Life Sciences Université Paris-Saclay

Organe ouvert sur le milieu extérieur, les poumons se caractérisent par une grande surface d’échange alvéolocapillaire permettant la diffusion sanguine de nombreuses molécules inhalées. Ils représentent ainsi une voie d’entrée prometteuse pour l’administration systémique de médicaments, les nanoparticules pouvant traverser l’épithélium alvéolaire de faible épaisseur pour atteindre le réseau sanguin, tout en contournant le premier passage hépatique. Les progrès de la nanotechnologie ont mis en évidence le potentiel de l’appareil respiratoire comme voie efficace d’administration d’une grande variété de thérapeutiques, notamment de petites molécules, d’acides nucléiques, de protéines et de peptides comme l’insuline par exemple.

Une étude préclinique publiée dans NAR Molecular Medicine a évalué l’instillation intratrachéale (IT) comme voie alternative pour l’administration systémique d’oligonucléotides antisens tricyclo-ADN (tcDNA-ASO) ciblant la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD). L’administration IT a été comparée à l’injection intraveineuse (IV) chez la souris sauvage par l’analyse de la pharmacocinétique, la biodistribution, la localisation tissulaire et des effets immunologiques.

Les résultats ont montré : i) que l’instillation IT permettait au tcDNA-ASO d’atteindre la circulation sanguine via la voie pulmonaire. Comparée à l’injection IV, l’administration IT entraînait des concentrations plasmatiques maximales plus faibles, une clairance plus lente et une détection prolongée ; ii) une accumulation plus importante dans le poumon mais des niveaux réduits dans le rein, le cœur et le diaphragme, indiquant un ciblage dépendant de la voie d’administration ; iii) une architecture pulmonaire préservée et l’absence d’inflammation significative après administration IT.

En conclusion, une dose pulmonaire unique s’est révélée sûre et bien tolérée, sans effet délétère sur la structure pulmonaire ni effet immunitaire indésirable chez la souris. Ces données suggèrent l’utilisation de la voie pulmonaire comme une voie alternative non invasive envisageable pour l’administration systémique de tcDNA‑ASO chez l’homme.

L’équipe de Thérèse Deramaudt et Marcel Bonay responsable de cette étude ont pour projet d’explorer le potentiel thérapeutique de nouvelles voies d’administration chronique des tcDNA‑ASO sur des modèles précliniques dans le cadre de la nouvelle Unité PHARMAColigo de l’UVSQ/UPSaclay (Montigny-le-Bretonneux) en collaboration avec le laboratoire SQY Therapeutics.

Légende Figure : représentation schématique d’une souris traitée au tcDNA-ASO par instillation intratrachéale (IT) et par injection intraveineuse (IV).

-> Contact : therese.deramaudt@uvsq.fr / marcel.bonay@aphp.fr

Dans une étude publiée dans Journal of Affective Disorders sous la coordination d’Amandine Luquiens (Centre de Recherche en Epidémiologie et Santé des Populations – CESP, INSERM/UVSQ/UPSaclay, Villejuif, et CHU de Nimes), les auteurs ont analysé les verbatims issus des séances d’intégration après administration de psilocybine chez des patients vivant avec un trouble de l’usage d’alcool récemment sevrés gardant des symptômes dépressifs.

L’équipe a utilisé une approche mixte combinant analyses qualitative et quantitative pour identifier des dimensions expérientielles exprimées dans les récits des participants, utilisant une méthode de machine learning sur IRAMUTEQ®, permettant une analyse sans a priori. Les résultats ont révélé un verbatim riche et une analyse de bonne qualité (88.27% du texte classé) consistant en deux catégories principales : une décrivant les aspects sensoriels de l’expérience (44.2% des occurrences classées), essentiellement abordés par les non-répondeurs à la thérapie, et une autre reflétant un dialogue intérieur actif, caractérisé par une restructuration cognitive, une prise de distance vis-à-vis des anciennes habitudes de consommation, l’émergence de stratégies de coping basées sur l’acceptation et un engagement vers le changement (55.8%), portée par les personnes qui seront abstinentes 3 mois plus tard.

Le dialogue intérieur en autonomie lors des sessions sous psychédéliques et rapporté lors de l’intégration semble un mécanisme thérapeutique en soi et pourrait être un indicateur de réponse. Les auteurs soulignent l’importance de ce résultat qui ouvre une piste afin de maximiser les bénéfices potentiels dans les troubles associés à l’alcool et la dépression via le travail de préparation et la psychothérapie associée aux psychédéliques.

Légende Figure : nuage de mot des sessions d’intégration.

-> Contact : amandine.luquiens@umontpellier.fr

L'intérieur des cellules est encombré d’organelles, de macromolécules, du cytosquelette et de nombreuses autres structures. Et pourtant, pour remplir leurs fonctions biologiques quotidiennes, les cellules doivent veiller à ce que diverses biomolécules soient efficacement transportées d'un endroit à un autre au sein de l’espace intracellulaire.

Comment ces structures influencent-elles la diffusion des molécules à l'intérieur des cellules ? Peut-on comprendre ce mécanisme de transport moléculaire à l'aide d'une approche ingénierie ?

Pour répondre à ces questions, des chercheurs en mécaniques des fluides (Laboratoire d’Energétique Moleculaire et Macroscopique, Combustion - EM2C, CNRS/CentralSupélec/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) et en biologie cellulaire (Institut Jacques Monod, Paris ; Universität Erlangen, Allemagne) ont collaboré pour mesurer la distribution des obstacles et le coefficient de diffusion d'une molécule fluorescente dans différentes zones de cellules. Sur la base de ces observations, ils ont développé un modèle de transport en milieux poreux capable d'expliquer l'interaction entre les structures et la diffusion des molécules à l'intérieur des cellules. Ils ont notamment mis en évidence qu'une quantité similaire à la porosité cellulaire était un paramètre clé pour prédire la diffusion des molécules passives, indépendamment de leur emplacement dans la cellule ou du type de cellule.

En montrant des similarités entre l'intérieur d'une cellule et un milieu poreux, ces travaux, publiés dans PNAS, aident à mieux comprendre la diffusion intracellulaire, un mécanisme au cœur de processus cellulaires importants tels que la migration des cellules métastatiques.

-> Contact : morgan.chabanon@centralesupelec.fr

La recherche translationnelle en cancérologie accorde une importance croissante aux effets délétères exercés à distance par les tumeurs solides, en particulier la réduction de la masse musculaire ou sarcopénie. Bien que cette atteinte musculaire complique la prise en charge des patients, ses mécanismes biologiques sont encore mal connus, particulièrement dans le cas des cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS). Depuis 2020, ce thème fait l’objet d’un programme de recherche rassemblant plusieurs équipes de l’UMR 9018 METSY (CNRS/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif) et du département de Chirurgie Cervico-Faciale de Gustave Roussy. Ce programme combine des analyses moléculaires pratiquées sur des échantillons cliniques et des expériences de modélisation in vitro. Les échantillons cliniques sont des fragments musculaires prélevés en peropératoire chez des patients porteurs de tumeurs des VADS, dans le cadre d’un essai clinique conduit par le Dr Philippe Gorphe. L’étude in vitro repose sur des expériences de co-culture sans contact entre cellules malignes dérivées de carcinomes des VADS et myoblastes humains immortalisés.

Dans l’étude publiée récemment dans Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle, les analyses transcriptionnelles des fragments musculaires ont révélé une concentration augmentée des ARNm de l’interleukine-32 (IL-32) dans les échantillons VADS par comparaison avec des échantillons témoins (dons de l’Institut de Myologie, Salpêtrière, Paris). Chez les patients VADS de sexe masculin, l’abondance des messagers IL-32 était corrélée au degré d’atrophie musculaire. En parallèle, les expériences de modélisation in vitro ont montré une augmentation des messagers et de la protéine IL-32 dans les myoblastes en voie de différentiation lorsqu’ils étaient exposés à l’influence des cellules carcinomateuses (co-culture sans contact). De façon concomitante, on constatait une inhibition de la myogenèse (voir Figure).

Une augmentation de l’expression d’IL-32 avait déjà été rapportée dans la sarcopénie liée à l’obésité. Elle apparaît maintenant comme une caractéristique de la sarcopénie liée aux cancers des VADS. Fait intéressant, la modification de l’expression de l’IL-32 pourrait précéder les anomalies musculaires cliniquement décelables. Les recherches sur la sarcopénie se poursuivent au sein de l’UMR 9018. Elles visent notamment à identifier des biomolécules provenant des cellules malignes, capables d’induire à distance l’atrophie du tissu musculaire.

Légende Figure : Inhibition de la myogenèse des myoblastes humains AB1190 en co-culture indirecte (système Transwell) avec des cellules malignes dérivées d’un carcinome de l’hypopharynx humain (lignée FaDu). L’index de fusion est très réduit lors de l’exposition aux cellules FaDu alors qu’il n’est pas affecté lors de l’exposition à des kératinocytes humains normaux (NHEK).

-> Contact : pierre.busson@gustaveroussy.fr / chenfei_fmu@outlook.com / yegor.vassetzky@gustaveroussy.fr / karim.benihoud@gustaveroussy.fr / catherine.brenner@gustaveroussy.fr

Dans une étude publiée dans British Journal of Anaesthesia, financée par les consortiums Européen DOLORisk (« Understanding Risk Factors and Determinants for Neuropathic Pain ») et HaPPy, les chercheurs de l’UMR-S 987 (Inserm/UVSQ/UPSaclay/APHP/CHU Ambroise Paré, Boulogne Billancourt) ont montré qu’un algorithme simple, basé sur seulement trois facteurs préopératoires, permet de prédire le risque de douleur chronique postchirurgicale chez les patients atteints de cancer du sein ou du poumon.

La douleur chronique après chirurgie cancéreuse touche jusqu’à 40% des patients, avec des conséquences majeures sur leur qualité de vie. Pourtant, les mécanismes psychologiques sous-jacents restent peu explorés. Pour combler cette lacune, les chercheurs ont suivi 255 patients (âge moyen : 62 ans, 89% de femmes) dans deux centres européens, en collectant des données démographiques, cliniques et psychologiques avant l’opération, puis en évaluant la douleur un an après.

Grâce à des modèles de ‘machine learning’, l’équipe a identifié trois facteurs indépendants prédictifs de douleur chronique postopératoire : un âge plus jeune, la présence de douleurs préopératoires en dehors de la zone chirurgicale, et un symptôme spécifique d’anxiété – le sentiment d’être « submergé par les soucis ». Ces résultats soulignent l’importance des facteurs psychologiques, souvent négligés dans les études antérieures.

L’algorithme proposé, facile à utiliser en routine clinique, pourrait permettre une prise en charge ciblée et précoce des patients à risque. Les auteurs suggèrent d’intégrer cet outil dans les protocoles préopératoires, en combinant évaluation psychologique et optimisation de la gestion de la douleur, afin d’améliorer la qualité de vie des patients après une chirurgie cancéreuse. Reste à savoir si cet algorithme est applicable à toute chirurgie.

-> Contact : nadine.attal@aphp.fr

Dans un article publié dans The Lancet Obstetrics & Gynaecology, des chercheurs de l’UMR-S 1185 « Physiologie et Physiopathologie Endocriniennes » (INSERM/UPSaclay, Le Kremlin-Bicêtre) et du service d’Endocrinologie et Maladies de la Reproduction de l’hôpital Bicêtre ont étudié les effets de l’ablation complète du gène KISS1 sur la gestation humaine.

La kisspeptine, peptide identifié depuis plus de vingt ans comme un régulateur majeur de la sécrétion de GnRH et de l’axe gonadotrope chez les mammifères, a progressivement été reconnue comme un acteur clé de la placentation et du déroulement normal de la grossesse. Elle est fortement exprimée, ainsi que son récepteur, dans le syncytiotrophoblaste et est aisément détectable dans la circulation maternelle. Des concentrations significativement réduites de kisspeptine ont été observées dans plusieurs complications gestationnelles, notamment la prééclampsie, le diabète gestationnel, le retard de croissance intra-utérin et les fausses couches à répétition.

Chez les rongeurs, l’invalidation de Kiss1 entraîne une absence de décidualisation. Par ailleurs, l’administration pharmacologique de kisspeptine améliore l’adhésion des blastocystes au collagène via l’activation des voies de signalisation PKC et ERK1/2.

Dans cette étude, une nouvelle mutation homozygote de KISS1 a été identifiée chez une femme atteinte d’hypogonadisme congénital. Une stimulation ovarienne a permis une conception naturelle, aboutissant à deux grossesses menées à terme, sans pathologie gestationnelle ni complication obstétricale. Fait notable, le second enfant est également porteur de la même mutation homozygote, la patiente étant issue d’une union consanguine (Figure, a). Cette mutation correspond à une délétion mononucléotidique extrêmement rare, responsable d’un décalage du cadre de lecture et d’une absence complète de production protéique, confirmée par des analyses moléculaires (Figure, b-c).

Ces résultats démontrent de manière inédite que la kisspeptine n’est pas indispensable à l’établissement et au maintien d’une gestation physiologique chez l’humain, y compris en cas d’ablation complète au sein de l’unité fœto-placentaire.

Légende Figure : Arbre généalogique, caractérisation génétique et moléculaire d’une nouvelle mutation de KISS1. a) Arbre généalogique de la famille porteuse de la mutation KISS1. Le génotype, lorsqu’il est disponible, est indiqué sous chaque symbole : c.138del (rouge) pour l’allèle mutant et WT (noir) pour l’allèle sauvage. Les symboles pleins représentent les sujets atteints, les symboles vides les sujets indemnes. La présence d’une consanguinité multiple au sein de la famille est à noter. b) Fréquence allélique et prédiction in silico de la délétion mononucléotidique KISS1 c.138del. Sont présentées la fréquence allélique et les prédictions obtenues à l’aide de l’outil NMDEscPredictor, suggérant un mécanisme de dégradation des ARN messagers aberrants. Le variant n’est pas rapporté dans la base de données ClinVar. c) Analyse par Western blot des lysats protéiques de cellules HEK293T transfectées avec un plasmide codant pour le gène KISS1 humain sauvage (Wild-type), le mutant mutagénisé (c.138del) ou un vecteur vide. Les flèches indiquent les poids moléculaires attendus détectés par les anticorps anti-KISS1, anti-actine et anti-Myc-DDK, ce dernier correspondant à une étiquette située à l’extrémité C-terminale de la protéine KISS1.

-> Contact : luigi.maione@aphp.fr

Une étude récente publiée dans Blood par les équipes de Gareth Morgan et Olivier Bernard (UMR-S 1170 INSERM/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif) étudie la biologie de la macroglobulinémie de Waldenström (MW) par une approche multiomique unicellulaire combinant l’analyse de l’expression génique et de l’accessibilité de la chromatine.

La MW est une lymphoprolifération rare, réputée pour toucher les cellules B mémoire (CBM) et porteuse d'une mutation activatrice de MYD88. Cette analyse a permis de caractériser deux sous-types biologiques différents : l’un proche des CBM (MBC-like) et l’autre plus proche de plasmocytes (PC-like). Ils se distinguent par leur capacité variable à s’engager dans la différenciation plasmocytaire et présentent des profils transcriptomiques, épigénétiques et génomiques différents.

Le sous-type MBC-like est marqué par un blocage de la différenciation au stade cellule B mémoire, l’expression de gènes caractéristiques des CBM, une activité des facteurs de transcriptions SPI1 et SPIB et l’activation de la signalisation du récepteur des cellules B et de la voie PI3K/AKT/mTOR. Il est enrichi en mutations dans les gènes CXCR4, NIK et ARID1A.

Le sous-type PC-like présente une différenciation partielle vers les plasmocytes, une expression de gènes plasmocytaires, une activité élevée des facteurs de transcription BCL11A et XBP1 et une signalisation NF-κB et UPR renforcée. Il est enrichi en délétions du bras long du chromosome 6q.

Ces résultats montrent un blocage variable de la différenciation plasmocytaire dans la MW qui se manifeste cliniquement par deux sous-types présentant des caractéristiques distinctes, avec des implications thérapeutiques potentielles pour la prise en charge de cette pathologie.

-> Contact : hussein.ghamlouch@hotmail.com / olivier.bernard@gustaveroussy.fr

BAFF (B-cell activating factor) est une cytokine centrale dans la physiopathologie de la maladie de Sjögren (SjD), une maladie auto-immune caractérisée par une hyperactivation des lymphocytes B et un risque accru de lymphome B, notamment de type MALT. Une étude récente publiée dans Annals of the Rheumatic Diseases et coordonnée par Gaetane Nocturne de l’UMR-S 1184 Center for Immunology of Viral Infections and Autoimmune Diseases-IDMIT (UPSaclay/Inserm/CEA, AP-HP, Le Kremlin-Bicêtre) a identifié un variant génétique de BAFF (BAFF-var), associé à une augmentation des niveaux sériques de BAFF et à un risque accru de lymphome chez les patients atteints de cette maladie.

BAFF-var agit en introduisant un site de polyadénylation alternatif dans l’ARNm de BAFF, ce qui entraîne une traduction accrue de la protéine, échappant à l’inhibition par les microARN. Cette surproduction de BAFF favorise la survie et la prolifération des lymphocytes B auto-réactifs, or on sait que dans la SjD le clone lymphomateux émerge à partir d’un pool auto-réactif.

L’étude, menée sur 770 patients (cohorte ASSESS et Paris-Saclay), révèle que 13 % des porteurs de BAFF-var ont développé un lymphome, contre seulement 5,8 % chez les non-porteurs (p = 0,013). Les porteurs de ce variant présentent également des niveaux sériques de BAFF significativement plus élevés (1 392,7 pg/mL vs 1 107,0 pg/mL, p<0,001), un facteur déjà lié à l’activité de la maladie et à la survenue de lymphome. L’analyse multivariée confirme que BAFF-var reste indépendamment associée au risque de lymphome (OR = 2,50, IC 95 % : 1,14–5,16).

Ces résultats suggèrent que le génotypage de BAFF-var pourrait devenir un biomarqueur pronostique pour identifier les patients à haut risque de lymphome, permettant une surveillance ciblée et personnalisée.

-> Contact : gaetane.nocturne@aphp.fr

Le développement d’alternatives aux engrais azotés de synthèse est un enjeu clé pour concilier productivité agricole et réduction de l’impact environnemental. Dans une étude publiée dans New Phytologist, des scientifiques de l’Institut des Sciences des Plantes Paris-Saclay - IPS2 (CNRS/INRAE/UEVE/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) ont mis en évidence qu’Enterobacter sp. SA187, une bactérie endophyte non fixatrice d’azote, déjà connue pour renforcer la tolérance des plantes à divers stress environnementaux, pouvait améliorer la croissance des plantes placées en situation de faible apport azoté.

En utilisant la plante modèle Arabidopsis thaliana, ils ont montré que cette bactérie stimule fortement la croissance lorsque celle-ci dispose de très faibles quantités de nitrate. Cette amélioration repose sur une augmentation de l’absorption et de la redistribution interne du nitrate, associée à l’augmentation de l’expression des gènes codant pour les transporteurs de nitrate à haute affinité NRT2.5 et NRT2.6. Par le biais d’approches transcriptomique et génétique, l’étude révèle également que ce processus est médié en grande partie via l’activation de la voie de signalisation de la phytohormone éthylène.

Ces travaux apportent un éclairage intéressant sur la manière dont des microorganismes bénéfiques peuvent reprogrammer le transcriptome et le développement des plantes pour optimiser l’utilisation de l’azote. Ils ouvrent des perspectives prometteuses pour le développement de stratégies agricoles plus durables, reposant sur des intrants microbiens afin de réduire l’usage d’engrais azotés de synthèse.

-> Contact : axel.de-julien-de-zelicourt@universite-paris-saclay.fr

Dans une étude publiée dans Brain, Behavior, and Immunity, les scientifiques du laboratoire de Virologie et Immunologie Moléculaires – VIM (INRAE/UVSQ/UPSaclay, Jouy-en-Josas) ont cherché à comprendre l’origine des troubles olfactifs persistants suite à la COVID-19. L’olfaction commence dans la cavité nasale au sein de la muqueuse olfactive avec des neurones qui se renouvellent tout au long de la vie. Ces neurones sont entourés de cellules de soutien qui sont les cibles principales de l’infection par le SARS-CoV-2. En utilisant le modèle hamster qui est naturellement sensible à l’infection par le SARS-CoV-2, ils ont étudié l’évolution temporelle des populations de neurones olfactifs.

Dans un premier temps, une partie des cellules de soutien infectées est envahie par des cellules immunitaires conduisant à leur destruction. Cette destruction libère de nombreux débris cellulaires dans la lumière de la cavité nasale ce qui perturbe l’arrivée d’air et donc la détection des odeurs par les parties de la muqueuse olfactives intactes. Dans un second temps, une grande partie de la muqueuse olfactive est infectée ce qui provoque une arrivée massive de cellules immunitaires et une inflammation locale très importante. Cette inflammation persiste après la disparition de l’infection et est accompagnée d’une perte de l’ensemble des neurones olfactifs matures.

La récupération des capacités olfactive ne survient que lors de l’apparition des premiers neurones olfactif immature dans les zones ventrales de la cavité nasale ou l’inflammation est résolue. Dans les zones dorsales proches du système nerveux central, l’inflammation persiste et la muqueuse olfactive reste désorganisée.

-> Contact : nicolas.meunier@inrae.fr

Des chercheurs du LAMBE (Laboratoire Analyse, Modélisation, Matériaux pour la Biologie et l'Environnement, UMR 8587 UE-PSaclay/CNRS/Cergy Paris Université, Evry‑Courcouronnes) montrent, en collaboration avec le laboratoire Dev2A de Sorbonne Université, et dans une étude récemment publiée dans Small, comment des mutations génétiques impliquées dans des maladies musculaires peuvent modifier la forme et la rigidité de cellules musculaires humaines. Ces pathologies, comme certaines myopathies ou la dystrophie musculaire de Duchenne, sont liées à des défauts dans des protéines qui assurent la structure et la résistance des fibres musculaires.

Pour mieux comprendre ces altérations, les scientifiques ont développé un modèle cellulaire humain dérivé de patients, basé sur des myoblastes — les cellules précurseurs du muscle. Ces myoblastes ont ensuite été différenciés en myotubes sur des surfaces nanostructurées gravées de fines rainures favorisant leur alignement et une organisation proche du muscle humain. L’équipe a ensuite utilisé la microscopie à force atomique (AFM) pour mesurer précisément la rigidité et les signatures mécaniques de ces cellules.

Les résultats montrent que les myotubes porteurs de mutations dans deux gènes essentiels — la desmine et la dystrophine — sont plus rigides que les cellules normales et présentent des changements visibles dans leur organisation interne. En appliquant des indentations répétées, les chercheurs ont également observé une moindre résistance à la fatigue mécanique chez les cellules mutantes de la desmine.

Cette étude propose ainsi un modèle humain robuste pour explorer les effets mécaniques des mutations du cytosquelette et ouvre des perspectives pour le criblage et l’analyse mécanistique en biophysique cellulaire.

-> Contact : guillaume.lamour@univ-evry.fr

Les régions non codantes des génomes eucaryotes sont largement transcrites et constituent une source majeure de nouvelles microprotéines, dont certaines finissent par se fixer sous forme de gènes de novo. Ce processus, appelé naissance de gènes de novo, joue un rôle important dans l’adaptation des espèces. Cependant, les propriétés structurales de ces microprotéines et les facteurs gouvernant leur trajectoire évolutive restent mal compris. En particulier, l’influence de la composition nucléotidique des génomes (teneur en GC) sur leurs propriétés biophysiques demeure peu claire.

Dans une étude parue dans Nature Communications, les scientifiques de l’Institut de Biologie Intégrative de la Cellule – I2BC (CEA/CNRS/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) ont analysé les propriétés structurales et de séquence de millions de microprotéines putatives codées par des cadres de lecture ouverts (ORFs) intergéniques issus de 3 379 espèces eucaryotes couvrant une large gamme de teneurs en GC (18–79%). Les auteurs montrent que la teneur en GC influence fortement la composition en acides aminés et les propriétés structurales de ces ORFs, suggérant distincts impacts cellulaires en cas d’expression invasive des régions non géniques. Les espèces à faible teneur en GC codent majoritairement des ORFs hydrophobes et sujets à l’agrégation, tandis que les espèces riches en GC produisent davantage d’ORFs hydrophiles et enclins au désordre structural. Les ORFs issus de génomes à teneur intermédiaire en GC présentent une composition plus équilibrée et un potentiel de repliement plus élevé.

Enfin, en retraçant l’histoire évolutive de plusieurs centaines de protéines de novo dans 22 espèces à l’aide de la phylostratigraphie, de détection de gènes de novo et de reconstructions de séquences ancestrales, les auteurs montrent que les gènes de novo émergent préférentiellement à partir d’ORFs riches en GC dotés d’un potentiel intrinsèque de repliement.

Dans leur ensemble, ces résultats indiquent que l’interaction entre teneur en GC et repliabilité, ancrée dans la structure du code génétique, façonne l’émergence de nouveaux gènes.

-> Contact : anne.lopes@i2bc.paris-saclay.fr

Les insectes sociaux, comme l’abeille domestique, utilisent un large répertoire de phéromones pour coordonner les comportements collectifs essentiels à la cohésion de la colonie. Parmi celles-ci, la phéromone d’alarme joue un rôle critique dans la défense collective. Malgré l’importance écologique de ces signaux, les mécanismes neurobiologiques régissant leur détection restaient mal compris, notamment l’identité des récepteurs olfactifs (ORs) impliqués.

Dans une étude publiée dans Communications Biology, les chercheurs du laboratoire Evolution, Génomes, Comportement et Ecologie – EGCE (CNRS/IRD/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) (IDEEV) ont utilisé un système d’expression hétérologue dans des neurones olfactifs de drosophile pour enregistrer les réponses de récepteurs d’abeille à des mélanges de phéromones et à des composés individuels, par imagerie calcique transcuticulaire de l’antenne et électrophysiologie en sensille unique.

Ces travaux ont permis d’identifier deux récepteurs olfactifs, AmelOR136 et AmelOR109, sensibles aux composés de la phéromone d’alarme. AmelOR136 se distingue par une spécificité étroite : il répond principalement à des esters de la phéromone d’alarme, en particulier l’acétate d’isopentyle (IPA), le composé majoritaire de la phéromone, et le plus actif au niveau comportemental. En revanche, AmelOR109 affiche un spectre de réponse plus large : il détecte non seulement des composés de la phéromone d’alarme, mais aussi d’autres phéromones sociales ainsi que des odorants non phéromonaux.

Les recherches futures emploieront des outils de génétique inverse (comme CRISPR/Cas9) pour évaluer l’impact de leur inactivation et comprendre leur rôle dans les comportements de défense des abeilles. D’autre part, les chercheurs essaieront de comprendre l’évolution de ces récepteurs en lien avec l’apparition des comportements défensifs coordonnées chez les abeilles.

-> Contact : jean-christophe.sandoz@universite-paris-saclay.fr

La prophase de la première division méiotique est une étape clé durant laquelle les chromosomes homologues s’apparient et établissent des liens physiques essentiels à leur ségrégation correcte. Durant cette phase, les chromatides sœurs sont organisées en boucles ancrées à un axe chromosomique formé par les complexes de cohésine et des protéines spécifiques de la méiose, notamment Hop1 et Red1. Toutefois, les interactions fonctionnelles entre les complexes de cohésine et les protéines de l’axe, ainsi que leur coordination avec les différents événements de la prophase I, demeurent encore imparfaitement caractérisées.

Dans une étude parue dans PLOS Genetics, les scientifiques de l’équipe Meiotic Recombination and Pairing de l’I2BC (CNRS/CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) ont étudié les interactions fonctionnelles et épistatiques entre Hop1, Red1 et plusieurs composants et régulateurs du complexe cohésine (Rec8, Scc1/Rad21, Spo76/Pds5, Wapl et Sororine) chez le champignon modèle Sordaria macrospora. L’analyse de mutants nuls simples et multiples a permis de révéler un réseau hiérarchique contrôlant le recrutement, la stabilité et la dynamique des complexes de cohésine le long de l’axe chromosomique.

Les auteurs montrent que la fonction de Wapl dans la régulation des cohésines est conservée chez Sordaria et que Spo76/Pds5 constitue une cible majeure de son activité. De manière inattendue, les protéines de l’axe Hop1 et Red1, en coopération avec Sororine, assurent une protection stade-spécifique de Spo76/Pds5 contre l’activité dissociative médiée par Wapl au cours de la prophase I. Enfin, les résultats soulignent le rôle central de Spo76/Pds5 dans la stabilité des kléisines, qu’il protège d’une dégradation protéasomale dépendante de Slx8/STUbL.

Ce travail met en évidence l’importance d’un dialogue dynamique et finement régulé entre les protéines de l’axe chromosomique et les complexes de cohésine pour préserver l’intégrité de l’axe, coordonner les événements majeurs de la prophase I et assurer une progression correcte de la méiose.

-> Contact : stephanie.boisnard@i2bc.paris-saclay.fr

Les thymomes sont des tumeurs rares du thymus, dérivées des cellules épithéliales thymiques. Ils se caractérisent par la présence d’une proportion élevée mais variable de lymphocytes, dont la fonction demeure mal définie. Une pathologie auto-immune est observée chez environ un tiers des patients dès le diagnostic.

La thymopoïèse désigne le processus de différenciation et de maturation des lymphocytes T au sein du thymus. Dans le contexte du thymome, les scientifiques de l’Institut Curie Paris et Saint-Cloud (rattaché à l’UVSQ/UPSaclay) montrent dans un article publié dans Cancer Immunology Research que ce processus est altéré, avec des anomalies majeures affectant les mécanismes de sélection négative. Ces dysfonctionnements peuvent compromettre l’élimination des lymphocytes T autoréactifs, un mécanisme essentiel au maintien de la tolérance immunitaire centrale, et ainsi contribuer à la survenue de maladies auto-immunes chez ces patients. Par ailleurs, les auteurs mettent en évidence une diminution significative des lymphocytes T régulateurs. Cette réduction, associée à une sélection négative inefficace, favoriserait la persistance de lymphocytes T potentiellement pathogènes.

Pour explorer ces mécanismes, les auteurs ont combiné plusieurs approches expérimentales complémentaires, incluant une analyse phénotypique par cytométrie de flux, une analyse transcriptomique par séquençage d’ARN en cellule unique, ainsi qu’une analyse spatiale par immunohistochimie multiplexe. Un résultat majeur, confirmé par plusieurs méthodes, est l’existence d’un blocage de la maturation des lymphocytes T à un stade intermédiaire de leur développement, le stade double positif (DP, CD4⁺CD8⁺). La trajectoire de maturation apparaît ainsi interrompue à ce stade chez les patients atteints de thymome.

Ces résultats suggèrent que la production des lymphocytes T dans le thymome est anormale et pourrait expliquer la fréquence élevée des maladies auto-immunes associées à cette pathologie.

Légende Figure : UMAP illustrant la trajectoire de vélocité de l’ARN dans des thymus adultes contrôles (panneau gauche, n = 4) et dans des thymomes (panneau droit, n = 8).

-> Contact : clemence.basse@curie.fr

Dans une étude publiée dans Conservation Genetics, les scientifiques les scientifiques du laboratoire EGCE (CNRS/IRD/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) (IDEEV) et de NeuroPSI (CNRS/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) rapportent les résultats d’études de capture-recaptures pour évaluer les tailles des populations d’Astyanax mexicanus peuplant certaines grottes mexicaines.

Les populations cavernicoles d'Astyanax mexicanus du nord-est du Mexique font l'objet d'études approfondies en tant que modèle pour l'étude des processus évolutifs dans les environnements souterrains. Alors que certaines questions clé sur les mécanismes de leur l'évolution ainsi que les questions de conservation nécessitent un cadre démographique bien défini, peu d'estimations de la taille des populations ont été obtenues.

Ici, les chercheurs ont utilisé l'identification génétique d'individus cavernicoles capturés à différents intervalles de temps, allant de quelques jours à plusieurs années, et dans plusieurs grottes, afin de mieux comprendre la dynamique de la taille des populations, la structure des populations et leur connectivité. Ils ont utilisé 18 à 24 marqueurs microsatellites pour génotyper et identifier sans ambiguïté 702 poissons. La distance génétique entre les poissons échantillonnés, ainsi que les recaptures à court et à long terme, démontrent que la population d'Astyanax la plus étudiée, dans La Cueva de El Pachón, est petite (comprenant quelques centaines d'individus) et isolée. En revanche, les populations de La Cueva de Los Sabinos et d'El Sótano de Las Piedras, qui sont montrées comme un groupe de grottes bien connectées, pourraient être plus importantes, comptant plusieurs milliers d'individus. À une échelle géographique plus large, les données suggèrent que la distribution des populations d'A. mexicanus dans les eaux souterraines peut être décrite comme un réseau peu connecté d'oasis au sein d'un désert karstique.

Légende Figure : Plan et résultats des CMR (Capture-Marque-Recapture). Le nombre de poissons capturés et génotypés chaque année est indiqué entre parenthèses. Le nombre de recaptures au cours d'une même année et d'une année à l'autre est indiqué sous les lignes reliant les échantillons. Deux poissons capturés deux fois au cours d'une même année lors d'un CMR à court terme, et re-capturés une autre année sont indiqués par un astérisque.

Dans la grotte Pachón, des recaptures systématiques et très nombreuses sont observées, et les calculs indiquent une taille de populations de quelques centaines d’individus, un chiffre alarmant en termes de conservation. Tel n’est pas le cas pour la population de la grotte Sabinos, estimée à quelques milliers d’individus.

-> Contact : sylvie.retaux@cnrs.fr / didier.casane@universite-paris-saclay.fr

Dans une étude publiée dans Ecology and Evolution, les scientifiques de l’équipe de Sylvie Rétaux à NeuroPSI (CNRS/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) en collaboration avec Laurent Legendre du laboratoire Evolution, Génomes, Comportement et Ecologie – EGCE (CNRS/IRD/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) (IDEEV) et d’autres chercheurs internationaux rapportent les résultats de plus de 15 ans d’études sur le terrain.

Le tétra mexicain (Astyanax mexicanus) est devenu un modèle de référence pour la biologie évolutive et l'étude de l'adaptation à des environnements souterrains extrêmes. Les fondements moléculaires, cellulaires et génétiques de l'évolution de ce poisson font l'objet d'études approfondies, mais notre compréhension de son habitat naturel est incomplète, ce qui limite les interprétations de ses adaptations morphologiques, physiologiques et comportementales. De 2009 à 2025, les auteurs ont enregistré les paramètres hydrologiques (mesures ponctuelles, ou longitudinales sur un ou deux ans) dans 43 localités abritant des A. mexicanus cavernicoles et de rivières, au Mexique. Par rapport à la surface, l'eau des grottes est en moyenne plus froide, beaucoup moins conductrice et fortement hypoxique, une signature forte de ces deux macro-habitats. Une comparaison entre grottes (c'est-à-dire au niveau du méso-habitat) révèle également des différences significatives, et certaines grottes présentent des régimes hydrologiques relativement stables, tandis que d'autres connaissent des fluctuations multiples, soudaines et importantes. Enfin, des piscines distinctes au sein d'une même grotte présentent des différences notables, révélant des micro-habitats distincts.

Cet ensemble complet de données sur la qualité et l'hydrodynamique de l'eau des grottes apporte une vision intégrée de la biologie des grottes et de l'évolution des organismes cavernicoles.

Légende Figure : Principales caractéristiques des différents niveaux d'habitats identifiés dans cette étude, en mettant l'accent sur les paramètres hydrologiques et les régimes hydrologiques. D'autres caractéristiques importantes, telles que la présence/absence de lumière, la production primaire, les prédateurs ou les chauves-souris, sont également indiquées. Dans les grottes, les variations annuelles des niveaux d'eau sont représentées par des dégradés gris avec des flèches doubles ; le niveau d'eau en mars (le plus bas, lorsque les grottes sont accessibles en toute sécurité) est indiqué en vert. Les connexions possibles avec l'aquifère souterrain et/ou les eaux de surface ne sont pas représentées. Il n’existe donc pas UN milieu cavernicole, mais une multiplicité de milieux, auxquels les Astyanax doivent s’adapter, dans l’espace et dans le temps.

-> Contact : sylvie.retaux@cnrs.fr / laurent.legendre@cnrs.fr

La relation entre le régime alimentaire et la maladie de Parkinson (MP) demeure controversée. La MP est caractérisée par une longue phase prodromale caractérisée par la présence, chez certains patients, d’une constipation liée à une atteinte du système nerveux autonome de l’intestin qui peut être présente de nombreuses années avant le diagnostic de la maladie. Cette constipation pourrait induire un changement de l’alimentation. Ainsi, la causalité inverse représente un défi pour les recherches sur l'alimentation et la MP. Des études de cohorte de grande taille avec un long suivi sont nécessaires pour s’affranchir de ce biais.

Une étude récente publiée dans Annals of Neurology menée par Mariem Hajji-Louati sous la direction de Alexis Elbaz et Francesca Mancini (UMR-S 1018 CESP Inserm/UVSQ/UPSaclay, Villejuif) a étudié le lien entre l’adhésion aux régimes méditerranéen (MED) et MIND (Mediterranean-DASH Intervention for Neurodegenerative Delay) et l’incidence de la MP à partir des données de l'étude de la cohorte E3N (Étude Épidémiologique auprès de femmes de l'Éducation Nationale), tout en tenant compte de la causalité inverse.

Parmi 71542 femmes incluses dans l’étude et suivies pendant 25 ans (1993-2018), 845 ont développé une MP. Les données alimentaires ont été évaluées à l’inclusion à l’aide d’un questionnaire de fréquence alimentaire. Des modèles de Cox ajustés sur de nombreux facteurs de confusion ont été utilisés pour les analyses statistiques afin de calculer des risques relatifs (RR) et leur intervalle de confiance à 95%. Un décalage de 5 ans a été introduit entre l'exposition et l'incidence de la MP pour minimiser le risque biais de causalité inverse dans les analyses principales. Des analyses de sensibilité ont été réalisées avec des délais plus longs de 10, 15 et 20 ans, ou en ajustant sur des symptômes prodromaux (constipation, dépression).

Dans l’ensemble, il n’existait pas d’association entre l’adhésion aux régimes MED et MIND et le risque de MP. Toutefois, une incidence plus faible de la maladie a été observée avant l'âge de 71 ans (âge médian de début de la MP dans cette étude) chez les femmes ayant une forte adhésion à ces régimes par rapport à celles ayant une moindre adhésion (MED : RR=0,76 [0,58–1,00], pinteraction MED×Age=0,038 ; MIND : RR=0,75 [0,58–0,97], pinteraction MED×Age=0,035). Les associations étaient du même ordre de grandeur pour des décalages plus longs (mais pas toujours significatives compte tenu de la diminution du nombre de cas de MP ; Figure) ou après ajustement sur la constipation ou la dépression. Les contributions les plus notables provenaient des légumineuses, des fèves, de l'huile d'olive, ainsi que d'un ratio élevé entre acides gras insaturés et saturés.

L’étude a mis en évidence un lien entre une forte adhésion aux régimes MED et MIND et une faible incidence de MP avant l'âge de 71 ans, même lorsque cette adhésion était évaluée longtemps avant l'apparition de la maladie, suggérant ainsi que la causalité inverse est peu probable pour expliquer cette association. La promotion d'un régime alimentaire sain pourrait contribuer à prévenir ou retarder la survenue de la MP. Des études supplémentaires sont nécessaires pour confirmer ces résultats, comprendre les effets des composants individuels et élucider les mécanismes sous-jacents.

Légende Figure : Association entre les scores d'adhérence aux régimes Méditerranéen (MED) (cercles) et MIND (Mediterranean-Dietary Approaches to Stop Hypertension Intervention for Neurodegenerative Delay) (triangles), et l'incidence de la maladie de Parkinson (MP) avant 71 ans pour des délais d'exposition de 5, 10, 15 et 20 ans. Le panel A montre les RR pour une augmentation d’un point des scores, tandis que le panel B compare le tertile le plus élevé versus les deux premiers tertiles regroupés.

-> Contact : alexis.elbaz@inserm.fr / mariem.hajji@inserm.fr

Dans une étude publiée dans Brain, Behavior, and Immunity, les scientifiques des laboratoires MICALIS (Equipe AMIPEM, INRAE/AgroParisTech/UPSaclay, Jouy-en-Josas) et NutriNeuro (Université de Bordeaux, INRAE), en collaboration avec le CHU de Rouen, ont étudié le lien entre la malabsorption du fructose, le microbiote intestinal, l’inflammation et l’anxiété.

Chez une cohorte de jeunes hommes en bonne santé, les auteurs montrent que près de 60% présentent une malabsorption du fructose, associée à une augmentation des traits anxieux, ainsi qu’à une élévation de marqueurs inflammatoires circulants (LPS, IL-8, TNFα). Bien que l’apport quotidien moyen en fructose soit d’environ 30 g, une grande variabilité interindividuelle est observée tant dans les quantités consommées que dans les sources alimentaires, principalement représentées par les produits sucrés et les boissons. Les sujets malabsorbeurs ne consomment toutefois pas davantage de fructose que les sujets normoabsorbeurs, suggérant que la capacité d’absorption, plus que la quantité ingérée, conditionne les effets observés. Cette malabsorption s’accompagne en outre d’altérations spécifiques de la composition du microbiote intestinal.

Afin d’explorer les mécanismes impliqués, l’étude s’appuie sur un modèle murin déficient pour le transporteur intestinal du fructose (souris GLUT5-KO). Chez ces animaux, un régime contenant 5% de fructose induit des comportements anxieux et dépressifs, une dysbiose intestinale marquée et une modification de l’expression de gènes associés à la microglie, suggérant une altération de ses fonctions et l’installation d’un état de neuroinflammation.

Ces résultats suggèrent que la malabsorption chronique du fructose, fréquente dans la population, pourrait favoriser des troubles de l’humeur via une interaction entre microbiote intestinal, inflammation périphérique et activation microgliale, mettant en évidence un nouveau rôle de l’axe intestin–cerveau dans la régulation des états émotionnels.

-> Contact : veronique.douard@inrae.fr

La maladie de Sjögren (SjD) est une maladie auto-immune systémique caractérisée par une inflammation chronique des glandes salivaires et lacrymales, entraînant une sécheresse buccale et oculaire et pouvant se compliquer d’atteintes d’organes multiples. La cellule épithéliale est au centre de la pathogénie et il est essentiel de pouvoir mieux modéliser les interactions entre l’épithélium et le système immunitaire.

Une revue récente publiée dans Current Opinion in Immunology et coordonnée par Gaetane Nocturne de l’UMR-S 1184 Center for Immunology of Viral Infections and Autoimmune Diseases-IDMIT (UPSaclay/Inserm/CEA, AP-HP, Le Kremlin-Bicêtre) met en lumière le potentiel des organoïdes de glandes salivaires (SGOs) pour modéliser l’épithélite auto-immune dans la SjD. Ces structures 3D, dérivées de cellules souches de patients, reproduisent fidèlement l’architecture et les fonctions des glandes salivaires humaines. Elles permettent d’étudier l’activation de l’épithélium, les interactions épithélium-immune, les défauts fonctionnels. Ces modèles offrent une plateforme innovante pour le criblage de médicaments : tester l’efficacité de thérapies ciblant les voies de l’interféron (ex. inhibiteurs de JAK) ou les interactions épithélium-immune (ex. anti-BAFF, anti-CD40).

Bien que prometteurs, les SGOs doivent encore intégrer des composantes immunitaires et stromales pour mieux mimer l’environnement pathologique. Mais demain, leur utilisation pourrait s’étendre à la compréhension des atteintes systémiques du SjD (reins, poumons) et ouvrir la voie à une approche de médecine personnalisée avec le développement de modèles "patient-spécifiques" pour prédire la réponse aux traitements.

-> Contact : gaetane.nocturne@aphp.fr

Une étude récente publiée dans HemaSphere par les équipes de Saïd Aoufouchi (UMR9019 CNRS/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif) et Olivier Bernard (UMR-S 1170 INSERM/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif) précise le rôle de l'enzyme TET2 dans le contrôle de la réponse immunitaire humorale et la prévention du lymphome B.

Les centres germinatifs, structures transitoires qui se forment lors d'une infection, assurent la maturation de la réponse humorale en produisant des plasmocytes sécréteurs d'anticorps de haute affinité et des lymphocytes B mémoires garantissant une protection durable.

TET2, une dioxygénase impliquée dans la déméthylation de l'ADN, joue un rôle central dans la sortie des lymphocytes B des centres germinatifs et leur différenciation en plasmocytes. Le gène suppresseur de tumeur TET2 est muté dans diverses hémopathies, notamment les lymphomes B. Dans le lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB), les mutations de TET2 sont associées à une expression préférentielle d'IgG1 et une activation des voies NF-κB et PI3K. Les chercheurs ont étudié via des modèles murins les conséquences de l’absence de Tet2 sur les lymphocytes B exprimant l'IgG1.

L'absence de Tet2 perturbe la différenciation des lymphocytes B. Les cellules déficientes en Tet2 exprimant l'IgG1 présentent une réponse exacerbée à la stimulation, associée à une hyperméthylation du locus Nfkbia, une activation excessive de c-Rel et maintiennent des niveaux élevés d'IgG1 membranaire.

Cette étude démontre que TET2 maintient l'équilibre entre prolifération et différenciation des lymphocytes B, et que sa perte favorise l'accumulation de cellules B IgG1⁺ anormalement réactives, susceptibles de contribuer à la transformation lymphomateuse vers les LDGCB IgG+.

-> Contact : hussein.ghamlouch@hotmail.com / said.aoufouchi@gustaveroussy.fr / olivier.bernard@gustaveroussy.fr

Dans une étude publiée dans Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, des chercheurs du laboratoire IJCLab (CNRS/UPSaclay/U Paris-Cité, Orsay), de l’ISMO (CNRS/UPSaclay, Orsay) et de l’Institut de physique nucléaire de l’Académie polonaise des sciences (IFJPan, Cracovie, Pologne) ont exploré comment des nanoparticules de platine (Pt NPs) peuvent augmenter l’efficacité de la protonthérapie, une radiothérapie utilisant des protons pour cibler avec précision les cellules cancéreuses. En s'internalisant dans les cellules, les nanoparticules augmentent la dose d'irradiation reçue localement.

Pour visualiser leur localisation intracellulaire, les chercheurs ont utilisé un microscope holotomographique, qui reconstitue en 3D la lumière diffractée par les cellules pour distinguer les structures selon leur indice de réfraction. Contrairement aux méthodes classiques utilisant des marqueurs fluorescents, cette technique sans modification des nanoparticules n’induit aucune altération éventuelle de leur internalisation. Sur l’image choisie, on distingue une distribution claire des nanoparticules (en rouge) à l’intérieur des cellules de cancer du sein.

Les résultats obtenus montrent une toxicité dépendant de la dose et du temps d’exposition, ainsi qu’un effet radiosensibilisant marqué lors de l’irradiation par un faisceau de protons, réduisant la viabilité cellulaire en présence de Pt NPs.

Cette étude illustre non seulement l’intérêt des nanoparticules de platine pour la protonthérapie, mais elle renforce aussi la collaboration scientifique entre l’IJCLab, l'ISMO et l’IFJ PAN, témoignant du potentiel des partenariats internationaux pour faire progresser la recherche sur le cancer.

-> Contact : josephine.courouble@ijclab.in2p3.fr

Nous manquons de données sur l'évolution précoce de la physiopathologie pulmonaire chez les enfants développant une dysplasie bronchopulmonaire modérée à sévère (msDBP) : celle-ci est la principale conséquence négative de la prématurité. Dans une étude publiée dans Lancet Regional Health - Europe des chercheurs de l'APHP/Université Paris Saclay (Service de réanimation néonatale, Hôpital Antoine Béclère, Clamart et UMR-S 999 INSERM/UPSaclay) ont étudié l'aération pulmonaire et les échanges gazeux au cours de la phase précoce du développement de la DBP. Pour ce faire ils ont aussi coordonné le travail d’autres équipes de recherche en Espagne et Italie.

Il s'agit d'une étude prospective, multicentrique, de cohorte, portant sur des nouveau-nés prématurés (<30 semaines de gestation) évalués à 10, 21 et 28 jours (J) de vie et à 34 et 36 semaines (S) d'âge post-menstruel, tout en recevant des soins respiratoires légers (c'est-à-dire avec le moins de ventilation invasive possible). L'aération pulmonaire a été évaluée par échographie pulmonaire quantitative. L'oxymétrie de pouls et les mesures transcutanées des gaz sanguins ont été utilisées pour calculer les rapports SpO2/FiO2 et PtcO2/FiO2. La msDBP a été définie à l'aide des définitions NIH-2001, NICHD-2018 et Jensen.

Au final, une très large population de 347 nourrissons a été étudiée, dont 80, 79 et 89 souffraient de msBPD, selon les trois définitions. L'aération pulmonaire et l'oxygénation étaient toujours plus faibles, depuis D10, chez les patients atteints de msBPD que chez ceux qui n'en souffraient pas. La différence en termes d'aération pulmonaire (β allant de +0,009 (IC à 95% : 0 ; 0,01) à +0,012 (IC à 95% : 0,01 ; 0,02), selon la définition utilisée, p < 0,001) et de CO2 (β allant de +0,01 (IC à 95% : 0 ; 0,02) à +0,014 (IC à 95% : 0,01 ; 0,02), selon la définition utilisée, p < 0,001) entre les patients atteints et non atteints de msBPD a augmenté au fil du temps. Les résultats étaient similaires quelle que soit la définition du BPD. La discrimination la plus forte a été obtenue par l'évolution de l'aération pulmonaire (β(t) = 0,227 (IC à 95 % : 0,152 ; 0,302), p < 0,001) avec un pic à 26 jours.

En conclusion, les chercheurs ont découvert que les patients qui développent une msBPD présentent systématiquement des phénotypes physiopathologiques précoces et typiques, quelle que soit la définition de la BPD. Ces données mettent en évidence des moments critiques dans le développement de la msBPD qui ne sont pas pris en compte par les définitions actuelles de la BPD. Encore plus important cela permet l'identification précoce des patients à risque de msBPD pour les traiter avec les nouvelles thérapies, qui sont actuellement en cours d'expérimentation avancée à l'APHP/Université Paris Saclay et dans d'autres centres, comme le r-hu-IGF1/IGFBP, le r-hu-SPD ou les vésicules extracellulaires.

-> Contact : daniele.de-luca@universite-paris-saclay.fr

Une équipe de l’Institut de Biologie Intégrative de la Cellule – I2BC (CEA/CNRS/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) a dévoilé les étapes clés du processus d'assemblage et de régulation de la synthèse des centres Fer-Soufre, cofacteurs métalliques essentiels à de nombreuses fonctions biologiques, dont la déficience entraine des pathologies sévères comme par exemple, l'ataxie de Friedreich. Ces travaux, publiés dans Nature Chemical Biology et Nature, constituent des avancées majeures pour le développement de futurs traitements de ces maladies.

Les centres Fer-Soufre (Fe-S) sont des assemblages de fer et de sulfure constitutifs des sites actifs d'un très grand nombre de protéines intervenant dans une multitude de processus biologiques essentiels tels que la production d'ATP, la catalyse enzymatique, la synthèse protéique ou encore la maintenance de l'intégrité du génome. Ils sont synthétisés par des machineries multi-protéiques et sont ensuite insérés dans les protéines cibles, selon un processus complexe, en plusieurs étapes. La déficience de l'une des protéines de cette machinerie peut conduire à des pathologies sévères, dont la plus fréquente chez l'Homme est l'ataxie de Friedreich, une maladie rare, neurodégénérative et cardiaque, causée par un déficit génétique en frataxine. Les stratégies thérapeutiques basées sur le développement de composés mimant la fonction de la frataxine sont encore limitées par le manque de connaissance des mécanismes régissant la biogenèse de ces cofacteurs. Par ailleurs, la thérapie génique se heurte à la toxicité d'une surexpression en frataxine.

Depuis plusieurs années, l'équipe de Benoit D'Autréaux travaille à élucider le mécanisme de biosynthèse de ces clusters en reconstituant in vitro la machinerie d'assemblage (iron-sulfur cluster, ISC) des centres Fe-S. Après avoir démontré en 2022 que la biosynthèse d'un cluster Fe-S était un processus hautement conservé, initié par l'insertion de fer au site d'assemblage de la protéine d'échafaudage IscU (iron-sulfur cluster assembly enzyme) (voir Actu CEA-Joliot), les auteurs ont publié en 2025 deux articles majeurs.

Lire la suite de l’Actu CEA-Joliot

-> Contact : benoit.dautreaux@i2bc.paris-saclay.fr

Les scramblases sont des protéines qui facilitent le passage rapide des phospholipides d’une feuillet à l’autre des membranes (le « flip-flop »). Ces protéines sont par exemple responsables de l’exposition de la phosphatidylsérine (PS) à la surface des cellules en apoptose, pour la reconnaissance et la phagocytose de ces dernières par les macrophages. Autant les mécanismes permettant l’exposition de la PS sur le feuillet externe des cellules ont été bien documentés, autant notre compréhension du mécanisme de flip-flop des lipides dans les organelles intracellulaires comme le réticulum endoplasmique (RE) sont bien plus énigmatiques.

Dans une étude publiée dans The Journal of Cell Biology, des scientifiques du Centre de Recherche en Biologie Cellulaire de Montpellier (CNRS/Université de Montpellier), de l’Institut de Biologie Intégrative de la Cellule – I2BC (CEA/CNRS/UPSaclay, Gif-sur-Yvette), de l’Institut de Biologie et Chimie des Protéines (CNRS/Université de Lyon), de l’Institut Jacques Monod (CNRS/Université de Paris) et de l’Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire (CNRS/Université Côté d’Azur), ont identifié dans la levure S. cerevisiae une scramblase dans la membrane du RE.

Après reconstitution en protéoliposomes, les scientifiques ont tout d’abord démontré que la protéine Ist2 catalyse in vitro le flip-flop de différents lipides. Ils ont ensuite identifié par simulations de dynamique moléculaire une cavité par laquelle la tête du lipide transite lors de son transport d’un feuillet à l’autre des membranes. Les chercheurs se sont ensuite intéressés aux conséquences cellulaires de cette activité de flip-flop dans les membranes du RE. Entre autres, ces études cellulaires ont révélé une relation étroite, matérialisée par un défaut de croissance des levures, une perturbation des sites de sortie du RE (ERES) et du trafic vers les vacuoles, entre les sous-unités du complexe COPII impliqué dans la formation de vésicules membranaires à partir du RE et la protéine Ist2. Les chercheurs ont également constaté que la délétion d’Ist2 stimule la formation des gouttelettes lipidiques dérivées du RE, ainsi qu’une modification de leur composition.

Cette étude montre que le flip-flop des lipides dans le RE par la protéine Ist2 contrôle différentes fonctions cellulaires comme le transport vésiculaire et l’homéostasie des gouttelettes lipidiques, démontrant l’importance de la dynamique des lipides pour le fonctionnement du RE.

-> Contact : guillaume.lenoir@i2bc.paris-saclay.fr