Life Sciences Université Paris-Saclay

Une équipe du Laboratoire d'imagerie biomédicale multimodale Paris Saclay BioMaps (CEA/CNRS UMR9011/Inserm UMR1281/UPSaclay, Orsay), en collaboration avec des immunologistes de l'Université Paris-Cité, a suivi, en imagerie TEP, le métabolisme du glucose comme marqueur de l'impact cérébral de l'exposition à la fumée de cigarette et du sevrage, ainsi que les effets du NFL-101, un candidat-médicament prometteur pour le traitement du sevrage tabagique. En révélant chez un modèle murin la restauration de l'activité normale de la zone cérébrale associée à l'envie de fumer en situation de sevrage, ces résultats sont porteurs d'espoir pour l'arrêt du tabac chez l'Homme.

Ces travaux sont publiés dans ACS Chemical Neuroscience.

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Contact : sebastien.goutal@universite-paris-saclay.fr ou n.tournier@universite-paris-saclay.fr

Hélène Quelquejay a intégré le groupe ONCO de l’équipe « Imagerie en Oncologie » du laboratoire d’Imagerie Biomédicale Multimodale Paris Saclay (UMR BioMaps CEA/CNRS UMR9011/Inserm UMR1281/UPSaclay) au Service Hospitalier Frédéric Joliot (CEA/DRF/Joliot) à Orsay en novembre 2023, en tant qu’ingénieur-chercheur au CEA.

Hélène a effectué sa thèse en biologie au Centre de Recherche Cardiovasculaire de Paris (Inserm U970) de 2015 à 2019, en collaboration avec l’Institut de Recherches Servier. Ses recherches ont porté sur le rôle vasculaire du gène L-WNK1, connu pour réguler la pression artérielle au niveau rénal, mais dont le rôle dans les cellules musculaires lisses (CML) vasculaires restait à explorer. Elle a démontré que la délétion spécifique de L-WNK1 dans les CML favorise un changement phénotypique de ces cellules, passant d’un état contractile à un état inflammatoire, ce qui provoque une aortite sévère chez la souris.

Après sa thèse, Hélène a appliqué ses connaissances sur l’inflammation dans les maladies vasculaires au domaine de la radioprotection. En 2020, elle a rejoint l’Institut de Radioprotection et de Sûreté Nucléaire pour étudier l'impact du stress sur la réponse aux faibles doses de rayonnements ionisants (RI) sur le système vasculaire. Son post-doctorat de trois ans a été réalisé au sein du laboratoire de radiotoxicologie et radiobiologie expérimentale. Dans un premier temps, Hélène a développé et validé un modèle murin de stress induit par l’odeur de prédateur, puis elle a mené une étude dosimétrique après une contamination chronique à de faibles doses de césium 137 (Cs137), identifiant un dimorphisme sexuel dans l’accumulation du Cs137. Ensuite, elle a montré une altération de la capacité olfactive des souris contaminées, empêchant l’induction du stress par l’odeur de prédateur. Elle a donc étudié uniquement les effets d’une contamination chronique à de faibles doses de Cs137 sur une pathologie vasculaire, l’athérosclérose, découvrant une dose seuil à partir de laquelle les effets des RI passent de protecteurs à délétères.

Son intérêt croissant pour l'interaction entre le rayonnement et le vivant, développé au fil de son cursus, l'a conduite à rencontrer des experts en radiothérapie interne vectorisée pour orienter ses recherches vers la radiobiologie. Fin 2023, elle a rejoint le groupe ONCO de Charles Truillet au laboratoire BioMaps, spécialisé dans l’imagerie du système immunitaire et des thérapies ciblées pour le cancer. Les recherches actuelles d’Hélène se concentrent sur le développement de nouveaux biomarqueurs prédictifs, notamment en radiothérapie interne ciblant le cancer du poumon, et sur la lymphopénie radio-induite. En outre, elle participe à divers projets portant sur les approches théranostiques et la radioimmunothérapie interne.

« Tout seul on va plus vite, ensemble, on va plus loin ». Proverbe africain

Contact : helene.quelquejay@cea.fr

Vivianne Bouilleret, PU-PH épileptologue au Kremlin-Bicêtre et chercheuse au sein de BioMaps (CEA/CNRS UMR9011/Inserm UMR1281/UPSaclay, Orsay), a reçu le trophée Challenge Recherche de la fondation française pour la recherche sur l’épilepsie (FFRE).

Ce prix récompense ses travaux sur la localisation de foyers épileptogène par imagerie, sur la base de leur composante neuro-inflammatoire, grâce à la TEP au [18F]DPA-714 (Étude EPITEP).

Contact : viviane.bouilleret@aphp.fr

Une équipe de BioMaps (UMR CEA/CNRS/Inserm/Université Paris-Saclay, Service Hospitalier Frédéric Joliot (SHFJ), Institut Joliot, Orsay) mesure pour la première fois in vivo les propriétés mécaniques locales mises en jeu dans un muscle grâce à une méthode non invasive, l'élastographie ultrasonore par ondes de cisaillement. L'originalité de l'approche réside dans la capacité à réaliser de telles mesures dans un tissu aussi complexe. En quantifiant l'élasticité, l'anisotropie et la non linéarité, les chercheurs visent à mesurer, directement dans le corps en mouvement, la force développée individuellement par chaque muscle.

Lire la suite de l’info CEA-Joliot et les deux articles parus dans Physics in Medicine & Biology et Journal of the Mechanical Behavior of Biomedical Materials.

Contact : jean-luc.gennisson@universite-paris-saclay.fr

Dans une étude publiée dans ACS Applied Materials & Interfaces, des chercheurs du Département Médicaments et Technologies pour la Santé – DMTS (CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette)), en collaboration avec l’unité BioMaps (CEA/CNRS UMR9011/Inserm UMR1281/UPSaclay, Orsay), l’Institut de Radiobiologie Cellulaire et Moléculaire - IRCM (CEA/UPSaclay, Fontenay-aux-Roses) et l’Institut des Sciences Moléculaires d’Orsay - ISMO (CNRS/UPSaclay, Orsay), ont développé des micelles perfluorées biocompatibles pour améliorer l'efficacité de la radiothérapie dans un environnement tumoral radiorésistant.

L’évaluation in vitro et in vivo des micelles perfluorées a permis de mettre en évidence des avantages clés de la plateforme nanométrique en tant qu'outil théranostique : (i) une petite taille, permettant une pénétration profonde dans les tissus ; (ii) le transport d'oxygène vers les tissus hypoxiques ; (iii) une toxicité négligeable en l'absence de radiations ionisantes ; (iv) une internalisation dans les cellules cancéreuses ; (v) un puissant effet radiosensibilisant ; et (vi) d’excellentes propriétés de ciblage des tumeurs, démontrée grâce à la l’imagerie par tomographie par émission de positons (TEP).

Ces plateformes micellaires sont modulables « à façon » et permettent un suivi par imagerie en temps réel de leur accumulation tumorale associée à un effet radiosensibilisant, pour une approche théranostique du cancer.

Contact : edmond.gravel@cea.fr

Un consortium de l'Université Paris Saclay est Lauréat de la Fondation MSD Avenir pour un montant de près de 1,5 millions d'euros, afin de développer le projet BIHAPI, Biomarqueurs Innovants des Hypertensions Artérielles Pulmonaires par l’Imagerie.

BIHAPI est porté par Sylvia Cohen-Kaminsky (UMR-S 999 INSERM/UPSaclay, Le Plessis-Robinson), Mouad Alami (BioCIS UMR8076 CNRS/UPSaclay, Orsay), et Bertand Kuhnast (BioMaps CEA/CNRS UMR9011/Inserm UMR1281/UPSaclay, Orsay), et intervient dans un contexte où il n’existe actuellement aucun biomarqueur du remodelage vasculaire pulmonaire, mécanisme physiopathologique à l'origine de l'Hypertension Artérielle Pulmonaire (HTAP). Seule l'imagerie TEP peut apporter une approche moléculaire du remodelage vasculaire pulmonaire comparativement aux autres modalités d’imagerie testées dans l'HTAP, qui sont morphologiques, anatomiques ou basées sur des mesures de débit sanguin.

BIHAPI combine recherche fondamentale pluridisciplinaire et recherche translationnelle pour relever ce défi et proposer des biomarqueurs innovants des HTAP, par l’imagerie moléculaire, selon deux objectifs complémentaires :

1. Développer un traceur utilisable en TEP pour l’imagerie moléculaire du remodelage vasculaire pulmonaire, en capitalisant sur les découvertes précédentes de l'équipe dans le cadre du Labex LERMIT et d'une maturation à la SATT Paris Saclay, avec la découverte de l'engagement des NMDAR dans le remodelage vasculaire pulmonaire et l'HTAP et la mise au point de nouveaux antagonistes des NMDARs ne passant pas la barrière hémato-encéphalique ;
2. Caractériser les signatures moléculaires spatiales du remodelage vasculaire pulmonaire dans les HTAP, et particulièrement la maladie veno-occlusive pulmonaire, afin de les corréler aux images TEP. Les retombées potentielles sont un diagnostic plus précoce des HTAP basé sur le remodelage vasculaire pulmonaire et un compagnon théranostique des thérapies anti-remodelage en cours de développement.

Voir en vidéo l'interview de Sylvia Cohen-Kaminsky à la Journée des Filles et Femmes de Sciences 11 Février 2024

Contact : sylvia.cohen-kaminsky@universite-paris-saclay.fr

France Life Imaging (FLI) rassemble depuis 2012, 45 plateformes, académiques, d’imagerie médicale pour la recherche, en un réseau coordonné. Cette coordination permet à tous les chercheurs en biologie santé, qu’ils soient dans une structure académique et industrielle, d’accéder à des technologies d’imagerie médicale de pointe pour leurs recherches.

France Life Imaging est une Infrastructure Nationale en Biologie Santé (INBS) portée par le CEA conjointement avec les universités Paris-Saclay, Grenoble Alpes, Aix-Marseille Université, Claude Bernard Lyon I, Paris Cité, Paul Sabatier-Toulouse III, les universités de Bordeaux, de Montpellier, de Nancy, de Nantes, de Rennes et de Strasbourg ainsi que les principaux organismes de recherche, INSERM, CNRS et INRIA. Elle est inscrite depuis 2016 sur la feuille de route nationale des Infrastructures établie par le Ministère de la Recherche et de l’Enseignement Supérieur. Sa coordination au niveau national est hébergée sur le campus Paris-Saclay, au CEA et à l’Université Paris Saclay.

France Life Imaging est organisé en 9 hubs régionaux, dont un situé à l’Université Paris-Saclay. A travers ce réseau, l’infrastructure propose aux chercheurs un accès de proximité à des systèmes de pointe d’imagerie par résonance magnétique (IRM), d’imagerie radio-isotopique (notamment la Tomographie par Emission de Positons, TEP), de tomodensitométrie (scanner), d’échographie et d’imagerie multimodale TEP-IRM, TEP-Ultrasons-Scanner, opto-acoustique. L’accès aux équipements est accompagné par les expertises et les savoir-faire des ingénieurs et des chercheurs des plateformes. Afin de maintenir ceux-ci au meilleur niveau, FLI réalise un maillage des compétences et des expertises en imagerie grâce à son programme de soutiens financiers accordés à des projets collaboratifs provenant des plateformes et des laboratoires de recherche adossés. Enfin, FLI a accompagné le développement d'une infrastructure sécurisée d'analyse et de gestion des données générées par les différentes plateformes d'imagerie in vivo.

Une plateforme emblématique de France Life Imaging pour le territoire Paris-Saclay est certainement son plateau d’imagerie bimodale TEP et IRM (SHFJ / Imagerie préclinique et clinique, in vivo, TEP/IRM), piloté par l’unité mixte de recherche BIOMAPS (CEA, Inserm, CNRS, UPSaclay, CEA/DRF/Institut Joliot), et localisé au sein du groupe hospitalier Nord-Essonne – site d’Orsay, support au présent FOCUS PLATEFORME. Cette plateforme a par ailleurs publié d’autres FOCUS PLATEFORMEs … Retrouvez-les en cliquant sur leur date respective de publication : 24-févr.-20 ; 21-févr.-22 ; 26-sept.-22 ; 13-févr.-23.

Contacts : Vincent Lebon (vincent.lebon@universite-paris-saclay.fr) ; Régine Trébossen (regine.trebossen@cea.fr)

Plug In Labs Université Paris-Saclay : cliquer ICI

SHFJ / Imagerie préclinique et clinique, in vivo, TEP/IRM : La plateforme d'imagerie TEP-IRM du SHFJ permet de réaliser des acquisitions simultanées TEP (tomographie par émission de positons) et IRM (imagerie par résonance magnétique, 3 Tesla) cliniques et précliniques, corps entier, synchronisées ou non à la respiration, statiques ou dynamiques. L'imagerie TEP se fait au moyen de radiotraceurs extérieurs ou produits sur site. Les compétences sont disponibles pour l'analyse et l'interprétation des données pharmacocinétiques en regard de données d'imagerie multimodale acquises au SHFJ ou dans d'autres centres.

A propos de l’Institut des sciences du vivant Frédéric Joliot : L’Institut des sciences du vivant Frédéric Joliot (CEA-Joliot) étudie les mécanismes du vivant pour, à la fois, produire des connaissances et répondre à des enjeux sociétaux au cœur de la stratégie du CEA : la santé et la médecine du futur, le numérique et la transition énergétique. Les travaux, fondamentaux ou appliqués, reposent sur des développements méthodologiques et technologiques. Les collaborateurs du CEA-Joliot sont pour moitié impliqués dans des unités mixtes de recherche (UMR), en partenariat avec le CNRS, l'INRAE, l’INRIA, l'Inserm, l’Université Paris-Saclay et l’Université de Paris. Le CEA-Joliot est implanté principalement sur le centre CEA-Paris-Saclay. Des équipes travaillent également à Orsay, Marcoule, Caen, Nice et Bordeaux.

Le passage des anticorps à travers la barrière hémato-encéphalique (BHE) et la barrière hémato-tumorale (BHT) revêt une importance cruciale pour accroître l'efficacité des immunothérapies, mais également pour surveiller les biomarqueurs pronostiques et prédictifs tels que le ligand de mort programmée 1 (PD-L1) via l’immuno-tomographie par émission de positons (immunoTEP). Il a été montré récemment que les ultrasons focalisés (FUS) permettent de perméabiliser transitoirement ces barrières biologiques et améliorent le passage d’anticorps (Tran et al., 2020 et notre précédente info). Bien que l'implication du récepteur néonatal Fc (FcRn) dans la distribution des anticorps soit bien établie, sa fonction au niveau de la BHE reste controversée, tandis qu'elle demeure inconnue au niveau de la BHT.

Dans cette perspective, le Laboratoire d'Imagerie Biomédicale Multimodale Paris-Saclay – BioMaps (INSERM/CNRS/CEA-Joliot/UPSaclay, Orsay), avec les groupes de Charles Truillet (Immuno-imagerie) et d'Anthony Novell (Ultrasons), en collaboration étroite avec le DMTS (CEA/UPSaclay, Département « Médicaments et technologies pour la santé », SIMoS) avec Hervé Nozac’h ont mené une évaluation approfondie du rôle du FcRn dans le passage des anticorps dans le cadre de l’optimisation de l’imagerie de PD-L1. Cette évaluation a été réalisée en combinant l'imagerie en immunoTEP avec des FUS, en utilisant des IgG non modifiées ou à faible affinité pour le FcRn, ciblant le PD-L1 dans un modèle préclinique de glioblastome orthotopique.

Les résultats de cette étude publiée dans Theranostics mettent en lumière que l'abolition de l'interaction Fc-FcRn confère de meilleures propriétés cinétiques pour l'imagerie par immunoTEP. Les ultrasons facilitent une distribution cérébrale adéquate des radioligands à base d'IgG, fournissant ainsi un outil robuste en immunoTEP. Cette approche, peu invasive, offre la possibilité de prédire et de surveiller la réponse aux immunothérapies de manière efficace.

Légende Figure : Les ultrasons ont significativement amélioré la captation cérébrale des deux IgG radiomarquées (sans et avec mutation au niveau du Fc) par rapport à l'imagerie sans perturbation de la barrière hémato-encéphalique (BHE). La modélisation cinétique a révélé que le protocole a permis de discriminer l’impact des ultrasons et du FcRn dans la distribution des anticorps.

Contact : charles.truillet@universite-paris-saclay.fr

Dans une revue publiée dans Pharmacology & Therapeutics, les chercheurs des laboratoires BioMaps (UMR CEA/CNRS/Inserm/UPSaclay, Orsay) et BAOBAB (département NeuroSpin, CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette), en collaboration avec l’APHM et Gustave Roussy font le point sur les avancées récentes autour de la délivrance de médicaments anticancéreux par ultrasons pour le traitement des tumeurs cérébrales.

La prise en charge thérapeutique des gliomes reste particulièrement difficile. De multiples obstacles rendent l'innovation thérapeutique complexe, principalement en raison de la présence de la barrière hémato-encéphalique qui empêche la pénétration des agents anticancéreux dans le parenchyme cérébral. Cette barrière protectrice du cerveau constitue un obstacle majeur et de nombreux agents thérapeutiques prometteurs font face à des échecs lors de leur validation clinique.

Parmi les approches existantes pour délivrer des médicaments dans le cerveau, l'utilisation d'ultrasons focalisés transcrâniens présente un grand intérêt car cette méthode est localisée, réversible et non invasive. L'innocuité de cette technique a été démontrée sur des modèles précliniques et plus d’une dizaine d’essais cliniques ont été lancés au cours de la dernière décennie pour le traitement des gliomes. Cette approche promet d'améliorer l'administration de médicaments dans la tumeur et ainsi d'augmenter les chances de survie en repositionnant, pour la thérapie cérébrale, des médicaments existants.

Dans cette revue, les auteurs font une synthèse des études précliniques portant sur l’utilisation d’ultrasons focalisés combinés à l’administration de traitements standards ou d’agents anticancéreux innovants. Les auteurs discutent également de l'avancée des essais cliniques puis passent en revue les défis à relever pour une adoption clinique à grande échelle de la technologie sur les tumeurs cérébrales.

Contact : anthony.novell@universite-paris-saclay.fr

Des chercheurs de BioMaps (UMR CEA/CNRS/Inserm/UPSaclay, Orsay) ont évalué l'effet de plusieurs facteurs (âge, sexe, IMC, polymorphisme de la protéine translocatrice TSPO, traitements médicamenteux) sur le métabolisme et la pharmacocinétique du [18F]DPA-714 chez 201 sujets ayant participé à des protocoles d'imagerie TEP au SHFJ pour mieux cerner le rôle de la neuroinflammation dans diverses pathologies neurologiques. La forte variabilité interindividuelle observée souligne l'importance de considérer les mesures du métabolisme individuel dans la quantification et l'interprétation des images TEP des protocoles cliniques.

Lire l’Actu CEA-Joliot et l’article dans European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging

Contact: marie-anne.peyronneau@cea.fr

La compréhension de l’ensemble des mécanismes physiopathologiques à l’origine des déficiences intellectuelles reste encore à élucider. A l’Institut des Neurosciences Paris-Saclay – NeuroPSI (UMR 9197, CNRS/UPSaclay, Gif-sur-Yvette), une équipe de recherche s’intéresse aux mécanismes physiopathologiques à l’origine des troubles cognitifs associés au Syndrome de Coffin-Lowry (SCL). Cette pathologie neurodéveloppementale rare, principalement caractérisée par une déficience intellectuelle, est due à des mutations du gène RPS6KA3 conduisant à une protéine RSK2 absente ou tronquée. Dans un article publié en Juin dans Neurobiology of Disease, cette équipe de NeuroPSI, en collaboration avec Catherine Sébrié de l’unité BioMaps (UMR CEA/CNRS/Inserm/UPSaclay, Orsay), décrit le développement cérébral de la souris modèle de ce syndrome (souris Rsk2-KO), au cours de la période postnatale. En parallèle, une batterie de tests comportementaux a été développée afin d’analyser la mise en place des réflexes et des comportements de la souris modèle juvénile (dès l’âge de 4 jours). Les résultats montrent que les souris Rsk2-KO présentent une microcéphalie secondaire globalement rattrapée à l’âge adulte, mais deux structures impliquées dans les fonctions cognitives (hippocampe et cervelet) restent particulièrement impactées. L’étude comportementale révèle que ces souris présentent, dès le plus jeune âge, un retard de développement des systèmes sensoriels, proprioceptifs, vestibulaires et moteurs. Après le sevrage, ces souris sont hyperactives et présentent des déficits mnésiques, en accord avec les troubles cognitifs décrits chez les patients.

Cette étude montre ainsi que la protéine RSK2, effecteur de la voie des MAP Kinases, joue un rôle crucial dans le développement cérébral postnatal et apporte de nouvelles mesures pertinentes pour la caractérisation de modèles de pathologies neurodéveloppementales.

Contact : laurine.gonzalez@universite-paris-saclay.fr ou roseline.poirier@universite-paris-saclay.fr

Les thérapies ciblées jouent un rôle crucial dans le traitement des patients. L'un des principaux axes de recherche porte sur la sélection des patients pouvant bénéficier efficacement de ces traitements. Développée par le groupe ONCO du Dr. Charles Truillet de l’unité BioMaps (UMR CEA/CNRS/Inserm/UPSaclay, Orsay), l’approche immunoTEP (Tomographie à Emission de Positons) permet une immunohistologie in vivo d’un biomarqueur d’intérêt grâce à la haute sensibilité de l’imagerie TEP, devenue incontournable dans de nombreux protocoles cliniques.

Conjointement avec Dr. Didier Boquet, du Laboratoire d’Etude de l’unité Neurovasculaire et Innovation Thérapeutique – LENIT (DMTS/SPI, CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette), la pharmacocinétique et la biodistribution d’un nouvel agent immunoTEP pour les glioblastomes (GBM) a été investigué. Le récepteur des endothélines de type A (ETA), déjà décrit dans la littérature comme un biomarqueur d’intérêt pour les GBM, est la cible spécifique de l’anticorps chimérique : Rendomab A63 (RA63), breveté par le CEA. Deux formats ont été étudiés : l’anticorps complet (IgG) et son fragment Fab, tous deux marqués au zirconium 89 (89Zr, t1/2 = 3.3 days). Ces radioligands ont été évalués dans un modèle préclinique de souris xénogreffées de manière orthotopique par la lignée (Gli7), établie par le Pr. Jean-Philippe Hugnot de l’université de Montpellier à partir d’une biopsie tumorale de patient.

L’étude par immunoTEP a permis de mettre en avant les profils pharmacocinétiques des deux formats d’anticorps et d’en quantifier la biodistribution dans les organes cibles classiques, notamment dans la tumeur. De manière surprenante, le radioligand à base d’IgG a permis d’obtenir un meilleur ratio signal spécifique tumoral par rapport au signal dans régions non ciblées.

Ces résultats, publiés dans European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, sont prometteurs pour des applications cliniques du RA63. Ils ont été obtenus dans le cadre d’un financement par l’Agence Nationale de la Recherche du projet DUALMAB (ANR-19-CE18-0013) coordonné par le Pr. Franck Denat (Université de Bourgogne, ICMUB).

Contact : didier.boquet@cea.fr ou charles.truillet@universite-paris-saclay.fr

Myriam Edjlali-Goujon a été nommée Professeur de Médecine, en Radiologie CNU 43-02, spécialité Neuroradiologie diagnostique à la rentrée 2021, sur les hôpitaux de Garches, Ambroise Paré, Université de Versailles Saint Quentin. Elle est rattachée à l’équipe recherche Neuroimagerie au sein du laboratoire BioMaps (UMR CEA/CNRS/Inserm/Université Paris-Saclay, Service Hospitalier Frédéric Joliot - SHFJ, Directeur d’Unité : Vincent Lebon). Elle est passionnée par la compréhension du fonctionnement cérébral normal et des pathologies touchant le cerveau et la moelle. Elle a une double formation en médecine et en recherche (MD, PhD), ayant mené en parallèle les deux parcours. Ella a effectué un parcours médical en France avec un internat de Radiologie, un parcours recherche associant un master 2 ingénierie de la santé parcours bioImaging en 2011 en parallèle de son clinicat à l'hôpital Sainte-Anne conjointement avec l'Université de Paris-Cité, puis un PhD de neurosciences ED 158 - Cerveau, cognition, comportement (3C) à l’Université de Paris-Cité (diplôme obtenu en 2017). Elle a réalisé un parcours aux Etats-Unis au sein de l'Université du Wisconsin à Madison en 2017 avec une collaboration avec Patrick Turski, Kevin M Johnson et Oliver Wieben sur les techniques d'imageries avancées de flux et d’imagerie de la paroi vasculaire, appliquées à la compréhension des pathologies vasculaires intra-crâniennes ayant mené à plus de 10 publications scientifiques, et à un PHRC. Elle a obtenu en 2020 son Habilitation à Diriger les Recherches et encadre en 2023 notamment deux étudiants en PhD. Elle attribue une part majeure à la prise en compte de la dimension éthique au sein des parcours de santé (master 1 d'Éthique médicale obtenu en 2005 à l’Université Paris-Cité).

En tant qu'enseignante à l'Université de Versailles Saint Quentin et à l'école Européenne de Neuroradiologie, elle enseigne la biophysique médicale en première année de médecine, la neuroanatomie aux étudiants en médecine tout au long de leur parcours, ainsi que la neuroimagerie appliquée aux pathologies cérébrales et médullaires.

Myriam Edjlali-Goujon est également impliquée dans plusieurs organisations professionnelles, dont la société française de Radiologie, dont elle est membre élue du bureau en tant que responsable communication, la société d'angioIRM (SMRA) et l'école Européenne de Neuroradiologie. Construire en lien avec des équipes internationales est un de ses moteurs.

Ses deux grandes thématiques de recherche sont 1/ le développement et l'application de nouveaux biomarqueurs d'imagerie (IRM, TEP MR) pour caractériser les processus évolutifs des pathologies cérébrales et typer l'agressivité des maladies propres à chaque individu, et 2/ l'application de techniques basées sur l'intelligence artificielle pour détecter, comprendre et prédire l'évolution de la maladie et de la réponse au traitement chez un patient donné. Elle a installé deux start-ups dans le cadre de ses projets collaboratifs au sein de l'unité recherche et de la partie hospitalière pour améliorer la prise en charge des AVC et des pathologies neuro-inflammatoires.

Myriam Edjlali-Goujon est convaincue de l'importance de créer un environnement d'excellence pour la prise en charge des patients, qui implique un haut niveau de connaissance et de compétence, une association avec le dynamisme de développement des start-ups et des firmes développant l'intelligence artificielle, ainsi que l'importance du monde académique et des cliniciens dans cet environnement. Son objectif est de développer ces liens et d'agir comme un catalyseur de compréhension des mondes technologiques et de santé.

« Celui qui attend la Fortune est moins sûr de la rencontrer que celui qui va au-devant d’elle. » - Sagesse persane

Contact : myriam.edjlali@aphp.fr

Professeure des universités-praticienne hospitalier de l'Université Paris-Saclay en radiologie à l'Institut Gustave Roussy  et directrice adjointe du Laboratoire d'imagerie biomédicale multimodale Paris Saclay BioMaps (CEA/CNRS UMR9011/Inserm UMR1281/UPSaclay, Orsay), Nathalie Lassau a été nommée au grade de Chevalier de la Légion d’Honneur lors du décret du 3 Juillet 2024.

Cette spécialiste des centres de lutte contre le cancer dirige, depuis 2014, l’Institut de formation supérieure biomédicale (IFSBM), un département de la faculté de médecine de l’Université Paris-Saclay. L'IFSBM permet aux étudiant.es ingénieur.es des grandes écoles de se former au milieu de la santé grâce à une collaboration avec CentraleSupélec, l'Institut d'Optique, l'ENS Paris-Saclay, Polytechnique, AgroParistech et Polytech Paris-Saclay. Nathalie Lassau est Vice-présidente de la Société française de radiologie (SFR) en charge des innovations. Elle est également Membre du conseil pédagogique de CentraleSupélec, membre de la CSS7 de l’INSERM, et nouvellement nommée membre de la commission Recherche de l’Université Paris-Saclay, membre du Collège des enseignants en radiologie (Cerf), Membre de l'American Institute of Ultrasound in Medicine (AIUM) et de la Radiological Society of North America (RSNA). Nathalie Lassau est l’auteur de plus de 180 publications. Elle est également à l’origine du premier data challenge, organisé lors des Journées francophones de radiologie 2018. Cet événement comprenait cinq défis simultanés en intelligence artificielle appliquée à l'IRM, au scanner et aux ultrasons. Plus de 5 000 patients ont été inclus en quatre mois par 50 centres publics et privés, avec la participation de 25 équipes pluridisciplinaires composées d'étudiants, de radiologues, d'ingénieurs et d'entreprises. Elle a à son actif plus de 14 Data challenges en Intelligence artificielle organisés avec la Société française de radiologie. Ses travaux de recherche en Intelligence artificielle lui ont permis durant le COVID de menée l’étude SCanCOVIA incluant 1 000 patients et publiée dans Nature.com.

Contact : nathalie.lassau@gustaveroussy.fr

La barrière hémato-encéphalique (BHE) reste le principal obstacle pour la délivrance de médicaments vers le cerveau. Des études de biologie moléculaire ont montré l’importance des récepteurs à l’adénosine A2A (A2AR) sur la régulation de la perméabilité de la BHE. Les chercheurs de l’unité BioMaps (CEA/CNRS UMR9011/Inserm UMR1281/UPSaclay, Orsay), en collaboration avec l’Université de Paris et MIRCen, ont étudié les caractéristiques de l’ouverture de la BHE par le régadenoson, un agoniste des A2AR utilisable chez l’Homme.

Pour cela, ils ont utilisé l’imagerie microTEP pour étudier le passage de molécules radiomarquées de différentes tailles chez le rat, de manière non-invasive. Grâce au [18F]fluoro-desoxy-sorbitol ([18F]FDS), un marqueur de perméabilité de la BHE de petite taille, ils ont montré une ouverture de la BHE effective mais très transitoire (<20 min). Les doses de régadenoson nécessaires à cette ouverture ont été bien tolérées mais sont supérieures à celles utilisées chez l’Homme. Cette ouverture a permis le passage cérébral d’une petite nanoparticule ([89Zr]AguIX) mais pas celles d’un anticorps ([89Zr]mAb). Compte tenu de ses limites, l’ouverture de la BHE par le régadenoson est moins performante que les ultrasons focalisés pour la délivrance de médicaments. L’imagerie TEP permettra d’en vérifier la pertinence et le potentiel thérapeutique chez l’Homme. Toutefois, le régadenoson permet le passage cérébral de petites molécules et offre une approche pharmacologique simple de perméabilisation transitoire de la BHE chez le rat.

Lire l'article paru dans Expert Opinion on Drug Delivery.

Contact : n.tournier@universite-paris-saclay.fr

Les traitements disponibles pour l’aide au sevrage tabagique ont une efficacité limitée. Le développement de nouvelles stratégies est limité par la difficulté de reproduire les effets centraux du sevrage tabagique dans des modèles précliniques. Les modèles actuels se focalisent sur les effets additifs de la nicotine, négligeant ainsi l'importance possible d'autres constituants de la fumée de tabac.

Le NFL-101 est un extrait standardisé et dénicotinisée de feuilles de tabac, utilisé initialement comme traitement de désensibilisation allergique. Le NFL-101 est en cours de développement (en Phase II) comme aide au sevrage tabagique sur la base de l'observation empirique de l’arrêt du tabac chez les personnes désensibilisées.

Dans une étude publiée dans ACS Chemical Neuroscience, les chercheurs de BioMaps (CEA/CNRS UMR9011/Inserm UMR1281/UPSaclay, Orsay), en collaboration avec des immunologistes de l’Université Paris-Cité, ont utilisé la tomographie par émission de positons (TEP) au [18F]2-fluoro-2-désoxy-D-glucose ([18F]FDG) dans un modèle murin de sevrage après une exposition chronique et contrôlée à la fumée de tabac.

Les résultats montrent une perte localisée de l’activité métabolique dans le thalamus lors du sevrage tabagique. Cette région est particulièrement riche en récepteurs nicotiniques et son rôle dans l’addiction tabagique est bien connue. L’injection de NFL-101 induit une réponse immunitaire humorale spécifique (IgG) en périphérie. Au niveau central, le NFL-101 permet une normalisation du métabolisme glucidique dans le thalamus.

L’association du modèle d’exposition à la fumée de tabac à l’imagerie TEP au [18F]FDG offre une plateforme d’évaluation de thérapies innovantes pour l’aide au sevrage tabagique, avec des perspectives cliniques chez les fumeurs.

Contact : sebastien.goutal@universite-paris-saclay.fr

Le cerveau humain contient des dizaines de milliards de neurones, connectés entre eux par un formidable réseau de synapses. La synapse est le lieu d’échanges moléculaires complexes, et constitue l’entité fonctionnelle de la neurotransmission. Des atteintes synaptiques sont retrouvées dans la plupart des maladies neurologiques (maladie d'Alzheimer, maladie de Parkinson, épilepsie, etc.), mais aussi dans certaines maladies psychiatriques (dépression, schizophrénie, etc.), où l’on suspecte certaines anomalies de la plasticité synaptique.

Traditionnellement, la densité synaptique est estimée par des méthodes invasives ex vivo, ne permettant pas d’apprécier la dynamique d’évolution de la densité synaptique de manière longitudinale. Depuis quelques années, l'imagerie par tomographie par émission de positons (TEP) de la glycoprotéine 2A de la vésicule synaptique (SV2A) a été développée comme méthode quantitative et non-invasive pour mesurer la densité synaptique et étudier les phénomènes de synaptogénèse ou de plasticité synaptique in vivo. SV2A est exprimée de façon ubiquitaire dans pratiquement toutes les vésicules présynaptiques, indépendamment du système de neurotransmission impliqué (synapse glutamatergique, dopaminergique, serotoninergique, etc.).

Les chercheurs de BioMaps (UMR CEA/CNRS/Inserm/Université Paris-Saclay, Service Hospitalier Frédéric Joliot (SHFJ), Institut Joliot, Orsay) produisent et utilisent le [11C]UCB-J, un radiopharmaceutique spécifique de SV2A, pour étudier la densité synaptique dans les différentes régions du cerveau vivant. L’imagerie TEP au [11C]UCB-J permet d’apprécier l’atteinte synaptique chez l’Homme, ou dans différents modèles animaux de pathologies cérébrales. Par rapport aux approches conventionnelles d’imagerie fonctionnelle (IRMf ou TEP au [18F]FDG), qui étudient principalement la fonction neuronale, l’imagerie TEP SV2A renseigne plus spécifiquement sur la densité synaptique et permet ainsi de réaliser des mesures répétées dans le temps afin de mettre en évidence les changements dynamiques de la densité synaptique. La figure ci-dessus met en avant la structure chimique du traceur (UCB-J), le positionnement de son marquage isotopique par le carbone-11 (T1/2 : 20,4 minutes seulement), et une image choisie (coupe axiale) de sa distribution cérébrale chez le rat (gradient de couleur proportionnel à la concentration, rouge = forte, bleu = faible).

Le Service Hospitalier Frédéric Joliot (SHFJ) opère plusieurs plateaux techniques d’imagerie moléculaire par TEP, dont l’un d’entre eux, notamment équipé d’imageurs microTEP et microTEP-CT est dédié à l’imagerie du petit animal (SHFJ / Imagerie préclinique, in vivo, MicroTEP). Des études longitudinales sont actuellement réalisées dans différents modèles de pathologies cérébrales, en collaboration avec les équipes de chercheurs en neurologie, psychiatrie et neuroscience.

Contacts : Nicolas Tournier (nicolas.tournier@cea.fr),

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SHFJ / Imagerie préclinique, in vivo, MicroTEP. La plateforme d'imagerie TEP préclinique du SHFJ offre les équipements nécessaires pour préparer les animaux et réaliser de l'imagerie corps entier par tomographie par émission de positons (TEP) seule ou couplée à la tomodensitométrie (CT) chez le rongeur, au moyen de radiotraceurs provenant de l’extérieur ou produits sur site. Les services associés (hébergement des animaux, autoradiographie, immunohistochimie) peuvent compléter les prestations.

A propos de l’Institut des sciences du vivant Frédéric Joliot : L’Institut des sciences du vivant Frédéric Joliot (CEA-Joliot) étudie les mécanismes du vivant pour, à la fois, produire des connaissances et répondre à des enjeux sociétaux au cœur de la stratégie du CEA : la santé et la médecine du futur, le numérique et la transition énergétique. Les travaux, fondamentaux ou appliqués, reposent sur des développements méthodologiques et technologiques. Les collaborateurs du CEA-Joliot sont pour moitié impliqués dans des unités mixtes de recherche (UMR), en partenariat avec le CNRS, l'INRAE, l’INRIA, l'Inserm, l’Université Paris-Saclay et l’Université de Paris. Le CEA-Joliot est implanté principalement sur le centre CEA-Paris-Saclay. Des équipes travaillent également à Orsay, Marcoule, Caen, Nice et Bordeaux.

Le développement de nouveaux médicaments est un processus long et complexe qui nécessite de comprendre en détail comment le principe actif est distribué dans l'organisme et sa manière d’interagir avec lui. Pour ce faire, le marquage (radioactif) est un outil de choix, permettant de suivre le trajet d’une molécule et de ses métabolites in vivo. En particulier, les isotopes du carbone, carbone-11 (11C, émetteur beta+, T1/2 = 20 min) et carbone-14 (14C, émetteur beta-, T1/2 = 5730 ans), sont des radioisotopes de choix, car ils peuvent être incorporés dans une molécule sans en modifier les propriétés biologiques. On parle alors de marquage isotopique ou comme le disent bien mieux les anglo-saxons, « true labeling ». En revanche, l'un des principaux défis du radiomarquage au carbone (11C, 14C) réside dans la synthèse même des composés visés. En effet le dioxyde de carbone (CO2), qui s’avère être la source la plus courante de carbone radioactif, est un gaz, de plus très stable, et donc, très peu réactif.

C’est dans ce contexte que s’inscrivent les recherches menées au sein du Service de Chimie Bioorganique et de Marquage (SCBM, Département Médicaments et technologies pour la Santé, Institut Joliot, CEA, Centre de Paris-Saclay) et tout particulièrement sa plateforme de marquage isotopique. Cette dernière a récemment mis au point deux méthodes de marquage novatrices qui permettent d'intégrer des isotopes du carbone provenant du dioxyde de carbone (CO2). Elles reposent sur des réductions à un ou deux électrons de ce précurseur primaire, réalisées par photo catalyse à l'aide de lumière bleue. D’une part, nous avons identifié un accès rapide au radical anion du CO2, décrit pour la première fois avec des isotopes du carbone, qui a permis l’insertion de ces isotopes dans une large librairie de molécules d’intérêt, dont des composés « médicaments » modèles (Malandain et al., JACS 2023). D’autre part, en collaboration avec l’équipe de Zakaria Halime / Institut de Chimie Moléculaire et des Matériaux d'Orsay (ICMMO, Université Paris-Saclay / CNRS), nous avons développé une méthode permettant la réduction du dioxyde de carbone (CO2) en monoxyde de carbone (CO). Cet excellent « réactif » chimique, a ensuite été utilisé dans une panoplie de réactions pour conduire à des dérivés de type esters, amides, cétones, aldéhydes … Un point fort de cette nouvelle méthode est, notamment, la possibilité d’atteindre la conversion totale du CO2 en CO après seulement 10 minutes d’irradiation du photocatalyseur dans le bleu (Monticelli et al., Nat. Comm. 2023).

Applicables sans difficultés particulières avec le carbone-14, ces nouvelles méthodes de marquage ont aussi démontré leur efficacité avec le carbone-11, isotope radioactif à demi-vie extrêmement courte (20 minutes !) dont la manipulation implique la mise en place de conditions nettement plus restrictives. Une première application en radiomarquage (Dr Fabien Caillé) et imagerie in vivo par Tomographie par Emission de Positons (TEP) chez la souris (Dr Nicolas Tournier) a été faite en collaboration via un autre département de Joliot (SHFJ, BioMaps, Orsay) avec l’[11C]oxaprozin, médicament de type anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). Ces méthodes de radiochimie, faciles d’utilisation et relativement universelles, constituent d’ores et déjà de nouveaux outils de marquage dans l’arsenal de nos plateformes !

Contacts: Davide Audisio (davide.audisio@cea.fr)

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La plateforme de marquage isotopique du CEA / Paris-Saclay (Institut Joliot, Département Médicaments et Technologies pour la Santé, Service de Chimie Bioorganique et de Marquage, Gif-sur-Yvette) est unique sur le territoire Paris-Saclay. Forte de son expertise dans la préparation (synthèse, contrôle de qualité) et formulation de molécules marqués, elle assure régulièrement des prestations et collaborations, académiques comme industrielles, dans le domaine du (radio)marquage moléculaire. Elle offre également à la demande, son expertise et environnement unique de travail (laboratoires « chauds », équipements dédiés) pour l’analyse et la caractérisation d’échantillons radioactifs : mesure de puretés chimique et radiochimique par HPLC, détermination d'enrichissements isotopiques et d'activités spécifiques par SM, analyse et détermination structurale par RMN liquide comme solide, mesure d’activités radioactives par comptage à scintillation.

A propos de l’Institut des sciences du vivant Frédéric Joliot : L’Institut des sciences du vivant Frédéric Joliot (CEA-Joliot) étudie les mécanismes du vivant pour, à la fois, produire des connaissances et répondre à des enjeux sociétaux au cœur de la stratégie du CEA : la santé et la médecine du futur, le numérique et la transition énergétique. Les travaux, fondamentaux ou appliqués, reposent sur des développements méthodologiques et technologiques. Les collaborateurs du CEA-Joliot sont pour moitié impliqués dans des unités mixtes de recherche (UMR), en partenariat avec le CNRS, l'INRAE, l’INRIA, l'Inserm, l’Université Paris-Saclay et l’Université de Paris. Le CEA-Joliot est implanté principalement sur le centre CEA-Paris-Saclay. Des équipes travaillent également à Orsay, Marcoule, Caen, Nice et Bordeaux.

Des chercheurs du Laboratoire d'Imagerie Biomédicale Multimodale Paris-Saclay – BioMaps (INSERM/CNRS/CEA-Joliot/UPSaclay, Orsay) valident l'utilisation d'un nouveau biomarqueur, le module non linéaire de cisaillement ou non linéarité, pour la mesure de l'élasticité des tissus biologiques en comparant des résultats obtenus en échographie (élastographie par ultrasons) avec une mesure en imagerie IRM (élastographie par IRM) et une simulation numérique. Les résultats indiquent que ce biomarqueur présente un intérêt particulier pour le diagnostic des pathologies cancéreuses du sein en imagerie clinique.

Lire la suite de l’Actu CEA-Joliot et l’article paru dans Physics in Medicine & Biology.

Contact : jean-luc.gennisson@universite-paris-saclay.fr

Malgré l'efficacité prometteuse des bloqueurs des points de contrôle immunitaires (ICB), notamment les anticorps anti-CTLA4 (antigène 4 du lymphocyte T cytotoxique), la résistance tumorale et les effets indésirables auto-immuns liés à l’activation du système immunitaire entravent leur succès dans le traitement du cancer. L'administration locale de l’immunothérapie, directement dans la tumeur, est une approche intéressante pour surmonter ces effets indésirables tout en induisant des réponses durables. Le nombre d'essais cliniques portant sur l'injection intratumorale a considérablement augmenté au cours des dix dernières années, démontrant des résultats prometteurs. Cependant, une compréhension approfondie de la distribution locale et systémique des ICB après une administration intratumorale, ainsi que leur impact sur les tumeurs à distance, reste cruciale pour optimiser leur potentiel thérapeutique.

Deux laboratoires de l'Université de Paris-Saclay, en collaboration avec Lambros Tselikas du Service de Radiologie Interventionnelle et du Laboratoire de Recherche Translationnelle en Immunothérapie - LRTI de Gustave Roussy (Villejuif), et Charles Truillet du Laboratoire d'Imagerie Biomédicale Multimodale Paris-Saclay – BioMaps (INSERM/CNRS/CEA-Joliot/UPSaclay, Orsay), ont associé leur expertise en radiologie interventionnelle et en immuno-tomographie par émission de positons (immunoTEP) pour évaluer de manière dynamique l'impact des anti-CTLA4 sur le site d'injection et les lésions tumorales à distance.

Le monitoring par ImmunoPET d'anti-CTLA4 radiomarqués a démontré une biodisponibilité locale supérieure du médicament avec une injection intratumorale, une exposition systémique réduite dans les tissus sains avec une accumulation équivalente, et une efficacité accrue dans les tumeurs à distance, non injectées, par rapport aux souris traitées par voie intraveineuse.

Ces résultats, publiés dans Journal for ImmunoTherapy of Cancer, soulignent l'importance de l'imagerie ImmunoPET et de la modélisation pharmacocinétique en tant qu'outils précieux pour améliorer la radiologie interventionnelle, largement utilisée dans les protocoles cliniques, et pour offrir un biomarqueur prédictif puissant.

Légende Figure : Étude pharmacocinétique corps entier de l'injection d'anti-CTLA4. Avec des comportements pharmacocinétiques issus de la linéarisation Patlak du groupe intraveineux utilisé comme voie d'injection de référence et du groupe intratumoral, en particulier avec les lésions tumorales à distance

Contact : charles.truillet@universite-paris-saclay.fr ou lambros.tselikas@gustaveroussy.fr

Le [18F]FDG a largement démontré son utilité dans la localisation de la zone épileptogène des épilepsies focales pharmaco-résistantes. Si sa sensibilité est bonne dans l’épilepsie temporale (86-90%), l’examen apparait moins performant dans d'autres localisations, surtout en l’absence de lésion à l'IRM. Des données de la littérature ont apporté des arguments croissants quant à la présence d'une inflammation et de cellules gliales activées au sein du foyer épileptogène. Le [18F]DPA-714, ligand de la protéine TSPO, dont l'expression augmente en cas d'inflammation, apparait comme un bon traceur candidat en neuroimagerie TEP. Une augmentation du signal TSPO en TEP a été rapportée dans deux études limitées de patients avec une épilepsie temporale mésiale, puis dans deux autres études dans les épilepsies de multiples localisations.

Dans une étude publiée dans Neurology, des scientifiques de BioMaps (UMR CEA/CNRS/Inserm/UPSaclay, Orsay) ont voulu comparer l’apport de l’imagerie TEP au [18F]DPA-714 par rapport au TEP au [18F]FDG pour la localisation individuelle de la zone épileptogène. Les sujets inclus étaient des patients adultes recrutés par le CHU de Bicêtre présentant une épilepsie focale pharmacorésistante ayant bénéficié d’un bilan pré-chirurgical de phase 1. Une hypothèse concernant la localisation de la zone responsable des crises a été définie sur la base de la clinique, de l’IRM et de l'EEG de surface. Les patients ont bénéficié d’une exploration en imagerie TEP au [18F]FDG dans le cadre du soin. La TEP au [18F]DPA-714 a été acquise dans le laboratoire. Des images paramétriques ont été générées de façon semi-quantitatives en utilisant des modèles adaptés et validés pour chaque radiotraceur (SUV pour le [18F]FDG et DVR pour le [18F]DPA-714). Les cartes paramétriques en [18F]DPA-714 ont été obtenues en normalisant l'activité du radiotraceur par l'activité dans un tissu de référence déterminé par un algorithme de clustering supervisé (SVCA) par analyse de type Logan plot.

Les scientifiques ont réalisé une analyse visuelle qualitative entre les images des deux examens dans le repère spatial propre du sujet (deux observateurs). Ils ont réalisé une analyse voxel-wise (SPM12) en comparant le TEP de chaque patient à des TEP de témoins sains. Ils ont réalisé une analyse en région d’intérêt, en comparant les valeurs de SUV et de DVR de chaque patient à l’intervalle de confiance à 95% des valeurs des témoins. Ils ont également calculé des index d’asymétrie droite-gauche pour chaque radiotraceur et pour chaque patient, et les ont comparés au coté suspecté de la ZE.

Sur les 23 patients inclus dans l’étude, 15 avaient une IRM normale, 5 avaient une épilepsie temporale mésiale et 18 une épilepsie néocorticale. En analyse visuelle, le TEP au [18F]DPA-714 était plus susceptible de montrer des anomalies que le TEP au [18F]FDG (95,7% contre 56,5%, p=0,022) et fournissait plus souvent de nouvelles informations pour préciser la localisation de la ZE (par rapport à l'hypothèse de localisation clinique et EEG) que la TEP au [18F]FDG (65,2% contre 17,4%, p=0,019). Pour 91,3% des patients, le TEP au [18F]DPA-714 a révélé des anomalies qui n'ont pas été détectées par le TEP au [18F]FDG. Ces données suggèrent que l’intensité du signal en TEP au [18F]DPA-714 est d’autant plus importante que la fréquence des crises chez le patient est importante (p=0,049). Parmi les 10 patients avec une TEP [18F]FDG normale, 100% présentaient des anomalies en TEP [18F]DPA-714. L’analyse voxel-wise des TEP au [18F]DPA-714 était plus susceptible que l’analyse des TEP au [18F]FDG de retrouver des clusters de voxels statistiquement significatifs (par rapport aux témoins). Les clusters en [18F]DPA-714 concordaient plus souvent avec l'hypothèse clinique et EEG de localisation de la ZE. Pour 65,2% des patients, l’analyse SPM du TEP au [18F]DPA-714 a mis en évidence des clusters qui n'ont pas été détectés par l’analyse du TEP au [18F]FDG. L’analyse en ROI était plus souvent anormale en [18F]DPA-714 (17 patients soit 73,9%) qu’en [18F]FDG (6 patients soit 26,1%) (p=0.005). Parmi les patients (n=6) dont l’analyse en [18F]FDG était anormale, dans 5 cas les valeurs anomales étaient situées dans des ROI cohérentes avec l’hypothèse sur la localisation de la ZE, et dans 2 cas des anomalies étaient situées dans d’autres ROI. Parmi les patients (n=17) dont l’analyse en [18F]DPA- 714 était anormale, dans 15 cas les valeurs anomales étaient situées dans des ROI cohérentes avec l’hypothèse sur la localisation de la ZE, et dans 9 cas des anomalies étaient situées dans d’autres ROI. Parmi les 17 patients avec des analyses en [18F]FDG non contributives, 12 avaient une analyse contributive en [18F]DPA-714. Les auteurs n’ont pas retrouvé de différence de valeur latéralisatrice entre l’index d’asymétrie en TEP au [18F]FDG et au [18F]DPA-714.

Cette étude est la première comparant l’apport du TEP au [18F]DPA-714 par rapport au [18F]FDG dans l’épilepsie. La TEP cérébrale au [18F]DPA-714 semble ainsi un outil prometteur pour aider à localiser la ZE dans le bilan pré-chirurgical des épilepsies focales, dans les situations complexes, notamment lorsque les autres modalités d'imageries sont mises en échec. Cela ouvre la possibilité d’opérer plus de patients plus rapidement et de mieux cibler les zones d’implantations d’électrodes intracrâniennes dans les enregistrements en SEEG.

Contact : margaux.cheval@aphp.fr

Cette année, l'institut Joliot du CEA a choisi de célébrer la science en vidéo ! Dans une série de six épisodes réalisés entre 2022 et 2023 avec l’aide de trois alternants du master Audiovisuel, journalisme et communication scientifiques, neuf chercheurs de Joliot vous présentent leurs activités en matière d’innovation thérapeutique et diagnostique. En savoir plus

1- Ouverture du bal avec ​Vincent Lebon, directeur du SHFJ, qui fait le point sur la « médecine 6 P », qui se veut personnalisée, préventive, prédictive, participative, fondée sur les preuves, et qui repose sur un parcours de soins.
2- Sophie Feuillastre et Emilie Lesur (SCBM / DMTS) mettent en lumière la capacité d'innovation des chimistes de l'institut pour relever les défis du marquage de composés d'intérêt diagnostique, thérapeutique voire théranostique.
3- Pour illustrer davantage les applications de cette chimie développée au sein de l'institut, Charles Truillet (BioMaps, SHFJ) intervient dans une autre vidéo pour présenter une imagerie très prometteuse : l'immunoTEP.
4- Jihene Bouhlel et Benoit Colsch (SPI / DMTS) nous expliquent pourquoi les omiques (biologie à grande échelle) facilitent l'identification de biomarqueurs indispensables pour mieux comprendre certains mécanismes biologiques, améliorer le diagnostic de maladies ou prédire leur évolution, et suivre la réponse à une stratégie thérapeutique. 
5- Karla Perez-Toralla et Hervé Volland (SPI / DMTS) reviennent sur les tests de diagnostics rapides mis au point au sein du LERI et du LI2D (SPI, Marcoule). Ces fameux tests « Point of Care », faciles à utiliser, de faible coût et fournissant des résultats rapidement, ont notamment été utilisés à grande échelle lors de la pandémie de Covid-19. 
6- Benoit Larrat nous présente son travail au sein de NeuroSpin sur la technologie des ultrasons focalisés pour ouvrir transitoirement la barrière hémato-encéphalique. Avec désormais un prototype médical, cette technologie pourrait bientôt devenir une réalité pour tous les patients atteints d'une maladie cérébrale.

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Les chercheurs de l’unité BioMaps, (UMR CEA/CNRS/Inserm/Université Paris-Saclay, Service Hospitalier Frédéric Joliot - SHFJ, Orsay), en collaboration avec des équipes de NeuroSpin, de l’Université Paris-Cité et de l’Université de Vienne, ont utilisé des approches d’imagerie moléculaire complémentaires pour mettre en évidence un lien entre l’intégrité et la fonction de la barrière hémato-encéphalique (BHE), la principale interface entre le cerveau et la circulation.

La BHE est principalement constituée par les cellules endothéliales qui tapissent les microvaisseaux cérébraux. Elle est souvent considérée comme une barrière « physique » dont l’intégrité limite le passage cérébral de la plupart des médicaments, grâce aux jonctions serrées qui lient les cellules endothéliales. La BHE est aussi une barrière « fonctionnelle », de par l’expression de nombreux transporteurs qui régulent ou empêchent le passage cérébral de molécules du sang verts le cerveau. C’est le cas notamment de la P-glycoprotéine (P-gp), un transporteur d’efflux de la BHE qui reconnait et expulse de nombreux médicaments. Aussi, la complémentarité entre les propriétés d’intégrité physique et fonctionnelle de la BHE limite considérablement le nombre de candidats médicaments capable d’atteindre le tissu cérébral pour le traitement des maladies du système nerveux central.

Dans un article publié dans le Journal of Controlled Release, les chercheurs ont profité des propriétés non-invasives de l’imagerie moléculaire pour étudier à la fois l’intégrité de la BHE (notamment avec IRM de contraste) et l’activité de la P-gp (par imagerie TEP au 11C-metoclopramide), chez les mêmes individus. La rupture de l’intégrité de la BHE a été obtenue grâce à des ultrasons focalisés associés à des microbulles. Le blocage de la P-gp a été obtenu par un inhibiteur pharmacologique. Les résultats ont montré que l’activité de la P-gp était préservée lorsque l’intégrité de la BHE est rompue. A l’inverse, l’intégrité de la BHE est préservée lorsque la P-gp est inhibée. Cependant, il a été observé une diminution partielle mais significative de l’expression de la P-gp, 24h après l’ouverture de la BHE par les ultrasons, avec des répercussions fonctionnelles détectables par imagerie TEP au 11C-metoclopramide.

Contact : n.tournier@universite-paris-saclay.fr

Le [18F]DPA-714 est un ligand de la protéine translocatrice 18kDa (TSPO) développé pour étudier en imagerie par émission de positons (TEP), le rôle de la neuroinflammation dans diverses pathologies neurologiques notamment Alzheimer, Parkinson, la sclérose en plaques, l’épilepsie.

Dans une étude publiée dans Eur J Nucl Med Mol Imaging des scientifiques de l’équipe DRIM de BioMaps, (UMR CEA/CNRS/Inserm/Université Paris-Saclay, Service Hospitalier Frédéric Joliot - SHFJ, Orsay) ont montré, au sein d’une large cohorte de 201 patients et volontaires sains ayant participé à des protocoles d’imagerie TEP au SHFJ avec du [18F]DPA-714 (cerveau et corps entier), que différents facteurs comme l’âge, le sexe, l’indice de masse corporelle (IMC), le polymorphisme de la TSPO et les traitements médicamenteux étaient capables de modifier le métabolisme et/ou la concentration plasmatique du [18F]DPA-714 et d’entraîner un biais dans la quantification et l’interprétation des images TEP chez les patients.

Les auteurs ont mesuré lors de chaque examen TEP, la fraction résiduelle du radiotraceur et sa concentration plasmatique veineuse. Ces mesures ont montré une forte variabilité inter-individuelle. En effet, chez les patients traités par des médicaments capables d’inhiber ou d’activer l’enzyme responsable du métabolisme du [18F]DPA-714, le CYP3A4, ils ont observé une augmentation (médicaments inhibiteurs tels que la metformine, la nicardipine, les sartans…) ou une diminution (médicament inducteurs tels que la carbamazépine) de la fraction résiduelle et de la concentration plasmatiques du radiotraceur (Figure A). Dans le cerveau, la comparaison des volumes de distribution (VT) du radiotraceur, calculés en utilisant des cinétiques plasmatiques tenant compte du métabolisme individuel (VTIND) ou moyen (VTPBIF) montre une différence de 30% dans les valeurs de VT (Figure B). D’autres facteurs comme l’âge, le sexe et l’IMC peuvent également impacter le métabolisme du [18F]DPA-714. Enfin, le polymorphisme de la TSPO, qui modifie l’affinité du radiotraceur pour sa cible, entraîne une accumulation du radiotraceur dans le plasma chez les sujets présentant une faible affinité et constitue aussi un des facteurs de variations (Figure C).

En conclusion, cette étude démontre l’importance de prendre en considération les mesures du métabolisme individuel des radiotraceurs dans la modélisation pharmacocinétique avec fonction d’entrée sanguine des données d’imagerie dans les protocoles cliniques.

Légende Figure : (A) Cinétique plasmatique du [18F]DPA-714 (exprimée en %) chez les sujets contrôles non traités et les sujets traités avec des inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4. (B) Influence des co-médications sur la détermination du volume de distribution cérébrale (VT) chez les sujets contrôles non traités et les sujets traités avec des inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4. (C) Influence du polymorphisme de la TSPO sur les concentrations plasmatiques du [18F]DPA-714 (SUV70-90), chez les sujets de forte affinité (HAB, n=74), de moyenne affinité (MAB, n=72) et de faible affinité (LAB, n=8).

Contact : marie-anne.peyronneau@cea.fr

Dans une étude collaborative pilotée par une équipe de laboratoire BioMaps (UMR CEA/CNRS/Inserm/Université Paris-Saclay, Service Hospitalier Frédéric Joliot - SHFJ), les chercheurs ont comparé la performance diagnostique du schéma visuel du lapin observé en imagerie TEP 18F-DOPA avec la procédure standard approuvée par les sociétés internationales d'imagerie nucléaire pour le diagnostic de dénervation dopaminergique des syndromes parkinsoniens en TEP/IRM. Des résultats très encourageants, obtenus en aveugle par plusieurs experts, pourraient valider l'utilité clinique d'un tel modèle.

Lire la suite de l'Actu du CEA-Joliot et l'article publié dans Clinical Nuclear Medicine.

Contact : florent.besson@universite-paris-saclay.fr