Life Sciences Université Paris-Saclay

Cette année, les docteurs de l’Université Paris-Saclay se sont distingués par l’excellence de leurs travaux de recherche : sept d’entre eux ont été récompensés par un prix de la Chancellerie des Universités de Paris.

Les prix décernés proviennent de revenus de dons et de legs consentis à l’ancienne Université de Paris allant de 1000 à 10000 euros. Ces sept jeunes docteurs de l’Université Paris-Saclay sont désormais les ambassadeurs de la diversité et de la pluridisciplinarité des travaux scientifiques menés dans nos différents laboratoires de recherche :

Trois prix ont été attribués à des lauréats travaillant dans le domaine des Sciences de la Vie sont :

• Le Prix Halimi est attribué au Docteur Myriam AMSALLEM pour sa thèse sur l’étude du Remodelage du Ventricule Droit dans l’Hypertension Pulmonaire: du Phénotypage approfondi à l'étude de la Protéomique (Laboratoire Hypertension Pulmonaire: Physiopathologie et Innovation Thérapeutique - UMR-S 999 Inserm/UPSaclay)
• Le 2ème Prix en Pharmacie est attribué au Docteur Diana LAMAA pour sa thèse sur la conception, synthèse et vectorisation de molécules apparentées à l'isocombrétastatine A-4 : exploration de nouvelles réactivités des composés diazo précurseurs (Laboratoire Biomolécules : Conception, Isolement et Synthèse - BioCIS CNRS/UPSaclay) 
• Le 1er Prix en Pharmacie est attribué au Docteur Myriam NABHAN pour sa thèse sur l’agrégation et immunisation contre les protéines thérapeutiques : étude de la maturation des cellules dendritiques et de la réponse lymphocytaire (Laboratoire Inflammation, Microbiome, Immunosurveillance – UMR-S 996 Inserm/UPSaclay)

Dans un article paru dans le European Journal of Medicinal Chemistry, Abdallah Hamze et ses collaborateurs de BioCIS (UMR 8076 CNRS/UPSaclay, Faculté de Pharmacie, Châtenay-Malabry, membre du LabEx LERMIT) ont conçu et synthétisé une série d'analogues pontés cycliques de l'isocombrétastatine A-4 (isoCA-4) avec des liens phényle ou pyridine. L'étude de relation structure-activité (SAR) démontre le rôle critique de la combinaison de la quinaldine comme anneau A, de la pyridine comme lien et de l'indole comme anneau B dans la même molécule, pour l'activité cytotoxique. Parmi tous les composés testés, le composé 40 a montré l'activité antiproliférative la plus élevée contre un panel de lignées cellulaires cancéreuses avec des valeurs de CI50 moyennes de 5,6 nM. Le composé 40 a montré une forte activité antiproliférative contre les cellules du carcinome du côlon (HT-29), qui sont résistantes à la combrétastatine A-4 et à l'isoCA-4, et il s'est avéré être 8000 fois plus actif que la CA-4 naturelle. Le composé 40 a également inhibé efficacement la polymérisation de la tubuline à la fois in vitro et dans les cellules, et induit l'arrêt du cycle cellulaire en phase G2/M. Ensuite, les chercheurs ont démontré que le composé 40 provoquait en fonction de la dose l'apoptose induite par la caspase des cellules K562 par dysfonctionnement mitochondrial. Enfin, ils ont évalué l'effet du composé 40 dans les cellules humaines non cancéreuses par rapport au composé de référence. Ils ont démontré que ce nouveau composé était 73 fois moins cytotoxique que l'isoCA-4 dans les lymphocytes du sang périphérique (PBL) quiescents.

En résumé, ces résultats suggèrent que le composé 40 représente un inhibiteur de tubuline prometteur qui mérite une étude plus approfondie.

Contact : abdallah.hamze@universite-paris-saclay.fr ou mouad.alami@universite-paris-saclay.fr

La Combrétastatine A-4 (CA-4), molécule isolée d’un saule sud-africain en 1989 a montré de remarquables activités antitumorales. La CA-4 est cytotoxique vis-à-vis de nombreuses lignées cancéreuses humaines et inhibe l’assemblage de la tubuline en microtubules. Il a été montré que la CA-4 détruit sélectivement les néovaisseaux tumoraux entraînant une rapide nécrose des tumeurs vascularisées. Si la CA-4 sous sa forme hydrosoluble, a reçu en 2016 le statut de médicament orphelin en Europe et aux USA pour différentes pathologies cancéreuses, ce (Z)-stilbène est relativement instable lors de son stockage, de son administration et de sa métabolisation puisque sa double liaison s’isomérise pour conduire à l’isomère (E) inactif.

En 2007, l’équipe COSMIT (UMR 8076 BioCIS, CNRS/UPSaclay, Faculté de Pharmacie, Châtenay-Malabry) a identifié l’isoCombrétastatine A-4 (isoCA-4), isomère non naturel de la CA-4 qui possède les mêmes propriétés antitumorales que la CA-4 et qui, du fait de sa structure chimique ne pouvant s’isomériser, est extrêmement stable. Ce composé a depuis été très étudié par de nombreuses équipes et ces travaux ont été recensés et discutés dans une revue qui vient de paraître dans le European Journal of Medicinal Chemistry au travers d’une étude de RSA. Il est ainsi montré que les différents sites de l’isoCA-4 (cycle A, B et espaceur) sont modulables pour conduire à des composés tout aussi prometteurs en termes d’activité.

Contact : olivier.provot@universite-paris-saclay.fr

Ce livre raconte la découverte d’un certain nombre de substances actives d’origine naturelle. Il est sur le fond tout à fait sérieux (y figurent, entre autres, toutes les formules de ces substances actives ainsi que les indications officielles de l’AMM des médicaments correspondants). Sur la forme par contre, l'auteur a essayé d'y mettre de l'humour. Pour ce faire, tous les moyens lui ont semblé bons, notamment le détournement d'images, le pastiche de publicité et le droit à la parole et/ou aux états d'âme pour tous (humains bien sûr, mais aussi animaux, végétaux, micro-organismes, molécules).

Guy Lewin a été de 1998 jusqu’à son départ à la retraite en 2013 professeur à  la faculté de pharmacie de l’UPSud (Châtenay-Malabry) au laboratoire de pharmacognosie de BioCIS (UMR 8076 CNRS/UPSud). Ses recherches ont surtout porté sur la synthèse, l’hémisynthèse et l’évaluation biologique d’alcaloïdes et de flavonoïdes. Depuis 2010, il est responsable du groupe de rédaction des définitions de pharmacognosie pour le dictionnaire de l'Académie nationale de Pharmacie.

Contact : guy.lewin@u-psud.fr

Synthétiser une molécule naturelle complexe et en même temps mieux comprendre son origine biosynthétique : tel est le défi que viennent de relever des chercheurs de l’Institut de chimie moléculaire et des matériaux d’Orsay (ICMMO) et du laboratoire « Biomolécules : conception, isolement, synthèse » (BioCIS, CNRS/Université Paris-Sud, Faculté de Pharmacie, Châtenay-Malabry, membre du LabEx LERMIT). Pour la première fois, ces chimistes ont réussi à synthétiser au laboratoire une famille d’alcaloïdes complexes à partir d’un précurseur synthétisé au laboratoire en employant une approche bio-inspirée. Ces travaux sont publiés dans Angewandte Chemie.

Quand la ressource naturelle est rare, la synthèse totale est une stratégie de choix pour obtenir une molécule d’intérêt biologique. Les objectifs techniques sont ainsi de réaliser la synthèse en un minimum d’étapes distinctes à partir de matières premières disponibles chez les fournisseurs scientifiques. Chacune des étapes doit être réalisée de manière sélective et efficace en termes de rendement. Au cours de la conception d’une stratégie de synthèse il faut choisir les étapes à réaliser et définir dans quel ordre les réaliser. Une des approches est de se poser la question de comment la molécule d’intérêt est produite dans la nature, puis de mimer ce chemin réactionnel au laboratoire. Cette démarche dite de « synthèse bio-inspirée » permet à la fois de concevoir une synthèse efficace mais aussi de vérifier des hypothèses de biosynthèse en validant la réactivité des intermédiaires.

Ainsi des chimistes de l’ICMMO et de BioCIS ont réalisé la synthèse d’alcaloïdes de la famille des mavacuranes. En adoptant une démarche de cyclisation bio-inspirée de leur précurseur commun, la geissoschizine, une synthèse efficace a été développée. En plus des avancées en synthèse, l’origine biosynthétique de cette famille est enfin mieux comprise après plusieurs décennies d’interrogations.

Parmi les molécules ciblées au cours de cette étude, la pléiocarpamine est une sous-unité constituant un des alcaloïdes parmi les plus complexes : la bipléiophilline. Ces résultats constituent une avancée significative vers une synthèse totale hautement efficace pour une substance naturelle aussi complexe.

Contact : erwan.poupon@u-psud.fr ou guillaume.vincent@u-psud.fr ou laurent.evanno@u-psud.fr

L'absence de la sous-unité GluN2B du récepteur NMDA dans les artères pulmonaires des patients atteints d'Hypertension Artérielle Pulmonaire augmente la prolifération et la migration des cellules musculaires lisses vasculaires pulmonaires dépendante du PDGF, suggérant un rôle des NMDAR composés de GluN2B comme frein au remodelage vasculaire pulmonaire. Ainsi l’atténuation de ce frein observée chez les patients pourrait contribuer au développement de la pathologie vasculaire pulmonaire.

Sylvia Cohen-Kaminsky, au sein de l’UMR-S 999 Inserm/UPSud et ses collaborateurs ont récemment montré l’importance du récepteur NMDA (NMDAR) dans le remodelage vasculaire conduisant à l’Hypertension Artérielle Pulmonaire (HTAP) (Dumas et al, Circulation 2018) (Scoop.it SDV Paris Saclay http://sco.lt/6onKcL), et comme cible thérapeutique potentielle dans le traitement de l’HTAP. Compte tenu du potentiel de cette nouvelle cible thérapeutique, le développement de nouveaux antagonistes des NMDAR ne passant pas la barrière hémato-encéphalique, et ciblant ainsi les NMDAR périphériques, a été entrepris avec le soutien du LabEx LERMIT (projet T1.2) de l’ANR NUTS, et du programme de maturation technologique de la SATT Paris-Saclay, menant au dépôt de 3 brevets (WO/2017/216159, WO/2017/017116, WO/2017/093354), à un candidat médicament dé-risqué en pré-toxicité règlementaire (Collaboration avec Mouad Alami, BioCIS, UMR CNRS 8076 et Alain Pruvost, LEMM, CEA), et à un modèle moléculaire dynamique du NMDAR pour le criblage de molécules (Collaboration Luba Tchertanov, CMLA, ENS Paris Saclay) (Scoop.it SDV Paris Saclay http://sco.lt/8ENoxd).

Dans ce travail, les chercheurs ont étudié la composition du complexe protéique NMDAR vasculaire pulmonaire dans le contexte de l’HTAP, puis ont exploré les effets fonctionnels de l’interaction entre le NMDAR et le récepteur au PDGF dans les cellules musculaires lisses artérielles pulmonaires (PASMC). GluN2B, une sous-unité composant les NMDAR susceptible d'affecter la survie/prolifération PASMC, est diminuée dans les poumons des patients atteints d'HTAP. L'exposition des PASMC au PDGF-BB stimule l'activation immédiate des kinases de la famille des Src (SFKs) via leur phosphorylation ainsi que l'augmentation de GluN2B phosphorylée (sa forme active) et sa relocalisation à la surface des cellules, suggérant un dialogue croisé entre les SFKs recrutées par le PDGFR et le NMDAR. L'inhibition sélective du PDGFR-β ou des SFKs, pharmacologique ou avec des siARN spécifiques, empêche la phosphorylation de GluN2B induite par le PDGF, validant ainsi la voie. L'inhibition pharmacologique sélective de GluN2B ainsi que sa neutralisation avec un siARN spécifique, en présence de PDGF-BB, augmentent considérablement la migration et la prolifération des PASMC, renforçant ainsi l'importance fonctionnelle de la voie.

L’ensemble de ces résultats indique que l'activation des NMDAR de type GluN2B confère aux cellules musculaire lisses pulmonaires des propriétés anti-prolifératives et anti-migratoires. La diminution des niveaux de GluN2B observée dans les artères pulmonaires des patients HTAP pourrait expliquer la prolifération excessive des PASMC dans la maladie, contribuant ainsi à l'hyperplasie médiale et au développement de l’HTAP.

Contact : sylvia.cohen-kaminsky@u-psud.fr

La conception de médicaments à cibles multiples présente des avantages considérables dans le traitement de maladies complexes telles que le cancer. Leur conception est considérée comme un défi pour la découverte de médicaments antitumoraux.

Dans ce contexte, des chercheurs de l’équipe CosMIT (BioCIS – CNRS/UPSud UMR 8076) ont conçu et synthétisé des molécules duales qui sont à la fois inhibitrices de la polymérisation de la tubuline ainsi que de l’activité des histones désacétylases. Ces travaux, publiés dans le journal Journal of Medicinal Chemistry, portent sur la synthèse d’une nouvelle série de molécules hybrides sur la base de l’isocombrétastineA-4 et du bélinostat. Ces molécules se sont avérées être de puissants inhibiteurs de la polymérisation de la tubuline et de HDAC8 conduisant à une excellente activité anti-proliférative.

Contact : abdallah.hamze@u-psud.fr

Les récepteurs NMDA (NMDAR) jouent un rôle primordial dans le système nerveux central, contribuant à la plasticité synaptique, la base fondamentale des processus d’apprentissage et de mémorisation. L’activation du NMDAR par ses ligands, glutamate (E) et glycine (G), déclenche l'ouverture d'un canal ionique perméable aux cations (sodium, potassium, et calcium). La sur-activation du récepteur NMDA, en provoquant un afflux excessif d’ions Ca2+, peut générer une forme d’excitotoxicité impliquée dans certaines maladies neurodégénératives. À l’inverse, un hypofonctionnement des récepteurs NMDA peut altérer la plasticité synaptique.

Ces récepteurs sont par ailleurs présents dans des systèmes périphériques non neuronaux et impliqués dans de nombreux autres processus pathologiques, comme le cancer, le diabète ou en encore l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), une maladie mortelle pour laquelle il n’existe pas de traitement curatif, et qui a fait l’objet de l’ANR NUTS 2014-2018, coordonnée par Sylvia Cohen-Kaminsky (INSERM/UPSud UMR-S 999, LabEx LERMIT, DHU TORINO). Outre valider le NMDAR comme nouvelle cible thérapeutique dans l’HTAP (Article dans Circulation 2018), et développer de nouveaux composés antagonistes des NMDAR périphériques qui ne passent pas la barrière hémato-encéphalique (BHE), le projet NUTS avait également comme ambition de générer un modèle moléculaire dynamique tout atome du NMDAR, qui puisse être à terme utilisé pour la découverte de nouveaux antagonistes.

La complexité de la structure des récepteurs NMDA (un tétramère composé de 4 sous-unités moléculaires de 800-900 résidus chacune), et les difficultés de leur étude expérimentale, font de ces récepteurs membranaires un paradigme pour la modélisation. Dans le cadre du projet NUTS, l’équipe de Luba Tchertanov (CMLA - ENS Paris-Saclay) a relevé ce défi, et a modélisé la structure du NMDAR humain (hNMDAR) et étudié ses propriétés dynamiques et énergétiques, par la simulation de la dynamique moléculaire de deux modèles : hNMDAR-L et hNMDAR, liés et non liés avec ses ligands glycine et glutamate (L= E et G). 

Dans un article qui vient de paraitre dans PLoS One, à partir de ces données de simulation, l’équipe a mis en évidence les effets induits par la fixation des ligands sur la plasticité conformationnelle du récepteur, qui se traduisent par une réduction globale de la flexibilité moléculaire et une plus grande régularité et coopérativité dans le déplacement atomique. L’étude montre que la synchronisation du mouvement induite par les ligands à tous les niveaux structurels du hNMDAR modulaire, est apparemment un facteur fondamental, requis pour l’ouverture du canal.

Pour la première fois, un modèle dynamique du mécanisme d’ouverture du canal du récepteur NMDAR humain est proposé, avec une nouvelle vision de l’ouverture du canal ionique par la fixation de ses ligands. Lors de la liaison des ligands, les différentes conformations torsadées du récepteur hautement flexible sont stabilisées dans une conformation unique avec un axe moléculaire linéaire, ce qui est optimal pour le développement du canal. Par ailleurs, en examinant la surface du récepteur, l’équipe a identifié trois nouvelles poches, jusqu’ici non décrites dans la littérature comme sites de liaison potentiels de modulateurs allostériques positifs connus, validant ainsi ce modèle.

La prochaine étape sera de tester la possibilité d’utiliser ce modèle pour le criblage in silico des nouveaux antagonistes des NMDARs ne passant pas la BHE, mis au point et produits en collaboration avec Mouad Alami (BioCIS, CNRS UMR 8076, Faculté de Pharmacie Paris-Sud) et Alain Pruvost (CEA, LEMM), dans le cadre du LabEx LERMIT et de la SATT Paris Saclay (projet NUTS-MAT), pour le traitement de maladies périphériques impliquant le NMDAR, comme l’Hypertension Artérielle Pulmonaire.

Le développement de ce projet à l’interface - Biologie-Santé / Chimie Médicinale / Mathématiques appliquées - est un bel exemple de collaboration pluridisciplinaire au sein de l’Université Paris-Saclay.

Contact : luba.tchertanov@ens-cachan.fr ou sylvia.cohen-kaminsky@u-psud.fr

Le monde végétal inspire constamment la chimie, mais comment faire lorsqu’une plante d’intérêt ne vit en symbiose que dans un seul endroit reculé ?
L’algue Amphidinium cohabite ainsi avec une bactérie uniquement dans la baie japonaise d’Okinawa, où ils produisent une famille de molécules cytotoxiques pouvant servir en chimiothérapie anticancéreuse : les amphidinolides.
Des chercheurs du laboratoire BioCIS (CNRS/Université Paris-Sud/Université Paris-Saclay - Faculté de Pharmacie, Châtenay-Malabry) se sont intéressés à cette algue et sont parvenus, en vingt-trois étapes, à synthétiser totalement l’amphidinolide F. Ces travaux sont publiés dans Organic Letters.

Contact: laurent.ferrie@u-psud.fr ou  bruno.figadere@u-psud.fr

Pour marquer les 20 ans de l’European Journal of Organic Chemistry, le laboratoire Biomolécules Conception, Isolement, Synthèse (UPSud/CNRS) de la faculté de Pharmacie de l’Université Paris-Sud est présent avec une publication dans le volume spécial commémorant l’évènement.

Les leishmanies sont endémiques dans 98 pays à travers le monde. Environ 12 millions de personnes sont infectés et près d'un milliard de personnes pourraient être à risque. Il n'y a pas de vaccin établi contre les Leishmania et les traitements disponibles peuvent être hautement toxiques, coûteux et d'une efficacité limitée due à l’émergence croissante de résistances.

Après avoir été phagocyté dans le macrophage, les promastigotes métacycliques des espèces du complexe L. donovani (L. donovani et L. infantum) et de l’espèce L. major résident de façon permanente dans des vacuoles parasitophores (VPs) étroites hébergeant chacune un parasite. Ces VPs maturent fonctionnellement par fusions hétérotypiques avec les endosomes tardifs (LEs) puis les lysosomes du système endolysosomal cellulaire. Les mécanismes cellulaires et moléculaires qui assurent la biogénèse fonctionnelle des VPs ne sont pas tous identifiés. Vanessa Lievin-Le Moal (UMR-S 996 Inserm/UPSaclay, Clamart; membre du LabEX LERMIT), Sandrine Cojean (UMR 8076 BioCIS CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry; membre du LabEX LERMIT) et Valérie Nicolas (plateforme MIPSIT, Ingénierie et Plateformes au Service de l’Innovation Thérapeutique – IPSIT, UMS–US31–UMS3679 Inserm/Cnrs//UPSaclay, Châtenay-Malabry) dans une étude publiée dans PLoS Neglected Tropical Diseases ont revisité le devenir intracellulaire de L. infantum l’agent de la leishmaniose viscérale mortelle dans plus de 95% des cas si elle n'est pas traitée.

La microscopie confocale à balayage laser couplée à l’analyse d’image en 3D a permis de décrire dans les VPs tous les stades intermédiaires de la différenciation morphologique du parasite de promastigotes flagellés à amastigotes aflagellés métaboliquement adaptés à la vie intravacuolaire. La fonctionnalité membranaire des VPs a été actualisée en révélant la présence de nouveaux marqueurs membranaires du système endolysosomal du macrophage, les SNAREs Vti1a et Vti1b impliquées dans les fusions vacuolaires, et les transporteurs de glucose/fructose (GLUT8, Slc2A8) et d’acides aminés (polypeptide transporter associated with antigen processing-like, ABCB9). De plus, il a été démontré que le réseau de microtubules (MTs) du macrophage est l’acteur du trafic vacuolaire contrôlant la phase de maturation fonctionnelle des phagosomes en VPs. En effet, lorsque les MTs sont désassemblés pharmacologiquement ou que l'expression du gène codant pour le moteur moléculaire dynéine est inhibé par siRNA, les phagosomes qui hébergent les parasites phagocytés n’expriment à aucun moment les marqueurs des LEs et des lysosomes cellulaires montrant ainsi qu’ils ne maturent jamais fonctionnellement en VPs.

Les résultats montrent que la dégradation de la maturation fonctionnelle des phagosomes en VPs est fatale pour L. infantum. Dans les phagosomes non maturés, la différenciation morphologique de promastigotes en amastigotes est arrêtée au stade intermédiaire ellipsoïdal. De plus, ces formes parasitaires peu différenciées montrent de sévères altérations de surface qui précèdent une mort parasitaire massive. Il est vraisemblable que cette mort parasitaire intervient par nutriprivation. En effet, les produits de dégradations contenus dans les lysosomes étant la source intracellulaire majeure de nutriments pour Leishmania, la rupture de l’apport MTs-dépendant des lysosomes aux phagosomes conduit à un défaut d’acquisition de nutriments. En conclusion, cette étude montre que cibler la maturation fonctionnelle des VPs est une stratégie d’intérêt pour éradiquer les Leishmania intracellulaires.

Contact : vanessa.lievin-le-moal@universite-paris-saclay.fr

Les leishmanioses sont un groupe de maladies chroniques dans plus de 95 pays sur cinq continents à manifestation cutanée et/ou viscérale générée par une vingtaine d'espèces de protozoaires appartenant au genre Leishmania de la famille des Trypanosomatidae. Sa transmission est vectorielle par la piqure de certaines espèces de petites mouches des sables (phlébotomes) provoquant l’injection de formes métacycliques de promastigotes fusiformes et flagellés qui infectent ensuite les neutrophiles, les macrophages et les cellules dendritiques recrutés au site de la piqure. Dans le macrophage, les promastigotes métacycliques phagocytés sont hébergés dans des phagosomes qui se transforment en vacuoles parasitophores (VPs) communales ou non selon les espèces infectantes. Les promastigotes hébergés se différencient par transformations morphologiques successives en amastigotes aflagellés métaboliquement adaptés à la vie intracellulaire en milieu limité en nutriments et résistants aux systèmes de défense cellulaires. Enfin, cette niche vacuolaire particulière est réplicative permettant aux amastigotes de proliférer.

Dans le macrophage, les parasites des espèces du complexe L. mexicana (L. mexicana, L. amazonensis et L. venezuelensis) ont la particularité d’être hébergés dans une très large VP communale formée dans le cytoplasme cellulaire par la fusion homotypique très rapide de tous les phagosomes contenant les promastigotes métacycliques infectants. Les mécanismes cellulaires de la biogénèse de la très large VP communale sont imparfaitement élucidés. Une étude publiée dans Cellular Microbiology a revisité la biogénèse de la VP communale hébergeant L. amazonensis (UMR-S 996 Inserm/UPSaclay, Clamart; UMR 8076 BioCIS CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry, membres du LabEX LERMIT, et Institut Paris-Saclay d’Innovation Thérapeutique - IPSIT, Microscope Facility (MIPSIT), UMS–US31–UMS3679 INSERM/UPSaclay/CNRS, Châtenay-Malabry).

Par le désassemblage pharmacologique des microtubules et l’inhibition par siRNA de l'expression du gène codant pour le moteur moléculaire dynéine, le réseau de microtubules (MTs) du macrophage a été identifié par microscopie confocale à balayage laser et imagerie en 3D comme étant le support des trafics vacuolaires qui opèrent lors de la biogénèse de la VP communale. Les lésions des MTs font que les phagosomes hébergeant les promastigotes métacycliques ne fusionnent jamais et restent dispersés de façon permanente dans le cytoplasme cellulaire obérant ainsi la formation de la VP communale. Cette situation d’hébergement vacuolaire anormal est extrêmement délétère pour les parasites puisque les promastigotes fusiformes flagellés sont arrêtés dans leur différentiation morphologique au stade ellipsoïdal et ne se transforment jamais en amastigotes. Il s’en suit une mort parasitaire massive.

Ces résultats permettent de mieux comprendre la mécanistique du mode de vie intramacrophagique spécifique aux espèces du complexe L. mexicana. De plus, ils confortent la pertinence de considérer les VPs communales comme une cible chimiothérapeutique dans le but d’éradiquer les parasites du complexe L. mexicana qui y sont hébergés et protégés (Canton et Kima, 2012, Craig et al. 2017, Lamotte et al. 2017 et 2019).

Contact: vanessa.lievin-le-moal@universite-paris-saclay.fr

Six projets d'innovation technologique dans des domaines tels que la biotechnologie, la chimie pharmaceutique et thérapeutique, le développement et l’analyse de matériaux et la détection de neutrons, ont été sélectionnés parmi une vingtaine de dossiers déposés lors de la quatrième vague du programme prématuration du CNRS, le 16 juillet dernier. Ils bénéficieront d’un soutien financier et d’un accompagnement en phase de prématuration.

Parmi ceux-ci, deux projets sont portés par des équipes de l'UPSaclay et membres du LabEx LERMIT.

1) Inhibiteurs de BRAG2 comme traitement anticancéreux et antiangiogénique

Porté par Mahel Zeghouf, chercheuse dans l’équipe Small GTPases du Laboratoire de biologie et pharmacologie appliquée (LBPA, CNRS/ENS Paris-Saclay, Cachan), ce projet a pour objectif de caractériser le potentiel thérapeutique des Bragsins, petites molécules capables d’inhiber BRAG2, une protéine impliquée dans le processus d’invasion tumorale et la formation de métastases dans différents cancers. Ces molécules pourraient conduire à des stratégies thérapeutiques innovantes contre plusieurs cancers invasifs, métastatiques et résistants aux thérapies conventionnelles. Leurs propriétés antiangiogéniques permettraient également de traiter des maladies comme les rétinopathies prolifératives.

Contact : mahel.zeghouf@ens-paris-saclay.fr

2) Changement de paradigme en oncologie : nouvelles entités chimiques duales aux propriétés immunomodulatrices et antivasculaires

Le projet porté par Mouad Alami, chercheur au laboratoire Biomolécules : conception, isolement, synthèse (BioCIS, CNRS/UPSud, Châtenay-Malabry), et Sébastien Apcher, Chercheur à l’Institut Gustave Roussy (UMR-S 1015 INSERM/UPSud, Villejuif), a pour objectif de développer de nouvelles entités chimiques (NECs) duales aux propriétés antivasculaires et capables de stimuler le système immunitaire pour détruire sélectivement des cellules cancéreuses. La prématuration permettra de compléter les travaux de l’équipe sur l’activité de ces molécules, améliorer leurs propriétés et démontrer in vivo leurs efficacités antitumorales. Cette action permettra de constituer une stratégie thérapeutique innovante non encore exploitée à ce jour.

Contact : mouad.alami@u-psud.fr ou sebastien.apcher@gustaveroussy.fr

Les dernières avancées en chimio-informatique, et plus particulièrement en spectrométrie de masse, sont en train de révolutionner la recherche en substances naturelles. En effet, l’intégration d’algorithmes informatiques dans la pratique traditionnelle d’isolement des substances naturelles permet aujourd’hui de cartographier les constituants d’un mélange et d’orienter l’investigateur vers des régions peu étudiées de l’espace chimique. Parmi ces dernières avancées, on notera le développement de la technique des réseaux moléculaires - « molecular networking » - un outil innovant de traitement des données de spectrométrie de masse tandem, conçu par les groupes de Pieter Dorrestein et Nuno Bandeira à l’Université de San Diego en Californie. Cette approche repose sur un postulat simple : les molécules structurellement proches partagent des voies de fragmentations similaires en spectrométrie de masse.

Au fil des années, les différentes communautés de chimistes des substances naturelles ont entièrement intégré la technique des réseaux moléculaires dans leur pratique courante d’isolement. Par ailleurs, ces communautés ont redoublé d’ingéniosité pour non seulement perfectionner la technique, mais également l’enrichir par des développements annexes innovants, comme l’interfaçage avec des données de bio-activités, de génomiques ou de spectrométrie de masse in silico, etc.

Ainsi les chimistes de BioCIS (CNRS/Université Paris-Sud, Faculté de Pharmacie, Châtenay-Malabry, membre du LabEx LERMIT) ont rédigé un article de recension dans la revue Natural Product Reports dans lequel ils dressent une rétrospective décrivant la diversité des applications de la technique des réseaux moléculaires pour cibler des substances naturelles. Ils proposent notamment un plan de travail optimal pour utiliser de façon vertueuse l’ensemble de ces nouvelles techniques.

Contact : mehdi.beniddir@u-psud.fr

Parmi les 291 EU-COST Actions en cours en 2018 dans tous les domaines de la science, 10 d'entre elles ont fait l'objet d'une attention spéciale, au titre de "Success story" de l'Annual report 2018, dont le projet "Targeted chemotherapy towards diseases caused by endoparasites" coordonné par Philippe Loiseau, responsable de l'Equipe Chimiothérapie antiparasitaIre au sein de BioCIS (UMR8076 CNRS/UPSud, LabEx LERMIT, Faculté de Pharmacie, Châtenay-Malabry).

Contact : philippe.loiseau@u-psud.fr

En plein cœur de la chimie marine, la famille des alcaloïdes guanidiniques cycliques complexes fascinent les chimistes depuis longtemps. Dans un travail collaboratif publié récemment dans Angewandte Chemie, et impliquant des chercheurs du laboratoire BioCIS (UMR 8076 Cnrs/UPSud, LabEx LERMIT) à la Faculté de Pharmacie de Châtenay-Malabry, une nouvelle hypothèse de biosynthèse a été formulée pour ces structures naturelles en particulier les crambescines. Le projet a permis non seulement de valider les hypothèses par marquage isotopique sur une éponge marine modèle mais aussi de vérifier la faisabilité chimique par une synthèse bio-inspirée efficace. Un retour d’expérience des études de chimie a même permis d’affiner l’hypothèse de biosynthèse. Un schéma cohérent expliquant la formation des squelettes et les niveaux de diversité des crambescines, crambescidines et batzelladines est aujourd’hui proposé.

Contact : erwan.poupon@u-psud.fr ou laurent.evanno@u-psud.fr

Les réactions allergiques médicamenteuses représentent un problème majeur de sécurité d’emploi du médicament et la majorité est due à des antibiotiques tels que les b-lactamines (BL). Dans une étude à paraitre dans Clinical and Experimental Allergy, Marc Pallardy et son équipe à la Faculté de Pharmacie de Châtenay-Malabry (Unité INSERM/UPSud UMR-S 996, en collaboration avec l'UMR 8076 BioCIS CNRS/UPSud, le SIMOPRO du CEA de Saclay - LabEx LERMIT et les laboratoires SERVIER) apportent une compréhension des mécanismes de l’immunisation contre les médicaments tels que la benzylpénicilline (BP) et le rôle des lymphocytes T (LT) CD8 dans le développement des allergies médicamenteuses. Des travaux précédents réalisés dans cette équipe ont mis en évidence qu’il est possible de détecter des LT naïfs CD4 spécifiques de la BP issus du bioconjugué albumine-BP chez des donneurs non allergiques (Nhim et al. 2013; Scornet et al. 2017; Azoury et al. 2018). En raison du rôle majeur des LT CD8 dans certaines réactions allergiques (ex : exanthème bulleux à la pénicilline, hépatites immuno-allergiques), un des enjeux actuels de ce projet était de mettre en évidence la présence de LT naïfs CD8 spécifiques de la BP chez des donneurs sains. En utilisant une approche originale de co-culture autologue entre les cellules dendritiques et les LT naïfs CD8+ du même donneur, les chercheurs ont mis en évidence l'existence d’un répertoire de LT naïfs CD8+ spécifiques de la BP, et ceci lorsque les DC étaient chargées exclusivement avec de la BP libre. Ils ont ensuite montré que l’activation des LT CD8 spécifiques de la BP requiert un apprêtement intracellulaire dans la DC dépendants du protéasome et des molécules du CMH de classe I.

D’une manière globale, ce projet a permis de mettre en évidence l’existence d’un répertoire de LT naïfs spécifiques de la BP et l’étude de leur mécanismes d’activation. Tout comme pour les peptides de classe II hapténisés par la BP et identifiés précédemment (Scornet et al. 2017 ; Azoury et al. 2018), l’identification d’épitopes impliqués dans l’activation des LT CD8 pourrait servir, d’une part dans le développement d’un test à visée diagnostique et d’autre part, dans l’établissement d’une stratégie de prévision de peptides spécifiques de ces LT CD8 potentiellement immunogènes.

Contact : marc.pallardy@u-psud.fr

Dans le cadre d’une collaboration entre le laboratoire Biomolécule-Conception, Isolement et Synthèse (BioCIS – CNRS/UPSud UMR 8076) et le Centre de Biophysique Moléculaire (CBM – CNRS UPR 4301 Orléans), des chercheurs ont mis au point une méthode originale pour synthétiser des peptides thioglycosylés, des glycoconjugués très stables dans les milieux biologiques. Ces travaux publiés dans la revue Chemical Science représentent une avancée notable en glycochimie et ouvrent la possibilité à de multiples applications dans la synthèse de glycopeptides et glycoprotéines d’intérêt thérapeutique ou en tant qu’outils pour explorer le monde du vivant.

Contact : samir.messaoudi@u-psud.fr

Offrant des possibilités uniques de confinement dans un environnement chiral, la catalyse à base d’ADN se développe en synthèse organique depuis quelques années. Un article dans la revue Angewandte Chemie repousse les frontières de l’utilisation de l’ADN à plusieurs égards. Des réactions photochimiques de dimérisation en présence d’ADN ont été étudiées et optimisées, elles permettent ici d’effectuer en solution des cycloadditions [2+2] jusque là uniquement réalisables à l’état solide. Ainsi, au départ de substances naturelles d’origine marine – les aplysinopsines – des composés à architectures tridimensionnelles complexes sont formés avec d’excellents rendements en présence d’ADN. Pour finaliser le tout, c’est même une hétérodimérisation conduisant spontanément à une substance naturelle – le dictazole B – qui a pu être réalisée dans l’environnement particulier des sillons de l’ADN chargés négativement. Les expériences ont été menées dans des conditions recréant un ensoleillement intense et permettent, sur la base d’hypothèses de biosynthèse, de proposer dans ce travail la première synthèse totale bio-inspirée en présence d’ADN. Ce travail a été effectué par un consortium de deux équipes françaises (BioCIS, CNRS/UPSud, Faculté de Pharmacie, Châtenay-Malabry, et Université de Montpellier) et une équipe britannique (Queen Mary University of London) et dans le cadre d'un projet financé par le LabEx LERMIT.

Contacts : erwan.poupon@u-psud.fr, laurent.evanno@u-psud.fr , michael.smietana@umontpellier.fr et s.arseniyadis@qmul.ac.uk

En juin 2018, le fruit d’un travail collaboratif entre l’Institut Galien Paris-Sud (Félix Sauvage, Juliette Vergnaud-Gauduchon, Elias Fattal, Gillian Barratt) et BioCIS (Samir Messaoudi, Mouad Alami), de la Faculté de Pharmacie de l’Université Paris-Sud a été publié dans la revue Cancer Letters. Les auteurs ont identifié le potentiel anti-tumoral de liposomes encapsulant un inhibiteur potentiel de la protéine de choc thermique Hsp90 au niveau de son domaine C-terminal (6BrCaQ, analogue de la novobiocine). Tout d’abord, la réponse cellulaire in vitro à ces liposomes a été caractérisée sur la lignée de cancer du sein MDA-MB-231 : un ralentissement de la prolifération cellulaire a été observé sans induction d’une réponse Heat Shock, observée notamment avec les inhibiteurs N-terminaux de Hsp90 et responsable de la résistance au traitement. Dans un modèle de xénogreffe orthotopique de cancer du sein bioluminescent chez la souris nude (MDA-MB-231-Luc), le 6BrCaQ liposomal, administré une fois par semaine par voie intra-veineuse à 1 mg/kg pendant 4 semaines, induit un ralentissement de la croissance tumorale mesurée par l’activité luciférase et le volume tumoral. Cet effet apparaît plutôt lié à une inhibition de la prolifération des cellules tumorales évaluée par un marquage histologique au Ki67 que par l’induction d’apoptose (marquage de la caspase-3 clivée). Cette étude montre avec succès la possibilité de délivrer in vivo, grâce à des liposomes, un inhibiteur C-terminal de l’Hsp90 très peu soluble dans les milieux biologiques et ainsi de faciliter son développement éventuel en tant que candidat médicament.

Contact : juliette.vergnaud@u-psud.fr