Life Sciences Université Paris-Saclay

Qu'y a t-il de commun entre la schizophrénie et les troubles bipolaires ? La variation d'un gène dit SNAP25. Sciencesetavenir.fr rappelle qu'une équipe française vient de publier dans le Journal of Neurosciences un travail qui démontre l'existence d'un mécanisme moléculaire commun aux deux affections psychiatriques. Josselin Houenou et ses collègues du CEA-Neurospin (Saclay), de l'Institut Mondor de Recherches Biomédicales (INSERM) et des hôpitaux universitaires Henri-Mondor AP-HP se sont intéressés à la variation allélique du gène SNAP25, impliquée dans la neurotransmission et associée à la schizophrénie et au trouble bipolaire.

Lien vers article : http://www.jneurosci.org/content/early/2017/10/02/JNEUROSCI.1040-17.2017

For several decades, plant biologists have been interested in the impact of predicted increases in atmospheric CO2 on plant growth and productivity. In most plants, current air levels of CO2 are limiting for photosynthesis, and so the ongoing increases in CO2 should favor productivity and, thereby, improve yields (figure, green arrows). However, climatic changes driven by increased CO2 may negatively affect plant performance and yield by aggravating unfavorable environmental factors such as drought and high temperatures (figure, red arrows). Within recent years, another link between CO2 levels and plant performance has been identified (figure, blue arrows): several publications have reported that growth of plants at high CO2 is sufficient to induce several pathways that are involved in resistance to biotic invaders such as bacteria and fungi (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27578552). These latest observations raise several intriguing questions, including the nature of the metabolic and signaling mechanisms by which an abiotic factor (CO2 concentration) activates pathways that are associated with resistance to biotic invaders, as well as the consequences of constitutive activation of these pathways for plant performance and yield. These and related questions are analyzed in the recent review article in Trends in Plant Science, and will be investigated during the four-year ANR project “HIPATH” involving several teams at the Institute of Plant Sciences-Paris Saclay (IPS2, Orsay) that will begin in 2018.

Contact: graham.noctor@u-psud.fr

Afin d’assurer leurs fonctions biologiques, les cellules de l’organisme doivent recevoir et traduire une grande variété de signaux extracellulaires. Pour cela, les cellules présentent à leur surface des récepteurs membranaires, parmi lesquels les récepteurs adrénergiques représentent des cibles pharmacologiques pour le traitement de nombreuses pathologies. Le développement de nouveaux biosenseurs permettant la détection et la visualisation de la signalisation sur cellules vivantes a permis à une équipe de l’Université de Californie à San Francisco (UCSF), en collaboration avec une post-doctorante de l’unité UMR-S 1180 (Inserm/UPSud/UPSaclay à Châtenay-Malabry), de mettre en évidence un nouveau mode de signalisation intracellulaire des récepteurs ß1-adrénergiques au niveau de l’appareil de Golgi. Dans une étude récemment publiée dans Nature Chemical Biology, ces chercheurs montrent que l’activation d’un pool de récepteurs présents à la surface du Golgi contribue de façon significative aux réponses cellulaires dépendant de l'AMPc. L’accessibilité à ces récepteurs intracellulaires dépend de l’hydrophobicité des ligands concernés (agonistes ou antagonistes des récepteurs ß1-adrénergiques). Les chercheurs mettent ainsi en évidence que les effets des ß-bloquants, couramment utilisés en clinique, diffèrent de part les propriétés de ces derniers à bloquer le signal généré au niveau du Golgi. Ces caractéristiques s’étendraient à d’autres ligands de récepteurs couplés aux protéines G.

Légende Figure : Compartimentation intracellulaire de la signalisation ß-adrénergique. Première phase de signalisation : activation des récepteurs ß1- et ß2-adrenergiques couplés aux protéines G et présents à la membrane plasmique. La deuxième phase de signalisation représente la nouveauté de ce modèle : activation des récepteurs ß1-AR présents au niveau du Golgi et des récepteurs ß2-AR présents au niveau des endosomes http://irannejadlab.ucsf.edu/index.php/research-2/).

Contact : delphine.mika@universite-paris-saclay.fr

Dans un article qui vient de paraître dans JCI Insight, le Dr Peter Kamenicky (UMR-S 1185, Inserm/UPSud/UPSaclay au Kremlin-Bicêtre) et un groupe international de chercheurs ont décrit un mécanisme inédit conduisant à l’expression illégitime du récepteur du GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide) dans les adénomes ou dans les hyperplasies surrénaliennes. Cette expression ectopique du récepteur du GIP (GIPR) dans le tissu surrénalien, physiologiquement présent uniquement dans le pancréas et dans l’intestin, est responsable d’une production excessive et dérégulée du cortisol (syndrome de Cushing) en réponse à la prise alimentaire, qui stimule la sécrétion du GIP. Les auteurs ont montré que cette expression aberrante du GIPR se fait systématiquement à partir d’un seul allèle du gène. Elle est retrouvée dans certaines lésions dues à des microduplications de la région 19q13.32, contenant le gène GIPR, réarrangée avec d’autres régions chromosomiques, créant un nouvel environnement génomique favorable à son expression.

-> Contact : peter.kamenicky@aphp.fr

Legume plants are able to interact with rhizobia soil bacteria to establish on their root system a new organ where bacteria will be hosted. This allows this specific group of plants to use atmospheric nitrogen when soils are deprived of this essential resource thanks to a symbiotic interaction with these bacteria. This allows legume plants to survive on poor soils even in the absence of nitrogen fertilizers, and explains their ability to biologically enrich soils for example during culture rotation agronomic practices. In a recent review published in Trends in Plant Science, Florian Frugier and his team at IPS2 (Institute of Plant Sciences – Paris Saclay), CNRS, INRA, Université Paris-Sud, Université Paris-Diderot, Université d’Evry, Université Paris-Saclay, Bâtiment 630, Gif-sur-Yvette) highlight the tremendous knowledge that was gained on the recognition between the two symbiotic partners and the processes of root infection and nodule organogenesis, focusing on the key function of a plant hormone, cytokinins. This knowledge contributes to understand why atmospheric nitrogen-fixing nodule organ development is only restricted to legume roots, with the aim of biotechnologically transferring this capacity to non-legume plants such as cereals which growth relies mostly on nitrogen fertilizers inputs.

Contact : florian.frugier@ips2.universite-paris-saclay.fr

Plants are able to generate large leaf surfaces that act as two-dimensional solar panels with a minimum investment in building material, thanks to a hydrostatic skeleton. This requires high intracellular pressures (up to 1 MPa), which depend on the presence of strong cell walls. The walls of growing cells (also called primary walls), are remarkably able to reconcile extreme tensile strength (up to 100 MPa) with the extensibility necessary for growth. All walled organisms are confronted with this dilemma — the need to balance strength and extensibility — and bacteria, fungi and plants have evolved independent solutions to cope. In this review article published this week in Current Biology, Herman Höfte and Aline Voxeur (Institut Jean-Pierre Bourgin, INRA/CNRS/AgroParisTech/UPSaclay, Versailles) discuss general principles underlying the architecture and growth of the plant cell wall, and the ongoing questions in the field.

Contact : hermanus.hofte@inra.fr

Pour la première fois, un modèle animal exprime les deux caractéristiques biologiques de la maladie d’Alzheimer. Des chercheurs du CEA, de l’Inserm, des universités Paris-Sud et Paris-Descartes et du CNRS ont mis au point un modèle animal qui reproduit la progression de la maladie humaine. Ces résultats offrent de nouvelles possibilités pour tester des médicaments et développer un diagnostic par simple analyse de sang. Leurs résultats sont publiés dans Cerebral Cortex du 18 Octobre 2017.

Lien vers article : https://doi.org/10.1093/cercor/bhx260

Contact : nathalie.cartier@inserm.fr

A l'occasion de la la journée mondiale de l'arthrite, le 12 octobre, Sciences et Avenir parle des travaux de l'équipe de Maxime Bréban (UMR-S 1173 Inserm/UVSQ à Montigny-le-Bretonneux et Services de Rhumatologie et d'Immunologie de l'Hôpital Ambroise Paré de Boulogne) qui a identifié une bactérie dont la présence en importante quantité dans le microbiote intestinal serait en partie responsable de la spondylarthrite ankylosante.

Voir notre précédente news : http://www.scoop.it/t/life-sci-news-upsaclay?q=maxime+breban

Contact : maxime.breban@aphp.fr

Bien que de nombreuses études aient montré un risque diminué de maladie de Parkinson (MP) chez les fumeurs, l’origine de cette association reste controversée. Les mécanismes biologiques sous-jacents qui permettraient d’apporter des arguments en faveur de la causalité ne sont pas connus et il n’est pas possible d’exclure qu’elle soit la conséquence d’un biais, notamment de "causalité inverse", lié à une longue période prodromale. La mise en évidence d’interactions gène-environnement pourrait permettre de mieux comprendre l’origine de cette association.

Une étude collaborative (France, Danemark, Etats-Unis) coordonnée par Alexis Elbaz (Centre de recherche en Epidémiologie et Santé des Populations, Inserm/UPSud UMR-S 1018, Villejuif), a collecté des données génétiques et sur le tabagisme chez 2 056 cas de MP and 2 723 témoins. Le complexe HLA, et plus particulièrement le gène HLA-DR1, a été récemment mis en cause dans la MP, en faveur d’une contribution immunitaire, et des études antérieures ont montré une interaction entre ce gène et le tabagisme pour d’autres pathologies (sclérose en plaques, polyarthrite rhumatoïde, lymphome). Cette étude collaborative a confirmé une association inverse entre l’allèle G du polymorphisme rs660895 du gène HLA-DR1 qui était uniquement présente chez les non-fumeurs. Ainsi, le tabagisme modifiait l’association entre le gène HLA-DR1 et la MP, ce qui suggère que les deux pourraient être impliqués dans un même mécanisme, peut être lié à la neuro-inflammation, qui reste à identifier.

Contact : alexis.elbaz@inserm.fr

Légende de la figure : exemples de ponts anaphasiques ultrafins (rouge) ayant pour origine de l’ADNr comme le révèle le marquage des extrémités des ponts par un anticorps spécifique de la protéine Tau (vert).

L’équipe « Instabilité Génétique et Cancérogenèse » de l’Institut Curie (CNRS UMR 3348, UPSud, Orsay), en collaboration avec des chercheurs du CEA (Fontenay aux Roses et Evry), des Hospices Civils de Lyon (laboratoire de biochimie et de pharmaco-toxicologie) et du Howard Hugues Medical Institute (University of Massachusetts, USA), vient de décrire dans une étude publiée dans Nature Communications de nouvelles fonctions de la protéine Tau. Cette équipe avait découvert (1) qu’une déficience cellulaire en cytidine désaminase (CDA), enzyme de la voie de sauvetage des pyrimidines, entraînait une instabilité génétique, connue pour favoriser la cancérogenèse, et (2) que l’expression de CDA était perdue ou fortement diminuée dans 60% des cancers par un mécanisme de méthylation de l’ADN. En croisant les données obtenues par un crible de co-létalité et une étude transcriptomique, l’équipe et ses collaborateurs ont découvert que la protéine Tau, surexprimée dans les cellules déficientes en CDA, contribuait à la survie de ces cellules malgré leur instabilité génétique. Tau possède différentes fonctions selon sa localisation cellulaire, allant de la polymérisation des microtubules à la protection de l’intégrité du génome dans les neurones. Les auteurs ont montré que la déficience en Tau induisait aussi une instabilité génétique dans des cellules non neuronales qui, cumulée à celle des cellules déficientes en CDA, provoquait la mort cellulaire du fait d’un excès de dommages de l’ADN et d’un stress de réplication accru. Ce dernier s’est manifesté notamment par une augmentation de la fréquence de ponts anaphasiques ultrafins (UFBs), incluant une nouvelle classe se formant à partir d’ADN ribosomique (ADNr, Figure). Ils ont également montré que Tau était co-recrutée au niveau des répétitions d’ADNr avec le facteur UBTF (upstream binding transcription factor) dans les nucléoles. La déplétion de Tau entraîne une réduction du recrutement d’UBTF, ce qui a pour conséquences (1) de réduire la synthèse des ARNs ribosomiques et la concentration cellulaire en ribonucléotides, et (2) d’altérer la stabilité de l’ADNr. De nombreux cancers présentant une déficience en CDA associée à une surexpression de Tau, ces résultats ouvrent également de nouvelles perspectives en thérapie anti-tumorale.

Contact : Mounira Amor-Guéret (mounira.amor@curie.fr)

Pour répondre aux variations de son environnement, les cellules assemblent à la périphérie des membranes des interrupteurs moléculaires dont l’organisation structurale reste mal comprise. Le laboratoire de Jacqueline Cherfils à l’Ecole normale supérieure Paris-Saclay, en collaboration avec l’équipe de John Kuriyan à l’University of California, Berkeley (USA), dévoile comment l’un de ces interrupteurs, constitué d’une petite GTPase et d’un régulateur, interagit à la surface d’une bicouche lipidique. Ces résultats publiés le 18 septembre 2017 dans la revue PNAS, peuvent désormais guider la découverte de petites molécules inhibitrices.

Les petites GTPases forment une grande famille de protéines qui fonctionnent comme des interrupteurs moléculaires pour permettre à chaque cellule de prendre des décisions et organiser une réponse appropriée aux signaux qu’elle reçoit en permanence. A la mesure de l’importance de leurs fonctions cellulaires, ces protéines sont également défectueuses ou détournées dans de nombreuses pathologies, comme des cancers et des infections. Les petites GTPases possèdent un cortège de protéines régulatrices et de protéines effectrices, qui s’assemblent et se défont de façon dynamique à la surface des membranes cellulaires. Un défi de la biologie moderne est de comprendre l’organisation structurale de ces complexes de signalisation à la périphérie des membranes et leurs interactions avec les lipides. Cependant, contrairement aux protéines transmembranaires pour lesquelles il est possible d’incorporer l’environnement membranaire dans un cristal, l’étude structurale des protéines périphériques de la membrane dans leur contexte membranaire manque d’outils d’observation directe à haute résolution. L’alternative est de combiner plusieurs approches structurales et biophysiques et de recouper leurs observations. Cette étude qui combine cristallographie, simulation et reconstitution des protéines dans des membranes artificielles pour observer un de ces interrupteurs, constitué d’une petite GTPase en interaction simultanée avec une membrane et un activateur, illustre le potentiel de cette approche.

Dans une première étape, Jacqueline Cherfils, invitée comme Visiting Professor du prestigieux Miller Institute for Basic Research in Science de l’Université de Californie à Berkeley, a effectué, en collaboration avec l'équipe de John Kuriyan, une étude de dynamique moléculaire dite “coarse-grained”. Ces simulations ont permis de prédire que le complexe constitué des deux protéines, dont l’une est modifiée par un lipide, forme de multiples interactions avec les lipides membranaires, et favorise une concentration de lipides de signalisation dans son voisinage. Ces prédictions ont ensuite été établies expérimentalement par l’équipe française en reconstituant le système dans des membranes artificielles. Les résultats expliquent l’extrême efficacité de cette petite GTPase à la périphérie des membranes. Plus largement, ils apportent un nouvel éclairage sur la structure et les interactions des petites GTPases et leurs partenaires à la surface des membranes, qui à son tour peut guider des stratégies innovantes d’inhibition par des petites molécules dans des maladies.

Contact : jacqueline.cherfils@ens-cachan.fr

Une équipe de chercheurs du CEA, de l’Inserm, des universités Paris-Sud et Paris Diderot a montré qu’une exposition à des faibles doses d’irradiation (0.02 Gy) entraîne une perte de fonction des cellules souches hématopoïétiques (CSH). Cette équipe montre aussi qu’une irradiation à cette faible dose facilite la prise de greffe de moelle osseuse sans myéloablation . Ces résultats, parus dans Cell Reports le 26 septembre 2017, montrent à la fois les aspects délétères et bénéfiques d’une irradiation à faibles doses.

Lien vers article : http://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(17)31274-3

Contacts : nathalie.gault@cea.fr ou paul-henri.romeo@cea.fr

Le Quotidien du Pharmacien souligne qu’« au cours des dernières années, le microbiote intestinal est apparu comme un des facteurs influençant la susceptibilité de développer la maladie alcoolique de foie (MAF) ». Anne-Marie Cassard, chercheuse à l’UMR-S 996 INSERM/UPSud à Clamart indique : « Il a été démontré que tous les patients alcooliques n’avaient pas les mêmes modifications du microbiote. A consommation d’alcool équivalente en quantité et en durée, une majorité d’entre eux ne développera que des lésions peu sévères, seule une minorité évoluera vers une hépatite, une fibrose ou une cirrhose ».

Contact : cassard.doulcier@universite-paris-saclay.fr

Dans un article publié le 19 Septembre dans le journal Nature Communications, l’unité d’immunologie des tumeurs et d’immunothérapie de l’Institut Gustave Roussy (INSERM/UPSud UMR-S 1015, Gustave Roussy Cancer Campus, Villejuif) dirigée par le Professeur Laurence Zitvogel a mis en exergue le potentiel prédictif de certaines molécules exprimées à la surface des cellules du système immunitaire dans l’efficacité des nouvelles immunothérapies ciblant PD-1 et CTLA-4 dans le mélanome. Les chercheurs ont mis au point une méthode permettant d’analyser les réactions des cellules immunitaires du patient et de déterminer la réponse à ces traitements. Cela a permis de révéler l’impact négatif conféré par PD-L1 et positif octroyé par CD137, deux molécules régulant le potentiel anti-tumoral du système immunitaire, dans la réponse à ces thérapies. Ces résultats obtenus in-vitro ont été validés sur plus de 200 patients grâce a l’aide exceptionnelle de nombreux collaborateurs nationaux et internationaux. Ces travaux représentent une avancée dans la compréhension des mécanismes d’action de ces traitements et permettent d’ouvrir la voie sur un traitement plus personnalisé du mélanome.

Contacts : jacquelot.nicolas@gmail.com ou laurence.zitvogel@orange.fr

Légende de la figure : profil d’inhibition de l’imatinib et du dasatinib

Les inhibiteurs de tyrosine kinases ciblant la translocation Bcr-Abl (imatinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib, ponatinib) ont révolutionné le pronostic de la leucémie myéloïde chronique (LMC). Des complications non détectées lors des essais thérapeutiques se sont révélés avec l’utilisation au long cours de ces molécules. L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est définie par l’augmentation de la pression artérielle pulmonaire aboutissant à une insuffisance cardiaque droite sévère et au décès. Cette maladie est la conséquence d’un remodelage des petits vaisseaux pulmonaires.

Le Centre de Référence de l’Hypertension Pulmonaire de l'hôpital Bicêtre (Service de Pneumologie, Le Kremlin Bicêtre, Assistance Publique Hôpitaux de Paris) vient de rapporter dans un article paru dans le European Respiratory Journal l’évolution à long terme de patients ayant développé une HTAP associée à la prise de dasatinib. Dans cette étude, la prise en charge de l’HTAP associée à l’arrêt du dasatinib permettait une amélioration clinique et hémodynamique de l’HTAP. Néanmoins, près d’un tiers des malades gardaient une HTAP résiduelle témoignant du remodelage artériel pulmonaire induit par le dasatinib. Cela vient confirmer des données expérimentales réalisées au sein de l’Unité Mixte de Recherche « Hypertension Pulmonaire: Physiopathologie et Innovation Thérapeutique » (INSERM UMR-S 999, UPSud, Université Paris-Saclay, Hôpital Marie Lannelongue, Directeur: Marc Humbert) et parue dans le Journal of Clinical Investigation (https://www.jci.org/articles/view/86249) montrant que le dasatinib entrainait une dysfonction endothéliale associée au stress oxydant. Cette complication ne semble pas spécifique au dasatinib puisque des cas d’HTAP ont été récemment rapportés avec le bosutinib et le ponatinib. Les équipes de l’unité INSERM UMR-S999 espèrent que la meilleure compréhension des mécanismes à l’origine de ces HTAP médicamenteuses ouvrira de nouvelles voies thérapeutiques pour cette maladie grave.

Contact : davidmontani@gmail.com