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#LERMIT - Covid-19 : cibler les macrophages pour lutter contre le syndrome respiratoire aigu

#LERMIT - Covid-19 : cibler les macrophages pour lutter contre le syndrome respiratoire aigu | LabEx LERMIT | Scoop.it

En ciblant des cellules du système immunitaire impliquées dans l’inflammation, une équipe Inserm de l’institut Gustave-Roussy à Villejuif espère réduire leur production de molécules associées à la survenue du syndrome respiratoire aigu chez les patients atteints de Covid-19. Les chercheurs misent dans un premier temps sur le repositionnement de médicaments déjà utilisés dans d’autres indications. Si cette approche thérapeutique s’avère payante, ils se lanceront dans le développement de médicaments plus spécifiques.

 

À Villejuif, l’équipe de Jean-Luc Perfettini, unité 1030 (Inserm/Université Paris-Saclay/Institut Gustave-Roussy/LabEx LERMIT), Villejuif travaille sur une nouvelle stratégie thérapeutique pour contrer le Covid-19 : la reprogrammation fonctionnelle de cellules du système immunitaire, les macrophages. En effet, les données déjà disponibles au sujet de cette nouvelle maladie indiquent que le syndrome respiratoire aigu associé, qui peut être fatal aux patients, serait dû à des lésions des tissus pulmonaires provoquées par un afflux extrêmement important de molécules inflammatoires : des cytokines. Les spécialistes parlent même d’"orage" ou de "tempête cytokinique". Or, ces molécules pro-inflammatoires sont essentiellement produites par les macrophages.
Jean-Luc Perfettini et son équipe connaissent bien ces cellules immunitaires. Ils les étudient depuis plusieurs années dans le cadre du traitement du cancer et d’autres infections, en particulier celles causées par le VIH-1. "Ces cellules ont la capacité de passer d’un état anti-inflammatoire à un état pro-inflammatoire selon les situations et les maladies", explique-t-il. Les chercheurs ont notamment identifié une protéine impliquée dans ces changements d’état : NLRP3. Celle-ci conduit habituellement à la production de cytokines pro-inflammatoires en réponse à des signaux alertant l’organisme de la présence d’intrus tels que des microbes ou des cellules cancéreuses, mais elle peut aussi être directement contrôlée par des protéines microbiennes et favoriser l’infection. Un exemple de détournement de la protéine NLRP3 a récemment été mis en lumière par l’équipe de Jean-Luc Perfettini dans le cadre de l’infection au VIH-1.

 

Contrôler l’activité de la protéine NLRP3

 

Ici, l’objectif est donc de reprogrammer les macrophages en prenant NLRP3 pour cible, afin de les rendre moins pro-inflammatoires et d’empêcher la tempête cytokinique. Pour cela, le chercheur mise sur le repositionnement de médicaments. Certaines molécules déjà sur le marché ciblent directement ou indirectement la protéine NLRP3. D’autres présentent une structure susceptible d’avoir une affinité pour cette dernière. Les chercheurs ont ainsi identifié douze candidats et sont en train de les tester in vitro sur des macrophages. Deux des molécules sont d’ores et déjà extrêmement prometteuses.

L’équipe recherche actuellement les doses et les séquences d’utilisation qui pourraient présenter un intérêt thérapeutique. Elle travaille également sur leur formulation, pour permettre une administration par nébulisation (sous la forme d’aérosols). Une fois cette étape achevée, ces candidats médicaments passeront dans les mains de Roger Le Grand, unité 1184 (Inserm/Université Paris-Saclay/CEA) à Fontenay-aux-Roses qui les testera chez l’animal (primates non humains). En parallèle, Jean-Luc Perfettini se rapprochera de cliniciens pour monter un essai chez l’humain : "L’objectif est d’aller le plus vite possible compte tenu de l’urgence sanitaire. C’est pour cela que nous misons d’abord sur le repositionnement de médicaments, qui évite bien des étapes dans le développement. Dans un second temps, si le ciblage de NLRP3 s’avère efficace, nous développerons de nouvelles molécules plus spécifiques", explique-t-il.

Les chercheurs espèrent par ailleurs que ces molécules auront un effet sur la réplication du virus. "Dans le cas du VIH-1, la protéine NLRP3 contrôle l’infection virale. Si cela est également le cas avec le SARS-CoV-2, nous ferions coup double en réduisant la charge virale et en limitant la réaction pro-inflammatoire et le risque de détresse respiratoire", espère-t-il.

 

Ce projet a été sélectionné dans le cadre du dispositif ANR Flash Covid-19.

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#AAP -Appel à projet "Identification de molécules à potentiel thérapeutique pour les maladies rares" de |a Fondation maladies rares

#AAP -Appel à projet "Identification de molécules à potentiel thérapeutique pour les maladies rares" de |a Fondation maladies rares | LabEx LERMIT | Scoop.it

La Fondation Maladies Rares lance son appel à projets de recherche ‘Identification de molécules à potentiel thérapeutique pour les maladies rares’.

 

L’objectif de cet appel à projets est de soutenir des projets de recherche s’appuyant sur le criblage à haut débit pour la découverte de molécules actives à potentiel thérapeutique. Le soutien de la Fondation Maladies Rares permettra aux porteurs de projets d’accéder aux ressources et compétences technologiques de plateformes pour deux étapes distinctes du processus de découverte de médicaments :

– le développement et la validation d’un test de criblage miniaturisé et la réalisation du criblage d’une chimiothèque de 10 000 composés maximum;
– les étapes de validation et d’optimisation des ‘hits’.

 

Vous trouverez en cliquant ici le texte de l’appel à projets.

La demande s’effectue en ligne via le portail des appels à projets de la Fondation Maladies Rares.

 

La date limite de soumission des projets est fixée au jeudi 11 juin 2020, 17h

 

Pour tout renseignement complémentaire, vous pouvez écrire: aap-bio@fondation-maladiesrares.com

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#AAP - Maladies Rares - Maladies Rares => AMI 2020

#AAP - Maladies Rares - Maladies Rares => AMI 2020 | LabEx LERMIT | Scoop.it

L’Inserm et Aviesan lancent un appel à manifestation d’intérêt  pour identifier les équipes-projets qui souhaitent se consacrer aux personnes atteintes de maladies rares sans diagnostic précis.

 

L'objectif principal du présent appel à manifestations d'intérêts (AMI) est de mobiliser non seulement les forces françaises déjà reconnues sur la scène internationale des Maladies Rares (MR) mais aussi des équipes complémentaires, issues de disciplines variées, qui ne travaillent pas encore dans le domaine, afin d'amener de nouvelles compétences et approches qui permettent de faire avancer le front des connaissances sur les causes des MR et résoudre les impasses diagnostiques. Les projets proposés dans le dossier d'AMI devront prioritairement contribuer à répondre à un ou plusieurs des 5 grands défis listés ci-après.

  • ​Défi 1 :​ Identification, interprétation et caractérisation des variations structurales du génome ou de variations situées dans les régions non codantes du génome.
 
  • Défi 2 : Identification du caractère pathogène des variations de séquence ou de structure du génome par des études fonctionnelles in et ex-vivo dans des modèles cellulaires et animaux.
 
  • Défi 3 : Identification de signatures moléculaires à visée diagnostique par approche « multi-omics ».
 
  • Défi 4 : Identification des variations impliquées dans des maladies très rares ou des formes oligogéniques de maladies rares par de nouvelles approches biostatistiques, bioinformatiques et mathématiques.
 
  • Défi 5 : Identification par modélisation du caractère pathogène des variations codantes très rares

 

Toutefois, les projets proposant des approches, outils ou méthodologies, n'entrant pas dans le champ des 5 défis mais contribuant à résoudre les impasses diagnostiques, ne sont pas exclus. De même, les projets d'étude dans d'autres espèces sur un gène dont il existe un orthologue chez l'homme (www.orpha.net) peuvent être aussi considérés dans cet appel.

 

Date limite de candidature : 15 juin 2020.
En savoir plus

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#AAP - Appel à projets Autour du BPAN 2020  de la Fondation maladies rares

#AAP - Appel à projets Autour du BPAN 2020  de la Fondation maladies rares | LabEx LERMIT | Scoop.it

L’association Autour du BPAN lance son 2nd appel à projets pour soutenir la recherche fondamentale et la recherche clinique sur la neurodegénérescence liée à une mutation du gène WDR45 (BPAN – Beta-propeller Protein-Associated Neurodegeneration).

 

Elle financera des projets de recherche nationaux ou internationaux réalisés au sein d’établissements privés ou publics pour un montant de 30.000 euros.

Axes thématiques :

  • Physiopathologie associée à la mutation du gène WDR45
  • Aspects moléculaires, biochimiques et biologiques sous-tendant la problématique de l’autophagie médiée par la protéine WIPI4
  • Compréhension des mécanismes de l’accumulation de fer intracérébral et des conséquences sur la symptomatologie 

 

Date limite de candidature : Mercredi 10 Juin 2020

 

Pour en savoir plus,

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#LERMIT- École de l'Innovation Thérapeutique 2020 reportée à novembre 2020

#LERMIT- École de l'Innovation Thérapeutique 2020 reportée à novembre 2020 | LabEx LERMIT | Scoop.it

Bonjour à toutes et tous,

 

Par mesure de précaution dans le contexte actuel de Covid-19, le Comité de Pilotage de l’Ecole de l’Innovation Thérapeutique vous informe que l’EIT de juillet est malheureusement reporté.

 

Les nouvelles dates sont du 12 au 14 novembre 2020.

 

Nous vous tiendrons informés sur les modalités d’inscriptions pour ces nouvelles dates en temps voulu.

 

Merci de votre compréhension. Nous restons à votre disposition si besoin.

 

Prenez soin de vous.

 

Très cordialement,

 

Le Comité de Pilotage de l'Ecole de l'Innovation Thérapeutique

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#LERMIT - Contribution des laboratoires de l’UPSaclay suite à la crise sanitaire COVID-19 : Programme de recherche exceptionnel

#LERMIT - Contribution des laboratoires de l’UPSaclay suite à la crise sanitaire COVID-19 : Programme de recherche exceptionnel | LabEx LERMIT | Scoop.it

L’Université Paris-Saclay, ses établissements-composantes, les universités d’Evry Val d’Essonne et de Versailles Saint-Quentin, leurs partenaires organismes nationaux de recherche, ainsi que plusieurs LabEx de l’Université, dont le LabEx LERMIT, s’organisent collectivement et débloquent des fonds spécifiques de recherche en réaction à la pandémie.

 

Ce programme vise trois objectifs distincts :

 

  1. 1. Participer à l’effort de recherche international pour contribuer à produire des connaissances permettant de mieux maîtriser l’épidémie et d’en limiter les conséquences sanitaires immédiates ;
  2. Produire des connaissances permettant de favoriser la « sortie de crise » et la remise en fonctionnement des
    sociétés après la période de désorganisation profonde liée à la pandémie ;
  3. Anticiper les recherches à lancer au sortir de la crise, que l’existence de la pandémie aura suggérées.

 

Ce programme de travail exceptionnel traduit la volonté et l’implication des institutions partenaires et des communautés de travail, en cohérence avec leurs missions, de prendre leur part dans la production de connaissances en réponse à la situation que nous vivons. Il intervient en connaissance des appels à projets et initiatives existants, aux niveaux national et international.


Il vise à en renforcer l’efficacité ou à les compléter. L’enveloppe financière globale de ce programme exceptionnel est d’au minimum 800k€. Les organismes parties prenantes de ce programme exceptionnel réservent par ailleurs une fraction complémentaire du budget pour organiser dès sortie du confinement une réflexion plus générale, menée en lien avec la MSH Paris-Saclay, sur les conséquences de la pandémie sur nos sociétés et en particulier sur la mission de recherche de
l’Université.


Chacun des trois objectifs ci-dessus fait l’objet d’une procédure appropriée.

 

Télécharger le texte de cadrage ICI.

Télécharger le format de dossier ICI.

 

Contact : vp.recherche@universite-paris-saclay.fr


Via Life Sciences UPSaclay
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#LERMIT - Lutte contre le COVID-19 : la société NG Biotech, l’AP-HP et le SPI (Institut Joliot/CEA) décrochent le premier contrat financé par la Direction Générale de l'Armement

#LERMIT - Lutte contre le COVID-19 : la société NG Biotech, l’AP-HP et le SPI (Institut Joliot/CEA) décrochent le premier contrat financé par la Direction Générale de l'Armement | LabEx LERMIT | Scoop.it

Le 31 mars, la Direction Générale de l’Armement a passé commande auprès de la société NG Biotech, en collaboration avec le CEA (avec des laboratoires du SPI, partenaire du LabEx LERMIT) et l’APHP, pour le développement, la validation clinique et la livraison de deux types de tests de dépistage rapide dans le cadre de la lutte contre le COVID-19. Le rôle des laboratoires du SPI impliqués dans ce partenariat est de sécuriser une filière française d’approvisionnement en matières premières biologiques indispensables à la réalisation de ces tests.

 

Ce projet est le premier retenu suite à l’appel à projets de solutions innovantes pour lutter contre le COVID-19 lancé par l’Agence innovation défense (AID) le 13 mars. Le projet prévoit le développement par la société de biotechnologies NG Biotech, la validation clinique par l'APHP (équipe "Résistance aux antibiotiques (Resist)", UMR-S 1184 INSERM/CEA/UPSaclay, Le Kremlin-Bicêtre) en vue notamment du marquage CE, et la commercialisation de deux types de tests immunochromatographiques (tests-bandelettes), complémentaires.

 

Lire la suite ICI.


Via Life Sciences UPSaclay
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#LERMIT - Impact de l’inflammation chronique dans le remodelage de la paroi vasculaire dans l’hypertension artérielle pulmonaire

#LERMIT - Impact de l’inflammation chronique dans le remodelage de la paroi vasculaire dans l’hypertension artérielle pulmonaire | LabEx LERMIT | Scoop.it

L’hypertension artérielle pulmonaire (ou HTAP) est une pathologie cardiovasculaire pulmonaire incurable et à issue fatale. Dans la majorité des cas, la maladie est progressive avec une phase initiale asymptomatique caractérisée par une augmentation de la réactivité et du remodelage des artérioles pulmonaires. L'HTAP se caractérise effectivement par un remodelage obstructif et progressif des artères pulmonaires distales de petit calibre (≤500 μm), dû à l’accumulation pathologique de cellules endothéliales, musculaires lisses (qui s’accompagne d’une néo-muscularisation des petites artères pulmonaires périphériques, normalement non muscularisées), de péricytes et de cellules mésenchymateuses, ainsi que d’une inflammation chronique et persistante. Néanmoins, les mécanismes cellulaires sous- jacents ne sont toujours pas complètement élucidés.

 

Dans une revue parue dans Cardiovascular Research, le groupe « Dysfonction endothéliale & Communication cellulaire » dirigé par Alice Huertas et Christophe Guignabert de l’unité UMR-S 999 (INSERM/UPSaclay/LabEx LERMIT, Centre Chirurgical Marie Lannelongue, Le Plessis-Robinson) a pris en examen les dernières données cliniques et expérimentales sur l’inflammation chronique et son rôle direct sur la progression de l’HTAP. Dans ce travail, ils ont examiné les différents mécanismes par lesquels l’inflammation et les voies de signalisation de l’immunité contribuent aux changements structuraux et fonctionnels observés au niveau des trois couches de la paroi vasculaire pulmonaire : l’intima, la media et l’adventice. Cette revue aborde également la question de l’utilité des médiateurs de l’inflammation en tant qu’outils biomarqueurs de la progression de la maladie, ainsi que les possibilités de futures pistes thérapeutiques.

 

Contact : alice.huertas@inserm.fr


Via Life Sciences UPSaclay
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#LERMIT - Lutte contre les maladies du foie : le Service de Pharmacologie et Immunoanalyse du CEA-Joliot engagé dans un 2e consortium européen

#LERMIT - Lutte contre les maladies du foie : le Service de Pharmacologie et Immunoanalyse du CEA-Joliot engagé dans un 2e consortium européen | LabEx LERMIT | Scoop.it

Après MICROB-PREDICT, l’Europe poursuit son engagement dans la lutte contre la cirrhose. Elle finance le consortium DECISION pour identifier par une approche de médecine systémique de nouvelles combinaisons thérapeutiques personnalisées. Le Service de Pharmacologie et Immunoanalyse (SPI) réalisera l’analyse métabolomique de la cohorte multi-centrique.

 

L’Europe est active dans la lutte contre les maladies du foie chroniques en phase terminale (cirrhoses). Après le consortium MICROB-PREDICT en 2019, visant à identifier des biomarqueurs des différents stades des maladies du foie chroniques dans le microbiome de patients, l’Union européenne démarre en 2020 le financement du consortium DECISION. Celui-ci réunit 21 institutions de dix pays pour mettre en place des moyens supplémentaires par une approche de médecine systémique. Le projet est fondé sur l’existence d’une forte différence entre les patients quant à leurs caractéristiques génétiques, leurs antécédents médicaux, les événements déclencheurs… qui pourrait expliquer l’hétérogénéité de l’évolution de la maladie (14% des patients hospitalisés pour une cirrhose décompensée meurent dans les 3 mois qui suivent leur admission).

 

Pendant cinq ans et demi, DECISION intégrera les données cliniques et les résultats d’analyses fines d’échantillons biologiques déjà collectés chez 2 200 patients atteints de cirrhose pour mieux prédire l'évolution des malades en fonction des mécanismes biologiques sous-jacents puis identifier de nouvelles combinaisons de traitements existant. Le rôle du SPI dans ce travail d’envergure sera de réaliser l’analyse métabolomique des échantillons. Une nouvelle reconnaissance de l’expertise du SPI qui fait déjà partie de MICROB-PREDICT.

 

Le consortium est dirigé et coordonné par le Professeur Pierre-Emmanuel Rautou, professeur d’hépatologie à l’Université de Paris (Assistance Publique-Hôpitaux de Paris). Les 21 institutions qui collaborent à ce projet multi-centrique sont réparties dans toute l’Europe et comprennent des hépatologues, des biologistes moléculaires, des spécialistes de la médecine de système et des associations de patients.

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#LERMIT - Un projet sélectionné d'un équipe LERMIT dans l'AAP Flash ANR Covid-19 de l'ANR

#LERMIT - Un projet sélectionné d'un équipe LERMIT dans l'AAP Flash ANR Covid-19 de l'ANR | LabEx LERMIT | Scoop.it

L’appel Flash ANR Covid-19 lancé le 6 mars vise à mobiliser les communautés scientifiques sur 4 priorités identifiées par l’OMS en lien avec le conseil scientifique de REACTing, coordonné par l’Inserm et le ministère chargé de la Recherche. Face à la situation exceptionnelle, l’ANR a mis en place un dispositif accéléré et allégé pour répondre aux besoins urgents de recherche tout en préservant les principes d’évaluation par les pairs.

 

A la date de clôture de l’appel Flash Covid-19, le 23 mars, 270 projets éligibles ont été déposés. Le 26 mars, l’ANR a permis le démarrage de 44 projets pour lesquels le comité scientifique a retenu les critères de l’adéquation du projet au regard des objectifs visés et de l’urgence pour la crise sanitaire.

 

Au terme du processus d’évaluation, le comité scientifique d’évaluation a proposé pour financement immédiat 86 projets et une liste complémentaire de 40 projets.

 

Le budget initial consacré à cet appel était de 3 M€. Aujourd’hui grâce au fonds d’urgence mobilisé par le MESRI et à l’engagement de la Fondation pour la Recherche Médicale (FRM), le budget atteint ainsi 14,5 M€.

 

Les projets sélectionnés sont issus de disciplines scientifiques diverses, couvrant un grand nombre de problématiques contribuant à la production de connaissances et à leur apport à la lutte contre l’épidémie, la majorité répondant à des problématiques figurant dans plusieurs des 4 axes de l’appel.

 

  • 1er axe : Études épidémiologiques et recherche translationnelles
  • 2e axe : Physiopathogénie de la maladie (interactions virus-hôte et réponse immune)
  • 3e axe : Mesures de prévention et de contrôle de l’infection en milieu de soins (y compris les meilleurs moyens de protéger les agents de santé) et en milieux communautaires
  • 4e axe : Éthique - Sciences humaines et sociales associées à la réponse

 

Parmi les 86 projets retenus, 1 projet est porté par une équipe du LabEx LERMIT, le projet MacCOV : La reprogrammation fonctionnelle des macrophages : un objectif thérapeutique à atteindre afin de lutter contre les détresses respiratoires aigües associées à l’infection à SARS-CoV-2? porté par Jean-Luc PERFETTINI (UMR-S 1030 INSERM/UPSaclay/GustaveRoussy, Villejuif).

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#LERMIT - Augmenter la phosphodiestérase 4 dans le cœur pour contrer l’insuffisance cardiaque

#LERMIT - Augmenter la phosphodiestérase 4 dans le cœur pour contrer l’insuffisance cardiaque | LabEx LERMIT | Scoop.it

L'insuffisance cardiaque représente le stade ultime commun à de nombreuses maladies cardiovasculaires et c’est une cause majeure de morbidité et de mortalité dans les pays développés. Quelle qu’en soit la cause, l’insuffisance cardiaque s’accompagne d’une hyperactivité du système nerveux sympathique responsable d’une élévation chronique des taux de noradrénaline et d’adrénaline qui corrèlent avec la mortalité. Ces neuro-hormones activent les récepteurs β-adrénergiques membranaires qui stimulent la synthèse de l’adénosine monophosphate cyclique (AMPc), stimulateur puissant de la fonction cardiaque. Alors qu’une élévation aigüe d’AMPc contribue à l’adaptation du cœur à l’effort, une élévation chronique de ce second messager favorise le remodelage pathologique du cœur et accélère la progression vers l’insuffisance cardiaque. En diminuant la liaison de la noradrénaline et de l’adrénaline sur les récepteurs β-adrénergiques, les β-bloquants constituent un pilier du traitement actuel de l'insuffisance cardiaque. Cependant, dans la plupart des cas, ces médicaments ne peuvent que ralentir la progression de la maladie et peuvent provoquer des effets secondaires importants chez certains patients, soulignant l’importance de trouver de nouvelles options thérapeutiques dans l’insuffisance cardiaque.

 

Pour dégrader l’AMPc (et également son cousin, le GMPc), les cellules possèdent une panoplie d’enzymes appelées phosphodiestérases des nucléotides cycliques (PDEs). Dans les myocytes cardiaques, 5 familles de PDEs sont capables de dégrader l’AMPc : PDE1-4 et PDE8. Les travaux de l’équipe « Signalisation des Nucléotides Cycliques et Physiopathologie Cardiovasculaire » de l’unité UMR-S 1180 (INSERM/UPSaclay, Faculté de Pharmacie, Châtenay-Malabry, membre du LabEx LERMIT) ont permis d’identifier une isoforme particulière de PDE, la PDE4B, comme un régulateur négatif important de la stimulation β-adrénergique, dont l’absence dans des souris KO est corrélée avec la survenue d’arythmies, et dont l’expression est diminuée dans des modèles expérimentaux d’insuffisance cardiaque (Leroy et al. 2011 ; Abi-Gerges et al. 2009).

 

Dans une étude qui vient de paraitre dans la revue Circulation, les chercheurs de cette équipe ont montré que l’expression de la PDE4B était également diminuée dans le cœur de patients insuffisants cardiaques. Afin d’examiner si une augmentation de PDE4B dans le cœur pourrait s’avérer bénéfique, des souris transgéniques ont été générées. Les résultats obtenus montrent que la surexpression cardiaque de PDE4B protège le myocarde des effets délétères d’une infusion chronique d’isoprénaline, un agoniste β-adrénergique qui mime l’activation du système nerveux sympathique. Toutefois, on observe également une diminution de la fonction cardiaque de base en absence de traitement à l’isoprénaline dans ces souris. Afin d’examiner le potentiel thérapeutique de la PDE4B, le gène de cette dernière a été délivré au cœur de souris sauvages par injection systémique d’un virus adéno-associé de sérotype 9 (AAV9) qui possède un fort tropisme cardiaque. Cette approche a entraîné une amélioration significative de la fonction contractile du cœur, associée à une diminution importante de la fibrose et de l’apoptose non seulement dans le modèle d’infusion chronique à l’isoprénaline mais également dans un modèle d’insuffisance cardiaque induite par constriction de l’aorte thoracique. Contrairement aux souris transgéniques, le transfert du gène PDE4B au cœur par AAV9 n’induit pas de diminution de la fonction cardiaque de base. Ces résultats suggèrent donc qu’augmenter la PDE4B par thérapie génique pourrait représenter une nouvelle stratégie thérapeutique pour traiter l'insuffisance cardiaque.

 

En perspective de ce travail, il semble important d’examiner si l’activation de PDE4B pourrait être réalisée par des petites molécules activatrices de cette enzyme, découverte récemment (Omar et al. 2019). Il sera également important de déterminer si l’effet protecteur d’une augmentation de PDE4B est additif à celui d’un β-bloquant, c’est à dire si le double blocage de la voie β-adrénergique au niveau des récepteurs et du second messager est supérieur au traitement par β-bloquant seul.

 

Légende Figure : Augmenter la PDE4B dans le cœur limite la stimulation β-adrénergique et l’insuffisance cardiaque. AC, adénylate cyclase ; β-AR, récepteur β-adrénergique ; CAT, constriction de l’aorte transverse ; Iso, isoprénaline ; Gs, protéine G stimulatrice ; MP, membrane plasmique, PDE4B, phosphodiestérase de type 4, isoforme B.

 

Contact : gregoire.vandecasteele@universite-paris-saclay.fr


Via Life Sciences UPSaclay
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#ONCO - Lipidome-based rapid diagnosis with machine learning for detection of TGF-β signalling activated area in head and neck cancer

#ONCO - Lipidome-based rapid diagnosis with machine learning for detection of TGF-β signalling activated area in head and neck cancer | LabEx LERMIT | Scoop.it

Several pro-oncogenic signals, including transforming growth factor beta (TGF-β) signalling from tumour microenvironment, generate intratumoural phenotypic heterogeneity and result in tumour progression and treatment failure. However, the precise diagnosis for tumour areas containing subclones with cytokine-induced malignant properties remains clinically challenging.

Ishi H. et al. established a rapid diagnostic system based on the combination of probe electrospray ionisation-mass spectrometry (PESI-MS) and machine learning without the aid of immunohistological and biochemical procedures to identify tumour areas with heterogeneous TGF-β signalling status in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC).

A total of 240 and 90 mass spectra were obtained from TGF-β-unstimulated and -stimulated HNSCC cells, respectively, by PESI-MS and they used for the construction of a diagnostic system based on lipidome. This discriminant algorithm achieved 98.79% accuracy in discrimination of TGF-β1-stimulated cells from untreated cells. In clinical human HNSCC tissues, this approach achieved determination of tumour areas with activated TGF-β signalling as efficiently as a conventional histopathological assessment using phosphorylated-SMAD2 staining. Furthermore, several altered peaks on mass spectra were identified as phosphatidylcholine species in TGF-β-stimulated HNSCC cells. This diagnostic system combined with PESI-MS and machine learning encourages us to clinically diagnose intratumoural phenotypic heterogeneity induced by TGF-β.

 

Figure: Construction of a discriminant algorithm for determining activation of TGF-β signalling in HNSCC cells.

 

Article: 

Ishii, H., Saitoh, M., Sakamoto, K. et al. Lipidome-based rapid diagnosis with machine learning for detection of TGF-β signalling activated area in head and neck cancer. Br J Cancer 122, 995–1004 (2020). https://doi.org/10.1038/s41416-020-0732-y

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#ONCO - Mélanome : une nouvelle piste pour contrer la résistance aux immunothérapies 

#ONCO - Mélanome : une nouvelle piste pour contrer la résistance aux immunothérapies  | LabEx LERMIT | Scoop.it

Des travaux récents, soutenus par la Fondation ARC, posent les premiers jalons d’une nouvelle stratégie pour contrer les résistances qui limitent l’effet des immunothérapies proposées aux patients atteints de mélanomes.

 

Depuis quelques années, les résultats spectaculaires de nombreux essais cliniques ont permis aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire de rentrer dans l’arsenal thérapeutique des patients atteints de mélanomes avancés. Ces immunothérapies, des anticorps dirigés contre les protéines PD-1, PD-L1 ou CTLA4, agissent en bloquant les discussions qui, au sein du microenvironnement tumoral, restreignent la réactivité des cellules immunitaires à l’encontre des cellules cancéreuses. Si ces immunothérapies ont radicalement changé le pronostic de milliers de patients, elles restent sans effet chez 40 à 60 % d’autres. Face à ce constat, l’enjeu des équipes de recherche est d’identifier les failles qui permettraient de sensibiliser plus de patients à l’action des inhibiteurs de points de contrôle. Soutenue par la Fondation ARC dans le cadre du réseau européen ERA-NET TRANSCAN, une équipe de chercheurs toulousains s’est penchée sur le rôle que joue le métabolisme des lipides dans la mise en mouvement, ou à l’arrêt, du système immunitaire.

 

Publiés dans la revue Nature Communications, ces travaux mettent en lumière le rôle immunosuppresseur d’une enzyme du métabolisme des lipides dans les mélanomes. De multiples études avaient déjà permis d’établir des liens entre certains lipides et le niveau d’activation du système immunitaire. Les sphingolipides, en particulier, joueraient un rôle dans de multiples cancers : la sphingosine-1-phosphate est un régulateur bien connu de la différenciation et du recrutement des lymphocytes dans différents contextes physiologiques ou pathologiques. Le niveau d’expression de l’enzyme qui permet sa production, la sphingosine kinase est, en outre, observé dans divers cancers (poumon, estomac, sein, glioblastome) et a été corrélé à une survie réduite dans une méta-analyse regroupant plusieurs essais cliniques.

 

Les principaux résultats obtenus par les chercheurs toulousains révèlent que la sphingosine kinase joue un rôle crucial dans l’évitement du système immunitaire des mélanomes. L’analyse rétrospective de données obtenues lors d’essais cliniques testant les immunothérapies ont en effet révélé que le taux élevé d’expression de cette enzyme était associé à une résistance aux anti PD-1. Des expériences menées in vitro et in vivo ont permis de préciser le mécanisme d’action et surtout de confirmer que la diminution de l’activité de l’enzyme permettait de rétablir la sensibilité aux anti PD-1. Des précisions doivent être obtenues pour mieux comprendre chez quels patients ce mécanisme de résistance est en cause, des questions qui devraient trouver réponses grâce à l’essai clinique IMMUSPHINX, initié par l’équipe avec le soutien de la Fondation ARC. Pour l’instant, ces premiers résultats placent la sphingosine kinase au centre des attentions pour développer une nouvelle stratégie contre les mélanomes avancés qui ne répondent pas aux immunothérapies.

 

Article: 

Imbert C. et al; Resistance of melanoma to immune checkpoint inhibitors is overcome by targeting the sphingosine kinase-1; Nature Communications
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#LERMIT - Role of Arginine 214 in the Substrate Specificity of OXA-48

#LERMIT - Role of Arginine 214 in the Substrate Specificity of OXA-48 | LabEx LERMIT | Scoop.it

Increasing numbers of variants of the carbapenem-hydrolyzing class D β-lactamase OXA-48 are identified in Enterobacterales worldwide. Among them, OXA-181 and OXA-232 are of particular interest, as they differ from each other by a single amino acid substitution at position 214 (R in OXA-181 and S in OXA-232) that results in reduced carbapenem-hydrolyzing activity for OXA-232.

The team  Structure, Dynamic, Function and Expression of Broad Spectrum β-Lactamases, of Dr. Thierry Naas  from the UMR-S 1184 (INSERM/APHP/UPSaclay/LabEx LERMIT) in collaboration with the Dr. Bogdan Iorga from the Institut de Chimie des Substances Naturelles, CNRS UPR 2301(CNRS/LabEx LERMIT) investigated the role of amino acid position 214 (AA214). The X-ray structure of OXA-232 was determined and AA214 of OXA-48 and of OXA-232 was replaced by G, L, D, E, S, R, and K using site-directed mutagenesis. These mutants were phenotypically characterized, and three mutants of OXA-232 were purified to study their steady-state kinetic properties. The X-ray structure of OXA-232 along with molecular modeling studies showed that the interaction via a salt bridge between R214 and D159 in OXA-48 is not possible with the G214 or S214 mutation. In contrast, with K214, which is also positively charged, the interaction with D159 is maintained. With the E214 mutant, an alternative binding conformation of imipenem that is not compatible with a nucleophilic attack by S70 was evidenced. Thus, imipenem has a very poor apparent affinity for the E214 mutant because of its nonproductive binding mode. Similarly, they could explain the lack of temocillin hydrolysis by the OXA-232-S214E mutant, which is due to the unfavorable interaction between the negatively charged R1 substituent of temocillin with the E214 residue. Overall, in the article published in the journal Antimicrobial Agents and Chemotherapy they demonstrate that AA214 in OXA-48-like β-lactamases is critical for the carbapenemase activity.

 

Contact: thierry.naas@aphp.fr

 

Figure:

(A) Superposition of crystal structures of OXA-48 (yellow; PDB accession number 3HBR) and OXA-232 (gray; PDB accession number 5HFO). The β5-β6 loop is delimited by the circle. (B) Partial active-site close-up of sulfate 302A-bound OXA-232. Atoms are colored by type (white, C; blue, N; red, O; yellow, S). Hydrogen bonding and electrostatic interactions are depicted as blue dashes. (C) Alternative docking conformations of imipenem (colored in magenta [A] and yellow [B], closed form of the β-lactam ring) as noncovalent (Michaelis) complexes with the OXA-48-R214E mutant (colored in cyan and generated from the structure with PDB accession number 6P97). Hydrogen bonds and favorable ionic interactions are shown as blue springs. Protein hydrogens are hidden for clarity. (D) Docking conformation of temocillin (colored in green, closed form of the β-lactam ring) as a noncovalent (Michaelis) complex with OXA-48 (colored in pink, PDB accession number 6P97) superposed with the OXA-48-R214E mutant (colored in purple and generated from the structure with PDB accession number 6P97; only the Gln214 residue is shown). Hydrogen bonds and favorable ionic interactions are represented as blue springs, and unfavorable ionic interactions are represented as yellow thick lines. Protein hydrogens are hidden for clarity.

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#CARDIO - Insuffisance cardiaque aiguë : des différences selon le sexe et la région géographique des patients

#CARDIO - Insuffisance cardiaque aiguë : des différences selon le sexe et la région géographique des patients | LabEx LERMIT | Scoop.it

À l’hôpital Lariboisière, Justina Motiejunaité et Alexandre Mebazaa, directeur de l’unité Inserm 942 / Université de Paris, et avec le soutien du réseau GREAT, démontrent que dans de nombreux pays, les femmes bénéficient moins que les hommes de traitements probants après un épisode d’insuffisance cardiaque aiguë. Néanmoins, la mortalité des femmes est inférieure à celles des hommes dans plusieurs régions du monde, telles que l’Asie du Nord-Est ou l’Amérique du Nord. Ils publient leurs résultats dans la revue European Heart Journal.

 

Bien que les femmes représentent approximativement un cas sur deux d’insuffisance cardiaque au niveau mondial, elles sont particulièrement sous représentées dans les protocoles de recherche en cardiologie. Des études conduites dans l’hémisphère Nord montrent des différences dans l’évolution de la maladie selon le sexe biologique des patients, mais il existe peu de résultats à l’échelle globale internationale.

On sait que les femmes en insuffisance cardiaque présentent des différences plus marquées vis-à-vis des hommes en ce qui concerne le tableau clinique, les facteurs de risques de décompensation aiguë et l’évolution à court terme. Par exemple, en comparaison avec les hommes, les femmes atteintes d’insuffisance cardiaque aiguë sont plus âgées, plus souvent hypertendues et one une fraction d’éjection préservée.

Néanmoins, les directives actuelles du traitement de l’insuffisance cardiaque sont fondées sur des études conduites principalement avec des hommes d’âge « mûr » (60 à 70 ans).

Ainsi, Justina Motiejunaité et Alexandre Mebazaa se sont donnés comme objectifs de définir l’influence du sexe biologique sur la mortalité à un an des patients arrivant aux urgences pour un épisode d’insuffisance cardiaque aiguë dans différentes régions du monde, et de déterminer si le traitement donné aux patients était adapté, ou non, selon leur sexe.

 

Deux cohortes d’insuffisance cardiaque aiguë ont été analysées, l’une (GREAT) comptait plus de 20 000 patients principalement européens et asiatiques, et l’autre (OPTIMIZE-HF) incluait plus de 25 000 patients américains (USA). Les données concernant les paramètres cliniques et paracliniques, ainsi que le traitement à la sortie ont été enregistrées, puis analysées.

Dans plusieurs pays en particulier d’Asie du Nord-Est, et aux USA, les femmes avaient un risque de décès plus faible dans l'année suivant la décompensation cardiaque, alors qu'aucune différence n'a été observée dans d'autres pays, en particulier européens.

Autre fait important : les femmes du registre GREAT recevaient moins fréquemment un traitement fondé sur des preuves scientifiques - une combinaison d’IEC et bêtabloquant - à leur sortie de l’hôpital, que les hommes (50% vs. 57%).

 

Si les données acquises montrent une mortalité inférieure des femmes par rapport aux hommes après une insuffisance cardiaque aiguë, ces résultats pourraient être encore améliorés si les femmes bénéficiaient, comme les hommes, d’un traitement fondé sur des preuves scientifiques.

Une principale application de ces travaux sera leur prise en compte dans la conception des futurs essais cliniques mondiaux sur l’insuffisance cardiaque aiguë.

 

Article:

Motiejūnaitė J. et al., The association of long-term outcome and biological sex in patients with acute heart failure from different geographic regions, European Heart Journal (avril 2020)

 

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#AAP - Appel à candidature : grand prix scientifique franco-taïwanais 2020 

#AAP - Appel à candidature : grand prix scientifique franco-taïwanais 2020  | LabEx LERMIT | Scoop.it

L’Académie des sciences et le Ministère de la science et la technologie de Taïwan attribuent chaque année un grand prix scientifique franco-taïwanais à une équipe de chercheurs français et taïwanais ayant contribué aux recherches scientifiques intéressant les deux régions. Les lauréats se doivent de susciter des échanges scientifiques entre les deux parties, ces dernières pouvant organiser des conférences et colloques dans cette perspective.
Le montant du prix est de 38.200 euros, partagé à parts égales entre les lauréats.


Les candidatures doivent être adressées en anglais avant le vendredi 12 juin 2020 en deux exemplaires, l’un à l’Académie des sciences, l’autre au Ministère de la science et la technologie de Taïwan.

 

Voir l'appel à candidature

Télécharger le formulaire de candidature

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#AAP - Coopération scientifique avec le Chili

#AAP - Coopération scientifique avec le Chili | LabEx LERMIT | Scoop.it

Le programme ECOS-Sud entre le Chili et la France développe la coopération scientifique entre les centres de recherche et les universités des deux pays, à travers le soutien à des projets communs de recherche.


Date limite de candidature le 10 juin 2020.


Via Life Sciences UPSaclay
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#AAP - Programme Franco-Allemand Procope 2021

#AAP - Programme Franco-Allemand Procope 2021 | LabEx LERMIT | Scoop.it

L'objectif de ce programme est de développer les échanges scientifiques et technologiques d'excellence entre les laboratoires de recherche des deux pays, en favorisant les nouvelles coopérations et la participation de jeunes chercheurs et doctorants. Tous les domaines scientifiques sont concernés par ce programme.

 

Clôture : 29 juin 2020


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#LERMIT - Appel à projets Poc in labs 2020

#LERMIT - Appel à projets Poc in labs 2020 | LabEx LERMIT | Scoop.it

Pour la septième édition de l’appel à projets Poc in labs, l’Université Paris-Saclay s’associe aux Labex CHARMMMAT, LERMIT et LASIPS, ainsi qu’au Design Spot et à IncubAlliance, afin de soutenir l’émergence de projets à fort potentiel socio-économique. Ainsi, le financement des projets lauréats s’appuiera sur les fonds IDEX et les fonds des Labex partenaires de l’appel à projets.

L’appel à projets Poc in labs 2020 vise à mettre en lumière tout projet d’innovation qu’il soit technologique ou sociétal, social et solidaire, issu des laboratoires* du périmètre de l’Université Paris-Saclay. Poc in labs vise à financer des projets destinés à entrer en phase de prématuration dès le mois de septembre 2020.

L’objectif est de développer la preuve du concept du projet, de produire une stratégie de valorisation, et de proposer une équipe pour la maturation et le développement du projet. Poc in labs vise également à sensibiliser les porteurs de projet au design dans le cadre d’un accompagnement par le Design Spot, et à la création d’entreprise, dans le cadre d’une formation proposée par IncubAlliance.

*Laboratoires éligibles à l’appel à projets Poc in labs de l’Université Paris-Saclay : CentraleSupélec, Ecole Normale Supérieure Paris-Saclay (ENS Paris-Saclay), Institut d’Optique Graduate School (IOGS),
IHES, AgroParisTech, Université d’Evry Val d’Essonne (UEVE), Université de Versailles Saint-Quentinen-Yvelines (UVSQ), CNRS, CEA, INRAE, INRIA, INSERM, ONERA.

 

Modification de la date de clôture des soumissions à l’AAP Poc in labs 2020. En raison de la situation exceptionnelle liée à l’épidémie Covid-19, l’Université Paris-Saclay adapte le calendrier de son appel à projets Poc in labs 2020.

L’appel à projets Poc in labs est ouvert jusqu'au 29 avril 2020 à 12 heures.

 

Contact :

prematuration@universite-paris-saclay.fr

Pour les laboratoires partenaires du LERMIT:

raquel.diaz-lopez@universite-paris-saclay.fr

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#LERMIT - Targeted drug delivery therapies inspired by natural taxes 

#LERMIT - Targeted drug delivery therapies inspired by natural taxes  | LabEx LERMIT | Scoop.it

Le tactisme, ou taxie, est le déplacement orienté d’un organisme en réponse à un stimulus externe. Ce comportement aide ces organismes à migrer, à trouver de la nourriture ou à éviter les dangers. En imitant et en utilisant le tactisme naturel, de nombreux transporteurs de médicaments bio-inspirés et/ou bio-hybrides ont été synthétisés. Ainsi, sous l’influence de stimuli, ces transporteurs peuvent être dirigés vers des cellules cibles, par exemple tumorales, permettant ainsi théoriquement de focaliser leur action et d’éviter la distribution de la substance active dans l’ensemble de l’organisme traité. Cette mobilité orientée nécessite de doter les vecteurs de médicament de fonctionnalités particulières leur permettant de répondre à des stimuli soit physiques (champ magnétique ou électrique, …), soit chimiques (micromoteurs, vecteurs bio-hybrides…). De façon symétrique, il est possible d’envisager le déplacement de la cible, par exemple des cellules métastatiques ou des bactéries, lorsque celle-ci présente un tropisme particulier pouvant être mis à profit pour une action thérapeutique. Par exemple, plusieurs pièges et niches biologiques ont été étudiées dans la littérature pour attirer les cellules cancéreuses en libérant des chimiokines. Les cellules cancéreuses sont ensuite éliminées par un médicament chargé à l'intérieur du piège, par radiothérapie ou en retirant simplement le piège.

Les  avancées et les limites de ces différentes approches sont décrites dans la revue d'Hung V. Nguyen et Vincent Faivre de l'équipe de  Physico-Chimie des Systèmes Polyphasés de l' Institut Galien,  UMR CNRS 8612 (CNRS/UPSaclay/LabEx LERMIT) publiée dans la revue  Journal of Controlled Release.

 

Contact: vincent.faivre@universite-paris-saclay.fr

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#LERMIT - Le tocilizumab améliore significativement le pronostic des patients avec pneumonie COVID moyenne ou sévère

#LERMIT - Le tocilizumab améliore significativement le pronostic des patients avec pneumonie COVID moyenne ou sévère | LabEx LERMIT | Scoop.it

Chez les patients avec pneumonie COVID-19, on pense qu'un "orage cytokinique" d'origine immunologique conduit à l'insuffisance respiratoire aigüe et au décès. La plateforme CORIMUNO-19 a été conçue et rapidement mise sur pied pour permettre de tester l'efficacité et la tolérance de divers médicaments immuno-modulateurs et d'autres traitements chez les patients adultes avec infection COVID 19 sévère, grâce à une série d'essais randomisés contrôlés multicentriques, qui ont débuté le 27 mars 2020. Ce communiqué concerne un essai randomisé contrôlé ouvert multicentrique du tocilizumab, un anticorps monoclonal qui bloque le récepteur de la cytokine interleukine-6, et qui est utilisé notamment dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Les résultats de cet essai vont être soumis pour publication dans un journal à comité de lecture. Le Pr Xavier Mariette (Hôpital Bicêtre, AP-HP, INSERM UMR-S 1184, Université Paris-Saclay, LabEx LERMIT) en a été le co-investigateur coordinateur.

 

Lire la suite ICI.

 

Contact : xavier.mariette@aphp.fr


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#LERMIT - Résultats d’une analyse de patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique PIK3CA muté

#LERMIT - Résultats d’une analyse de patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique PIK3CA muté | LabEx LERMIT | Scoop.it

Environ 40% des cancers du sein récepteurs hormonaux (RH)+/Her2- présentent des mutations activatrices dans le gène PIK3CA, qui code pour l'isoforme alpha (p110α) de la PI3K, produisant une hyper-activation de cette enzyme et de sa voie. Un inhibiteur α-spécifique de la PI3K de classe I (alpelisib) améliore la survie sans progression chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique RH+/Her2− PIK3CA muté.

 

Dans un article paru récemment dans Annals of Oncology, Maria Fernanda Mosele, Fabrice André et leurs collaborateurs de Gustave Roussy (UMR-S 981 INSERM/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif/LabEx LERMIT) ont analysé 649 patientes présentant un cancer du sein métastatique de l'essai SAFIR02 (NCT02299999). Les mutations PIK3CA ont été déterminées prospectivement par séquençage de nouvelle génération (NGS) sur des échantillons de cancer métastatique. Ils ont également évalué la valeur pronostique des mutations de PIK3CA pendant la chimiothérapie dans des échantillons de plasma (n=44) par NGS et PCR numérique.

 

Les patientes avec tumeurs RH+/Her2- PIK3CA muté ont présenté une plus grande résistance à la chimiothérapie et une survie globale inférieure à la population avec PIK3CA non mutée. Elles ont aussi présenté une fréquence plus élevée de MAP3K1 mutations, lesquelles pourraient médier une résistance aux inhibiteurs α-sélectifs de la PI3K. Les patientes avec des tumeurs triple négatives (RH-/Her2-) PIK3CA muté ont présenté une meilleure survie globale que les non mutées. Cela peut être dû au fait que 61% des mutations PIK3CA ont été détectées chez des patientes dont la tumeur primaire exprimait les RHs. Finalement, le niveau de mutations PIK3CA résiduelles dans le plasma après 1 à 3 cycles de chimiothérapie était associé à une mauvaise survie globale.

 

Contact : fabrice.andre@gustaveroussy.fr ou mariafernanda.mosele@gustaveroussy.fr


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#LERMIT- Enjeux et perspectives des combinaisons radiothérapie-immunothérapie

#LERMIT- Enjeux et perspectives des combinaisons radiothérapie-immunothérapie | LabEx LERMIT | Scoop.it

Les rayonnements ionisants ont toujours été utilisés pour traiter le cancer en tuant les cellules tumorales, en particulier en induisant des dommages à l'ADN. Cette vision de la radiothérapie (RT) en tant que simple agent cytotoxique a radicalement changé ces dernières années, et il est désormais largement accepté que la RT peut profondément réorienter l'environnement tumoral en modulant la réponse immunitaire. Ces observations fournissent une justification solide pour l'utilisation d'immunomodulateurs pour augmenter la valeur thérapeutique de la RT, introduisant l'ère de l'«immunoradiothérapie». La quantité croissante de données précliniques et cliniques concernant la combinaison de la RT avec des immunomodulateurs, en particulier avec des inhibiteurs du point de contrôle immunitaire tels que les anti-PD-1 / PD-L1 et anti-CTLA4, reflète l'intérêt de la communauté scientifique et médicale concernant l'immunoradiothérapie.

 

Une revue parue dans Molecular Oncology, rédigée par des chercheurs de l’unité UMR-S 1030 (Inserm/UPSaclay, Gustave Roussy, Villejuif/LabEx LERMIT) et de l’IRSN, résume les résultats (à la fois précliniques et cliniques) obtenus jusqu'à présent en utilisant la combinaison d'immunomodulateurs avec la RT, et discute les perspectives et les défis, y compris l'exploration encore limitée des effets de l'immunoradiothérapie sur les tissus sains et la toxicité associée.

 

Contact : michele.mondini@gustaveroussy.fr


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#LERMIT - Mieux comprendre la maladie veino-occlusive pulmonaire pour la traiter

#LERMIT - Mieux comprendre la maladie veino-occlusive pulmonaire pour la traiter | LabEx LERMIT | Scoop.it

L’hypertension pulmonaire (HTP) définit un groupe de maladies caractérisées par une obstruction progressive du lit vasculaire pulmonaire conduisant à une élévation de la pression dans les artères pulmonaires. Cette augmentation de pression artérielle pulmonaire entraîne une intolérance à l’effort d’aggravation progressive et une insuffisance cardiaque droite. La maladie veino-occlusive pulmonaire (MVO) est une forme extrêmement grave d’HTP qui obstrue progressivement l'ensemble du lit vasculaire pulmonaire (artères, capillaires, veines pulmonaires), à la différence de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) qui affecte principalement le lit artériel pulmonaire (Figure). La MVO peut être d’origine génétique liée à des mutations bialléliques dans le gène EIF2AK4 (codant pour la protéine GCN2) (MVOh) ou survenir de manière sporadique à un âge plus avancé (MVOs) en particulier en cas d’exposition à des toxiques (solvants organiques, chimiothérapie, tabac). L'agent chimiothérapeutique mitomycine C est un puissant inducteur de MVO chez l'homme et le rat (MVO-MMC).

 

Il n’existe actuellement aucun traitement ayant montré leur efficacité dans la MVO. Du fait de l'obstruction capillaire et veinulaire pulmonaire, les traitements vasodilatateurs artériels actuellement utilisés dans l’HTAP peuvent induire des oedèmes pulmonaires sévères chez ces patients. Comprendre la physiopathologie de cette forme particulière d’hypertension pulmonaire est un élément clé pour découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques. Ainsi, une équipe de l’unité INSERM UMR-S 999 « Hypertension Pulmonaire : Physiopathologie et Nouvelles Thérapies » (INSERM/Université Paris-Saclay/LabEx LERMIT, Le Plessis-Robinson) a récemment comparé la physiopathologie de la MVOh, de la MVOs, et du modèle expérimental MVO-MMC, au niveau histologique, cellulaire et moléculaire afin d’identifier des mécanismes limitants et communs pour le développement et la progression de toutes les formes de MVOP.

 

Les résultats de cette étude récemment publiée dans le American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, montrent en autre, que la réponse intégrée au stress (RIS), l’une des voies de signalisation les plus importantes impliquées dans l'adaptation cellulaire au stress, et dont fait partie GCN2, est anormalement activée dans la MVOP et peut conduire à des processus délétères comme l’inflammation et l’apoptose pulmonaire. Toutes les formes testées de MVOP sont justement associées à une perte ou à une diminution de l’expression pulmonaire de GCN2. Au niveau moléculaire, cette perte affaiblie la voie des Bone morphogenetic proteins (BMPs), une voie majeure de l’homéostasie vasculaire pulmonaire et déjà connue pour être affectée dans l’HTAP. Au niveau cellulaire, la dysfonction de GCN2 induit une prolifération exubérante des cellules endothéliales microvasculaires pulmonaires ; un anomalie corrigée in vitro grâce au BMP9.

 

Cette étude a donc identifié la modulation de la RIS et le BMP9 comme des options thérapeutiques potentielles pour la MVOP.

 

Légende Figure : Lésions caractéristiques typiques de la MVO (A-C) et de l’HTAP (D-F) au niveau artériel (A et D), veineux (B et E) et capillaire (C et F) (Figure issue de Perros F et al. Am J Respir Crit Care Med. 2013).

 

Contact : frederic.perros@inserm.fr, fabrice.antigny@universite-paris-saclay.fr, ou david.montani@aphp.fr


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#ONCO - Le centre de médecine de précision Prism mise sur l'IA pour modéliser les cancers et personnaliser les thérapies

#ONCO - Le centre de médecine de précision Prism mise sur l'IA pour modéliser les cancers et personnaliser les thérapies | LabEx LERMIT | Scoop.it

L'institut Gustave Roussy, l’Université Paris-Saclay, Centrale Supélec et l’Inserm lancent le Centre national de précision en oncologie (Prism) "qui aura pour mission de modéliser le cancer à l’échelle individuelle en créant des avatars numériques des tumeurs", ont annoncé les partenaires dans un communiqué diffusé le 27 mars.

 

Coordonné par le Pr Fabrice André, directeur de la recherche de Gustave Roussy et professeur à l’Université Paris-Saclay, Prism "vise à révolutionner la compréhension des mécanismes moléculaires et biologiques de développement et de progression du cancer" grâce à l'intelligence artificielle (IA).


L’objectif est d’identifier très tôt dans la maladie les patients porteurs de cancers les plus agressifs, sans attendre les rechutes, afin de leur proposer le traitement le plus approprié dès le début de la prise en charge.

 

Contact : fabrice.andre@gustaveroussy.fr


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