pharmacocinétique doit maintenant être évaluée.

Légende Figure : Images TEP-IRM de la distribution cérébrale du 11C-erlotinib chez le primate non-humain. Le tariquidar et de fortes doses d’erlotinib n’augmentent pas significativement l’exposition cérébrale du 11C-erlotinib, leur combinaison le permet.

Contact : nicolas.tournier@cea.fr

La Fondation l’Oréal vient de révéler le palmarès des 35 lauréates des Prix Jeunes Talents 2020 Pour les femmes et la science, parmi lesquelles quatre effectuent leur doctorat dans un laboratoire affilié à l’Université Paris-Saclay.

Léa Bonnefoy, est doctorante au Laboratoire Atmosphères, milieux, observations spatiales (LATMOS – UPSaclay, UVSQ, CNRS, Sorbonne Université). Elle est lauréate dans la catégorie « chimie-physique » pour ses travaux en planétologie qui portent sur les surfaces glacées de trois lunes de Saturne : Japet, Rhéa et Dioné.

Charlotte Canet-Jourdan est doctorante au laboratoire Dynamique des cellules tumorales (TCD – UPSaclay, Inserm, Institut Gustave Roussy). Elle est lauréate dans la catégorie « Chimie-physique » pour ses recherches en oncologie.

Élodie Hinnekens, est doctorante au Laboratoire Complexité, innovation, activités motrices et sportives (CIAMS – Faculté des sciences du Sport de l’UPSaclay). Elle est lauréate dans la catégorie « médecine » pour ses travaux qui portent sur les mouvements précurseurs de la marche chez le nourrisson et la thérapie très précoce.

Solène Marie, est doctorante au Laboratoire d'imagerie biomédicale multimodale Paris-Saclay (BIOMAPS – UPSaclay, CEA, CNRS, Inserm). Elle est lauréate dans la catégorie "médecine" pour ses travaux portant sur les médicaments « radiopharmaceutiques » destinés, entre autre, à l’imagerie médicale.

​Des chercheurs du CEA-Joliot de BioMaps (SHFJ), en collaboration avec Baobab (NeuroSpin) et le SIMoS (DMTS) ont démontré par imagerie TEP (tomographie par émission de positons) utilisant un anticorps radiomarqué (immunoTEP), l’impact de la perméabilisation transitoire de la barrière hémato-encéphalique sur l’exposition cérébrale à un anticorps monoclonal anti-EGFR. Ces résultats, publiés dans Journal of Controlled Release, ouvrent des perspectives prometteuses pour l’immunothérapie ciblée des glioblastomes.

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Contact : charles.truillet@cea.fr

Issue du legs de Pierre Duban, la fondation Bernadette et Pierre Duban a été créée afin de remettre annuellement à un chercheur français, un prix, doté de 40 000 € couronnant des recherches effectuées exclusivement sur les maladies d’Alzheimer et dégénératives du cerveau.

Comprendre la maladie d’Alzheimer grâce à l’imagerie cérébrale

Neurologue spécialiste de la maladie d’Alzheimer, la Pr Marie Sarazin dirige le service de « Neurologie de la mémoire et du langage », spécialisé dans la prise en charge des maladies neurodégénératives à l’hôpital Sainte-Anne, à Paris. Elle mène ses travaux de recherche dans le laboratoire d’imagerie biomédicale multimodale BIOMAPS (Inserm/Cnrs/CEA-Joliot/UPSaclay) à Orsay ; un groupe qui s’attache à développer des outils innovants pour l’imagerie du système nerveux central.

Menés en collaboration avec des chercheurs en neuromagerie, en biologie cellulaire et en immunologie, les travaux de Marie Sarazin visent à mieux comprendre les mécanismes qui expliquent l’hétérogénéité clinique de la maladie d’Alzheimer (formes sans amnésie, évolution rapide ou lente). Deux types de lésions sont observés dans le cerveau des malades : l’accumulation de la protéine Amyloïde entre les neurones et de la protéine Tau à l’intérieur des neurones. Grâce au développement de techniques avancées d’imagerie, son équipe a montré que les lésions Tau sont en lien avec les symptômes de la maladie. Récemment, son équipe a travaillé sur l’apparition, dans le cerveau, des réactions inflammatoires qui sont associées à la maladie. Ce phénomène semble jouer un rôle protecteur sur l’évolution de la maladie, mais intervient à des degrés variables d’un patient à l’autre. Le niveau d’inflammation pourrait-il rendre compte des symptômes et de la vitesse d’évolution différents entre les malades ? C’est ce que voudrait préciser Marie Sarazin. En couplant l’étude de marqueurs sanguins de l’inflammation avec l’imagerie cérébrale, elle espère ainsi trouver une approche thérapeutique innovante pour moduler le système immunitaire et ralentir, voir empêcher, la progression de la maladie. Un essai clinique basé sur ce concept va prochainement débuter.

Des chercheurs de BioMaps (Inserm/Cnrs/CEA-Joliot/UPsaclay, SHFJ, Orsay) et du Service de Neurologie de la Mémoire et du Langage (GHU-Paris Psychiatrie&Neurosciences, Hôpital Ste-Anne) montrent, grâce à l'imagerie moléculaire amyloïde et tau chez des patients suivis pendant 2 ans, que le diagnostic d'une amnésie progressive du sujet âgé ne se résout pas forcément à celui de maladie d'Alzheimer (MA) et peut être causé par d'autres mécanismes se distinguant clairement de celle-ci.

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Voir l'article publié dans Translational Psychiatry.

Prix en sciences « toutes spécialités » : LAURENT Anabelle

Sujet de thèse : Visualisation et analyse de données issues d'expérimentations en réseaux d'agriculteurs  pour tester l'efficacité de pratique agricole.

Direction : David MAKOWSKI et Fernando MIGUEZ (MIA-Paris, INRAE/AgroParisTech/UPSaclay)

Prix en pharmacie « toutes spécialités » : MARIE Solène

Sujet de thèse : Imagerie translationnelle  pour la mise en évidence des répercussions  pharmacocinétiques des transporteurs de médicaments.

Direction : Nicolas TOURNIER (BioMaps, CEA/CNRS/INSERM/UPSaclay, Orsay)

Prix en médecine« toutes spécialités »(2e prix) : SUN Roger

Sujet de thèse : Utilisation de méthodes radiomiques  pour la prédiction des réponses à l'immunothérapie  et combinaisons  de radioimmunothérapie chez des patients atteints de cancers. Direction : Éric DEUTSCH et Nikos PARAGIOS (UMR-S 1030, INSERM/UPSaclay/GustaveRoussy, Villejuif)

Prix en cancérologie : PAILLET Juliette

Sujet de thèse : Le lien entre auto-immunité  et immunosurveillance des cancers dans le cas des cholangites  et du cholangiocarcinome.

Direction : Guido KROEMER (GustaveRoussy, Villejuif)

Prix en sciences « toutes spécialités » : DELLA-NEGRA Oriane

Sujet de thèse : Etude des voies de dégradation d'un insecticide persistant : la chlordécone.

Direction : Pierre-Loïc SAAIDI et Denis LE PASLIER (Genoscope, UEVE, Evry)

Prix en pharmacie « toutes spécialités » : LAVILLE Solène

Sujet de thèse : Optimisation de la prise en charge thérapeutique des patients avec une maladie rénale chronique : étude de pharmacoépidémiologie dans la cohorte CKD-REIN.

Direction : Ziad MASSY et Sophie LIABEUF (Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations - CESP, INSERM/UVSQ/UPSaclay)

Le Réseau d’Imagerie Cellulaire Paris-Saclay organisera une visioconférence de 2 heures portant sur le thème de l’imagerie préclinique en octobre prochain.

Date : 21 octobre 2021
Horaire : 14h à 16h
3 thèmes pour des présentions dont les titres provisoires sont indiqués ci-dessous:

1. "Computed Tomography and [18F]-FDG PET imaging as readouts for COVID-19 pathophysiology, treatment and vaccine evaluation in Non-Human Primates" : Thibaut NANINCK -- Infrastructure IDMIT -- Commissariat à l’Energie Atomique – Fontenay-aux-Roses
2. "Présent et Futur de l'utilisation de la lumière en chirurgie et transplantation du foie" :  Eric Vibert et Nicolas Golse -- Chirurgie Hépatique et Transplantation du foie -- Inserm U1193  --  Centre Hépato Bilaire Paul Brousse -- Villejuif
3. "L’imagerie TEP de la neuroinflammation, du gliome et de l’inflammation associée" : Alexandra Winkeler -- BioMaps -- CEA-Service Hospitalier Frédéric Joliot -- Orsay

Le lien d'accès à cette conférence vous sera très prochainement communiqué.

Contact : larbi.amazit@universite-paris-saclay.fr

Des recherches récentes dans les addictions aux drogues, appelées aussi troubles liés à l’usage de substances psychoactives (SUD pour « substance use disorders ») ont permis de soulever une hypothèse pro-inflammatoire de ces troubles. En effet, des voies de signalisation neuroimmune sont modulées par les substances psychoactives et contribuent à leur impact sur le fonctionnement cérébral.

La Tomographie par Émission de Positons (TEP) est une technique d'imagerie intéressante pour étudier in vivo les processus neurochimiques et les modifications cérébrales impliqués dans les SUD. Dans une revue parue dans  European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, Claire Leroy et Wadad Saba de l’unité BioMaps (CEA-Joliot/CNRS/Inserm, Service Hospitalier Frédéric Joliot, Orsay) ont exploré la contribution du système neuroimmunitaire dans les modifications cérébrales induites par plusieurs substances psychoactives à partir de travaux d’imagerie clinique et préclinique (en TEP et post-mortem) ciblant la protéine translocatrice 18 kDa (TSPO), considérée comme marqueur de l’activation microgliale et de la neuro inflammation.

La grande majorité des études montre des modulations significatives de l'expression de la TSPO par les substances psychoactives qui suggèrent un rôle déterminant de l’immunité cérébrale dans la pathogenèse des SUD. Cependant, des divergences dans les observations et les conceptions des protocoles expérimentaux rendent l’interprétation difficile quant à la signification de ces modulations de l’activation microgliale dans les SUD. Des disparités significatives dans les caractéristiques cliniques et biologiques des populations étudiées, d’une part, et dans les aspects techniques (radio-ligands TEP utilisés, méthodes de quantification…), d'autre part, pourraient expliquer ces contradictions. Ces paramètres devraient être pris en compte afin de mieux comprendre le rôle de l’immunité cérébrale dans les SUD et de permettre le développement de nouvelles approches thérapeutiques ciblant la signalisation neuroimmune.

Légende Figure : Imagerie en Tomographie par Émission de Positons de la réponse neuroimmune dans les troubles liés à l’usage de substances psychoactives. A. Schéma illustrant la réalisation d’un examen TEP chez le rongeur. B. Imagerie de la réponse neuroimmune chez le rat adolescent exposé à des injections intermittentes d’alcool (modèle de « binge drinking »). Les images montrent la fixation cérébrale de [18F]DPA-714, un radioligand spécifique de la TSPO, chez un animal contrôle ou exposé à l’alcool (Tournier et al., 2021). C. Schéma illustrant la réponse neuroimmune avec des radioligands spécifiques des TSPO.

Contact : wadad.saba@universite-paris-saclay.fr 

Par définition, la maladie d’Alzheimer (MA) à début jeune se définit par un âge de début avant 65 ans. Dans une étude parue dans Alzheimer's Research & Therapy, des chercheurs de l’unité BioMaps (CEA-Joliot/CNRS/Inserm/UPSaclay, Orsay) et du Département de Neurologie de la Mémoire et du Langage (Hôpital Sainte Anne, Paris) ont choisi d’étudier les premiers signes cliniques rapportés par les malades jeunes et leurs entourages proches par comparaison avec ceux rapportés dans la MA classique du sujet âgé (> 65 ans). Afin de tenir compte de l’âge de la retraite, ils ont centré leur travail sur les malades avant l’âge de 62 ans. Étonnement, dans 32 % des cas des MA jeunes, ni les malades ni leur famille ne rapportaient de plainte cognitive initiale. Le diagnostic posé était celui de burnout conduisant à un suivi psychiatrique. Ainsi, dans cette tranche d’âge, le recours à un psychiatre avant la consultation neurologique était plus fréquente que chez les malades âgés. Concernant les autres symptômes inauguraux, la plainte cognitive initiale se distinguait de celle du sujet âgé par la moindre prédominance du déficit mnésique (38% vs 87%) et la plus grande fréquence des symptômes corticaux (langage, fonctions visuo-spatiales, comportement). Le diagnostic a été posé plus de 2 ans après les premiers symptômes et à un stade plus sévère que celui des malades plus âgés.

Ainsi, les signes cliniques inauguraux de la MA jeune sont trompeurs, et souvent repérés dans le contexte professionnel. Les chercheurs émettent l’hypothèse d’un dysfonctionnement précoce des réseaux pariétaux-frontaux responsable d’un déficit de la mémoire de travail à l’origine d’un pseudo-burnout. En effet, plusieurs études ont démontré un atteinte lésionnelle préférentielle du cortex pariétal dans la MA jeune (<65 ans) par comparaison à la MA du sujet âgé (>65 ans). Un effort de formation des professionnels de santé et d’information est absolument nécessaire pour améliorer le diagnostic de la MA jeune et permettre aux malades un accès aux soins spécialisés et d’être inclus dans des essais thérapeutiques. 

Contact : p.olivieri@ghu-paris.fr

Des chercheurs de BioMaps (SHFJ, CEA-Joliot/CNRS/Inserm/UPSaclay, Orsay) ont réussi à déterminer la dynamique d'interaction de la buprénorphine, un médicament opioïde à la pharmacologie particulièrement complexe, avec ses récepteurs cérébraux in vivo. Pour cela, ils ont développé une approche d'imagerie TEP originale basée sur l'utilisation de la molécule radiomarquée (11C-buprénorphine).

Leur étude est parue dans Neuropsychopharmacology.

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Contact : nicolas.tournier@cea.fr

Les gliomes représentent la forme la plus fréquente des tumeurs cérébrales chez l’homme. La forme avec le plus haut grade de malignité est le glioblastome. La protéine translocatrice de 18 kDa (TSPO) est un biomarqueur de l’activation gliale. Des radioligands ciblant TSPO ont été développés pour étudier la neuroinflammation grâce à l’imagerie tomographique par émission de positons (TEP). Les chercheurs de BioMaps (Université Paris-Saclay/CEA-Joliot/CNRS/Inserm, Orsay) ont été largement impliqués dans la mise en œuvre d’une recherche translationnelle utilisant la TEP TSPO pour étudier la composante neuroinflammatoire des maladies cérébrales chez l’animal comme chez l’Homme.

TSPO est fortement exprimée dans le glioblastome, à la fois par les cellules cancéreuses, mais également par son environnement stromal (y compris par la microglie activée). Les chercheurs de BioMaps, en collaboration avec plusieurs équipes internationales, ont défini les conditions expérimentales qui permettent l’évaluation et la quantification des composants cellulaires du microenvironnement tumoral des gliomes par imagerie TEP TSPO. Ces travaux menés notamment dans cadre du consortium européen FP7 INMiND, on fait l’objet d’un article de revue publié dans le European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging.

Contact : alexandra.winkeler@cea.fr

Le diaphragme est le muscle principal de la respiration. Mesurer la pression qu’il génère (la pression transdiaphragmatique, Pdi) repose sur l’utilisation de sondes œsophagienne et gastrique. La mesure de la Pdi est régulièrement associée à la stimulation magnétique cervicale (CMS), induisant une contraction brève (~300 ms) et non-volontaire du diaphragme. En revanche, le caractère invasif et l’expertise nécessaire à l’utilisation des sondes limite leur utilisation dans le contexte clinique. Aussi, l’échographie conventionnelle ne permet pas d’imager suffisamment rapidement le comportement du diaphragme au cours de la CMS.

Dans une étude parue dans le Journal of Physiology, Thomas Poulard et Jean-Luc Gennisson (UMR 9011 BioMAPS INSERM/CEA-Joliot/CNRS UPSaclay, SHFJ, Orsay) et ses collaborateurs de Sorbonne Université ont développé une séquence d’échographie ultrarapide permettant d’imager à très haute fréquence (1000 Hz) le diaphragme pendant la CMS. Cette étude visait à comparer des indices échographiques à la réponse mécanique du diaphragme (Pditw). Leurs résultats montrent que la vitesse de déplacement axial du diaphragme (Vdimax) est significativement corrélée à la Pditw, et ce chez tous les participants de notre étude (n = 13). La fraction d’épaississement du diaphragme était quant à elle significativement corrélée à la Pditw chez 8 des 13 participants. La répétabilité de la mesure de Vdimax en fait un candidat idéal pour le suivi de la fonction diaphragmatique. En effet, les résultats des chercheurs suggèrent que l’évolution au cours du temps de la Pditw pourrait être évaluée non plus par l’utilisation de sondes œsophagienne et gastrique, mais au travers d’indices échographiques tels que Vdimax.

Le couplage de la CMS avec l’échographie ultrarapide permettrait, pour la première fois, d’évaluer de manière non-invasive et non-volitionnelle la contractilité du diaphragme.

Contact : jean-luc.gennisson@universite-paris-saclay.fr

Solène MARIE, doctorante au Laboratoire d’Imagerie Biomédicale Multimodale Paris-Saclay (BIOMAPS, CEA/CNRS/Inserm/UPSaclay, Hôpital Bicêtre) a reçu le Prix Jeune Talent – catégorie Médecine - de la Fondation L’Oréal dans le cadre de leur programme « For Women in Science »*.

Après avoir mené de brillantes études de Pharmacie à l'Université Paris Descartes, Solène MARIE décide de s’orienter vers la filière internat dès sa 5ème année, poussée par sa curiosité intellectuelle.  Cette spécialisation de haut niveau scientifique et très sélective, a été une évidence pour la doctorante qui souhaitait découvrir le monde hospitalier.

C’est lors de son internat de pharmacie hospitalière qu’elle découvre la radiopharmacie, une discipline qui s’intéresse aux médicaments dits « radiopharmaceutiques » destinés, entre autres, à l’imagerie médicale. Poussée par son envie d’en apprendre toujours plus, Solène décide de se spécialiser dans cette discipline et démarre une thèse au Laboratoire d’Imagerie Biomédicale Multimodale Paris-Saclay.

Son sujet d’étude est "Imagerie translationnelle pour la mise en évidence des répercussions pharmacocinétiques des transporteurs de médicaments". La chercheuse œuvre à la mise au point de méthodes d’imagerie non invasives permettant de visualiser et quantifier le rôle des transporteurs en pharmacocinétique dans l’organisme, notamment vers le cerveau et le foie. Ces techniques permettent de détecter des anomalies, parfois invisibles autrement, pouvant être à l’origine de sous-dosages ou au contraire de toxicités des traitements.

Solène soutiendra sa thèse le 9 octobre prochain mais l’aventure ne s’arrête pas là !

En effet, Solène a reçu une bourse Fulbright (Programme Chercheur National) pour financer son premier contrat post-doctoral aux États-Unis dès l'année prochaine lors duquel elle évaluera l'impact de la NASH (maladie hépatique inflammatoire) sur les transporteurs de médicaments et le retentissement fonctionnel sur leur pharmacocinétique.

A côté de ses activités de recherche, Solène mène de front une carrière d’enseignante et d’assistante hospitalier et universitaire. Une évidence pour la scientifique qui aime « partager [ses] connaissances avec les étudiants, leur faire découvrir certains domaines nouveaux pour eux qui me passionnent, en particulier la radiopharmacie. J'apprécie également beaucoup d'encadrer des internes et des externes à l'hôpital et leur faire découvrir cette activité souvent méconnue du grand public. »

Solène est très fière de dédier son prix à toutes les femmes scientifiques : «  Les femmes dans la science sont souvent sous-représentées mais nous avons la chance d'être nombreuses dans les sciences pharmaceutiques où un certain nombre de femmes mènent de brillantes carrières, en particulier au niveau universitaire. »

Enfin, elle souhaite inviter les étudiantes et étudiants à « faire leur choix par passion et ne jamais cesser d'apprendre ! »

Nous lui souhaitons tous nos vœux de réussite pour la suite de sa belle carrière scientifique !