Life Sciences Université Paris-Saclay

Dans un article récemment publié dans International Journal of Pharmaceutics, L’équipe Ingénierie particulaire et cellulaire à visée thérapeutique dirigée par Elias Fattal au sein de l’Institut Galien Paris-Saclay – IGPS (UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Orsay) décrit la conception de nanomédicaments originaux pour traiter par inhalation l’inflammation pulmonaire, notamment les inflammations associées aux pneumonies et au syndrome respiratoire aigü. Le but de ces travaux est d’administrer localement de la dexaméthasone sous forme nanoparticulaire, afin de diminuer les effets secondaires liés à son administration systémique.

L’équipe a ainsi conçu des nanoparticules lipidiques de la famille des liposomes, décorées en surface soit par du polyéthylène glycol (PEG) afin de traverser la couche de mucus pulmonaire, soit par de l’acide hyaluronique (AH) pour cibler le récepteur CD44 surexprimé sur les macrophages pro-inflammatoires alvéolaires ou par un mélange des deux molécules. Des expériences in vitro sur des macrophages activés par du LPS, ont démontré que l'encapsulation de la dexaméthasone dans des liposomes, en particulier dans ceux porteurs de AH, améliore son efficacité anti-inflammatoire par rapport au médicament sous forme libre.

Par la suite, des études in vivo ont révélé que si l'administration intratrachéale de dexaméthasone libre entraîne une importante variation d'efficacité entre les animaux, les liposomes chargés en dexaméthasone induisent une meilleure efficacité par leur capacité à adresser la dexaméthasone aux cellules cibles.

Ainsi les travaux présentés dans cet article indiquent que l'encapsulation de la dexaméthasone dans des nanoparticules lipidiques est une stratégie attrayante afin d’améliorer son efficacité après la délivrance pulmonaire et pourrait s’adresser aux syndromes hyper-inflammatoires notamment ceux associés au sepsis.

Contact : elias.fattal@universite-paris-saclay.fr ou francois.fay@universite-paris-saclay.fr

Les infections à coronavirus sont neuroinvasives et peuvent provoquer des lésions du système nerveux central (SNC) et des conséquences à long terme. Elles peuvent être associées à des processus inflammatoires dus au stress oxydatif cellulaire et à un système antioxydant déséquilibré. La capacité des substances phytochimiques ayant des activités antioxydantes et anti-inflammatoires, telles que le Ginkgo biloba, à atténuer les complications neurologiques et les lésions du tissu cérébral a suscité un vif intérêt dans la prise en charge neurothérapeutique du COVID long.

L'extrait de feuille de Ginkgo biloba (EGb) contient plusieurs ingrédients bioactifs, tels que le bilobalide, la quercétine, les ginkgolides A-C, le kaempférol, l'isorhamnétine et la lutéoline. Ils ont divers effets pharmacologiques, dont l'amélioration de la mémoire et des fonctions cognitives. Le ginkgo biloba, par ses activités anti-apoptotiques, antioxydantes et anti-inflammatoires, a un impact sur les fonctions cognitives et sur d'autres maladies comme celles du COVID long. Les systèmes d'administration de médicaments basés sur la nanotechnologie pourraient constituer une approche permettant de remédier aux limites des composés antioxydants. Le développement de techniques expérimentales pour modéliser les espèces réactives de l'oxygène (ROS) a rendu possible l'étude du stress oxydatif dans le SNC. Ces méthodes, qui impliquent des produits de peroxydation lipidique, des inhibiteurs de la chaîne respiratoire mitochondriale et des modèles de lésions cérébrales ischémiques, seront fondamentales pour les futures découvertes liées au rôle du stress oxydatif dans les maladies neurologiques.

Dans une revue publiée dans Pharmaceutics, Thelma Akanchise et Angelina Angelova de l'Institut Galien Paris-Saclay (IGPS, UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Faculté de Pharmacie, Orsay), émettent l'hypothèse des effets bénéfiques de l'EGb dans la gestion neurothérapeutique des symptômes à long terme du COVID-19, évalués à l'aide de modèles de stress oxydatif in vitro ou de modèles animaux in vivo pour aider à comprendre la physiopathologie des séquelles neurologiques de l'infection virale.

Contact : angelina.angelova@universite-paris-saclay.fr

L'administration locale des substances actives a pour objectif de maximiser et de prolonger leur durée d'action tout en diminuant l'exposition systémique et les risques de toxicité associés. Cependant, le plus souvent, les formulations administrées localement ne sont pas capables d'agir efficacement due à une diminution de plusieurs ordres de grandeur des concentrations auxquelles sont exposés les tissus à traiter. Dans ce contexte, une nouvelle génération de nanomédicaments de morphologie aplatie et ayant une activité intrinsèque a été conçue par des enseignants-chercheurs de l'Institut Galien Paris-Saclay (IGPS, CNRS/UPSaclay, Orsay) et de Chimie ParisTech (IRCP, CNRS UMR 8247). Ces nanomédicaments composés de glycosaminglycanes ont permis de réduire l’inflammation des muqueuses, sans ajouter de substances actives. Ces travaux, publiés dans la revue Journal of Controlled Release, présentent un moyen efficace de traiter l’inflammation des muqueuses en utilisant des particules ayant une activité antiinflammatoire intrinsèque.

Les glycosaminoglycanes forment une classe de polysaccharides naturellement présents dans l’organisme. Il a été démontré que la perte de la couche protectrice de glycosaminoglycanes à la surface de cellules urothéliales est à l’origine de l’augmentation de la perméabilité de l'urothélium. Ainsi, l'urothélium devient perméable aux substances toxiques et aux agents pathogènes. Cette perte de la couche de glycosaminoglycanes serait notamment à l’origine du Syndrome de la Vessie Douloureuse/Cystite Interstitielle. Aujourd'hui, la thérapie la plus utilisée pour traiter cette pathologie consiste à reconstituer la couche de glycosaminoglycanes. Cependant, l'efficacité de ces traitements est limitée par plusieurs facteurs tels que la faible perméabilité de l'urothélium aux macromolécules hydrophiles ainsi que la dilution et l'élimination rapide des glycosaminoglycanes par l’organisme. Par conséquent, des administrations répétées sont nécessaires pour atteindre des concentrations thérapeutiques efficaces. Ainsi, il existe un réel besoin clinique de développer de nouvelles formulations permettant d’atteindre ces concentrations thérapeutiques efficaces et permettre ainsi une diminution de la fréquence des administrations.

Dans ce contexte, une classe de nanoparticules aplaties et de forme hexagonale composées de polysaccharides a été développée par la Professeure Kawthar Bouchemal et ses collaborateurs. Ces nanoparticules, appelées nanoplaquettes, sont préparées par l'auto-association supramoléculaire et hiérarchique dans l’eau d'α-cyclodextrine et d'un polysaccharide hydrophobisé par une chaine d’acide gras (e.g., acide palmitique, acide oléique). Il a été démontré que ces nanoplaquettes étaient plus internalisées par les cellules et avaient une diffusion plus rapide dans l'eau que des nanoparticules sphériques. Il a été également démontré que les nanoplaquettes se fixaient rapidement à la muqueuse à une concentration plus faible que des nanoparticules sphériques, même si les deux types de particules ont des potentiels de surface comparables. De façon intéressante, les études de bioaccumulation et de bioélimination réalisées in vivo ont révélé que les nanoplaquettes étaient éliminées de la muqueuse de la vessie du rat moins rapidement que les nanosphères. Grâce à ces propriétés, l’administration de nanoplaquettes de glycosaminoglycanes chez le petit animal a réduit significativement les signes de l’inflammation de la vessie et a permis la régénération de la surface urothéliale.

En montrant la possibilité de traiter localement l’inflammation en utilisant des nanoplaquettes composées de glycosaminoglycanes sans utiliser de substances actives, ces travaux ouvrent la voie au développement de médicaments plus efficaces et mieux tolérés que les traitements actuels.

Contact : kawthar.bouchemal@chimieparistech.psl.eu

Avec l’augmentation des demandes à l’interface biologie et matériaux, et le développement de nouvelles sondes permettant l’imagerie dans le proche infra-rouge (au-delà de 850 nm), le Centre de Photonique pour la Biologie et les Matériaux (CPBM, ISMO, UMR8214, CNRS - Université Paris-Saclay) n’était plus en mesure de répondre à toutes les demandes qui lui étaient faites ! En effet, que ce soit les mesures de diffusion (FCS, FRAP) ou l’imagerie de durée de vie (FLIM), la détection dans le proche infra-rouge demeure actuellement un frein à ces recherches. La fenêtre proche infrarouge (NIR), également appelée fenêtre optique ou fenêtre thérapeutique, définit la plage de longueurs d'onde de 650 à 1350 nm où la lumière a une profondeur de pénétration maximale dans les tissus biologiques. Ce type de détection et d’analyse en microscopie n’est pas accessible en plateforme en France et n’est disponible que dans un nombre restreint d’équipes de recherche.

CoCom : un projet d’équipement en réponse à ce déficit ! CoCoM (pour Confocal Correlatif Multimodal) doit permettre une ouverture à la communauté de ces techniques, en s’appuyant sur l’expertise présente sur la plateforme CPBM et à l’ISMO dans ce domaine. Le couplage de ce système avec un module de super résolution dSTORM 3D, grâce au partenariat avec la société Olympus/Evident sera un puissant levier permettant de répondre aux problématiques en santé ou énergie de la communauté, intégré dans un environnement scientifique complet. Il est à noter qu’il existe aussi une forte demande en science des matériaux, que ce soit des équipes de recherche universitaire mais aussi pour nos utilisateurs du secteur privé. CoCoM peut aussi être considéré comme un équipement complémentaire des autres dispositifs présents sur le périmètre de l’Université Paris-Saclay, par exemple dans le cas du développement de l’Imagerie Photo Acoustique qui combine excitation lumineuse et ondes sonores pour, notamment, suivre, in vivo, l'injection de médicaments encapsulés dans des nanoparticules. A l’aide de CoCoM, l’analyse de la distribution tissulaire et cellulaire sur des coupes histologiques de tissus deviendra possible pour valider les images photoacoustiques obtenues grâce au système Vevo LAZRX acquis par l'UMR-S 1180 (INSERM/UPSaclay, Orsay) en collaboration avec l’Institut Galien Paris-Saclay - IGPS (équipement également acquis grâce à une dotation SESAME de la région, 2019), réalisant de l’imagerie photoacoustique.

Soumis à l’appel à projets régional SESAME 2022 pour un budget total de 445 k€, CoCoM fait aujourd’hui partie des 4 projets UPSaclay sélectionnés par la région Île-de-France, et recevra à ce titre une subvention de 245 k€. CoCoM a déjà obtenu les compléments de financement par différents AAP et partenaires (le GIS-IBiSA, l’Université Paris-Saclay, l’ISMO, le PPSM, l’IGPS, l’ICMMO). Ces financements vont donc permettre de finaliser l’acquisition d’un microscope confocal i) multimodal permettant l’imagerie spectrale de fluorescence confocale (ISC), l’imagerie de durée de vie de fluorescence (FLIM) et la spectroscopie de corrélation de fluorescence (FCS), ii) disposant d’un large domaine spectral dans le proche Infra-Rouge (IR), et iii) évolutif, permettant, d’intégrer des outils de super-résolution et de réaliser des développements technologiques pour l’acquisition de spectre d’excitation et une détection élargie.

Cette combinaison de caractéristiques en fera un équipement unique en France et en Europe, accessible à une large communauté de scientifiques, et permettra par exemple de répondre aux demandes grandissantes dans le domaine de la santé incluant notamment les matériaux biomimétiques, la cartographie super-résolue de sondes moléculaires en milieux biologiques, le suivi de nanoparticules et nano-médicaments, ou l’imagerie cellulaire. Le microscope répondra aussi aux besoins de caractérisation d’interfaces ou de surfaces très présents chez les utilisateurs de la plateforme, notamment dans le domaine de l’énergie et du développement durable : photocatalyse, photosynthèse artificielle, photovoltaïque et nouveaux catalyseurs.

Aussi, le 23 janvier dernier, le Centre de Photonique pour la Biologie et les Matériaux publiait son premier un Scoop-it® / FOCUS PLATEFORME : Le relire ?

Contact : Ludivine Houel-Renault (ludivine.houel-renault@universite-paris-saclay.fr)

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ISMO UMR 8214 / Centre de Photonique pour la Biologie et les Matériaux (CPBM). Le Centre de Photonique pour la Biologie et les Matériaux (CPBM) est une plateforme de l'Institut des Sciences Moléculaires d'Orsay (ISMO - UMR8214). C'est une plate-forme technologique d'imagerie de la dynamique de fluorescence ouvertes à des utilisateurs tant académiques qu'industriels. L'ensemble de l'activité de recherche du centre est structuré en 2 thèmes principaux : i) imagerie de fluorescence multimodale pour des applications biomédicales, environnementales et en chimie et ii) développements en instrumentation optique pour des études de surfaces en chimie et biologie.

Comment l'organisme réagit-il en cas d'inhalation de nanoparticules ? Des scientifiques des laboratoires Matière et systèmes complexes (MSC, CNRS/Université Paris Cité), Matériaux et phénomènes quantiques (MPQ, CNRS/Université Paris Cité), Immunologie, immunopathologie et chimie thérapeutique (I2CT, CNRS) et de l'Institut Galien Paris-Saclay (IGPS, CNRS/UPSaclay, Orsay) ont étudié l'évolution de nanofeuillets de disulfure de molybdène dans des poumons de souris jusqu'à un mois après leur inhalation. Publiés dans la revue Advanced Materials, ces travaux montrent que les macrophages pulmonaires peuvent transformer ces nanoparticules et les enrouler afin de réduire leur surface de contact, et donc leur toxicité, et seraient également capables de moduler la réaction inflammatoire induite.

Légende Figure : Images successives réalisées par microscope électronique dans un milieu mimant l'environnement intracellulaire de la dynamique de transformation des nanofeuillets. Les flèches blanches indiquent les plis, les jaunes les enroulements. Les temps d'observation sont indiqués en minutes.

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Contact : elias.fattal@universite-paris-saclay.fr

Les travaux de l'équipe de Julien Nicolas à l’Institut Galien Paris-Saclay - IGPS (CNRS/UPSaclay, Orsay) et de celle de Mouad Alami (équipe CoSMIT) au sein du laboratoire BioCIS (CNRS/UPSaclay, Orsay), sur le développement de nouveaux traitements contre le cancer ont fait l'objet à l'occasion de la journée mondiale contre le cancer, d'un article dans le Journal du CNRS intitulé "Contre le cancer, des traitements ciblés en ligne de mire"

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Le pyruvate est un métabolite essentiel, il est produit par la glycolyse dans le cytosol et doit être transporté à travers la membrane mitochondriale interne (IMM, Inner Mitochondrial membrane) vers la matrice mitochondriale, où il est oxydé pour alimenter la chaine respiratoire en équivalents réduits. L’entrée du pyruvate dans la mitochondrie est réalisée par le transporteur de pyruvate mitochondrial (MPC, mitochondrial Pyruvate carrier), un complexe hétéro-oligomérique composé de sous-unités interdépendantes MPC1 et MPC2. Les variants pathogènes du gène MPC1 perturbent l'absorption et l'oxydation du pyruvate mitochondrial et provoquent chez l’homme un dysfonctionnement neurologique précoce autosomique-récessif.

Une étude publiée dans Brain et coordonnée par Timothy Wai (Mitochondrial Biology Group, Institut Pasteur, Paris) et Abdel Slama (Laboratoire de Biochimie, Hôpital de Bicêtre, AP-HP/UPSaclay, Le Kremlin-Bicêtre) décrit, pour la première fois, la présence de variants pathogènes du gène MPC2 provoquant une maladie humaine chez quatre patients de deux familles non apparentées.

Dans la première famille, les patients qui présentaient des anomalies du développement prénatal, étaient porteurs d'un variant homozygote c.148T > C (p.Trp50Arg). Dans la deuxième famille, les patients qui présentaient une encéphalopathie infantile étaient porteurs d'un variant missens c.2T > G (p.Met1 ?) perturbant le codon d'initiation. Les fibroblastes cutanés dérivés des patients présentent une diminution de la consommation d'oxygène en présence de pyruvate, avec des activités normales du complexe pyruvate déshydrogénase et de la chaîne respiratoire mitochondriale, et sans aucun défaut dans le contenu ou la morphologie des mitochondries. La réexpression de MPC2 de type sauvage a rétabli les taux de respiration dépendant du pyruvate dans les fibroblastes  dérivés de patients.

La découverte de variants pathogènes de MPC2 élargit donc le paysage clinique et génétique associé aux erreurs innées du métabolisme du pyruvate.

Légende Figure : Pedigree et détails d'imagerie d’individus d’une même famille porteurs de variants délétères de MCP2. (A) Pedigree de la famille 1 (F1) portant le variant c.148T>C, p.(Trp50Arg). (B) Examen échographique cérébral d'un fœtus de 24 semaines (patient F1-II.3) montrant une importante vascularisation radiale de l'artère péricalleuse (PCA), également observée dans la maladie de Fowler. (C) Vascularisation cérébrale normale chez un fœtus témoin au même terme, avec artère basilaire (BA) ; artère cérébrale antérieure (CAA) ; artère péricalleuse (PCA) ; vascularisation radiale (RV) ; veine cérébrale interne (CIV) ; veine de Galien (GV). (D) Pedigree de famille 2 (F2) portant le variant c.2T>G, p.(Met1 ?). (E) Localisation et analyse de conservation des variants détectés dans MPC2 (en rouge). La conservation des acides aminés mutés est indiquée par l'alignement des séquences de huit espèces. (F-I) Caractéristiques IRM associées aux variants de MPC2 chez le patient F2-II.2 montrant une hypoplasie et une agénésie partielle du corpuscule, et une agénésie partielle du corps calleux sur des images axiales pondérées en T2 (F et H), des images axiales pondérées en FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) (G) et une image sagittale pondérée (I) montrant des hyperintensités T2 et FLAIR bilatérales du thalamus ainsi qu'une atrophie corticale, sous-corticale et du corps calleux (flèche).

Contact : timothy.wai@pasteur.fr ou abdel.slama-ext@aphp.fr

L’équipe Ingénierie particulaire et cellulaire à visée thérapeutique de l’Institut Galien Paris-Saclay – IGPS (UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Orsay) a conçu, en collaboration avec le Laboratoire de chimie de coordination (CNRS Toulouse), de nouveaux dendrons phosphorés amphiphiles et cationiques. Ces dendrons possèdent une longue chaîne aliphatique et plusieurs groupes terminaux pyrrolidinium qui permettent de complexer des ARN interférents (ARNi) anti-TNF-α, formant des nanoparticules d’environ 100 nm, dénommées dendriplexes. Ces derniers sont capables de protéger les ARNi de la dégradation par les nucléases et de favoriser leur capture par des macrophages murins activés par le lipopolysaccharide.

Une fois les dendriplexes internalisés, les ARNi sont libérés dans le cytoplasme et induisent une inhibition élevée de l'expression du TNF-α. Après administration intraveineuse dans un modèle murin d'arthrite induite par le collagène, les dendriplexes induisent un net effet anti-inflammatoire. Cet effet est lié à l’extravasation des dendriplexes et leur accumulation au niveau des articulations inflammées.

Ces résultats, publiés dans Biomacromolecules, ouvrent des perspectives importantes pour l’application des dendrons amphiphiles et cationiques dans l’administration des ARNi permettant d’inhiber des gènes d’intérêt dans les maladies inflammatoires chroniques.

Contact : elias.fattal@universite-paris-saclay.fr ou nicolas.tsapis@universite-paris-saclay.fr

Dans une étude publiée dans Talanta, les chercheurs de l’Institut Galien Paris-Saclay (UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Orsay) ont développé une nouvelle plateforme microfluidique qui consiste à réaliser toutes les étapes d’un traitement d’échantillon biologique dans des gouttes d’eau de quelques µL, gouttes séparées entre elles par une phase huileuse. Ce système exploite les billes magnétiques comme un cheval de Troie pour transporter des molécules d’intérêt d’une étape à l’autre du traitement et donc d’une goutte à l’autre, chaque goutte pouvant être constituée par un milieu différent. La plateforme a été utilisée pour isoler avec une haute efficacité des vésicules extracellulaires (VEs), qui peuvent dans le futur être une source de biomarqueurs de maladies ou être exploitées en tant que systèmes d'administration de médicaments.

Cette nouvelle plateforme offre une amélioration significative du taux de récupération des VEs (jusqu'à 50%) et de leur pureté tout en réduisant les volumes d'échantillons et de réactifs nécessaires (de plus de 10 fois) et ceci en trois fois moins de temps par rapport aux isolements classiques réalisés en tube et de manière non automatisé.

Ce travail a été réalisé dans le cadre d'une collaboration fructueuse avec l’institut Curie et Excilone (société leader en Europe dans le domaine des VEs), et a conduit à un soutien gouvernemental via le programme France Relance.

Contact : thanh-duc.mai@universite-paris-saclay.fr ou myriam.taverna@universite-paris-saclay.fr

Les Echos présente la technologie Occlugel qui permet à une microsphère biodégradable, biocompatible, de délivrer de façon ciblée un principe actif, tout en étant suffisamment souple pour être injectée à travers l’aiguille d’une seringue ou d’un cathéter dont le diamètre lui est inférieur. Les recherches, financées en grande partie sur fonds propres, ont permis de déposer trois autres brevets en 2020. Codétenus par Occlugel (80 %), le CNRS et l’université Paris-Saclay, ils ont été publiés en janvier 2022 et portent sur l’utilisation de ce matériau pour la délivrance d’antibiotiques, d’antidouleurs et de principes actifs pour l’œil sur des périodes de quelques jours à plusieurs semaines.

Développé par l'Institut Galien https://www.umr-cnrs8612.universite-paris-saclay.fr/Paris-Saclay et la société Occlugel, ce nouveau matériau aux caractéristiques inédites peut délivrer un principe actif pendant vingt-quatre heures et jusqu'à plusieurs semaines. L'entreprise est à la recherche de fonds pour financer le développement clinique, la production et la distribution de ces microsphères polymères.

Lire la suite de l’article dans les Echos ICI.

Anaïs Pitto-Barry est chargée de recherche CNRS dans l’équipe Nanomédicaments pour le traitement de maladies graves, de l’UMR Institut Galien Paris-Saclay (UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Orsay) depuis octobre 2021.

Anaïs a réalisé son doctorat en chimie supramoléculaire à l’Université de Neuchâtel (Suisse) au sein du Laboratoire de Chimie Supramoléculaire sous la direction du Professeur Robert Deschenaux. Ses travaux ont porté sur les propriétés mésomorphes ou biologiques d’assemblages dendritiques et métallodendritiques.

Après un premier post-doctorat à l’Université de Warwick (Royaume-Uni) financé par le Fond National Suisse de la Recherche Scientifique focalisé sur l’autoassemblage par cristallisation de systèmes polymères, Anaïs est restée quelques années supplémentaires dans les groupes des Professeurs Rachel K. O’Reilly FRS et Andrew P. Dove pour caractériser en détails par microscopie électronique en transmission et diffraction des rayons X aux petits angles les micelles polymères produites dans ces groupes. Toujours à l’Université de Warwick, Anaïs a également travaillé avec les Professeurs Peter J. Sadler FRS et Nicolas P. E. Barry pour développer des complexes organométalliques riches en bore pour des applications en chimie bioinorganique et en nanomatériaux.

Début 2017, Anaïs a rejoint le Professeur Barry à l’Université de Bradford (Royaume-Uni) pour continuer à développer des complexes organométalliques à visée anti-cancéreuse et pour étudier la croissance de nanocristaux métalliques à l’échelle atomique en utilisant notamment un microscope électronique en transmission haute résolution avec correcteur d’aberration. Elle a obtenu un poste d’Assistant Professor en chimie inorganique à l’Université de Bradford dans le Département de Chimie et Sciences Biologiques en 2019.

Ses activités de recherche portent sur le développement de complexes organométalliques (ruthénium notamment) ainsi que sur la conception de nouveaux systèmes nanoparticulaires pour la délivrance contrôlée de ces principes actifs pour des applications notamment contre le cancer. Anaïs a obtenu une ANR JCJC en 2022 afin de développer des nanostructures riches en bore pour applications biologiques, dont la thérapie de capture de neutrons par le bore.

« The most difficult thing is the decision to act. The rest is merely tenacity.  » - Amelia Earhart

Contact : anais.pitto-barry@universite-paris-saclay.fr

Face à la forte augmentation du nombre de cas de cancer à travers le monde, particulièrement dans les pays émergents, il devient essentiel de développer des chimiothérapies efficaces et moins coûteuses. Principalement administrées par voie intraveineuse (IV), les chimiothérapies représentent à l’heure actuelle des traitements lourds et contraignants qui nécessitent une hospitalisation. Face à l’ampleur de la maladie et de sa progression, il devient urgent de développer des chimiothérapies efficaces et moins coûteuses qui pourraient être pratiquées plus simplement, idéalement sans hospitalisation. L'administration par voie sous-cutanée (SC), facilement praticable à domicile, pourrait potentiellement satisfaire ces critères. Elle est cependant incompatible à ce jour avec la plupart des principes actifs anticancéreux à cause de leurs propriétés irritantes ou vésicantes qui provoquent des ulcérations, voire des nécroses de la peau, à cause de leur forte toxicité.

Afin de surmonter ces limitations, des scientifiques de l’Institut Galien Paris-Saclay - IGPS (CNRS/UPSaclay, Orsay), en collaboration avec le CEA et LabOniris, ont développé une approche innovante permettant d’administrer par voie SC un principe actif anticancéreux hydrophobe et vésicant très utilisé en clinique, le paclitaxel (Ptx). Ils ont pour cela couplé le Ptx à un polymère hydrophile et biocompatible, le polyacrylamide, pour en faire une prodrogue polymère soluble dans l’eau, qui permet de passer rapidement du tissu sous-cutané jusqu’au compartiment sanguin sans induire de toxicité au niveau de la peau. La liaison covalente avec le polymère est ensuite rompue par des enzymes présentes dans le sang, libérant ainsi progressivement le principe actif qui peut retrouver son activité anticancéreuse.

Grâce à une dose maximum tolérée plus importante, les scientifiques ont montré une meilleure efficacité anticancéreuse chez la souris avec la prodrogue qu’avec le Taxol, qui est formulation commerciale du Ptx. Cette nouvelle plateforme d'administration de principes actifs anticancéreux, pourrait représenter une étape importante vers une chimiothérapie simplifiée permettant la prise en charge des patients à domicile, voire à une auto-administration des traitements.

Ces travaux ont été publiés dans Journal of American Chemical Society.

Voir également les articles dans la presse : Femme Actuelle, Europe 1, Le Figaro, France Info,

Contact : julien.nicolas@universite-paris-saclay.fr

Twitter : @julnicolas @NTsapis @tanguyboissenot @AlexBordat @umr8612 @INC_CNRS @UnivParisSaclay @Pharma_UPSaclay @Imescia_

« Les interactions saccharides-lectines : conception, implications pathologiques et thérapeutiques »

Organisateur : Ali MAKKY (MCU, Institut Galien Paris-Saclay - Faculté de Pharmacie - Equipe MULTIPHASE (Multiscale Physical Chemistry for Pharmaceutical Sciences)

Lundi 28 novembre 2022 - 09h15 - 12h15 - Université Paris-Saclay - Bâtiment Henri Moissan 17, avenue des Sciences, 91400 ORSAY (Salle 4000 - HM1 recherche - 4e étage)

INSCRIPTION GRATUITE MAIS OBLIGATOIRE par mail : nadine.belzic@inserm.fr

(Limitation des places disponibles)

Les mesures annoncées par le président de la République ce mardi présentent déjà l’avantage de se saisir de l’enjeu. Les experts doutent néanmoins qu’elles suffisent.

Entretien avec Patrick Couvreur et Loïk Le Floch-Prigent.

Patrick Couvreur est pharmacien, spécialiste des nanotechnologies médicales, Professeur Emérite à l'Université Paris-Saclay (Institut Galien Paris-Saclay-IGPS, Orsay), membre de l'Académie des Sciences, membre de l'Académie Nationale de Médecine, Président Honoraire de l'Académie Nationale de Pharmacie et Membre de l'Académie des Technologies.

Loïk Le Floch-Prigent est ancien dirigeant de Elf Aquitaine et Gaz de France, et spécialiste des questions d'énergie.

Lire l'intégralité de l'entretien ICI.

Les glucocorticoïdes sont des médicaments communément utilisés pour traiter les maladies inflammatoires aiguës et chroniques, dont l'utilisation prolongée peut entraîner des effets secondaires graves entravant leur efficacité. D’importantes recherches sur la modification des glucocorticoïdes en prodrogues et sur leurs systèmes d'administration à base de nanoparticules ont permis d'atteindre des niveaux de contrôle sans précédent sur leurs propriétés pharmacologiques. Ces dernières années, la combinaison de ces deux stratégies, les prodrogues et les nanoparticules, a été explorée, notamment au sein de l'Institut Galien Paris-Saclay (IGPS, UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Faculté de Pharmacie, Orsay), comme un moyen d’améliorer l’administration de ces molécules et d’optimiser leurs propriétés fondamentales afin d'en tirer des avantages pharmaceutiques et pharmacologiques.

Dans une revue publiée dans Journal of Controlled Release, après avoir présenté l’intérêt des prodrogues et leurs formes commercialisées, Barbara Tessier, Nicolas Tsapis, Elias Fattal et Laurence Moine de l'Institut Galien Paris-Saclay discutent les stratégies de conception et les avancées récentes dans le domaine des prodrogues lipidiques et des conjugués polymères de glucocorticoïdes, ainsi que leur administration sous forme de nanoparticules. Cette revue donne un aperçu des différents systèmes et aborde les opportunités et les défis qui peuvent découler de leur application pour le traitement des maladies inflammatoires.

Contact : laurence.moine@universite-paris-saclay.fr ou elias.fattal@universite-paris-saclay.fr

Actuellement, les émulsions pharmaceutiques sont majoritairement stabilisées par des tensioactifs synthétiques, ce qui pose des problèmes de toxicité directe ou indirecte et d'environnement. En traitement topique au long cours, une irritation cutanée est souvent observée. Des approches alternatives de stabilisation ont été développées, telles que l'utilisation de particules solides. De telles émulsions sont appelées émulsions de Pickering.

Des chercheurs de l'Institut Galien Paris-Saclay (IGPS, CNRS/UPSaclay, Orsay) et de l’UMR-S 976 HIPI (Inserm, Hôpital Saint Louis, Paris)  ont développé des émulsions de Pickering stabilisées avec des particules d'acide poly(lactique-co-glycolique) biodégradables et biocompatibles (PLGA) pour un usage topique. De telles émulsions permettent l'incorporation de deux substances actives dans le même système, le premier dans les particules et le second dans la phase huileuse. Dans ces travaux, un immunosuppresseur (cyclosporine A ou tacrolimus) a été encapsulé dans les particules de PLGA, et un anti-inflammatoire (calcitriol) a été solubilisé dans la phase huileuse. L'influence de ces substances actives sur la stabilité, les propriétés rhéologiques, la structure et la taille des gouttelettes des émulsions, ainsi que l’innocuité des émulsions sur une lignée cellulaire de kératinocytes, ont été évalués.

Ce nouveau système co-encapsulé pourrait améliorer l'observance du patient en réduisant les doses et les fréquences d'application. De plus, les substances actives pourraient être délivrées avec différentes cinétiques et potentiellement agir localement à différents niveaux. Cela permettrait d’améliorer le traitement de maladies cutanées inflammatoires chroniques telles que le psoriasis ou la dermatite atopique.

Ces travaux sont publiés dans International Journal of Pharmaceutics.

Légende Figure : Images en microscopie confocale des émulsions stabilisées par des particules de PLGA. Les particules apparaissent en rouge et sont localisées aux interfaces eau/huile qu’elles stabilisent. La phase aqueuse est en vert et la phase huileuse, non colorée, apparaît en noir. Les particules de PLGA : a) ne contiennent pas de substances actives, b) contiennent de la cyclosporine A (émulsion 1) et c) contiennent du tacrolimus (émulsion 2). Barre d’échelle : 25 µm.

Contact : nicolas.huang@universite-paris-saclay.fr

DÉCRYPTAGE - Ces minuscules gouttelettes de graisse imitent les membranes de nos cellules. Elles permettent à la molécule d’ARN messager d’y pénétrer, ce qu’elle ne pourrait faire seule.

Tout le crédit du succès rencontré par les vaccins contre le Sars-CoV-2 ne revient pas au seul ARN messager. Il doit aussi beaucoup à son transporteur. «Sans les nanoparticules lipidiques dans lesquelles l’ARN messager a été encapsulé, rien n’aurait été possible», explique le Pr Patrick Couvreur, professeur de pharmacie à l’université Paris-Saclay, membre de l’Académie de pharmacie.

En effet, ces minuscules gouttelettes de graisse qui imitent les membranes de nos cellules permettent à la molécule d’ARN messager d’y pénétrer, ce qu’elle ne pourrait faire seule. «Elles protègent aussi l’ARN messager qui se dégrade rapidement dans l’organisme», précise le Pr Elias Fattal, professeur de galénique à l’université Paris-Saclay, et qui a dirigé l'Institut Galien Paris-Saclay, une unité mixte de recherche traitant de la conception de nanomédicaments.

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Les polymères vinyliques, qui sont des macromolécules obtenues par polymérisation de monomères portant une double liaison carbone-carbone, possèdent de nombreux avantages : facilité de synthèse, richesse de structure et de composition, facilité de fonctionnalisation, etc. Cependant, ils ne sont pas dégradables en raison de leur squelette carboné. Permettre leur dégradation apparaît donc comme un enjeu majeur pour répondre aux défis liés à la pollution plastique mais également pour diversifier l’arsenal de polymères biodégradables pour applications biomédicales.

La méthode la plus utilisée à l’heure actuelle pour concevoir des polymères vinyliques dégradables repose sur la copolymérisation radicalaire par ouverture de cycle (ou stratégie de comonomère clivable). L’idée est d’effectuer une réaction de copolymérisation radicalaire entre un monomère vinylique traditionnel (et majoritaire) et un comonomère cyclique (appelé acétal de cétène cyclique, CKA) qui est précurseur de fonctions esters au sein du squelette polymère une fois polymérisé. Ces points de fragilité répartis tout au long de la chaine de polymère vont donc permettre la dégradation des copolymères obtenus. Cependant, le nombre de CKA qui peuvent copolymériser efficacement avec des monomères vinyliques est encore assez limité. De plus, ils sont tous hydrophobes, ce qui peut limiter leurs applications lorsque la solubilité dans l'eau/hydrophilie est un paramètre clé et lorsqu'une dégradation hydrolytique/enzymatique rapide est requise.

C’est dans ce contexte que des chercheurs de l’institut Galien Paris-Saclay (CNRS/UPSaclay, Orsay), du laboratoire BioCIS (UMR-8076 CNRS/UPSaclay, Orsay), de l’Institut Chimie Radicalaire (CNRS/Aix-Marseille Université) et du Cermav (CNRS/Université Grenoble Alpes) ont porté leur attention sur un CKA bien plus hydrophile que tout ceux utilisés jusqu’à présent : le 2-methylene-1,3,6-trioxocane (MTC).

Une comparaison point par point entre l’utilisation du MTC et des CKA hydrophobes lors de leur copolymérisation avec des monomères vinyliques traditionnels a montré une dégradation hydrolytique plus rapide des copolymères à base de MTC dans des conditions accélérées et physiologiques, sans doute grâce à une meilleure solvatation des groupements esters et un meilleur accès aux enzymes. Des nanoparticules de glycopolymères à base de MTC ont également montré une affinité bien plus élevée vis-à-vis des lectines que les mêmes glyconanoparticules à base de CKA hydrophobes, probablement grâce à une meilleure solvatation des groupements galactose exposés à leur surface.

Ces travaux publiés dans Biomacromolecules mettent en avant l’importance cruciale de la structure du CKA sur les propriétés des copolymères vinyliques obtenus et permettent d’orienter le développement futur de nouveaux comonomères clivables afin d’optimiser la dégradation des matériaux polymères et leur interaction avec les milieux biologiques.

Contact : julien.nicolas@universite-paris-saclay.fr

Twitter : @julnicolas @umr8612 @INC_CNRS @UnivParisSaclay @Pharma_UPSaclay ‏@samuccen @BioCIS @YGuillaneuf @AnneImberty @CermavDirection

L’exposition à des nanoparticules peut causer des réactions inflammatoires pulmonaires sévères. L’équipe ingéniérie particulaire et cellulaire à visée thérapeutique de l’institut Galien Paris-Saclay (CNRS/UPSaclay, Orsay), associée à des chercheurs des laboratoires Matière et Systèmes Complexes et Matériaux et Phénomènes Quantiques de l’université de Paris ainsi que du laboratoire d’immunologie et de chimie thérapeutique et de l’Université de Strasbourg, ont étudié finement, les étapes de l’inflammation des poumons de souris exposées par inhalation à des nanoparticules de sulfure de Molybdène.

Les cellules sont capables de traiter, dissoudre, oxyder les nanoparticules pour les rendre progressivement moins toxiques. Les chercheurs ont aussi observé que les vésicules extra cellulaires participent de la résolution de l’inflammation en trafiquant les déchets de nanoparticules vers l’extérieur des cellules, pour qu’ils soient finalement éliminées dans le mucus bronchique. Ces recherches sont donc importantes à la fois pour appréhender le devenir des particules dans les poumons, mais aussi pour la compréhension des flux de vésicules extracellulaires qui contribuent à rétablir l’homéostasie des organes après une agression provoquant une inflammation aigüe.

Ces résultats sont publiés dans Advanced Materials.

Contact : elias.fattal@universite-paris-saclay.fr

Sylviane Lesieur, Directrice de recherche CNRS et membre de l’Institut Galien Paris-Saclay (UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Orsay) a développé un procédé innovant et breveté de concentration de liposomes, des vésicules lipidiques utilisées comme réservoirs et vecteurs de substances d’intérêt. L’équipe Marketing de l’Innovation de la SATT Paris-Saclay a répondu à sa demande de recherche de partenaires industriels pour exploiter cette technologie.

Les liposomes sont des vésicules composées de bicouches lipidiques (ou membrane) enfermant un volume aqueux de quelques dizaines de nanomètres à quelques microns de diamètre. Biomimétiques et biocompatibles, les liposomes peuvent incorporer dans leur membrane ou encapsuler dans leur volume aqueux interne une grande variété de molécules tout en préservant leur stabilité et leur activité. Ainsi les liposomes sont largement employés en tant que réservoirs ou vecteurs de substances actives dans différents domaines tels que pharmaceutique, cosmétique ou nutraceutique… Cependant, un inconvénient très souvent rencontré est la faible concentration des liposomes à l’issue du processus de fabrication.

Sylviane Lesieur a mis au point un procédé de concentration extemporanée et réversible préservant l’intégrité structurales des liposomes dénommé Cyclosome. Ce procédé, simple et très peu coûteux à mettre en œuvre, peut être adapté pour différentes applications. Il permet par exemple la lyophilisation des liposomes concentrés, un avantage pour leur conservation, et leur réhydratation sans altération de leur structure ou de la substance contenue. Le procédé est également compatible avec la production par nébulisation d’un aérosol : la première preuve de concept a été la mise au point d’une nouvelle forme pharmaceutique liposomale permettant l’administration par inhalation de molécules actives pour le traitement local de pathologies pulmonaires. Une seconde étude et preuve de concept a porté sur la production de liposomes concentrés pour des applications cosmétiques.

A l’issue de ces résultats, Sylviane Lesieur et le CNRS se sont tournés vers la SATT Paris-Saclay afin d’identifier des industriels intéressés par la valorisation de cette technologie brevetée. Cette demande a donné lieu à une étude en deux parties : la première avait pour objectif de dresser le panorama du marché et de la chaîne de la valeur des fabricants et utilisateurs de liposomes dans différents domaines applicatifs. La deuxième partie consistait à définir la proposition de valeur du procédé pour chacun de ces domaines, à identifier et contacter différents industriels pertinents et leur présenter la technologie Cyclosome en vue d’un partenariat ou d’un transfert de technologie.

Les conclusions de l’étude ont permis de mettre en lumière l’intérêt de différents industriels spécialistes des formulations liposomales pour cette technologie et d’initier de nouvelles discussions avec Sylviane Lesieur et le CNRS.

« Sylviane Lesieur dispose d’un savoir-faire unique et reconnu dans le domaine des formulations liposomales, et les preuves de concept de la technologie Cyclosome sont prometteuses. Il était important d’apporter une vue globale des besoins industriels dans différents secteurs applicatifs afin de cibler au mieux les prochains collaborateurs ou exploitants de l’innovation. Notre accompagnement a révélé l’intérêt de différents acteurs industriels et d’ouvrir de nouvelles perspectives, notamment dans le domaine de la nutraceutique. Nous espérons que ces opportunités se concrétiseront prochainement par la valorisation du brevet et du savoir-faire. »

Charlotte Gaultier, Cheffe de Projet Marketing de l’Innovation, SATT Paris-Saclay

« L’étude de valorisation menée conjointement avec la SATT a permis une mise à jour approfondie et très riche des domaines et activités susceptibles de porter un intérêt sur l’invention que nous avons co-brevetée avec le CNRS. L’accompagnement effectué par la SATT a donc constitué un apport extrêmement constructif.

Plusieurs pistes concrètes de sociétés ont été identifiées, sociétés ayant formulé leur volonté d’échanger plus profondément sur les contours de l’invention afin de pouvoir analyser un potentiel transfert de technologie ou l’intérêt d’engager l’acquisition d’une licence.

Pour illustrer les premières retombées de cette étude, parmi les sociétés identifiées, l’une d’entre elles m’a très récemment contactée et un accord de confidentialité a été signé avec le CNRS pour permettre de progresser sur une interaction contractuelle concrète en lien avec un apport de savoir-faire dans le domaine des liposomes et l’applicabilité de notre procédé de concentration aux formulations liposomales mises en oeuvre par ladite société.

Je ne peux que recommander vivement aux collègues en phase de valorisation d’une de leurs inventions de solliciter la SATT Paris-Saclay pour les accompagner dans leurs projets. » 

Sylviane Lesieur, Directrice de recherche CNRS, Institut Galien

Le prix de thèse en Pharmacie Galénique de l’académie Nationale de Pharmacie a été décerné le 14 décembre 2022 à Clélia Mathieu pour sa thèse intitulée « Ciblage cellulaire et intracellulaire de TRAP1 comme nouvelle approche thérapeutique contre le cancer » et réalisée au sein de l'Institut Galien Paris-Saclay - IGPS (UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Orsay) sous la direction de Juliette Vergnaud et d’Elias Fattal (équipe Ingénierie particulaire et cellulaire à visée thérapeutique).

L’administration de chimiothérapie en voie intraveineuse pose de nombreux problèmes pour les patients. Une étude chez la souris pourrait faciliter la vie des patients dans le futur.

Julien Nicolas et ses collègues de l’Institut Galien Paris-Saclay - IGPS (CNRS/UPSaclay, Orsay), en collaboration avec le CEA et LabOniris, ont développé une approche innovante permettant d’administrer par voie sous-cutanée un principe actif anticancéreux hydrophobe et vésicant très utilisé en clinique, le paclitaxel (voir notre info précédente ICI).

Lire l'article complet dans The Conversation.

Voir aussi l'article publié sur le site de l'UPSaclay ICI.

Contact : julien.nicolas@universite-paris-saclay.fr

L’ensemble de l’équipe ingénierie particulaire et cellulaire à visée thérapeutique de l’institut Galien Paris-Saclay (CNRS/UPSaclay, Orsay) s’intéresse, depuis de nombreuses années, au ciblage du récepteur CD44 dans les pathologies inflammatoires et cancéreuses. Ce ciblage est réalisé grâce à des aptamères ou de l’acide hyaluronique (AH) associés à la surface de nanoparticules lipidiques, dénommées liposomes.

Les macrophages alvéolaires jouent un rôle crucial dans l'initiation et la résolution de la réponse immunitaire dans les poumons. Les macrophages pro-inflammatoires M1 représentent une cible intéressante pour le traitement des maladies pulmonaires inflammatoires et infectieuses. Les chercheurs ont utilisé la stratégie de ciblage qui consiste à coupler l’AH aux liposomes pour cibler le récepteur CD44 surexprimé sur ces cellules. Pour l’administration pulmonaire, ils ont aussi associé à la surface de ces mêmes liposomes des molécules de poly (éthylène glycol) (PEG) utilisées pour améliorer la diffusion des particules à travers le mucus bronchique. In vitro sur des macrophages activés par le lipopolysaccharide (LPS), les liposomes recouverts d’AH sans PEG présentent une efficacité de ciblage supérieure vers les macrophages M1, tandis que l'introduction de PEG induit une meilleure mobilité au sein du mucus.

Des études de ciblage ont aussi été menées in vivo chez la souris ayant subi une inflammation pulmonaire aigue par le LPS. Elles ont révélé que les trois types de liposomes présentaient une spécificité cellulaire distincte avec les macrophages M1 démontrant une avidité pour les liposomes recouverts d’AH sans PEG. Les liposomes recouverts de PEG exempts d’AH ont un tropisme plus élevé pour les neutrophiles.

Ces résultats, publiés dans Journal of Controlled Release, pourraient s'expliquer par la présence de deux paramètres en équilibre entre la diffusion à travers le mucus bronchique et le ciblage du récepteur CD44. Ce travail met en évidence l'importance du site d'action et des cellules cibles lors de la conception de liposomes pour traiter les maladies pulmonaires.

Contact : elias.fattal@universite-paris-saclay.fr

L'imagerie photoacoustique combine excitation lumineuse et ondes sonores pour, notamment, suivre l'injection de médicaments encapsulés dans des nanoparticules. Des chercheurs de l'Institut Galien Paris-Saclay - IGPS (CNRS/UPSaclay, Orsay), de l'Institut des Sciences Moléculaires d’Orsay - ISMO (CNRS/UPSaclay, Orsay), du LIB (CNRS/INSERM/Sorbonne Université) et du Laboratoire de Photophysique et photochimie supramoléculaires et macromoléculaires - PPSM (CNRS/ENS Paris-Saclay/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) ont développé un nouveau marqueur adapté aux contraintes in vivo. Publiés dans la revue ACS Applied Materials & Interfaces, ces travaux reposent sur la modification de molécules de la famille des BODIPY.

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Contact : rachel.meallet-renault@universite-paris-saclay.fr

L'administration par voie orale de peptides thérapeutiques offre la promesse d'un meilleur confort et d'une meilleure acceptabilité par les patients que par injection, notamment pour la prise en charge de maladies chroniques comme le diabète. Une collaboration entre plusieurs équipes de l'Institut Galien Paris-Saclay (UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Orsay), l'équipe du Pr David Brayden de l'University College Dublin, et la société Sanofi a permis d'étudier le mécanisme d'action de certains promoteurs d'absorption sur l'administration d'un peptide thérapeutique, en reliant l'organisation supramoléculaire de leur association à leur devenir biologique in vitro et ex vivo sur des modèles d'absorption intestinale.

En particulier, dans une étude récente publiée dans International Journal of Pharmaceutics, l'association de l'exénatide, peptide modèle, à deux promoteurs d'absorption, le caprate de sodium (C10) et le salcaprozate de sodium (SNAC), composants clés de plusieurs formulations actuellement en essais cliniques ou récemment autorisées, a été caractérisée d'un point de vue colloïdal, et leur interaction a été quantifiée d'un point de vue thermodynamique dans des milieux de complexité croissante, jusqu'à simuler les conditions intestinales à jeun ou bien à l'état nourri.

L'utilisation de techniques complémentaires (diffusion de la lumière, titration calorimétrique isotherme, résonance plasmonique de surface, électrophorèse capillaire d'affinité) a permis de mettre en évidence l'influence de l'organisation supramoléculaire sur l'intensité de l'association PE-peptide, avec à la clé une compréhension plus proche des résultats biologiques en conditions réelles.

Contact : herve.hillaireau@universite-paris-saclay.fr