Life Sciences Université Paris-Saclay

Comment l'organisme réagit-il en cas d'inhalation de nanoparticules ? Des scientifiques des laboratoires Matière et systèmes complexes (MSC, CNRS/Université Paris Cité), Matériaux et phénomènes quantiques (MPQ, CNRS/Université Paris Cité), Immunologie, immunopathologie et chimie thérapeutique (I2CT, CNRS) et de l'Institut Galien Paris-Saclay (IGPS, CNRS/UPSaclay, Orsay) ont étudié l'évolution de nanofeuillets de disulfure de molybdène dans des poumons de souris jusqu'à un mois après leur inhalation. Publiés dans la revue Advanced Materials, ces travaux montrent que les macrophages pulmonaires peuvent transformer ces nanoparticules et les enrouler afin de réduire leur surface de contact, et donc leur toxicité, et seraient également capables de moduler la réaction inflammatoire induite.

Légende Figure : Images successives réalisées par microscope électronique dans un milieu mimant l'environnement intracellulaire de la dynamique de transformation des nanofeuillets. Les flèches blanches indiquent les plis, les jaunes les enroulements. Les temps d'observation sont indiqués en minutes.

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Contact : elias.fattal@universite-paris-saclay.fr

Les travaux de l'équipe de Julien Nicolas à l’Institut Galien Paris-Saclay - IGPS (CNRS/UPSaclay, Orsay) et de celle de Mouad Alami (équipe CoSMIT) au sein du laboratoire BioCIS (CNRS/UPSaclay, Orsay), sur le développement de nouveaux traitements contre le cancer ont fait l'objet à l'occasion de la journée mondiale contre le cancer, d'un article dans le Journal du CNRS intitulé "Contre le cancer, des traitements ciblés en ligne de mire"

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Le pyruvate est un métabolite essentiel, il est produit par la glycolyse dans le cytosol et doit être transporté à travers la membrane mitochondriale interne (IMM, Inner Mitochondrial membrane) vers la matrice mitochondriale, où il est oxydé pour alimenter la chaine respiratoire en équivalents réduits. L’entrée du pyruvate dans la mitochondrie est réalisée par le transporteur de pyruvate mitochondrial (MPC, mitochondrial Pyruvate carrier), un complexe hétéro-oligomérique composé de sous-unités interdépendantes MPC1 et MPC2. Les variants pathogènes du gène MPC1 perturbent l'absorption et l'oxydation du pyruvate mitochondrial et provoquent chez l’homme un dysfonctionnement neurologique précoce autosomique-récessif.

Une étude publiée dans Brain et coordonnée par Timothy Wai (Mitochondrial Biology Group, Institut Pasteur, Paris) et Abdel Slama (Laboratoire de Biochimie, Hôpital de Bicêtre, AP-HP/UPSaclay, Le Kremlin-Bicêtre) décrit, pour la première fois, la présence de variants pathogènes du gène MPC2 provoquant une maladie humaine chez quatre patients de deux familles non apparentées.

Dans la première famille, les patients qui présentaient des anomalies du développement prénatal, étaient porteurs d'un variant homozygote c.148T > C (p.Trp50Arg). Dans la deuxième famille, les patients qui présentaient une encéphalopathie infantile étaient porteurs d'un variant missens c.2T > G (p.Met1 ?) perturbant le codon d'initiation. Les fibroblastes cutanés dérivés des patients présentent une diminution de la consommation d'oxygène en présence de pyruvate, avec des activités normales du complexe pyruvate déshydrogénase et de la chaîne respiratoire mitochondriale, et sans aucun défaut dans le contenu ou la morphologie des mitochondries. La réexpression de MPC2 de type sauvage a rétabli les taux de respiration dépendant du pyruvate dans les fibroblastes  dérivés de patients.

La découverte de variants pathogènes de MPC2 élargit donc le paysage clinique et génétique associé aux erreurs innées du métabolisme du pyruvate.

Légende Figure : Pedigree et détails d'imagerie d’individus d’une même famille porteurs de variants délétères de MCP2. (A) Pedigree de la famille 1 (F1) portant le variant c.148T>C, p.(Trp50Arg). (B) Examen échographique cérébral d'un fœtus de 24 semaines (patient F1-II.3) montrant une importante vascularisation radiale de l'artère péricalleuse (PCA), également observée dans la maladie de Fowler. (C) Vascularisation cérébrale normale chez un fœtus témoin au même terme, avec artère basilaire (BA) ; artère cérébrale antérieure (CAA) ; artère péricalleuse (PCA) ; vascularisation radiale (RV) ; veine cérébrale interne (CIV) ; veine de Galien (GV). (D) Pedigree de famille 2 (F2) portant le variant c.2T>G, p.(Met1 ?). (E) Localisation et analyse de conservation des variants détectés dans MPC2 (en rouge). La conservation des acides aminés mutés est indiquée par l'alignement des séquences de huit espèces. (F-I) Caractéristiques IRM associées aux variants de MPC2 chez le patient F2-II.2 montrant une hypoplasie et une agénésie partielle du corpuscule, et une agénésie partielle du corps calleux sur des images axiales pondérées en T2 (F et H), des images axiales pondérées en FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) (G) et une image sagittale pondérée (I) montrant des hyperintensités T2 et FLAIR bilatérales du thalamus ainsi qu'une atrophie corticale, sous-corticale et du corps calleux (flèche).

Contact : timothy.wai@pasteur.fr ou abdel.slama-ext@aphp.fr

L’équipe Ingénierie particulaire et cellulaire à visée thérapeutique de l’Institut Galien Paris-Saclay – IGPS (UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Orsay) a conçu, en collaboration avec le Laboratoire de chimie de coordination (CNRS Toulouse), de nouveaux dendrons phosphorés amphiphiles et cationiques. Ces dendrons possèdent une longue chaîne aliphatique et plusieurs groupes terminaux pyrrolidinium qui permettent de complexer des ARN interférents (ARNi) anti-TNF-α, formant des nanoparticules d’environ 100 nm, dénommées dendriplexes. Ces derniers sont capables de protéger les ARNi de la dégradation par les nucléases et de favoriser leur capture par des macrophages murins activés par le lipopolysaccharide.

Une fois les dendriplexes internalisés, les ARNi sont libérés dans le cytoplasme et induisent une inhibition élevée de l'expression du TNF-α. Après administration intraveineuse dans un modèle murin d'arthrite induite par le collagène, les dendriplexes induisent un net effet anti-inflammatoire. Cet effet est lié à l’extravasation des dendriplexes et leur accumulation au niveau des articulations inflammées.

Ces résultats, publiés dans Biomacromolecules, ouvrent des perspectives importantes pour l’application des dendrons amphiphiles et cationiques dans l’administration des ARNi permettant d’inhiber des gènes d’intérêt dans les maladies inflammatoires chroniques.

Contact : elias.fattal@universite-paris-saclay.fr ou nicolas.tsapis@universite-paris-saclay.fr

Dans une étude publiée dans Talanta, les chercheurs de l’Institut Galien Paris-Saclay (UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Orsay) ont développé une nouvelle plateforme microfluidique qui consiste à réaliser toutes les étapes d’un traitement d’échantillon biologique dans des gouttes d’eau de quelques µL, gouttes séparées entre elles par une phase huileuse. Ce système exploite les billes magnétiques comme un cheval de Troie pour transporter des molécules d’intérêt d’une étape à l’autre du traitement et donc d’une goutte à l’autre, chaque goutte pouvant être constituée par un milieu différent. La plateforme a été utilisée pour isoler avec une haute efficacité des vésicules extracellulaires (VEs), qui peuvent dans le futur être une source de biomarqueurs de maladies ou être exploitées en tant que systèmes d'administration de médicaments.

Cette nouvelle plateforme offre une amélioration significative du taux de récupération des VEs (jusqu'à 50%) et de leur pureté tout en réduisant les volumes d'échantillons et de réactifs nécessaires (de plus de 10 fois) et ceci en trois fois moins de temps par rapport aux isolements classiques réalisés en tube et de manière non automatisé.

Ce travail a été réalisé dans le cadre d'une collaboration fructueuse avec l’institut Curie et Excilone (société leader en Europe dans le domaine des VEs), et a conduit à un soutien gouvernemental via le programme France Relance.

Contact : thanh-duc.mai@universite-paris-saclay.fr ou myriam.taverna@universite-paris-saclay.fr

Les Echos présente la technologie Occlugel qui permet à une microsphère biodégradable, biocompatible, de délivrer de façon ciblée un principe actif, tout en étant suffisamment souple pour être injectée à travers l’aiguille d’une seringue ou d’un cathéter dont le diamètre lui est inférieur. Les recherches, financées en grande partie sur fonds propres, ont permis de déposer trois autres brevets en 2020. Codétenus par Occlugel (80 %), le CNRS et l’université Paris-Saclay, ils ont été publiés en janvier 2022 et portent sur l’utilisation de ce matériau pour la délivrance d’antibiotiques, d’antidouleurs et de principes actifs pour l’œil sur des périodes de quelques jours à plusieurs semaines.

Développé par l'Institut Galien https://www.umr-cnrs8612.universite-paris-saclay.fr/Paris-Saclay et la société Occlugel, ce nouveau matériau aux caractéristiques inédites peut délivrer un principe actif pendant vingt-quatre heures et jusqu'à plusieurs semaines. L'entreprise est à la recherche de fonds pour financer le développement clinique, la production et la distribution de ces microsphères polymères.

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Anaïs Pitto-Barry est chargée de recherche CNRS dans l’équipe Nanomédicaments pour le traitement de maladies graves, de l’UMR Institut Galien Paris-Saclay (UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Orsay) depuis octobre 2021.

Anaïs a réalisé son doctorat en chimie supramoléculaire à l’Université de Neuchâtel (Suisse) au sein du Laboratoire de Chimie Supramoléculaire sous la direction du Professeur Robert Deschenaux. Ses travaux ont porté sur les propriétés mésomorphes ou biologiques d’assemblages dendritiques et métallodendritiques.

Après un premier post-doctorat à l’Université de Warwick (Royaume-Uni) financé par le Fond National Suisse de la Recherche Scientifique focalisé sur l’autoassemblage par cristallisation de systèmes polymères, Anaïs est restée quelques années supplémentaires dans les groupes des Professeurs Rachel K. O’Reilly FRS et Andrew P. Dove pour caractériser en détails par microscopie électronique en transmission et diffraction des rayons X aux petits angles les micelles polymères produites dans ces groupes. Toujours à l’Université de Warwick, Anaïs a également travaillé avec les Professeurs Peter J. Sadler FRS et Nicolas P. E. Barry pour développer des complexes organométalliques riches en bore pour des applications en chimie bioinorganique et en nanomatériaux.

Début 2017, Anaïs a rejoint le Professeur Barry à l’Université de Bradford (Royaume-Uni) pour continuer à développer des complexes organométalliques à visée anti-cancéreuse et pour étudier la croissance de nanocristaux métalliques à l’échelle atomique en utilisant notamment un microscope électronique en transmission haute résolution avec correcteur d’aberration. Elle a obtenu un poste d’Assistant Professor en chimie inorganique à l’Université de Bradford dans le Département de Chimie et Sciences Biologiques en 2019.

Ses activités de recherche portent sur le développement de complexes organométalliques (ruthénium notamment) ainsi que sur la conception de nouveaux systèmes nanoparticulaires pour la délivrance contrôlée de ces principes actifs pour des applications notamment contre le cancer. Anaïs a obtenu une ANR JCJC en 2022 afin de développer des nanostructures riches en bore pour applications biologiques, dont la thérapie de capture de neutrons par le bore.

« The most difficult thing is the decision to act. The rest is merely tenacity.  » - Amelia Earhart

Contact : anais.pitto-barry@universite-paris-saclay.fr

Face à la forte augmentation du nombre de cas de cancer à travers le monde, particulièrement dans les pays émergents, il devient essentiel de développer des chimiothérapies efficaces et moins coûteuses. Principalement administrées par voie intraveineuse (IV), les chimiothérapies représentent à l’heure actuelle des traitements lourds et contraignants qui nécessitent une hospitalisation. Face à l’ampleur de la maladie et de sa progression, il devient urgent de développer des chimiothérapies efficaces et moins coûteuses qui pourraient être pratiquées plus simplement, idéalement sans hospitalisation. L'administration par voie sous-cutanée (SC), facilement praticable à domicile, pourrait potentiellement satisfaire ces critères. Elle est cependant incompatible à ce jour avec la plupart des principes actifs anticancéreux à cause de leurs propriétés irritantes ou vésicantes qui provoquent des ulcérations, voire des nécroses de la peau, à cause de leur forte toxicité.

Afin de surmonter ces limitations, des scientifiques de l’Institut Galien Paris-Saclay - IGPS (CNRS/UPSaclay, Orsay), en collaboration avec le CEA et LabOniris, ont développé une approche innovante permettant d’administrer par voie SC un principe actif anticancéreux hydrophobe et vésicant très utilisé en clinique, le paclitaxel (Ptx). Ils ont pour cela couplé le Ptx à un polymère hydrophile et biocompatible, le polyacrylamide, pour en faire une prodrogue polymère soluble dans l’eau, qui permet de passer rapidement du tissu sous-cutané jusqu’au compartiment sanguin sans induire de toxicité au niveau de la peau. La liaison covalente avec le polymère est ensuite rompue par des enzymes présentes dans le sang, libérant ainsi progressivement le principe actif qui peut retrouver son activité anticancéreuse.

Grâce à une dose maximum tolérée plus importante, les scientifiques ont montré une meilleure efficacité anticancéreuse chez la souris avec la prodrogue qu’avec le Taxol, qui est formulation commerciale du Ptx. Cette nouvelle plateforme d'administration de principes actifs anticancéreux, pourrait représenter une étape importante vers une chimiothérapie simplifiée permettant la prise en charge des patients à domicile, voire à une auto-administration des traitements.

Ces travaux ont été publiés dans Journal of American Chemical Society.

Voir également les articles dans la presse : Femme Actuelle, Europe 1, Le Figaro, France Info,

Contact : julien.nicolas@universite-paris-saclay.fr

Twitter : @julnicolas @NTsapis @tanguyboissenot @AlexBordat @umr8612 @INC_CNRS @UnivParisSaclay @Pharma_UPSaclay @Imescia_

« Les interactions saccharides-lectines : conception, implications pathologiques et thérapeutiques »

Organisateur : Ali MAKKY (MCU, Institut Galien Paris-Saclay - Faculté de Pharmacie - Equipe MULTIPHASE (Multiscale Physical Chemistry for Pharmaceutical Sciences)

Lundi 28 novembre 2022 - 09h15 - 12h15 - Université Paris-Saclay - Bâtiment Henri Moissan 17, avenue des Sciences, 91400 ORSAY (Salle 4000 - HM1 recherche - 4e étage)

INSCRIPTION GRATUITE MAIS OBLIGATOIRE par mail : nadine.belzic@inserm.fr

(Limitation des places disponibles)

Si les liposomes sont des nanotechnologies bien connues dans le domaine de la nanomédicine, les cochléates le sont moins. Ces derniers sont constitués de bicouches d’un phospholipide chargé négativement, essentiellement la phosphatidylsérine, enroulées sous forme de cigares grâce aux interactions électrostatiques avec des cations divalents, principalement les ions calcium. Les cochléates peuvent encapsuler des molécules actives hydrophiles, lipophiles ou amphiphiles et, du fait du faible volume d’eau contenu au sein du système, sont dotés d’une grande stabilité. Ainsi, ils représentent des systèmes prometteurs pour la vectorisation des médicaments, surtout par la voie orale, où ils sont capables de protéger les molécules associées et de promouvoir leur absorption.

Or, afin de concevoir et optimiser ces nanosystèmes, leur caractérisation approfondie s’impose, et nécessite l’emploi de techniques complémentaires. Un article de revue publié dans International Journal of Pharmaceutics par Gillian Barratt et ses collaborateurs de l’Institut Galien Paris-Saclay – IGPS (UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Orsay) décrit les différentes méthodes disponibles pour évaluer la taille, la morphologie ainsi que la structure interne des cochléates. Notamment, des techniques physicochimiques telles que la calorimétrie différentielle à balayage, la diffusion des rayons X et la spectroscopie infrarouge à transformée de Fourier sont des outils privilégiés pour rendre compte de l’organisation des lipides au sein des cochléates. A titre d’exemple, la figure démontre les différents profils obtenus par diffusion des rayons X aux petits angles (SAXS) pour des liposomes multilamellaires en (A) et les cochléates en (B).

Cette démarche exemplifie l’expertise de l’équipe 2 « Physico-Chimie des Systèmes Polyphasés » de l’IGPS qui concentre sa recherche sur les systèmes formés par les lipides et autres composés amphiphiles.

Contact : gillian.barratt@universite-paris-saclay.fr

Les glycopolymères synthétiques ont un fort potentiel en nanomédecine, notamment comme outils pour comprendre le rôle des glucides dans les fonctions cellulaires afin d'ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques.  En raison des avantages que possèdent les polymères vinyliques (facilité de synthèse, richesse de structure et de composition, facilité de fonctionnalisation, etc.), de nombreux glycopolymères synthétiques basés sur des polymères vinyliques de type (méth)acrylates, styréniques ou acrylamides ont été synthétisés. Cependant, le squelette carboné de ces glycopolymères empêche leur dégradation. Si des applications biomédicales sont envisagées, leur non-dégradabilité peut donc s’avérer rédhibitoire pour des raisons de toxicité et/ou d’accumulation dans l’organisme.

L'insertion de fonctions labiles dans le squelette de glycopolymères vinyliques est tout de même rendue possible par copolymérisation radicalaire par ouverture de cycle (rROP) entre des monomères vinyliques et des acétals de cétènes cycliques (CKA) ; ces derniers étant des précurseurs de fonctions ester (donc clivables) une fois polymérisés. Cependant, les CKA s’insèrent très difficilement dans ces squelettes vinyliques, induisant alors une teneur limitée en fonctions ester, ce qui conduit à des copolymères segmentables plutôt qu'à des copolymères de type polyester entièrement dégradables.

Afin de surmonter ces limitations, des chercheurs de l’Institut Galien Paris-Saclay (CNRS/UPSaclay, Orsay), de BioCIS (CNRS/UPSaclay, Orsay) et du Cermav (CNRS/Université Grenoble Alpes) ont développé une voie de synthèse relativement simple permettant d’obtenir des copolymères vinyliques de type glycopolyester en combinant la rROP et une méthode de thioglycoconjugaison catalysée au palladium. Comme détaillé dans leur étude publiée dans Biomacromolecules, ces glycopolyesters présentent plus de 90% d'unités de type polycaprolactone (un polyester biodégradable très utilisé en nanomédecine) et peuvent se dégrader complètement de manière enzymatique. Ils ont également été formulés, sans tensioactif, en glyconanoparticules cytocompatibles et dégradables, et ont permis d’obtenir une interaction avec la lectine bactérienne LecA. Leur marquage fluorescent et leur internalisation par des cellules cancéreuses ont également été réalisées avec succès.

Cette méthodologie de synthèse pourrait donc permettre de préparer des glycopolymères de type polyester répondant aux besoins essentiels pour des applications biomédicales telles que l'administration de médicaments.

Contact : julien.nicolas@universite-paris-saclay.fr

Twitter : @julnicolas @umr8612 @INC_CNRS @UnivParisSaclay @Pharma_UPSaclay ‏@samuccen @BioCIS @AnneImberty @CermavDirection

Le déclenchement d’actions thérapeutiques in situ par la lumière est d’un grand intérêt, mais se heurte aujourd’hui à la faible pénétration des sources lumineuses requises. Des chimistes ont développé un système, appelé radioswitch, qui s’active par radiothérapie pour induire un effet cytotoxique, ouvrant des pistes inexplorées pour des applications thérapeutiques déclenchées en tissus profonds.

Le développement d’outils thérapeutiques anticancéreux capables d’induire une action toxique sur demande et dans une zone précise de l’organisme est un défi majeur dans le domaine en émergence de la médecine personnalisée. La recherche de composés photoactivables capables d’induire des actions pharmacologiques déclenchées par la lumière a suscité un fort engouement au cours des 50 dernières années. Néanmoins, les composés actuels nécessitent une activation par des photons ne pénétrant pas les tissus biologiques au-delà de 1 ou 2 centimètres, ce qui limite leurs applications cliniques aux cancers oculaires ou topiques, ou par l’utilisation d’endoscopes invasifs.

Afin de s’affranchir de cette limite intrinsèque, des chimistes de l’Institut Galien Paris-Saclay (UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry) ont développé des composés capables de s’activer par des rayonnements ionisants, tels que ceux utilisés en radiothérapie. Cette nouvelle approche d’activation a été appliquée à un composé pouvant changer de forme (photoswitch) parmi les plus étudiés en photoactivation (azobenzène), qui après modification par un substitut inorganique (chélate de gadolinium), a permis d’aboutir à un nouveau système radioswitch. A l’interface d’approches en photoactivation et radiothérapie, ces travaux, brevetés et publiés dans la revue Nature Communications, ont mené au développement de composés théranostiques (effets diagnostique et thérapeutique combinés) adaptés pour une activation sans limite de profondeur dans les tissus biologiques et ouvrant ainsi de nouvelles perspectives pour l’étude d’approches thérapeutiques anticancéreuses originales.

Ces travaux lèvent un verrou majeur pour le développement de traitements à base de composés photoactivables dont le transfert en clinique est aujourd’hui limité de par la nature de la lumière requise pour leur activation. Grâce à la diversité des actions moléculaires et pharmacologiques permises par les composés photoactivables, cette étude ouvre la voie à de nouvelles perspectives de traitements anticancéreux adaptés pour les tissus profonds.

Contact : guillaume.bort@cnrs.fr

Au sein de l’Institut Galien Paris Saclay (IGPS – Université Paris-Saclay, CNRS), l’équipe de Julien Nicolas a conçu des polymères vinyliques aux propriétés de dégradation inédites. Ceux-ci sont composés de polyacrylamide et d’autres groupements chimiques permettant d’induire une fragilité de l’ensemble. De la nanomédecine au traitement des eaux, les applications d’un tel matériau sont nombreuses.

Les polymères vinyliques, membres de la grande famille des plastiques, sont des macromolécules obtenues par polymérisation de monomères portant une double liaison carbone-carbone. La synthèse de ce type de macromolécule est très développée et on en produit en quantités astronomiques pour de très nombreux champs d’application. Seulement, du fait de leur très grande stabilité, les polymères vinyliques ne sont pas dégradables. « En effet, les liaisons carbone-carbone qui composent le squelette des polymères vinyliques sont très résistantes, ce qui empêche la dégradation de ces matériaux, explique Julien Nicolas, directeur de l’équipe Nanomédicaments pour le traitement de maladies graves de l’IGPS. Pour les rendre dégradables, nous insérons durant la synthèse des acétals de cétène cyclique (CKA, pour cyclic ketene acetals), des monomères dégradables constituants des points de fragilité répartis tout au long de la chaîne du polymère. Les CKA sont ajoutés en fraction minoritaire (à hauteur de 23 % maximum). Ces points de fragilité vont ensuite être clivés, notamment de manière hydrolytique (par l’eau) ou enzymatique (par exemple grâce aux estérases), pour obtenir la fragmentation du polymère. »

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Les polymères vinyliques, qui sont des macromolécules obtenues par polymérisation de monomères portant une double liaison carbone-carbone, possèdent de nombreux avantages : facilité de synthèse, richesse de structure et de composition, facilité de fonctionnalisation, etc. Cependant, ils ne sont pas dégradables en raison de leur squelette carboné. Permettre leur dégradation apparaît donc comme un enjeu majeur pour répondre aux défis liés à la pollution plastique mais également pour diversifier l’arsenal de polymères biodégradables pour applications biomédicales.

La méthode la plus utilisée à l’heure actuelle pour concevoir des polymères vinyliques dégradables repose sur la copolymérisation radicalaire par ouverture de cycle (ou stratégie de comonomère clivable). L’idée est d’effectuer une réaction de copolymérisation radicalaire entre un monomère vinylique traditionnel (et majoritaire) et un comonomère cyclique (appelé acétal de cétène cyclique, CKA) qui est précurseur de fonctions esters au sein du squelette polymère une fois polymérisé. Ces points de fragilité répartis tout au long de la chaine de polymère vont donc permettre la dégradation des copolymères obtenus. Cependant, le nombre de CKA qui peuvent copolymériser efficacement avec des monomères vinyliques est encore assez limité. De plus, ils sont tous hydrophobes, ce qui peut limiter leurs applications lorsque la solubilité dans l'eau/hydrophilie est un paramètre clé et lorsqu'une dégradation hydrolytique/enzymatique rapide est requise.

C’est dans ce contexte que des chercheurs de l’institut Galien Paris-Saclay (CNRS/UPSaclay, Orsay), du laboratoire BioCIS (UMR-8076 CNRS/UPSaclay, Orsay), de l’Institut Chimie Radicalaire (CNRS/Aix-Marseille Université) et du Cermav (CNRS/Université Grenoble Alpes) ont porté leur attention sur un CKA bien plus hydrophile que tout ceux utilisés jusqu’à présent : le 2-methylene-1,3,6-trioxocane (MTC).

Une comparaison point par point entre l’utilisation du MTC et des CKA hydrophobes lors de leur copolymérisation avec des monomères vinyliques traditionnels a montré une dégradation hydrolytique plus rapide des copolymères à base de MTC dans des conditions accélérées et physiologiques, sans doute grâce à une meilleure solvatation des groupements esters et un meilleur accès aux enzymes. Des nanoparticules de glycopolymères à base de MTC ont également montré une affinité bien plus élevée vis-à-vis des lectines que les mêmes glyconanoparticules à base de CKA hydrophobes, probablement grâce à une meilleure solvatation des groupements galactose exposés à leur surface.

Ces travaux publiés dans Biomacromolecules mettent en avant l’importance cruciale de la structure du CKA sur les propriétés des copolymères vinyliques obtenus et permettent d’orienter le développement futur de nouveaux comonomères clivables afin d’optimiser la dégradation des matériaux polymères et leur interaction avec les milieux biologiques.

Contact : julien.nicolas@universite-paris-saclay.fr

Twitter : @julnicolas @umr8612 @INC_CNRS @UnivParisSaclay @Pharma_UPSaclay ‏@samuccen @BioCIS @YGuillaneuf @AnneImberty @CermavDirection

L’exposition à des nanoparticules peut causer des réactions inflammatoires pulmonaires sévères. L’équipe ingéniérie particulaire et cellulaire à visée thérapeutique de l’institut Galien Paris-Saclay (CNRS/UPSaclay, Orsay), associée à des chercheurs des laboratoires Matière et Systèmes Complexes et Matériaux et Phénomènes Quantiques de l’université de Paris ainsi que du laboratoire d’immunologie et de chimie thérapeutique et de l’Université de Strasbourg, ont étudié finement, les étapes de l’inflammation des poumons de souris exposées par inhalation à des nanoparticules de sulfure de Molybdène.

Les cellules sont capables de traiter, dissoudre, oxyder les nanoparticules pour les rendre progressivement moins toxiques. Les chercheurs ont aussi observé que les vésicules extra cellulaires participent de la résolution de l’inflammation en trafiquant les déchets de nanoparticules vers l’extérieur des cellules, pour qu’ils soient finalement éliminées dans le mucus bronchique. Ces recherches sont donc importantes à la fois pour appréhender le devenir des particules dans les poumons, mais aussi pour la compréhension des flux de vésicules extracellulaires qui contribuent à rétablir l’homéostasie des organes après une agression provoquant une inflammation aigüe.

Ces résultats sont publiés dans Advanced Materials.

Contact : elias.fattal@universite-paris-saclay.fr

Sylviane Lesieur, Directrice de recherche CNRS et membre de l’Institut Galien Paris-Saclay (UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Orsay) a développé un procédé innovant et breveté de concentration de liposomes, des vésicules lipidiques utilisées comme réservoirs et vecteurs de substances d’intérêt. L’équipe Marketing de l’Innovation de la SATT Paris-Saclay a répondu à sa demande de recherche de partenaires industriels pour exploiter cette technologie.

Les liposomes sont des vésicules composées de bicouches lipidiques (ou membrane) enfermant un volume aqueux de quelques dizaines de nanomètres à quelques microns de diamètre. Biomimétiques et biocompatibles, les liposomes peuvent incorporer dans leur membrane ou encapsuler dans leur volume aqueux interne une grande variété de molécules tout en préservant leur stabilité et leur activité. Ainsi les liposomes sont largement employés en tant que réservoirs ou vecteurs de substances actives dans différents domaines tels que pharmaceutique, cosmétique ou nutraceutique… Cependant, un inconvénient très souvent rencontré est la faible concentration des liposomes à l’issue du processus de fabrication.

Sylviane Lesieur a mis au point un procédé de concentration extemporanée et réversible préservant l’intégrité structurales des liposomes dénommé Cyclosome. Ce procédé, simple et très peu coûteux à mettre en œuvre, peut être adapté pour différentes applications. Il permet par exemple la lyophilisation des liposomes concentrés, un avantage pour leur conservation, et leur réhydratation sans altération de leur structure ou de la substance contenue. Le procédé est également compatible avec la production par nébulisation d’un aérosol : la première preuve de concept a été la mise au point d’une nouvelle forme pharmaceutique liposomale permettant l’administration par inhalation de molécules actives pour le traitement local de pathologies pulmonaires. Une seconde étude et preuve de concept a porté sur la production de liposomes concentrés pour des applications cosmétiques.

A l’issue de ces résultats, Sylviane Lesieur et le CNRS se sont tournés vers la SATT Paris-Saclay afin d’identifier des industriels intéressés par la valorisation de cette technologie brevetée. Cette demande a donné lieu à une étude en deux parties : la première avait pour objectif de dresser le panorama du marché et de la chaîne de la valeur des fabricants et utilisateurs de liposomes dans différents domaines applicatifs. La deuxième partie consistait à définir la proposition de valeur du procédé pour chacun de ces domaines, à identifier et contacter différents industriels pertinents et leur présenter la technologie Cyclosome en vue d’un partenariat ou d’un transfert de technologie.

Les conclusions de l’étude ont permis de mettre en lumière l’intérêt de différents industriels spécialistes des formulations liposomales pour cette technologie et d’initier de nouvelles discussions avec Sylviane Lesieur et le CNRS.

« Sylviane Lesieur dispose d’un savoir-faire unique et reconnu dans le domaine des formulations liposomales, et les preuves de concept de la technologie Cyclosome sont prometteuses. Il était important d’apporter une vue globale des besoins industriels dans différents secteurs applicatifs afin de cibler au mieux les prochains collaborateurs ou exploitants de l’innovation. Notre accompagnement a révélé l’intérêt de différents acteurs industriels et d’ouvrir de nouvelles perspectives, notamment dans le domaine de la nutraceutique. Nous espérons que ces opportunités se concrétiseront prochainement par la valorisation du brevet et du savoir-faire. »

Charlotte Gaultier, Cheffe de Projet Marketing de l’Innovation, SATT Paris-Saclay

« L’étude de valorisation menée conjointement avec la SATT a permis une mise à jour approfondie et très riche des domaines et activités susceptibles de porter un intérêt sur l’invention que nous avons co-brevetée avec le CNRS. L’accompagnement effectué par la SATT a donc constitué un apport extrêmement constructif.

Plusieurs pistes concrètes de sociétés ont été identifiées, sociétés ayant formulé leur volonté d’échanger plus profondément sur les contours de l’invention afin de pouvoir analyser un potentiel transfert de technologie ou l’intérêt d’engager l’acquisition d’une licence.

Pour illustrer les premières retombées de cette étude, parmi les sociétés identifiées, l’une d’entre elles m’a très récemment contactée et un accord de confidentialité a été signé avec le CNRS pour permettre de progresser sur une interaction contractuelle concrète en lien avec un apport de savoir-faire dans le domaine des liposomes et l’applicabilité de notre procédé de concentration aux formulations liposomales mises en oeuvre par ladite société.

Je ne peux que recommander vivement aux collègues en phase de valorisation d’une de leurs inventions de solliciter la SATT Paris-Saclay pour les accompagner dans leurs projets. » 

Sylviane Lesieur, Directrice de recherche CNRS, Institut Galien

Le prix de thèse en Pharmacie Galénique de l’académie Nationale de Pharmacie a été décerné le 14 décembre 2022 à Clélia Mathieu pour sa thèse intitulée « Ciblage cellulaire et intracellulaire de TRAP1 comme nouvelle approche thérapeutique contre le cancer » et réalisée au sein de l'Institut Galien Paris-Saclay - IGPS (UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Orsay) sous la direction de Juliette Vergnaud et d’Elias Fattal (équipe Ingénierie particulaire et cellulaire à visée thérapeutique).

L’administration de chimiothérapie en voie intraveineuse pose de nombreux problèmes pour les patients. Une étude chez la souris pourrait faciliter la vie des patients dans le futur.

Julien Nicolas et ses collègues de l’Institut Galien Paris-Saclay - IGPS (CNRS/UPSaclay, Orsay), en collaboration avec le CEA et LabOniris, ont développé une approche innovante permettant d’administrer par voie sous-cutanée un principe actif anticancéreux hydrophobe et vésicant très utilisé en clinique, le paclitaxel (voir notre info précédente ICI).

Lire l'article complet dans The Conversation.

Voir aussi l'article publié sur le site de l'UPSaclay ICI.

Contact : julien.nicolas@universite-paris-saclay.fr

L’ensemble de l’équipe ingénierie particulaire et cellulaire à visée thérapeutique de l’institut Galien Paris-Saclay (CNRS/UPSaclay, Orsay) s’intéresse, depuis de nombreuses années, au ciblage du récepteur CD44 dans les pathologies inflammatoires et cancéreuses. Ce ciblage est réalisé grâce à des aptamères ou de l’acide hyaluronique (AH) associés à la surface de nanoparticules lipidiques, dénommées liposomes.

Les macrophages alvéolaires jouent un rôle crucial dans l'initiation et la résolution de la réponse immunitaire dans les poumons. Les macrophages pro-inflammatoires M1 représentent une cible intéressante pour le traitement des maladies pulmonaires inflammatoires et infectieuses. Les chercheurs ont utilisé la stratégie de ciblage qui consiste à coupler l’AH aux liposomes pour cibler le récepteur CD44 surexprimé sur ces cellules. Pour l’administration pulmonaire, ils ont aussi associé à la surface de ces mêmes liposomes des molécules de poly (éthylène glycol) (PEG) utilisées pour améliorer la diffusion des particules à travers le mucus bronchique. In vitro sur des macrophages activés par le lipopolysaccharide (LPS), les liposomes recouverts d’AH sans PEG présentent une efficacité de ciblage supérieure vers les macrophages M1, tandis que l'introduction de PEG induit une meilleure mobilité au sein du mucus.

Des études de ciblage ont aussi été menées in vivo chez la souris ayant subi une inflammation pulmonaire aigue par le LPS. Elles ont révélé que les trois types de liposomes présentaient une spécificité cellulaire distincte avec les macrophages M1 démontrant une avidité pour les liposomes recouverts d’AH sans PEG. Les liposomes recouverts de PEG exempts d’AH ont un tropisme plus élevé pour les neutrophiles.

Ces résultats, publiés dans Journal of Controlled Release, pourraient s'expliquer par la présence de deux paramètres en équilibre entre la diffusion à travers le mucus bronchique et le ciblage du récepteur CD44. Ce travail met en évidence l'importance du site d'action et des cellules cibles lors de la conception de liposomes pour traiter les maladies pulmonaires.

Contact : elias.fattal@universite-paris-saclay.fr

L'imagerie photoacoustique combine excitation lumineuse et ondes sonores pour, notamment, suivre l'injection de médicaments encapsulés dans des nanoparticules. Des chercheurs de l'Institut Galien Paris-Saclay - IGPS (CNRS/UPSaclay, Orsay), de l'Institut des Sciences Moléculaires d’Orsay - ISMO (CNRS/UPSaclay, Orsay), du LIB (CNRS/INSERM/Sorbonne Université) et du Laboratoire de Photophysique et photochimie supramoléculaires et macromoléculaires - PPSM (CNRS/ENS Paris-Saclay/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) ont développé un nouveau marqueur adapté aux contraintes in vivo. Publiés dans la revue ACS Applied Materials & Interfaces, ces travaux reposent sur la modification de molécules de la famille des BODIPY.

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Contact : rachel.meallet-renault@universite-paris-saclay.fr

L'administration par voie orale de peptides thérapeutiques offre la promesse d'un meilleur confort et d'une meilleure acceptabilité par les patients que par injection, notamment pour la prise en charge de maladies chroniques comme le diabète. Une collaboration entre plusieurs équipes de l'Institut Galien Paris-Saclay (UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Orsay), l'équipe du Pr David Brayden de l'University College Dublin, et la société Sanofi a permis d'étudier le mécanisme d'action de certains promoteurs d'absorption sur l'administration d'un peptide thérapeutique, en reliant l'organisation supramoléculaire de leur association à leur devenir biologique in vitro et ex vivo sur des modèles d'absorption intestinale.

En particulier, dans une étude récente publiée dans International Journal of Pharmaceutics, l'association de l'exénatide, peptide modèle, à deux promoteurs d'absorption, le caprate de sodium (C10) et le salcaprozate de sodium (SNAC), composants clés de plusieurs formulations actuellement en essais cliniques ou récemment autorisées, a été caractérisée d'un point de vue colloïdal, et leur interaction a été quantifiée d'un point de vue thermodynamique dans des milieux de complexité croissante, jusqu'à simuler les conditions intestinales à jeun ou bien à l'état nourri.

L'utilisation de techniques complémentaires (diffusion de la lumière, titration calorimétrique isotherme, résonance plasmonique de surface, électrophorèse capillaire d'affinité) a permis de mettre en évidence l'influence de l'organisation supramoléculaire sur l'intensité de l'association PE-peptide, avec à la clé une compréhension plus proche des résultats biologiques en conditions réelles.

Contact : herve.hillaireau@universite-paris-saclay.fr

Une équipe de l'Institut Galien Paris-Saclay (IGPS - CNRS/Université Paris-Saclay), en collaboration avec la société Occlugel, a développé des microsphères polymères éliminables rapidement par les voies naturelles et permettant une délivrance locale et prolongée d'anti-douleurs et d'antibiotiques. 

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Le déclenchement d’actions thérapeutiques in situ par la lumière dans une zone spécifique de l’organisme, pour le traitement des cancers par exemple, se heurte à la faible pénétration des sources lumineuses disponibles. Pour contourner cette limitation intrinsèque, des chimistes de l’Institut lumière matière (CNRS/Université Claude Bernard Lyon 1) et de l’Institut Galien Paris-Saclay (IGPS - CNRS/Université Paris-Saclay, Orsay) ont développé un système, appelé radioswitch, qui s’active cette fois par radiothérapie pour induire un effet cytotoxique localisé, ouvrant des pistes inexplorées pour des applications thérapeutiques déclenchées en tissus profonds.

Lire la suite de l’Actu du CNRS ICI et la publication dans Nature Communications.

Dans une étude parue dans Analytica Chimica Acta, des chercheurs de l’Institut Galien Paris-Saclay (UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Orsay) ont développé une nouvelle plateforme analytique, appelée le Lab-in-Droplet, qui offrira un traitement efficace des échantillons dans des gouttes micrométriques et une séparation résolutive des analytes.

Pour démontrer l'applicabilité du Lab-in-Droplet, la plateforme a été utilisée pour cartographier les glycanes plasmatiques, servant au dépistage des troubles congénitaux de glycosylation (CDG). Le module de traitement d'échantillons à base de billes magnétiques sert à la N-déglycosylation, le marquage fluorescent de glycanes avant la cartographie des glycanes réalisée par l’électrophorèse capillaire.

Dans un cadre d'application plus vaste, la plateforme du Lab-in-Droplet fournira un nouvel outil d'élucidation des mécanismes pathologiques conduisant à des glycosylations anormales, et servira à la découverte de nouveaux biomarqueurs glycosylés de pathologies. L’objectif de recherche à long terme est de convertir le nouveau concept du Lab-in-Droplet en un outil robuste, polyvalent et à haut débit pour des analyses sélectives et sensibles de divers biomarqueurs, notamment les glycopeptides et les glycoprotéines dans les matrices biologiques.

Contact : thanh-duc.mai@universite-paris-saclay.fr