Life Sciences Université Paris-Saclay

Des chercheurs de BAOBAB (Building large instruments for neuroimaging: from population imaging to ultra-high magnetic fields - BAOBAB de NeuroSpin, UPSaclay/CEA/CNRS, Gif-sur-Yvette) en collaboration avec le laboratoire BioMaps (UMR CEA/CNRS/Inserm/Université Paris-Saclay, Service Hospitalier Frédéric Joliot - SHFJ), montrent que l'application d'ultrasons focalisés pour ouvrir la barrière hémato-encéphalique (BHE) a un impact sur l'expression de certains transporteurs d'efflux.

Lire la suite de l’Actu du CEA-Joliot et l’article dans International Journal of Molecular Sciences.

Contact : benoit.larrat@cea.fr

Les approches de médecine personnalisée en radiothérapie tendent vers la délivrance d’une dose de rayonnement adaptée à chaque patient, à chaque tumeur. Des nanoparticules (NP) dîtes “radiosensibilisantes” permettent d’augmenter l’efficacité de la radiothérapie tout en préservant les tissus sains. Des chercheurs du laboratoire BioMaps (SHFJ) et de l’Institut des Sciences Moléculaires d’Orsay (ISMO) ont démontré in vivo que les NP de platine (Pt) pourraient constituer de tels agents radiosensibilisants. Ils ont déterminé leur pharmacocinétique par imagerie TEP.

Lire la suite de l'Actu du CEA-Joliot et l'article publié dans Nanomedicine.

Contact: charles.truillet@universite-paris-saclay.fr

Dans un article publié dans Biomedicine and Pharmacotherapy, les chercheurs de l’UMR BioMaps (CEA/Inserm/CNRS/UPSaclay, Orsay), en collaboration avec des pharmacologues de l’hôpital Bicêtre (Université Paris-Saclay), ont mis en place une approche d’imagerie TEP corps-entier chez l’Homme pour estimer l’importance de transporteurs membranaires impliqués dans la distribution tissulaire et l’élimination de nombreux médicaments.

En pharmacocinétique clinique, il est très difficile de prédire l’exposition des différents organes et tissus à partir des concentrations sanguines mesurées en routine. On sait aujourd’hui que certains transporteurs membranaires comme les Organic Anion-Transporting Polypeptides (OATP) prennent en charge de nombreux médicaments et permettent leur diffusion tissulaire, notamment au niveau hépatique. Les chercheurs de BioMaps ont réussi à radiomarquer le 11C-glyburide (ou 11C-glibenclamide), un antidiabétique oral substrat d’OATPs hépatiques et extrahépatiques. Ils ont ainsi pu réaliser une imagerie corps-entier dynamique sur un appareil hybride TEP-IRM, ce qui a permis de mesurer la cinétique du 11C-glyburide dans les principaux organes chez l’Homme. Les examens ont été réalisés avant et après inhibition pharmacologique des OATPs par la rifampicine.

Les résultats ont montré que le 11C-glyburide permet de détecter et de quantifier avec précision l’activité de transport par les OATPs, qui est prédominante au niveau hépatique. Par l’image, il a ainsi été possible de mettre en évidence les répercussions pharmacocinétiques d’une interaction médicamenteuse impliquant un inhibiteur des OATP en termes d’exposition des différents organes chez l’Homme.

Contact : n.tournier@universite-paris-saclay.fr

Le gliome pontique intrinsèque diffus (DIPG) est la première cause de décès par cancer cérébral chez l’enfant. Les DIPG ne peuvent malheureusement pas bénéficier d’une exérèse complète à cause de leur caractère très infiltrant et de part leur localisation. Le principal axe thérapeutique repose presque exclusivement sur la radiothérapie. Le développement de nouvelles thérapies ou de combinaisons thérapeutiques contre le DIPG bénéficieront grandement de biomarqueurs spécifiques et non invasifs pour le suivi des patients et la surveillance de l'efficacité de ces traitements. Les biopsies étant proscrites pour cette pathologie, l'imagerie moléculaire pourrait être une technique de choix pour cibler et suivre l'évolution des tumeurs.

En associant leurs expertises en imagerie et en oncologie pédiatrique, respectivement, les équipes du laboratoire BioMaps (Laboratoire d’imagerie médicale multimodale Paris-Saclay, UPSaclay/CEA/CNRS/Inserm, Orsay) et les équipes INSERM/Hôpital Universitaire Necker-Enfants Malades (UMR-S 1144) ont découvert un nouveau biomarqueur d’intérêt ciblant le DIPG, en couplant l’imagerie par tomographie par émission de positrons (TEP) et la protéine translocatrice de 18 kDa (TSPO). Leur étude est publiée dans International Journal of Molecular Sciences.

Jusqu'à présent, l'IRM reste la technique d'imagerie de référence pour les DIPG, bien qu'elle ne parvienne souvent pas à définir l'étendue des tumeurs, un paramètre essentiel pour évaluer l'efficacité thérapeutique. Grâce à sa grande sensibilité, l’imagerie TEP offre un moyen unique de cibler des biomarqueurs spécifiques in vivo. Le consortium a ainsi démontré, dans un modèle de xénogreffe orthotopique dérivée de patients (PDOX) chez le rat, que la protéine TSPO peut être un biomarqueur prometteur pour le suivi des tumeurs DIPG. Ils ont étudié la distribution du 18F-DPA-714, un radioligand de la TSPO, chez des rats inoculés avec des cellules HSJD-DIPG-007. La lignée cellulaire humaine primaire HSJD-DIPG-007 est très représentative des DIPG et présente les mutations du DIPG les plus répandues, H3F3A (K27M) et ACVR1 (R206H). La modélisation cinétique et l'imagerie paramétrique utilisant les données TEP 18F-DPA-714 du cerveau ont permis de délimiter spécifiquement la zone tumorale des DIPG, ce qui est crucial par exemple pour personnaliser la dose en radiothérapie.

Ces résultats ouvrent la voie à des recherches plus poussées, notamment sur le transfert clinique de l'imagerie TEP-TSPO des DIPG en utilisant des radioligands dédiés.

Contact : charles.truillet@universite-paris-saclay.fr

L'approche de la médecine personnalisée en radiothérapie nécessite l'administration d'une dose précise à la tumeur. Le concept consiste à augmenter l'efficacité de la radiothérapie tout en épargnant les tissus sains environnants. Cet objectif peut être atteint par l'utilisation de nanoparticules à base de métaux à haut Z comme agent radio-amplificateur. Le ciblage spécifique tumoral de ces nanoparticules repose majoritairement sur une accumulation liée à l’effet EPR (« Enhanced Permeability and Retention »). Cet effet, provoqué par un système vasculaire et un système lymphatique tumoraux défaillants, est très hétérogène au sein même de la tumeur, entre les différentes lésions tumorales d’un même patient, et d’une manière plus générale entre les patients en fonction principalement du phénotype de la tumeur. La quantification précise de ces nanoparticules pour chaque patient, chaque tumeur et chaque zone tumorale devrait permettre une meilleure personnalisation de la dose appliquée en fonction de la distribution des nanoparticules.

Une collaboration soutenue par l’Objet Interdisciplinaire INanoTheRad a permis à des chercheurs de l’unité BioMaps (Laboratoire d’imagerie médicale multimodale Paris-Saclay, UPSaclay/CEA/CNRS/Inserm, Orsay) et de l’ISMO (Institut des Sciences Moléculaires d'Orsay, UPSaclay/CNRS, Orsay) de mettre en avant l’importance d’évaluer la pharmacocinétique et la biodistribution par imagerie par tomographie par émission de positrons (TEP) d’une nouvelle nanoparticule radio-amplificatrice à base de platine.

L'imagerie TEP de ces nanoparticules a permis de révéler un effet de EPR très élevé. L'accumulation maximale de la tumeur a été observée 24 heures après l'injection, ainsi qu'une accumulation persistante des nanoparticules, notamment au niveau de la périphérie tumorale, même après plusieurs jours. Ces propriétés suggèrent positivement l'utilisation clinique potentielle de ces nanoparticules tout en y associant l’imagerie TEP pour une meilleure prise de décision sur la modulation de dose en radiothérapie.

Ces travaux sont publiés dans Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine.

Contact : Erika.porcel@universite-paris-saclay.fr ou charles.truillet@universite-paris-saclay.fr

Olga Kochebina est ingénieure-chercheuse au CEA - Service Hospitalier Frédéric Joliot (DRF/JOLIOT/SHFJ) - depuis octobre 2021 où elle développe des codes de simulation orientés vers l'imagerie moléculaire et la physique médicale. Elle effectue ses recherches au sein du laboratoire d’Imagerie biomédicale multimodale Paris Saclay (BioMaps) dirigé par le Professeur Vincent Lebon.

Olga commence ses études de physique à l’Université d'État de Saint-Pétersbourg en Russie où elle obtient son Master en physique des particules et hautes énergies en 2011. A la fin de ses études, elle commence une thèse au Laboratoire de l'Accélérateur Linéaire à Orsay, en physique des particules sur l’étude de désintégrations charmées rares avec le détecteur LHCb au CERN. Après sa soutenance en 2014, ses résultats sont publiés dans le booklet du particle data group.

Suite à sa thèse, elle souhaite s’orienter vers un autre domaine plus applicatif. C’est ainsi qu’elle effectue son premier postdoc en collaboration avec deux groupes du CEA Saclay : le Service Hospitalier Frédéric-Joliot et le Département de Physique des Particules. Ce projet lui convient parfaitement puisqu’il implique le transfert de connaissances de la physique des particules pour la détection de rayonnements gamma de 511 keV vers la physique médicale. Il lui permet également d’acquérir de l’expérience en médecine nucléaire. Elle développe avec la plate-forme de simulation GATE des simulations numériques d'une caméra TEP innovante et d’un prototype de détecteur pour cette caméra (GATE: a simulation toolkit for PET and SPECT).

Olga Kochebina poursuivra son travail de recherche en post-doctorat au Centre de Recherche en Acquisition et Traitement de l’Image pour la Santé, Creatis, à Lyon. Elle travaillera sur le développement de méthodes de contrôle par imagerie en radiothérapie augmentée par utilisation de nanoparticules couplées à des radio-isotopes. Son travail de recherche s’accompagne d’une activité d’enseignante-assistante à l’Institut National des Sciences Appliquées (INSA) de Lyon.

Avant son poste au sein de BioMaps, en 2019, Olga Kochebina rejoint une entreprise innovante de Paris-Saclay « Accelerators and cryogenic systems » sur un poste de directrice technique. Elle coordonne le travail d’un petit bureau d’études spécialisé en cryogénie et en transfert des technologies de pointe des laboratoires scientifiques académiques vers l’industrie.

Depuis 2021, au sein de BioMaps, Olga Kochebina contribue aux développements de la plate-forme de simulation GATE et des outils d’analyse d’image des différents systèmes d’imagerie biomédicale, contribuant ainsi aux transferts de connaissances des technologies de détection de la physique fondamentale vers des applications en imagerie et physique médicale.

« gg »

« It is remarkable that a science which began with the consideration of games of chance should have become the most important object of human knowledge. » - Pierre-Simon Laplace

Contact: olga.kochebina@universite-paris-saclay.fr

L’utilisation de la tomographie par émission de positons (TEP) ciblant particulièrement des points de contrôles immunitaires tel que PD-L1 apparait comme une approche prometteuse pour mieux orienter le traitement des patients et aller vers une médecine de précision. En effet la TEP permet une visualisation en temps réel, de manière non invasive, et corps entier de biomarqueurs d’intérêt. Dans le cadre des immunothérapies en utilisant des ligands à base d’anticorps, la TEP (appelée dans ce cas, immunoTEP) offre accès à de nouveaux biomarqueurs prédictifs de l’efficacité thérapeutique soit en quantifiant l’expression de protéines d’intérêt telle que PD-L1, soit en déterminant la pharmacocinétique des anticorps thérapeutiques. Le marquage des anticorps et particulièrement des fragments d’anticorps est une étape clé car il peut impacter fortement la pharmacocinétique de ces ligands et ainsi fausser l’interprétation des images.

Dans une étude publiée dans Molecular Pharmaceutics, des chercheurs de l’unité BioMaps (Laboratoire d’imagerie médicale multimodale Paris-Saclay, CEA/CNRS/Inserm, Orsay), du DMTS (CEA/Département « Médicaments et technologies pour la santé », SIMoS, Gif-sur-Yvette) et de l’équipe de Michael Evans de l’université de San Francisco (USA) ont mis en place une nouvelle stratégie de conjugaison de ligands à base d’anticorps qui n’impacterait pas leur pharmacocinétique. L’objectif est d’utiliser une réaction enzymatique avec la lipoate-protéine ligase reconnaissant une séquence peptidique insérée de manière judicieuse sur le ligand à base d’anticorps et catalysant un groupe radiomarqué particulier. Le consortium a ainsi comparé cette stratégie avec des stratégies de marquage plus conventionnelles sur la pharmacocinétique des ligands.

Les résultats de cette étude encouragent à l’intégration de cette stratégie de conjugaison en amont du développement des anticorps thérapeutiques ou de diagnostiques, que ce soit dans le cadre de l’imagerie ou des nouvelles thérapies à base de conjugué anticorps-médicament (ADC).

Contact : charles.truillet@universite-paris-saclay.fr

Les produits de contraste à base de gadolinium (GBCA) sont couramment utilisés en neuroradiologie, où ils permettent d’obtenir des informations essentielles à la détection et à la délimitation précises des gliomes et des métastases cérébrales. Si certaines études ont suggéré l’utilisation de séquences double-dose voire triple-dose où la quantité de GBCA est augmentée afin d’améliorer la sensibilité de l’IRM, les dernières recommandations des autorités de régulation préconisent une utilisation plus parcimonieuse des produits gadolinés.

Ainsi que rapporté dans la revue Investigative Radiology, des chercheurs de Gustave Roussy (Département d’Imagerie, Gustave Roussy, et UMR-S 1281 BioMaps, INSERM/CEA/CNRS/UPSaclay, Orsay et Villejuif), du Centre de Vision Numérique (CentraleSupélec/INRIA/UPSaclay) et de Guerbet ont mis au point un algorithme de deep learning capable de rehausser artificiellement le niveau de contraste des séquences IRM de routine afin de créer une séquence « super-dose » qui partage les qualités visuelles des séquences sur-injectées, tout en évitant les inconvénients du surdosage.

Pour évaluer la performance de l’algorithme, deux radiologues ont marqué toutes les lésions visibles dans les images de routine, les images post-traitées, et des images de référence acquises via un protocole IRM spécifique dit « à angles de bascule variables » - difficile et coûteux à réaliser, mais de forte sensibilité. Il fut mis en évidence que la méthode d’amplification virtuelle de contraste permet d’augmenter de manière significative la sensibilité de l’IRM cérébrale de routine sans dégrader sa spécificité, pour toute taille de lésion.

Une meilleure sensibilité de l’IRM de routine permettra une prise en charge plus rapide des tumeurs, et, à terme, l’amélioration de l’espérance et de la qualité de vie des patients.

Contact : samy.ammari@gustaveroussy.fr ou nathalie.lassau@gustaveroussy.fr ou alexandre.bone@guerbet.com

Une équipe du Laboratoire d'Imagerie Biomédicale Multimodale - BioMaps (CEA/CNRS/INSERM/UPSaclay, Orsay), en collaboration avec plusieurs groupes hospitaliers, a analysé des données obtenues en imagerie hybride TEP/IRM chez des patients atteints d'épilepsie focale réfractaire et les a comparées à des images antérieures acquises séparément en TEP et en IRM chez ces mêmes patients. La TEP/IRM améliore sensiblement la détection des foyers épileptogènes et, par conséquent, les résultats du traitement chirurgical de l'épilepsie.

Lire la suite de l'Actu du CEA-Joliot ICI et l'article paru dans Epilepsy Research.

​L’IRM du sodium à 7T pourrait bien se montrer de plus en plus utile dans l’étude des processus physiologiques des maladies inflammatoires, neurodégénératives ou encore des tumeurs cérébrales.

Exemple avec une étude publiée dans Alzheimer's & Dementia sur la maladie d’Alzheimer, dirigée par des chercheurs de BAOBAB et UNIACT (département NeuroSpin), en collaboration avec des équipes de BioMaps (SHFJ et GHU Paris).

Lire la suite de l'Actu du CEA-Joliot ICI.

Contact : fawzi.boumezbeur@cea.fr

L’utilisation aujourd’hui de nanoparticules en oncologie est en plein essor, que ce soit pour la délivrance de médicaments (vectorisée ou non) ou en tant qu’outil thérapeutique pour exalter les effets des rayons en radiothérapie externe. Tout particulièrement, les nanoparticules inorganiques à haut numéro atomique présentent un intérêt majeur en démultipliant les effets de la radiothérapie spécifiquement dans les lésions tumorales. Grâce à leurs biocompatibilités élevées sans toxicité aiguë sévère et une petite taille permettant une élimination rapide avec une forte diffusion dans la tumeur, elles permettent également de diminuer les dommages des rayonnements sur les tissus sains avoisinants : les nanoparticules thérapeutiques peuvent en effet s’accumuler davantage dans les tumeurs solides que dans les tissus sains grâce à un phénomène d’accumulation passive due à un système vasculaire tumorale non étanche, appelé effet EPR (pour « Enhanced Permeability and Retention effect »).

Parmi ces nanoparticules, celles à base de gadolinium (Gd) et de polysiloxane (AGuIX®, NH TherAGuIX) bénéficient de propriétés biologiques favorables telles une bonne tolérance, une clairance rénale rapide et une absorption tumorale significative qui leur permettent de faire l'objet de plusieurs évaluations cliniques de phase 2 actuellement en France et aux Etats-Unis. Les premiers résultats cliniques publiés sur AGuIX® ont démontré l'efficacité thérapeutique de la combinaison des nanoparticules avec la radiothérapie fractionnée du cerveau entier (Verry et al, Radiother Oncol 2021). Il a aussi été démontré que les AGuIX se maintiennent dans les tumeurs pendant plus d'une semaine après injection grâce à l’effet EPR. Par contre, cet effet EPR est très hétérogène en fonction des patients et du type de tumeurs. Or, la plupart des essais cliniques utilisant des nanoparticules manquent de critères d'inclusion personnalisés basés sur le statut individuel de l'EPR, en particulier pour les tumeurs cérébrales. La quantification par imagerie in vivo de l’effet EPR sur la distribution hétérogène des nanoparticules dans la tumeur pourrait donc être un biomarqueur à forte valeur ajoutée pour prédire l'efficacité thérapeutique des nanoparticules en oncologie (Lee et al, Clin Cancer Res 2017) et particulièrement pour les radionanothérapies.

Parmi les techniques d’imagerie moléculaire, la tomographie par émission de positrons (TEP) offre une résolution temporelle, une sensibilité et une fiabilité de quantification appropriées pour explorer la cinétique tissulaire d'une nanoparticule marquée au zirconium-89 (89Zr, t1/2 = 78,4 heures), en particulier dans des fenêtres d’observation longues (10 jours). Dans une étude publiée tout récemment (Tran et al, Advanced Healthcare Materials 2021), la possibilité d'une méthode de marquage simple et stable des AGuIX a été démontrée permettant d’observer une distribution originale de cette molécule révélée chez le rongeur et le primate non-humain, et ceci avec l’appui des plateaux techniques d’imagerie in vivo (µTEP, TEP/IRM) en place au SHFJ (UMR BioMaps, Institut Joliot, Orsay). En particulier, l'imagerie [89Zr]AGuIX / TEP a révélé une accumulation persistante dans les zones nécrosées qui peut potentiellement conduire à une percée pour le traitement des tumeurs radiorésistantes. Translationelle par nature, la TEP au 89Zr devrait rapidement devenir un outil clinique puissant pour évaluer chez le patient, la distribution de ces nanoparticules dans la tumeur entre différentes sessions de radiothérapie clinique et ainsi d’adapter le traitement.

Contacts : Charles Truillet (charles.truillet@cea.fr & charles.truillet@universite-paris-saclay.fr)

Plug In Labs Université Paris-Saclay : cliquer ICI pour SHFJ/imagerie préclinique, in vivo, microTEP, et cliquez ICI pour SHFJ/Imagerie préclinique et clinique, in vivo, TEP/IRM

SHFJ / imagerie préclinique, in vivo, microTEP : La plateforme d’imagerie TEP préclinique du SHFJ offre les équipements nécessaires pour préparer les animaux et réaliser de l’imagerie corps entier par tomographie par émission de positons (TEP) ou TEP couplée à la tomodensitométrie (CT) chez le rongeur, au moyen de radiotraceurs extérieurs ou produits sur site. Les services associées (hébergement des animaux, autoradiographie, immunohistochimie) peuvent compléter les prestations.

SHFJ / Imagerie préclinique et clinique, in vivo, TEP/IRM : La plateforme d'imagerie TEP-IRM du SHFJ permet de réaliser des acquisitions simultanées TEP (tomographie par émission de positons) et IRM (imagerie par résonance magnétique, 3 Tesla) cliniques et précliniques, corps entier, synchronisées ou non à la respiration, statiques ou dynamiques. L'imagerie TEP se fait au moyen de radiotraceurs extérieurs ou produits sur site. Les compétences sont disponibles pour l'analyse et l'interprétation des données pharmacocinétiques en regard de données d'imagerie multimodale acquises au SHFJ ou dans d'autres centres.

Des travaux de chercheurs de l’unité BioMaps (Laboratoire d’imagerie médicale multimodale Paris-Saclay, CEA/CNRS/Inserm/UPSaclay, Orsay) et du Service d’Ingénierie Moléculaire pour la Santé – SiMOS au sein du Département « Médicaments et technologies pour la santé » - DMTS (CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) ont permis de développer de nouveaux outils en imagerie par immunoTEP pour prédire l’efficacité des immunothérapies anti-PD-1/PD-L1 (« programmed cell death protein-1 »/« programmed cell death-ligand-1 »).

Les immunothérapies à base d’anticorps permettant d’inhiber les points de contrôle immunitaire, tels que PD-1/PD-L1 ont grandement amélioré la prise en charge des patients souffrant de cancer. Cependant ces thérapies ne sont efficaces que pour ~20% des patients.

Une forte expression de PD-L1 a été clairement démontrée comme prédictif de l’efficacité de ces inhibiteurs. L’utilisation de la tomographie par émission de positons (TEP) avec des anticorps radiomarqués ciblant PD-L1 (immunoTEP) apparait comme une approche prometteuse pour évaluer le statut PD-L1 tumoral du patient, en complément des méthodes d’immunohistochimie conventionnelles. L’immunoTEP offre la possibilité de quantifier en temps réel et de manière non-invasive l’expression de PD-L1 dans l’ensemble des tumeurs du patient. Cependant les ligands utilisés en imagerie TEP doivent répondre à des critères spécifiques en termes de pharmacocinétique afin d’obtenir une représentation précise de l’expression du biomarqueur d’intérêt.

Dans leur étude publiée dans Journal of Nuclear Medicine, les chercheurs ont évalué la pharmacocinétique et la dosimétrie de trois ligands, dont un fragment d’anticorps FAB et un anticorps doublement muté sur son domaine Fc afin de détecter efficacement et spécifiquement PD-L1 dans des modèles précliniques. Les résultats de cette étude encouragent à un transfert clinique de ces radioligands pour prédire l’efficacité des immunothérapies.

Légende Figure : L’expression de PD-L1 dans des modèles de cancer du poumon humain a été évaluée par trois radioligands à base d’anticorps : 1) un IgG entier, 2) un IgG présentant une mutation sur la chaine Fc et 3) un FAB, tous ciblant PD-L1. Le temps post-injection de l’accumulation maximale de ces ligands dans la tumeur varie en fonction de leur pharmacocinétique.

Contact : charles.truillet@universite-paris-saclay.fr

Solène Marie, ancienne doctorante au Laboratoire d’Imagerie Biomédicale Multimodale Paris-Saclay (BioMaps, Université Paris-Saclay, CEA, CNRS, Inserm) a reçu le Prix solennel de thèse (1er prix de Pharmacie) de la Chancellerie des Universités de Paris, le Prix de thèse Sciences du médicament de l’Académie Nationale de Pharmacie, le Prix Chancellerie et Académie Nationale de Médecine et le Prix de thèse de la Graduate School Health and Drug Sciences.

Lire la suite du portrait sur le site de la Faculté de Pharmacie ICI.

Initié par le laboratoire d'Imagerie biomédicale multimodale Paris-Saclay (BioMaps - Université Paris-Saclay, CEA, CNRS, Inserm) et en collaboration avec de nombreux partenaires publics et privés, le projet V|LF-Spiro3D propose des avancées dans le diagnostic de fonctions respiratoires altérées.

Lire la suite de l’actu UPSaclay ICI et l’article publié dans Scientific Reports.

Contact : xavier.maitre@universite-paris-saclay.fr

FOCUS PLATEFORME : L’Imagerie TEP « multi-traceur » pour une cartographie moléculaire du cerveau normal et pathologique !

La diversité des radiopharmaceutiques dédiés à l’imagerie moléculaire du cerveau permet aujourd’hui d’envisager le suivi de plusieurs biomarqueurs chez un même patient ! Novatrice, cette approche est aujourd’hui possible sur Paris-Saclay, où les chercheurs de BioMaps (UMR CEA/CNRS/Inserm/Université Paris-Saclay, Service Hospitalier Frédéric Joliot (SHFJ), Institut Joliot), en collaboration avec les cliniciens de l’hôpital Sainte-Anne (Unité de Neurologie de la Mémoire et du Langage, GHU Paris Psychiatrie & Neurosciences, Paris), utilisent cette approche « multi-traceur » pour apporter une lecture multiparamétrique voire mécanistique de l’évolution de la maladie d’Alzheimer.

Le Service Hospitalier Frédéric Joliot (SHFJ) opère plusieurs plateaux techniques d’imagerie moléculaire par Tomographie par Emission de Positons (TEP), dont l’un d’entre eux, notamment équipée d’un imageur TEP à haute résolution (HRRT®, Siemens) (SHFJ / Imagerie préclinique et clinique, in vivo, TEP HR). Ces plateaux techniques sont adossés à une plateforme de radiochimie, unique sur Paris-Saclay et rare sur le territoire français, capable de produire une grande partie des radiopharmaceutiques pour l’imagerie TEP décrits dans la littérature. D’autre part, le SHFJ bénéficie de toutes autorisations pour la réalisation d’études cliniques et d’une infrastructure de radiopharmacie permettant l’administration à l’Homme de radiopharmaceutiques produits sur site, à la demande. Cette structure unique est largement sollicitée pour la réalisation d’études de neuroimagerie clinique, dans le cadre du diagnostic, du suivi ou de l’évaluation thérapeutique dans certaines maladies neurodégénératives ou psychiatriques. Cela inclut, en autres, la mesure de la charge amyloïde (11C-PiB ou 18F-florbetapir), la détection des fibrilles Tau (18F-flortaucipir) (en savoir plus ? Lagarde et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry 2022), la quantification de l’activité neuro-immunitaire et neuro-inflammatoire (18F-DPA-714) (en savoir plus ? Hamelin et al., Brain 2018) ou, plus récemment, la mesure de la densité synaptique (11C-UCB-J).

L’association de plusieurs marqueurs, parfois associée à celle de biomarqueurs périphériques plus accessible (via des prélèvements de sang ou de liquide céphalorachidien), permet de comparer directement leurs performances diagnostiques. Aussi, l’approche « multi-traceur » permet d’évaluer et de comparer la précocité des différents biomarqueurs en termes de détection précoce de la maladie, voire d’offrir un aperçu mécanistique de l’évolution de la maladie.

Contacts : Nicolas Tournier (nicolas.tournier@cea.fr), Michel Bottlaender (michel.bottlaender@cea.fr)

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SHFJ / Imagerie préclinique et clinique, in vivo, TEP HR : La plateforme d'imagerie TEP Haute Résolution du SHFJ permet de réaliser des acquisitions par tomographie par émission de positons (TEP) cérébrales, précliniques ou cliniques, avec la meilleure résolution spatiale actuellement disponible pour ce type d'examen. L'imagerie TEP se fait au moyen de radiotraceurs extérieurs ou produits sur site. Des prestations d'analyse des images produites peuvent également être fournies.

A propos de l’Institut des sciences du vivant Frédéric Joliot : L’Institut des sciences du vivant Frédéric Joliot (CEA-Joliot) étudie les mécanismes du vivant pour, à la fois, produire des connaissances et répondre à des enjeux sociétaux au cœur de la stratégie du CEA : la santé et la médecine du futur, le numérique et la transition énergétique. Les travaux, fondamentaux ou appliqués, reposent sur des développements méthodologiques et technologiques. Les collaborateurs du CEA-Joliot sont pour moitié impliqués dans des unités mixtes de recherche (UMR), en partenariat avec le CNRS, l'INRAE, l’INRIA, l'Inserm, l’Université Paris-Saclay et l’Université de Paris. Le CEA-Joliot est implanté principalement sur le centre CEA-Paris-Saclay. Des équipes travaillent également à Orsay, Marcoule, Caen, Nice et Bordeaux.

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est un syndrome neurodéveloppemental causé par la perte de la dystrophine (Dp427) dans les muscles et le cerveau. L’origine des troubles cognitifs et comportementaux dans la DMD n'est pas claire, mais dépendrait en partie du rôle joué par la dystrophine dans le regroupement, ou « clustering », des récepteurs centraux du GABA (GABAAR). Cependant, notre connaissance des altérations GABAergiques dans cette maladie est encore fragmentaire.

Dans un article publié dans International Journal of Molecular Sciences, l’équipe de Cyrille Vaillend (Institut des Neurosciences Paris-Saclay - NeuroPSI, CNRS/UPSaclay, Orsay), en collaboration avec les équipes de Nicolas Tournier (unité BioMaps, INSERM/CNRS/CEA-Joliot/UPSaclay, Orsay) et Aurélie Goyenvalle (unité Handicap neuromusculaire : physiopathologie, biothérapie et pharmacologie appliquées – END-ICAP, UMR-S 1179 INSERM/UVSQ/UPSaclay, Montigny-le-Bretonneux), a réalisé une analyse fine de ces altérations chez la souris mdx déficiente en Dp427.

Dans cette étude, l'analyse par imagerie TEP in vivo d'un radioligand se liant à la benzodiazépine a révélé que la densité globale des GABAAR centraux n'est pas affectée chez les souris mdx. En revanche, des immunoblots semi-quantitatifs et l'imagerie confocale de coupes tissulaires ont révélé un schéma complexe d'altérations des niveaux d'expression et/ou de distribution de diverses sous-unités des GABAARs synaptiques et extrasynaptiques dans l'hippocampe, le cervelet, le cortex et la moelle épinière. La perte de dystrophine n'affecte donc pas seulement la stabilisation des GABAARs synaptiques, mais influence également la composition des sous-unités des GABAAR aux niveaux synaptiques et extrasynaptiques.

Cette étude fournit de nouveaux biomarqueurs moléculaires et de nouvelles voies pour évaluer l'impact des traitements visant à compenser les altérations cérébrales dans la DMD.

Contact : cyrille.vaillend@universite-paris-saclay.fr

Solène Marie est Maître de Conférences des Universités – Praticien Hospitalier au sein de la Faculté de Pharmacie de l’Université Paris-Saclay depuis septembre 2022.

Après des études en pharmacie et un internat en pharmacie hospitalière, Solène Marie décide de se spécialiser en radiopharmacie et a été recrutée en novembre 2016 en tant qu’assistant hospitalier et universitaire sur le GHU Paris-Saclay. C’est au cours de ces années d’AHU que Solène a mené une thèse d’université au sein du Laboratoire d’Imagerie Biomédicale Multimodale de Paris-Saclay (BioMaps, CEA/CNRS/Inserm/UPSaclay). Son sujet portait sur la mise au point de méthodes d’imagerie non invasives permettant l’étude translationnelle de la pharmacocinétique des médicaments. Solène s’est particulièrement intéressée à l’implication des transporteurs transmembranaires dans les processus de distribution et d’élimination, notamment au niveau du foie. Ce travail a été récompensé par plusieurs prix de thèse dont le prestigieux Prix Jeune Talent de la Fondation L’Oréal-UNESCO pour les femmes et la science.

Solène a également obtenu une Bourse Fulbright de la Commission Franco-Américaine, qui lui a permis de passer 18 mois au département de pharmacologie et toxicologie du College of Pharmacy de l’Université d’Arizona en tant que chercheur post-doctorant. Cette expérience a été l’occasion pour elle de travailler sur des situations de dysfonctionnements pathologiques des transporteurs hépatiques et des enzymes du métabolisme, en particulier la stéatose hépatique non-alcoolique (NASH), et d’évaluer les médicaments à risque dans cette pathologie.

Depuis son recrutement, Solène exerce à la fois une activité de radiopharmacien à l’Hôpital Bicêtre (AP-HP/UPSaclay) et d’enseignement dans le département de pharmacie clinique de la Faculté de Pharmacie. Elle participe aussi aux différents enseignements relatifs à la radiopharmacie au niveau régional et national. Elle a également repris son activité de recherche au sein du laboratoire BioMaps avec comme objectif d’appliquer les méthodes développées pendant sa thèse à de nouvelles situations pathologiques.

« The road to success is always under construction » - Lily Tomlin

Contact : solene.marie@universite-paris-saclay.fr

La majorité des carcinomes de l’oropharynx en France sont aujourd’hui liés aux papillomavirus humains HPV. L’identification des patients à haut risque d’évènements carcinologiques a une importance majeure pour améliorer les essais cliniques dédiés à ces patients, et pour optimiser les traitements et le suivi.

L’équipe BioMaps (UMR-S 1281 Inserm/CEA/CNRS/UPSaclay, Orsay) a développé un modèle prédictif par apprentissage automatique sur une cohorte de patients traités à Gustave Roussy.

Les chercheurs ont analysé les données cliniques, d’imagerie, et histologiques de 450 patients, et recueilli les évènements de progression, de récidive, et de décès. Un algorithme de classification a été développé par comparaisons de modèles de forêts d’arbres décisionnels. L’algorithme a été validé sur une cohorte indépendante. Le meilleur modèle a permis la prédiction du risque global d’évènements à 5 ans avec un rappel de 79,1%, un F1-score de 81,1%, et une courbe ROC avec une aire sous la courbe de 0,89. La pertinence clinique du modèle a été validée par une analyse de Kaplan-Meier avec test de log-rank, montrant un taux de survie sans progression à 5 ans de 23,5% pour les patients prédits à haut risque contre 80% pour les patients prédits à bas risque (p<0,0001). Les variables ayant le score de contribution le plus élevé au modèle ont pu être décrites.

En conclusion, parmi les cancers de l’oropharynx liés à HPV, un algorithme d’apprentissage automatique appliqué aux données initiales permet l’identification individuelle des patients à haut risque de progression, de récidive ou de décès.

Cette étude est publiée dans European Journal of Cancer.

Contact : philippe.gorphe@gustaveroussy.fr

Pour étudier les mécanismes à l’origine de l’efficacité ou de la toxicité des médicaments, il est judicieux de mesurer leur cinétique directement dans les tissus et à l’échelle de l’organisme entier. Dans ce cadre, l’imagerie dynamique corps-entier en tomographie par émission de positons (TEP) utilisant des analogues radiomarqués de médicaments apparaît comme une technique innovante. Elle permet de révéler le devenir des médicaments dans l’organisme et ainsi d’explorer les mécanismes moléculaires contrôlant leur pharmacocinétique au niveau du corps-entier. Associée à la TEP dans le contexte de l’imagerie hybride TEP-IRM, l’imagerie par résonance magnétique (IRM) corps-entier présente un excellent contraste dans les tissus mous et ses possibilités fonctionnelles permettent d’obtenir un outil idéal pour la pharmacologie (plus d’informations : voir Marie et al. Neurology 2019). Cette approche corps-entier est nouvelle en pharmacologie et a valu à Solène Marie (ex-doctorante de notre laboratoire) le prix national L'Oréal-UNESCO Pour les femmes et la science "Jeunes Talents France".

Réaliser un examen dynamique corps-entier sur un imageur hybride TEP-IRM relève toutefois du défi en raison de son champ de vue limité à 25 cm selon l’axe longitudinal. Il n’est donc pas possible de mesurer simultanément la distribution du médicament radiomarqué en tout point de l’organisme et en tout instant. Il est alors nécessaire de réaliser de nombreux déplacements longitudinaux du support patient, au détriment de la sensibilité et de la résolution cinétique. Afin de pallier cette perte de sensibilité et de résolution, un outil numérique dédié de reconstruction d’images TEP corps-entier dynamiques a été développé et mis en œuvre sur la plateforme d’imagerie TEP-IRM du SHFJ (plus d’informations : voir Chalampalakis et al. Phys. Med. Biol. 2021). Ce travail a été réalisé par Zacharias Chalampalakis (également ex-doctorant de notre laboratoire) dans le cadre d’une action Marie Skłodowska-Curie du programme Horizon 2020 de l’Union Européenne. L’outil numérique est basé sur la plateforme logicielle ouverte CASToR, développée par un consortium de partenaires académiques français soutenu par le réseau France Life Imaging et auquel appartient le laboratoire BioMaps (Institut Joliot, Service Hospitalier Frédéric Joliot, Orsay).

Contacts : Claude Comtat (claude.comtat@cea.fr)

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SHFJ / Imagerie préclinique et clinique, in vivo, TEP/IRM : La plateforme d'imagerie TEP-IRM du SHFJ permet de réaliser des acquisitions simultanées TEP (tomographie par émission de positons) et IRM (imagerie par résonance magnétique, 3 Tesla) cliniques et précliniques, corps entier, synchronisées ou non à la respiration, statiques ou dynamiques. L'imagerie TEP se fait au moyen de radiotraceurs extérieurs ou produits sur site. Les compétences sont disponibles pour l'analyse et l'interprétation des données pharmacocinétiques en regard de données d'imagerie multimodale acquises au SHFJ ou dans d'autres centres.

A propos de l’Institut des sciences du vivant Frédéric Joliot : L’Institut des sciences du vivant Frédéric Joliot (CEA-Joliot) étudie les mécanismes du vivant pour, à la fois, produire des connaissances et répondre à des enjeux sociétaux au cœur de la stratégie du CEA : la santé et la médecine du futur, le numérique et la transition énergétique. Les travaux, fondamentaux ou appliqués, reposent sur des développements méthodologiques et technologiques. Les collaborateurs du CEA-Joliot sont pour moitié impliqués dans des unités mixtes de recherche (UMR), en partenariat avec le CNRS, l'INRAE, l’INRIA, l'Inserm, l’Université Paris-Saclay et l’Université de Paris. Le CEA-Joliot est implanté principalement sur le centre CEA-Paris-Saclay. Des équipes travaillent également à Orsay, Marcoule, Caen, Nice et Bordeaux.

Les radiochimistes de l'unité BioMaps (CEA/INSERM/CNRS/UPSaclay, Orsay) ont mis au point et automatisé la synthèse d'une 18F-fluoropyridine contenant une fonction thiol (-SH), permettant ainsi sa conjugaison à des biomolécules modèles en moins de 45 minutes. Un pas vers le radiomarquage rapide de molécules biologiques complexes, comme les protéines, pour l'imagerie TEP.

Lire la suite de l’Actu CEA-Joliot ICI et l’article paru dans EJNMMI Radiopharmacy and Chemistry.

Contact : mylene.richard@cea.fr

​Des chercheurs de BioMaps (CEA/INSERM/CNRS/UPSaclay, SHFJ, Orsay) et du Service d’Ingénierie Moléculaire pour la Santé - SIMoS (DMTS, CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) ont développé des radioligands optimisés pour l'imagerie par immuno TEP. L’objectif étant de prédire au mieux l’efficacité de l’immunothérapie anti-PD1/anti-PDL1 utilisée pour combattre certains cancers.

Lire la suite de l'Actu du CEA-Joliot ICI et l'article dans Journal of Nuclear Medicine.

Contact : charles.truillet@universite-paris-saclay.fr

Angéline Nemeth a intégré l’UFR de médecine de l’université Paris-Saclay en septembre 2020 en tant que Maître de Conférences des Universités. Elle mène actuellement ses recherches sur le développement de nouveaux biomarqueurs d’imagerie par résonance magnétique (IRM) au laboratoire BioMaps (laboratoire d'Imagerie biomédicale multimodale Paris Saclay CNRS UMR9011 – Inserm UMR1281 – Université Paris-Saclay – CEA, Orsay) dirigé par le Professeur Vincent Lebon.

Son parcours professionnel a débuté au laboratoire CREATIS (Centre de Recherche en Acquisition et Traitement de l'Image pour la Santé, Unité CNRS UMR 5220 – INSERM U1294 – Université Lyon 1 – INSA Lyon - Université Jean Monnet Saint-Etienne, Lyon) où elle a mené sa thèse après des études à l’école d’ingénieur Polytech Lyon. Ses travaux portaient sur le développement et la validation de stratégies de quantification des lipides par IRM et spectroscopie RMN pour étudier le stockage des graisses lors d'une suralimentation de 31 jours. Elle a soutenu sa thèse en novembre 2018. Au cours de son post-doctorat au Centre Léon Bérard (oncologie et recherche à Lyon) de 2019 à 2020, elle a développé des analyses radiomiques sur le cancer du sein et un nouveau protocole d'IRM multiparamétrique dans le but d'explorer les hétérogénéités tumorales. Le fil conducteur de sa recherche est l’utilisation de l’IRM multiparamétrique et quantitative pour caractériser de façon non invasive des phénomènes physiopathologiques.

Les études qu’elle a menées avaient une forte implication clinique (collaboration avec les Hospices Civils de Lyon, Centre de recherche en nutrition humaine du Rhône-Alpes ainsi que le centre de cancérologie Léon Bérard) et lui ont permis de s’intéresser à plusieurs pathologies (détérioration du cartilage de la hanche, dérèglement du fonctionnement des tissus adipeux, cancer du sein).

Ses enseignements portent sur la biophysique appliquée à la médecine et au paramédical (filières PACES, IFMEM, DFGSM2, M2 d’imagerie biomédicale) plus particulièrement la physique de l’imagerie biomédicale et notamment l’IRM. Elle continue ses investigations en imagerie quantitative et multiparamétrique sur la caractérisation de l’infiltration graisseuse dans le muscle mais aussi en intégrant des projets de BioMaps sur l’évaluation du mouvement respiratoire tel que la spirométrie 3D.

« A la source de toute connaissance, il y a une idée, une pensée, puis l'expérience vient confirmer l'idée. » - Claude Bernard

Contact : angeline.nemeth@universite-paris-saclay.fr

La rapidité de l’évolution clinique de la maladie d’Alzheimer (MA) est extrêmement variable selon les malades. Nous manquons pourtant de marqueurs pronostics fiables.

Pour la première fois, en utilisant des techniques spécifiques d’imagerie cérébrale en tomographie par émission de positons (TEP), les équipes de l’hôpital Sainte Anne et de l’unité BioMaps (Service Hospitalier Frédéric Joliot - SHFJ CEA/CNRS/Inserm, Orsay) ont montré dans une étude longitudinale avec un suivi de 2 ans que l’imagerie TEP de la protéine Tau est prédictive de la rapidité de l’évolution de l’atrophie corticale et du déficit cognitif, avec une relation entre la topographie initiale des dépôts de protéine tau et les différents domaines cognitifs considérés. En revanche, aucune valeur pronostique n’a été observée pour le profil initial de l’atrophie corticale en IRM, les biomarqueurs protéiques du liquide cérébrospinal et l’imagerie de la protéine amyloïde en TEP.

Ce résultat est crucial pour améliorer la prise en charge des patients et identifier les malades à haut risque évolutif pour les essais thérapeutiques.

Ces travaux issus des études SHATAU7 et IMATAU promues par le GHU Paris Psychiatrie & Neurosciences et le CEA font l’objet d’une publication dans la revue Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry.

Légende Figure : Représentation des régions corticales dans lesquelles la fixation du traceur tau est associée à l’évolution du déclin cognitif exprimé en termes d’efficience cognitive globale (MMSE), de mémoire verbale (memory score), de fonctions instrumentales (instrumental score) et de fonctions exécutives (executive score).

Contact : j.lagarde@ghu-paris.fr ou m.sarazin@ghu-paris.fr

Les microbes (virus, bactéries) aiment jouer à cache-cache pour que les médicaments ne les voient pas. Ils trouvent des petits recoins dans notre corps et savent se faire tout petits pour s’incruster et résister aux traitements. C’est le cas notamment du virus du VIH dont les réservoirs résistent encore et toujours aux thérapies que les patients doivent prendre à vie. C’est aussi le cas de la coqueluche dont une résurgence est observée depuis 20 ans suite à un changement de vaccin. Débusquer ces réservoirs, comprendre les résistances et améliorer les traitements, voilà les enjeux majeurs de la recherche contre les maladies infectieuses !

La plateforme de radiochimie du Service Hospitalier Frédéric Joliot (Institut Joliot, CEA Paris-Saclay) fabrique des radiotraceurs originaux marqués avec des émetteurs de positons tels que le fluor-18 (t1/2 = 109,8 minutes) ou le zirconium-89 (t1/2 = 78,4 heures) pour cibler ces réservoirs infectieux. Pour le projet RHIVIERA (financement l’ANRS) en collaboration avec le laboratoire IDMIT (Institut Jacob, CEA Paris-Saclay, site de Fontenay-aux-Roses) et le consortium industriel ViiV, la plateforme de radiochimie a radiomarqué au fluor-18 et de façon isotopique (sans modification de structure) le dolutégravir, un antirétroviral utilisé en trithérapie. Les premières images par tomographie par émissions de positons (TEP) ont été réalisées, sur l’animal, pour étudier la distribution de ce médicament dans les réservoirs et comprendre les résistances. Toujours pour RHIVIERA, la plateforme a également marqué au zirconium-89 un anticorps spécifique du VIH pour cibler ces mêmes réservoirs avec précision.

Autre pathogène, autre projet : CoqTEL (financement France Life Imaging) également en collaboration avec le laboratoire IDMIT, s’est intéressé au radiomarquage de deux anticorps au zirconium-89 ciblant la bactérie B. pertussis, responsable de la maladie de la coqueluche. Leur biodistribution a été étudiée par imagerie TEP avant le passage dans des modèles précliniques d’infection. Enfin, la plateforme de radiochimie fabrique du 2-fluoro-2-désoxysorbitol marqué au fluor-18. Synthétisé très facilement à partir du 2-[18F]fluoro-2-désoxy-D-glucose ou [18F]FDG, le « gold strandard » des traceurs pour l’imagerie TEP, ce sucre très apprécié des bactéries Gram négatives permettra leur détection dans de nombreuses applications où les antibiotiques ne sont pas efficaces.

Contact : Fabien Caillé (fabien.caille@cea.fr)

Plug In Labs Université Paris-Saclay : cliquer ICI

La plateforme de radiochimie du CEA / Paris-Saclay (Institut Joliot, SHFJ, BioMaps, Orsay) a pour vocation de synthétiser des radiotraceurs pour la recherche biomédicale et préclinique, en particulier pour l’imagerie par tomographie d’émission de positons, à partir d’émetteurs de positons produits sur site (carbone-11, oxygène-15, fluor-18) ou importés (par exemple zirconium-89). L’imagerie TEP est réalisée sur site mais les radiotraceurs peuvent également être distribués à d’autres laboratoires équipés de caméras.

Le Prix de la Chancellerie des Universités de Paris et de l'Académie Nationale de Médecine (20 000€) est décerné par l’Académie nationale de médecine récompense et encourage Solène MARIE pour sa thèse sur l’imagerie translationnelle pour la mise en évidence des répercussions pharmacocinétiques des transporteurs de médicaments.

Solène Marie (PharmD, PhD) est chercheuse post-doctorante à l’Université d’Arizona. Elle a réalisé son travail de thèse en tant qu’assistante hospitalo-universitaire au GHU Paris-Saclay, où elle exerçait des fonctions de radiopharmacien hospitalier (AP-HP), d’enseignement (UFR de Pharmacie UPSaclay) et de recherche (BioMaps).

Son travail de recherche vise à développer des méthodes d’imagerie moléculaire permettant de visualiser, quantifier et comprendre les systèmes de transporteurs qui régissent la distribution tissulaire des médicaments vers les organes cibles et vulnérables.