Un atlas de l’épigénome de la tomate révèle que KRYPTONITE modèle l’organisation tridimentionelle (3D) du génome en contrôlant la distribution d’H3K9ac. Dans une étude publiée dans PNAS, les chercheurs de l'équipe ChROMD (Institut des Sciences des Plantes Paris-Saclay - IPS2, CNRS/INRAE/UEVE/UParis/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) ont exploré l'impact des modifications d’histones sur la structure 3D du génome de la tomate (Solanum lycopersicum).

Grâce à des techniques avancées de séquençage à haut débit et de microscopie, l’équipe a analysé le paysage chromatinien du génome cette plante. L'étude a mis en évidence un paysage épigénétique complexe et varié, révélant différents états de la chromatine caractérisés par des modifications d’histones différentes et associés à la formation d'hétérochromatine et à la répression des gènes.

En utilisant une approche génétique, les chercheurs ont également démontré que les modifications des histones entraînent la formation d'interactions chromatiniennes associées à la co-régulation de loci regroupés spatialement.

Ils ont notamment utilisé le mutant KRYPTONITE (kyp), caractérisé par des défauts dans le dépôt de la modification d’histone H3K9me2. L'étude a révélé que l'absence de H3K9me2 dans ce mutant était associée à un dépôt ectopique de H3K9ac. Ce remplacement d’une marque par une autre modifie les interactions entre ces régions et d’autres parties du génome, et donc l’organisation 3D globale de la chromatine.

Cette découverte met en lumière le rôle crucial de H3K9ac dans l'organisation 3D de la chromatine et fournit des informations précieuses sur le rôle des modifications épigénétiques chez cette plante d'importance agronomique.

Contact : moussa.benhamed@universite-paris-saclay.fr

La maladie de Sjögren est une maladie auto-immune systémique. Les cellules épithéliales des glandes salivaires (SGEC) jouent un rôle clé dans la pathogénie de la maladie de Sjögren (SjD), agissant à la fois comme cibles de l'auto-immunité et contributeurs aux réponses inflammatoires. Récemment, l'importance des modifications post-transcriptionnelles de l'ARN, en particulier la méthylation N6-méthyladénosine (m6A), a été mise en évidence dans la régulation génique. Cependant, le rôle des modifications m6A dans la fonction des SGEC et leur implication dans les maladies auto-immunes, notamment la SjD, restaient jusqu'ici inexplorés.

Dans une étude publiée dans Annals of the Rheumatic Diseases, les chercheurs de l’UMR-S 1184, IMVA-HB (Center for Immunology of Viral Infections and Autoimmune Diseases, INSERM/CEA/UPSaclay, Le Kremlin Bicêtre) et leurs collaborateurs ont étudié le rôle des m6A dans les SGEC et son impact sur la pathogénie du SjD. Ils ont découvert que la voie de méthylation m6A agit comme un mécanisme de rétroaction négatif sur la signalisation des interférons, limitant ainsi l'inflammation excessive. De plus, une déficience en METTL3, enzyme catalysant les modifications m6A, dans les SGEC en réponse à l'inflammation entraîne une production anormale d'ARN double brin endogène, contribuant à la pathogenèse du SjD.

Ainsi, cette étude met en lumière le rôle critique de la méthylation m6A dans la régulation des SGEC et son impact sur le SjD. En approfondissant notre compréhension de ces mécanismes, nous pourrions envisager de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblées, offrant ainsi l'espoir d'améliorer la qualité de vie des patients.

Contact : rami.bechara@universite-paris-saclay.fr

Dans un article de synthèse publié dans Microbiologie and Molecular Biology Reviews, l’équipe « Commensalisme et Pathogénèse des Entérocoques » de Pascale Serror de l’Institut MICALIS (Inrae/AgroParisTech/UPSaclay, Jouy-en-Josas), en collaboration avec l’équipe de K. Kline à Genève, résume et discute les connaissances actuelles des interactions entre Enterococcus faecalis et les cellules hôtes. La découverte la plus récente est l'existence d'un mode de vie intracellulaire de E. faecalis qui peut se répliquer dans différentes cellules hôtes. A l’instar d’autres pathogènes longtemps considérés comme uniquement extracellulaire, E. faecalis a la capacité d’adhérer, d’entrer, de persister et de se diviser dans un large éventail de cellules de mammifères.

Pour étayer ce nouveau paradigme de mode de vie intracellulaire, l’article résume la manière dont E. faecalis adhère aux cellules de l'hôte, y pénètre et y survit. Il aborde également le devenir de E. faecalis une fois internalisé dans les cellules et ses stratégies pour échapper aux défenses cellulaires de l'hôte. Enfin, cet article souligne la nécessité de comprendre les mécanismes de l’infection cellulaire par E. faecalis et de déterminer les conséquences physiopathologiques de ce mode de vie chez l’hôte.

Légende Figure : Cellules de mammifères infectées par E. faecalis (canal vert : bactéries intracellulaires ; canal rouge : bactéries extracellulaires).

Contact : cristel.archambaud@inrae.fr ou pascale.serror@inrae.fr

Luiz Domeignoz-Horta est un écologiste microbien qui s'intéresse au moment et au lieu où « qui est là » compte pour le fonctionnement des écosystèmes. Il combine des expériences en laboratoire avec des manipulations sur le terrain, des mesures biogéochimiques et des approches moléculaires pour mieux comprendre le fonctionnement des sols. L'un des thèmes clés de sa recherche est la façon dont la diversité détermine le fonctionnement des écosystèmes. Son intérêt pour ce thème a été largement suscité lors de son doctorat où il a évalué l'effet des pratiques agricoles sur les bactéries liées au cycle de l'azote et leur relation avec les émissions de N2O. il a montré que la diversité des bactéries réductrices de N2O du sol est négativement liée à la proportion de N2O émis par les sols agricoles. Cela l'a amené à se demander si la diversité pouvait également avoir un impact sur des propriétés plus générales telles que l'efficacité d'utilisation du carbone.

Ainsi, pour son premier postdoctorat, Luiz il a développé une expérience pour évaluer comment la diversité microbienne affecte l'efficacité d'utilisation du carbone microbien. Il a montré que la diversité microbienne détermine l'efficacité avec laquelle les microbes utilisent le carbone dans le sol et que les facteurs abiotiques (c'est-à-dire l'humidité) peuvent moduler cette relation. Dans son dernier travail qui vient d’être accepté dans la revue Nature Communications, il a étudié les relations entre la diversité végétale et les microorganismes du sol, en montrant que la diversité végétale influence les interactions microbiennes et l'efficacité d'utilisation du carbone dans la rhizosphère et la rétention potentielle de carbone dans le sol. Ces résultats mettent en lumière la manière dont les agriculteurs peuvent mettre en œuvre des pratiques plus durables. L'ensemble de ces résultats nous aidera à mieux comprendre les mécanismes par lesquels la diversité microbienne du sol est importante pour la formation de matière organique qui persiste dans le sol et à comprendre comment les agriculteurs peuvent mettre en œuvre des pratiques plus durables.

Luiz a récemment rejoint l’UMR ECOSYS - Ecologie fonctionnelle et écotoxicologie des agroécosystèmes (INRAE/AgroParisTech/UPSaclay, Palaiseau) dans le cadre d'une Chaire de Professeur Junior INRAE (CPJ). Son premier projet au sein d’EcoSys consiste à mieux comprendre les processus biochimiques déterminant la rétention du carbone dans les sols dans le contexte de la transition agroécologique et du changement climatique. Il a montré comment la diversité végétale régit des processus pertinents pour le cycle du carbone dans le sol en agriculture. Un grand nombre d'études ont déjà souligné que la diversité végétale est importante pour d'autres fonctions écosystémiques, mettant l'accent sur la nécessité d'une « intensification écologique » au sein des agroécosystèmes. Pour progresser davantage, il faut intégrer nos connaissances écologiques concernant les agroécosystèmes aux contraintes sociales et économiques liées à la modification des pratiques agricoles.

« La réponse à de nombreux défis de l'humanité se trouve dans la nature ! Étudions-la ! »

Contact : luiz.domeignoz-horta@inrae.fr

Le prix Nobel de médecine a été décerné lundi 7 octobre aux Américains Victor Ambros et Gary Ruvkun pour leur découverte du micro-ARN, nouvelle classe de molécule ARN minuscule jouant un rôle crucial dans la régulation de l’activité des gènes. Les micro-ARN « sont d’une importance fondamentale pour le développement et le fonctionnement des organismes », a déclaré le jury dans un communiqué.

MM. Ambros, 70 ans, et Ruvkun, 72 ans, ont publié, en 1993, dans deux articles séparés, leurs découvertes sur « un nouveau niveau de régulation des gènes » qui s’est révélé décisif. En collaboration, mais travaillant séparément, ils ont mené des recherches sur un ver rond d’un millimètre, C. elegans, afin de déterminer pourquoi et quand les mutations cellulaires se produisaient.

Lire la suite de l’article dans Le Monde et les articles dans Libération, Ouest France, Sciences et Avenir et Le HuffPost

La transplantation rénale est le meilleur traitement de l’insuffisance rénale terminale améliorant la survie et la qualité de vie des malades. Par contre elle nécessite un traitement immunosuppresseur à vie qui peut favoriser des infections. L’une des plus fréquente est la néphropathie associée au polyomavirus BK (BKPyVAN). Elle est liée à la réactivation BKPyV à partir du rein transplanté et entraine une perte du greffon.

Dans une étude publiée dans Kidney International Reports, les scientifiques de l’équipe du Pr Antoine Durrbach de l’UMR-S 1186 (Inserm/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif), ont montré qu’au cours de la BKPyVAN, les malades avaient une perte des fonctions spécifiques (prolifération, sécrétion de cytokines, cytotoxicité) des lymphocytes T spécifiques du BKPyV et non contre d’autres virus (CMV, EBV). Ces altérations fonctionnelles sévères sont associées au phénotype épuisé des lymphocytes T (LT) CD4 et CD8 spécifiques du BKPyV (surexpression des récepteurs inhibiteurs (PD1, CTLA4, TIGIT et TIM3)). Ce dysfonctionnement des LT est associé également à une faible divergence du HLA de classe II entre donneur-receveur. In vitro, le remplacement des L T CD4 par des LT CD4 allogéniques ayant une divergence HLA Classe II plus importante et provenant de malades ayant une BKPyVAN permet de restaurer la réponse des LT CD8 spécifiques du BKPyV.

Ces résultats démontrent que dans le contexte allogénique avec une divergence HLA donneur-receveur de classe II plus élevée, les cellules T CD4 allogéniques peuvent apporter une aide qui maintient les réponses des cellules T CD8 spécifiques du BKPyV pour mieux contrôler la réplication du BKPyV et peut protéger contre la BKPyVAN.

Contact : antoine.durrbach@inserm.fr

L'expansion et l'intensification de l'agriculture ont entraîné une perte de carbone dans les sols qui s’accélère. Comme les agroécosystèmes couvrent plus de 40% de la surface terrestre, ils doivent faire partie de la solution mise en œuvre pour atténuer le changement climatique.

Dans une étude publiée dans Nature Communications les chercheurs de l‘INRAE (UMR ECOSYS - Ecologie fonctionnelle et écotoxicologie des agroécosystèmes, INRAE/AgroParisTech/UPSaclay, Palaiseau) avec une équipe internationale ont évalué comment la diversité des plantes en interculture avec l’orge impacte des processus du cycle du carbone dans les racines. Ils ont montré que la diversité des plantes augmente la production de biomasse végétale sans réduire le rendement de l’orge. Cette diversité a eu aussi un impact positif sur les interactions entre les microorganismes dans le sol et sur leur efficacité d'utilisation du carbone. Cela signifie qu’une proportion plus importante de carbone a été allouée pour la génération de biomasse microbienne que pour la respiration quand la diversité végétale est élevée.

Alors que l'Union Européenne discute des changements à apporter à la PAC pour améliorer la durabilité du secteur agricole, leurs résultats montrent que l'augmentation de la diversité peut être une stratégie pour accroître la teneur potentielle en carbone des sols. Les mécanismes politiques visant à promouvoir l'« agriculture du carbone » doivent prendre en considération la menace à laquelle les petits agriculteurs sont confrontés et doivent offrir un soutien à ces agriculteurs qui souhaitent introduire des pratiques plus durables.

Contact : luiz.domeignoz-horta@inrae.fr

La colibactine est une molécule produite par les bactéries intestinales qui est un facteur de virulence et un cancérigène.

Dans une étude récemment publiée dans mSystems, des chercheurs du Genoscope (CEA/UPSaclay, Evry) ont identifié des molécules qui répriment l'activité de la colibactine, ce qui pourrait conduire à de nouvelles méthodes pour réduire la génotoxicité de la colibactine et ses effets tumorigènes.

Contact : atolonen@genoscope.cns.fr

Dans une étude publiée dans Molecular & Cellular Proteomics, les scientifiques du laboratoire Li2D (SPI/DMTS CEA-Joliot/UPSaclay, Marcoule) ont développé une méthode innovante basée sur la protéotypage par spectrométrie de masse en tandem pour l'identification des virus.

Contrairement aux méthodes conventionnelles, qui se limitent à des cibles spécifiques, cette nouvelle approche ne nécessite pas de connaissance préalable de la composition de l'échantillon. Les chercheurs ont utilisé une préparation de peptides rapide et économique, suivie d'une analyse par chromatographie liquide couplée à un spectromètre de masse haute résolution. Ils ont validé leur méthode sur une multitude d’échantillons tels que des échantillons de salives ou de fèces, permettant d'identifier avec succès 23 espèces virales distinctes dans des matrices à fort intérêt clinique.

Cette méthode constitue une avancée significative dans le domaine du diagnostic des infections virales et promet un bel avenir aux techniques basées sur la protéomique.

Contact : clement.lozano@cea.fr

L'élevage bovin français est confronté à un défi majeur : la gestion de la consanguinité et son corollaire, l'apparition d'anomalies génétiques récessives affectant la santé et la durabilité des troupeaux. Une étude preuve de concept menée par les généticiens d’INRAE (unité de Génétique Animale et Biologie Intégrative – GABI, INRAE/AgroParisTech/UPSaclay, Jouy-en-Josas), en partenariat avec l’Institut de l’élevage (IDELE), ELIANCE, les 4 écoles vétérinaires françaises (ENVF) et les principaux organismes et entreprises de sélection français, propose une nouvelle approche pour identifier et contrer ces anomalies. Mettant à profit les grandes bases de données générées pour la sélection des bovins, cette méthode appelée HHED (Homozygous Haplotype Enrichment/Depletion) a fait l’objet d’une publication dans Genome Biology.

Grâce à l’analyse des données génomiques et des parcours de vie de millions de bovins, la méthode HHED a permis de détecter 33 nouvelles régions du génome associées à une augmentation du risque de mort juvénile et/ou une réduction de la vie productive des femelles homozygotes. Parmi les découvertes majeures, une mutation génétique, à l'origine du syndrome BLIRD, a été identifiée chez la race Holstein. Ce syndrome, non détecté pendant plus de 40 ans, provoque des retards de croissance et affecte l’immunité intestinale.

Ces avancées offrent des perspectives prometteuses pour améliorer la santé et la durabilité des élevages bovins.

Lire le communiqué de presse INRAE

Contact : florian.besnard@idele.fr

Camille Gelot Vincent est chercheuse en biologie moléculaire, spécialisée dans l'étude des mécanismes de réparation de l'ADN, en particulier des cassures double-brin (CDB), un domaine clé pour la stabilité génomique et la lutte contre le cancer.

Elle a obtenu son doctorat en biologie moléculaire à l'Université Pierre et Marie Curie (Sorbonne Université) en 2014, où elle a mené des recherches sur les voies de réparation des CDB par jonction d’extrémités non-homologues (NHEJ) et la jonction alternative d’extrémités non-homologues (alt-EJ) au sein de l'Institut Gustave Roussy. Ses travaux ont permis d'éclairer le rôle essentiel du complexe de cohésion dans le maintien de la stabilité du génome, en empêchant les réarrangements chromosomiques responsables de l'instabilité génétique, souvent liée au développement du cancer.

Après sa thèse, Camille a poursuivi un premier post-doctorat au Memorial Sloan-Kettering Cancer Center à New York. Là, elle s'est concentrée sur la régulation de la réplication de l'ADN et la division cellulaire, notamment le rôle de la kinase CDC7 dans l’activation des origines de réplication tardives lors de la réplication de l'ADN. Elle a ensuite rejoint en 2018 l'Institut Curie où elle a approfondi ses recherches sur les mécanismes alternatifs de réparation des CDB, en particulier le rôle de la Polymérase Thêta (Polθ) dans les cellules cancéreuses déficientes en recombinaison homologue. Ses travaux ont ouvert de nouvelles perspectives thérapeutiques dans le traitement des cancers résistants aux inhibiteurs de PARP.

En 2023, Camille a été recrutée en tant que chercheuse au CEA, à l'Institut de Biologie François Jacob au sein de l’UMR Stabilité Génétique, Cellules souches et Radiations - SGCSR/iRCM (UMR 1274 UParis/UPSaclay/INSERM/CEA-Jacob, Fontenay-aux-Roses), dans le laboratoire de la Dr Pascale Bertrand. Son projet de recherche actuel se concentre sur la caractérisation des mécanismes de réparation de l'ADN après irradiation, avec pour objectif d'améliorer les approches thérapeutiques en radiothérapie. Ses travaux s'inscrivent dans une volonté d'application clinique, visant à développer des thérapies plus ciblées et efficaces contre les cancers résistants à la radiothérapie.

Engagée dans des initiatives pour promouvoir la place des femmes en science, elle est également membre de l'association "Femmes & Sciences", où elle œuvre pour encourager les jeunes filles à poursuivre des carrières scientifiques.

« Ne vous résignez jamais » - Gisèle Halimi

Contact : camille.gelot@cea.fr

Alexis Elbaz est neurologue et directeur de recherche Inserm dans l’équipe « Exposome et hérédité » au sein du Centre de recherche en Epidémiologie et Santé des Populations – CESP (UMR-S 1018 Inserm/UVSQ/UPSaclay, Villejuif). Son objectif ? Que la maladie de Parkinson ne soit plus une fatalité. En découvrant des facteurs de risque ou d’autres, protecteurs, ses travaux fournissent des données pour envisager une prévention de la maladie dont la prévalence ne fait que croître en raison du vieillissement de la population.

Le Magazine de l’Inserm (N°62 de septembre 2024), en page 20-21, dresse le portrait de cette figure clé de la recherche sur la maladie de Parkinson en France.

Contact : alexis.elbaz@inserm.fr

La réponse est clairement oui, comme le montre l’étude récemment publiée dans American Journal of Kidney Disease par l’équipe d’Epidémiologie clinique du Centre de recherche en Epidémiologie et Santé des Populations – CESP (UMR-S 1018 Inserm/UVSQ/UPSaclay, Villejuif), qui coordonne la cohorte Investissement d’Avenir CKD-REIN (Chronic Kidney Disease-Renal Epidemiology and Information Network). S’il est bien établi que le sexe féminin a un effet « protecteur » sur le risque cardiovasculaire en population générale, on ne sait pas si et comment la maladie rénale chronique (MRC), qui accroit considérablement ce risque, modifie cet avantage des femmes.

Dans CKD-REIN, les investigateurs ont suivi pendant 5 ans les évènements cardiovasculaires survenus dans un échantillon représentatif de 1044 femmes et 1976 hommes avec une MRC. Au stade modéré de la MRC, le risque observé d’évènement de type athéromateux (maladie des artères coronaires, cérébrales ou périphériques) était plus faible chez les femmes que chez les hommes. Cet avantage, en partie due à un meilleur profil de risque cardiovasculaire des femmes, tendait à disparaitre totalement avec la baisse de la fonction rénale (Figure). A l’inverse, le risque d’évènement cardiovasculaire de type non athéromateux (insuffisance cardiaque, fibrillation auriculaire) était aussi élevé dans les deux sexes, quelque que soit le niveau de fonction rénale.

Ces résultats contribuent à clarifier les rôles respectifs de la MRC et des facteurs liés au sexe et au genre dans la maladie cardiovasculaire. Ils incitent à considérer les femmes avec une MRC à haut risque cardiovasculaire comme les hommes, et soulignent l’importance de la prise en compte du sexe et du genre dans toute étude clinique ou épidémiologique dans ce domaine.

Légende Figure : Hazard ratios cause-spécifique d’évènement cardiovasculaire athéromateux chez les femmes comparées aux hommes selon le niveau de fonction rénale (évaluée par le débit de filtration glomérulaire) à l’inclusion, ajustés sur les facteurs suivants : âge, niveau d’éducation, tabac, obésité, diabète, pression artérielle, lipides, albuminurie, hémoglobine, médicaments. Au stade modéré de la MRC (violet), les femmes ont moins de risque d’évènement cardiovasculaire athéromateux que les hommes. Au stade sévère de la MRC (vert), leur risque est aussi élevé que celui des hommes.

Contact : benedicte.stengel@inserm.fr

Le carcinome épithélial de l'ovaire de haut grade (EOC) représente la majorité des cancers de l'ovaire et constitue une cause majeure de mortalité chez les femmes dans le monde, avec plus de 200 000 décès par an. Environ 70% des patientes sont diagnostiquées à un stade avancé ou avec des métastases à distance.

Dans une étude publiée dans Clinical Cancer Research, les scientifiques du groupe de prédicteurs moléculaires de l’UMR-S 981 (INSERM/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif), en collaboration avec 14 centres français, ont étudié l’évolution du microenvironnement immunitaire tumoral (iTME) dans le cancer de l’ovaire après la chimiothérapie néoadjuvante (NACT). Pour définir la composition de l'iTME dans des échantillons d’EOC avant et après la NACT, un profilage immunitaire a été réalisé sur la cohorte CHIVA. Plusieurs biomarqueurs de cellules et co-régulateurs immunitaires ont été étudiés de manière prospective.

Au moment du diagnostic, les patientes avec des tumeurs riches en cellules T CD8+ et HLA-I+ étaient associées à un meilleur pronostic. Après la NACT, l’augmentation du ratio CD8+/Foxp3+ et l'afflux de cellules T CD8+ favorisaient une surveillance immunitaire et prédisaient de meilleurs résultats.

Cette étude met en évidence l’existence de plusieurs types de microenvironnements immunitaires lors de l'évolution tumorale, et montre comment l'impact de la NACT sur l'iTME est hétérogène. L'analyse multiplexée spatiale du regroupement des patientes révèle plusieurs sous-populations immunitaires dans l’EOC et pourrait orienter les futures approches thérapeutiques personnalisées. Cibler différents points de contrôle immunitaire, plus prévalents dans le cancer ovarien que le PD-L1, pourrait exploiter plus efficacement l'immunité anti-tumorale dans ce cancer résistant à l'immunothérapie anti-PD-L1.

Légende Figure : Clustering des tumeurs ovariennes post-NACT selon leur microenvironnement immunitaire. A) Heatmap montrant le regroupement des échantillons de tumeurs ovariennes basé sur leur profil immunitaire cellulaire post-NACT. Trois groupes sont identifiés : BinfTinf élevé, Tinf faible et désert. B) Images représentatives d'immunofluorescence des clusters BinfTinf élevé, Tinf faible et désert post-NACT.

Contact : mariaisabel.yaniz-galende@gustaveroussy.fr

La sérotonine est très probablement impliquée dans la physiopathologie de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). La tryptophane hydroxylase (TPH) est l’enzyme qui assure l'étape limitante de la biosynthèse de la sérotonine par hydroxylation du tryptophane en 5-hydroxytryptophane. Le rodatristat éthyl est un inhibiteur direct et réversible de TPH-1, biodisponible par voie orale, qui supprime la production périphérique de sérotonine sans effets sur le système nerveux central, car le médicament ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique. Les données précliniques ont démontré une réduction du remodelage vasculaire pulmonaire dans un modèle de rongeur d’hypertension pulmonaire traité par rodatristat éthyl. Par ailleurs, le médicament a été bien toléré par des volontaires sains au cours de l'étude de phase 1.

L’étude ELEVATE-2 (NCT04712669) publiée dans The Lancet Respiratory Medicine était un essai multicentrique de phase 2b, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, portant sur le rodatristat éthyl pour le traitement de l’HTAP. Le critère d'évaluation principal était la variation en pourcentage des résistances vasculaires pulmonaires (RVP) mesurées par cathétérisme cardiaque entre le début de l'étude et la semaine 24. Les participants qui ont terminé la période de traitement de 24 semaines ont été invités à poursuivre l'étude dans le cadre d'une extension ouverte. Cette phase ouverte a été interrompue suite à l'examen des résultats non masqués de l'étude principale. En effet, le pourcentage de changement des RVP a favorisé le placebo (Figure) : +5,8% dans le groupe placebo, +63,1% sous rodatristat ethyl à la dose de 300 mg deux fois par jour, et +64,2% (18-0) sous rodatristat ethyl à la dose de 600 mg deux fois par jour. Des effets indésirables ayant entraîné l'arrêt de l'étude ont été signalés chez 8% des patients du groupe placebo, 11% des patients du groupe rodatristat éthyl 300 mg et 11% des patients du groupe rodatristat éthyl 600 mg. Il y a eu un décès dans le groupe rodatristat ethyl 300 mg.

Ces résultats indiquent que la réduction des concentrations périphériques de sérotonine par le rodatristat éthyl a un effet négatif sur l'hémodynamique pulmonaire et la fonction cardiaque chez les patients HTAP. Ces résultats suggèrent que la manipulation de cette voie n’est pas appropriée pour le traitement de l’HTAP.

L'étude et les analyses effectuées ont été financées par Enzyvant Therapeutics (maintenant Sumitomo Pharma America). Le centre de référence de l'hypertension pulmonaire (Hôpital Bicêtre, AP-HP) et l’UMR-S 999 « Hypertension pulmonaire : physiopathologie et innovation thérapeutique » (INSERM/UPSaclay, Le Plessis-Robinson et Le Kremlin-Bicêtre) ont participé à la réalisation de cet essai thérapeutique.

Légende Figure : Variation en pourcentage des résistances vasculaires pulmonaires entre le début de l'étude et la semaine 24 dans la population en intention de traiter (étude ELEVATE-2). (A) Variation moyenne en pourcentage des résistances vasculaires pulmonaires. (B) Variation moyenne des résistances vasculaires pulmonaires (une valeur supérieure à 0 indique une aggravation et une valeur inférieure à 0 une amélioration).

Contact : marc.humbert@universite-paris-saclay.fr

Dans une étude publiée dans Plant Physiology, les scientifiques de l’équipe GAS (Glycanes et Signalisation) de l’Institut Jean-Pierre Bourgin – IJPB (INRAE/AgroParisTech/UPSaclay, Versailles) ont découvert un nouvel inhibiteur de la biosynthèse de la cellulose (CBI) nommé le P4B (2-phényl-1-[4-(6-(piperidin-1-yl)pyridazin-3-yl)piperazin-1-yl)butan-1-one). Ils ont pour cela réalisé un crible chimique afin d’identifier des molécules capables d’inhiber la croissance d’Arabidopsis thaliana. Ils ont également isolé un mutant appelé cesa3pbr1 affecté dans le gène codant la sous-unité catalytique de la cellulose synthétase CESA3 qui est partiellement résistant au P4B.

Les traitements à court terme avec du P4B n’affectent pas la vitesse des complexes cellulose-synthase (CSC) mais entraînent une diminution de la densité des CSC dans la membrane plasmique sans modifier leur accumulation dans les compartiments associés aux microtubules. Cette action du P4B est différente de celles des autres CBI. Les auteurs ont observé ce phénomène dans le type sauvage mais pas chez le mutant. Ils ont ensuite montré que cette densité réduite est corrélée à une diminution de la sécrétion des CSC à la membrane plasmique et à des changements de la dynamique et de l’orientation des microtubules corticaux. A des échelles de temps plus longues, les réponses aux traitements avec du P4B ressemblent à celles des autres CBI.

Ces données suggèrent que le P4B cible directement CESA3 ou affecte une autre fonction cellulaire liée à la délivrance de la membrane plasmique des CSC et/ou à la dynamique des microtubules qui est contournée spécifiquement par des mutations de cesa3.

Contact : samantha.vernhettes@inrae.fr

Importante plateforme gérée par le Commissariat à l’énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA), le Genoscope d’Evry (Essonne) est connu pour avoir été, entre 1996 et 2003, le premier laboratoire à avoir séquencé le chromosome 14 de l’ADN humain.

Depuis, une partie de ses activités liées à la santé a été délocalisée en créant un centre spécialisé dans le domaine de la génomique environnementale. « C’est-à-dire une structure consacrée à la reconstitution ou à l’étude du profil génétique de tous les êtres vivants eucaryotes [à l’exclusion de l’homme] dont l’ADN, enfermé dans les noyaux des cellules, est long et difficile à décrypter », explique son directeur, Patrick Wincker, qui copilote Atlasea, un programme visant à collecter et à identifier les « génomes de référence » de quatre mille cinq cents organismes marins eucaryotes.

Lire la suite de l’article dans Le Monde

Le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) bénéficie de la compréhension des mécanismes de contraction, de relaxation et de prolifération des muscles lisses des artères pulmonaires. En effet, ces cellules contribuent au développement de l’HTAP et à ses conséquences délétères (essoufflement, handicap, insuffisance cardiaque droite, décès prématuré). Dans les trente dernières années, de nombreux médicaments ciblant les voies de la prostacycline, de l’endothéline-1, du monoxyde d’azote (NO) et de l’activine ont été mis sur le marché, faisant de l’HTAP une maladie rare remarquable par la richesse de ses innovations thérapeutiques. La plupart des traitements de l’HTAP sont des vasodilatateurs administrés par voie orale, sous-cutanée ou intraveineuse. Ils ont donc un effet systémique et pas sélectivement pulmonaire.

L'endothélium vasculaire est la couche la plus interne des vaisseaux sanguins, en contact avec le sang. L'endothélium utilise le NO pour relâcher les muscles lisses, provoquant ainsi une vasodilatation et un accroissement du débit sanguin. Le NO est synthétisé naturellement à partir de la L-arginine et de l'oxygène par plusieurs enzymes, les NO synthases. Le NO permet la relaxation des muscles lisses vasculaires par le biais d’un second messager intracellulaire, le GMPc produit à partir du GTP par la guanylate cyclase soluble (GCs). La dégradation du GMPc intervient quant à elle par l'action d’une enzyme, la phosphodiesterase de type 5 (PDE5). On peut donc augmenter les taux de GMPc intracellulaires par le biais de stimulateurs de la GCs ou d’inhibiteurs de PDE5. L’association de ces deux traitements administrés par voie orale est néanmoins contre-indiquée du fait d’un risque d’hypotension artérielle. De ce fait, une administration inhalée semble logique afin de limiter la vasodilatation systémique source d’hypotension, d’obtenir un effet sélectif de relaxation des artères pulmonaires et de pouvoir associer différents médicaments ciblant la voie du NO de façon plus sûre.

Le MK-5475 est un stimulateur de la GCs inhalé expérimental développé pour éviter les effets secondaires de la vasodilatation systémique. L'essai de phase 2 INSIGNIA-PAH (NCT04732221) a randomisé des adultes souffrant d’HTAP (sous traitement de fond stable selon les recommandations actuelles) à une dose unique quotidienne de placebo ou de trois doses de MK-5475 (32 µg, 100 µg ou 380 µg) par inhalation de poudre sèche pendant 12 semaines. L’objectif principal était de mesurer les résistances vasculaires pulmonaires (RVP) par cathétérisme cardiaque droit. Les objectifs secondaires comprenaient la distance de marche de 6 minutes (TM6), d'autres paramètres hémodynamiques, ainsi que la sécurité et la tolérance chez les participants atteints d'HTAP. 168 participants ont été randomisés, recevant déjà des inhibiteurs de PDE5 pour 93,5% d’entre eux, et traités par deux ou trois vasodilatateurs pour 85,1%. À la douzième semaine, les variations des RVP corrigées du placebo étaient de -9,2% (p=0,068) avec 32 µg, -22,0% (p<0,001) avec 100 µg, et -19,9% (p=0,002) avec 380 µg de MK-5475. Aucune différence du TM6 n'a été observée. Les événements indésirables liés au traitement et les événements indésirables graves ont été similaires dans tous les groupes de traitement.

En conclusion, cet essai thérapeutique de phase 2 suggère un effet pharmacodynamique ciblé de MK-5475 au niveau pulmonaire. Bien que le MK-5475 n'ait pas amélioré la capacité d'exercice des participants à cette étude, l'effet pharmacodynamique sélectif pulmonaire du MK-5475 soutient son utilité potentielle dans différentes formes d’hypertension pulmonaire, en particulier celles pour lesquelles les options thérapeutiques sont limitées, telles que l’hypertension pulmonaire associée à des maladies respiratoires chroniques comme la bronchopneumopathie chronique obstructive (NCT05612035 : INSIGNIA-PH-COPD).

L'étude et les analyses effectuées ont été financées par Merck Sharp & Dohme LLC. Le centre de référence de l'hypertension pulmonaire (Hôpital Bicêtre, AP-HP) et l’UMR-S 999 « Hypertension pulmonaire : physiopathologie et innovation thérapeutique » (INSERM/UPSaclay, Le Plessis-Robinson et Le Kremlin-Bicêtre) ont participé à la réalisation de cet essai thérapeutique dont les résultats sont publiés dans European Respiratory Journal.

Contact : marc.humbert@universite-paris-saclay.fr

Un essai clinique a été mené à Gustave Roussy (unité « Radiothérapie Moléculaire et Innovations Thérapeutiques » UMR-S 1030 INSERM/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif) pour évaluer la faisabilité, la sécurité et l’efficacité de l’injection de nanoparticules théranostiques appelées AGuIX®. Celles-ci ont été administrées par voie intraveineuse à des patientes atteintes de cancers du col de l’utérus localement avancés au cours de leur radio-chimiothérapie et curiethérapie. Les AGuIX® présentent un double avantage : elles agissent à la fois comme agent de contraste pour l’imagerie par résonance magnétique (IRM) mais permettent également d’amplifier l’effet des rayonnements dans la tumeur.

L’étude publiée dans ACS Nano montre qu’aucun effet toxique limitant la dose à administrer n’a été observé et confirme l’élimination rapide des nanoparticules par voie urinaire. Une rémission complète de la tumeur primaire a été observée pour les 12 patientes incluses, à l’exception d’une patiente qui a présenté une récidive tumorale à distance. Enfin, la méthode de quantification des nanoparticules présentée dans ce travail et basée sur l’imagerie IRM pourrait permettre d’ajuster les doses délivrées en fonction des captations observées dans les tumeurs des patientes pour personnaliser encore davantage les traitements.

Légende Figure : Efficacité antitumorale des nanoparticules AGuIX® combinées à une chimioradiation à base de platine et à une curiethérapie. A) Diagramme de Swimmer des données de survie. B) Exemple de rémission complète pour une tumeur volumineuse de stade IIB. La figure montre une imagerie par IRM axiale pondérée en T2 avant tout traitement (B), puis au moment de la curiethérapie avec applicateur in situ (C), puis 5 mois plus tard (D), puis à 12 mois avec un signal hypo-T2 typique suggérant un processus fibrotique (E).

Contact : pauline.maury@gustaveroussy.fr

L’infection sexuellement transmissible (IST) par Chlamydia trachomatis (CT) est un problème de santé publique avec environ 128,5 millions de nouvelles infections dans le monde en 2020. Il n’y a pas de vaccin contre cette infection qui est très fréquente notamment chez les jeunes femmes. Elle induit une inflammation locale avec une production de cytokines et un recrutement de cellules immunitaires comme les neutrophiles. L’infection à CT est souvent asymptomatique mais peut induire de graves séquelles, dont l’infertilité chez la femme. Un des vecteurs principaux de transmission sexuelle de CT étant le sperme, il est essentiel de mieux comprendre son impact sur l’infection et l’immunité.

Dans une étude publiée dans Scientific Reports, les scientifiques du Laboratoire Immunité et Transmission - LIT (CEA/INSERM/UPSaclay, Fontenay aux-Roses) ont démontré in vitro que le liquide séminal (LS - fraction acellulaire du sperme), inhibe l’infection par CT de cellules épithéliales endocervicales (premières cibles de ce pathogène) ainsi que la production de cytokines. De plus, le LS induit une altération de l’expression des gènes des cellules infectées par CT. Enfin, le phénotype et la fonction des neutrophiles sont modifiés lorsqu’ils sont exposés au surnageant des cellules en présence ou non de liquide séminal.

L’ensemble de ces résultats suggère que le LS a un effet important sur l’immunité locale et lors des premières étapes de l’infection par CT. Ceci démontre qu’il est essentiel de prendre en compte les différents facteurs environnementaux comme le sperme lors d’études impliquant les ISTs et lors du développement de stratégies préventives contre les ISTs.

Légende Figure : Effet du LS (=SP) sur l’infection par CT des cellules A2EN. Les cellules ont été infectées ou non avec CT (MOI 12) en présence ou non de différentes dilutions d’un pool de SP humain. (A) Le pourcentage d’infection a été déterminé par immunofluorescence. Filament d’actine en vert (Phalloïdine), le noyau en bleu (DAPI), CT en rouge (anticorps anti-HSP60). (B) Pourcentage d’infection à 24h post infection.

Contact : elisabeth.menu@cea.fr

Dans une étude récemment publiée dans Nature Communications, les scientifiques du laboratoire d’Isabelle Richard (UMR-S 951 Integrare Inserm/UEVE/UPSaclay, Généthon, Evry) ont développé une nouvelle génération de virus adéno-associé (AAV) qui cible spécifiquement les muscles squelettiques.

En intégrant des motifs de liaison de l'intégrine alphaV beta6, un récepteur présent dans les muscles squelettiques, les chercheurs ont conçu un variant, LICA1, qui améliore la transduction musculaire de l'AAV, tout en réduisant la cible hépatique. LICA1 a montré une efficacité mais avec des doses beaucoup plus faibles, ce qui ouvre la voie à une thérapie génique plus sûre et plus efficace pour les maladies musculaires.

L’efficacité de LICA1 a été observée non seulement dans des modèles murins mais aussi chez les primates non humains, soulignant le potentiel de cette nouvelle approche pour des traitements futurs des maladies musculaires.

Contact : richard@genethon.fr

Dans une étude publiée dans Science of The Total Environment, les scientifiques du laboratoire Evolution, Génomes, Comportement, Ecologie - EGCE (CNRS/UPSaclay/IRD, Gif-sur-Yvette) ont étudié le comportement de vol et l'espérance de vie (grâce à un outil de suivi automatique) de plus de 1000 abeilles mellifères, le long d'un gradient paysager d'habitats semi-naturels dans les terres agricoles intensives. Ils ont constaté une nette accélération de la maturation comportementale des abeilles et une réduction de leur espérance de vie pendant la saison de pénurie alimentaire. Ils ont également constaté que des proportions plus élevées d’habitats semi-naturels autour des ruches atténuaient la maturation comportementale des abeilles et augmentaient leur espérance de vie.

Ces résultats plaident en faveur de la mise en œuvre de politiques visant à la conservation des habitats semi-naturels (par exemple, les prairies, les forêts et les haies) dans les paysages agricoles intensifs pour soutenir la survie des abeilles mellifères et la conservation des pollinisateurs.

Contact : fabrice.requier@ird.fr

Une étude collaborative, publiée dans Molecular Psychiatry et menée par des chercheurs de UNIACT/NeuroSpin (CEA, Gif-sur-Yvette), révèle des anomalies de la connectivité cérébrale fonctionnelle au repos dans la région des sous-noyaux de l'amygdale (centre des émotions), chez des patients atteints de trouble bipolaire. Ces anomalies, dépendantes de l'état d'humeur, dépressif ou maniaque, constituent de potentiels biomarqueurs et ouvrent la voie à de nouvelles cibles de traitement.

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Contact : pauline@favre-univ.fr

Suzette Delaloge, alumnus de la Faculté de médecine de l’Université Paris-Saclay, est une oncologue médicale de renommée internationale, spécialisée dans le cancer du sein. Elle dirige le programme Interception à Gustave Roussy, une initiative inédite dédiée à la prévention et au dépistage précoce des cancers chez les personnes à risque élevé.

Lire la suite de son portrait sur le site de UPSaclay