Life Sciences Université Paris-Saclay

Dans une étude publiée dans Nature Neuroscience, les chercheurs de l'Institut des neurosciences Paris-Saclay - NeuroPSI (CNRS/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) ont utilisé des ensembles de données comprenant des enregistrements de l'activité des neurones corticaux ainsi que la cartographie complète de leur connectivité structurelle.

Aucune prédiction de la théorie de la fonction corticale en termes d'attracteurs, telle que les "pattern completion units", n'a été trouvée dans les données. Les réseaux corticaux semblent plutôt fonctionner selon des flux continus d’information, qui peuvent être reproduits par de simples modèles de réseaux neuronaux récurrents, sans avoir recours aux attracteurs.

-> Contact : alain.destexhe@cnrs.fr

Les agrégats de protéines alpha-synucléine et tau sont systématiquement retrouvés chez les patients atteints des maladies de Parkinson et d'Alzheimer. Les évènements menant à leur agrégation ne sont pas bien compris, malgré de nombreuses descriptions structurales à haute résolution in vitro, ou chez des modèles animaux à plus basse résolution.

Dans leur étude publiée dans Journal of the American Chemical Society, des scientifiques du département de Biochimie-Biophysique-Biologie Structurale de l'I2BC (CNRS/CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) ont développé et utilisé une nouvelle approche expérimentale, pour caractériser à l'échelle atomique les formes solubles de ces protéines en cellule vivante. Les auteurs ont utilisé la RMN pour caractériser des cellules vivantes insérées dans le spectromètre, et plus particulièrement pour observer sélectivement alpha-synucléine et tau exprimées juste auparavant dans un milieu contenant des acides aminés enrichis en 13C-15N.

La RMN a en effet deux atouts : elle est non-invasive, et fournit de l’information au niveau atomique. Ainsi, la RMN dite "in-cell" permet d’observer des processus chemo-biologiques dans des systèmes vivants, et de faire le pont entre in vitro et in vivo. Ici, les auteurs ont observé l'existence d'alpha-synucléine et tau à l'état "désordonné", c'est-à-dire sans structure tridimensionnelle fixe. Ils ont pu également cartographier les zones d'interaction avec des partenaires cellulaires (lipides, chaperons, tubuline, ...).

Cette étude a montré la faisabilité de l'approche dans des cellules modèles HEK. L'équipe développe actuellement des modèles similaires en cellules souches pluripotentes pour mener ces caractérisations RMN avec des organoïdes-cérébroïdes. Ceux-ci, produits à partir de fonds génétiques variés, seront de bons modèles pour comprendre l'évolution de ces maladies neurodégénératives.

-> Contact : francois-xavier.theillet@cnrs.fr

L'émergence de Clostridioides difficile comme principale cause d'infections intestinales nosocomiales associées aux soins de santé nécessite de nouvelles stratégies thérapeutiques, en particulier dans le contexte de la résistance aux antibiotiques et des infections récurrentes. La phagothérapie est une approche prometteuse, mais son application clinique contre C. difficile reste entravée par notre manque de compréhension des facteurs déterminant la spécificité de l'hôte. En effet, il est essentiel de comprendre comment les phages interagissent spécifiquement avec leur hôte afin de pouvoir sélectionner les meilleurs candidats pour la préparation d'un cocktail. La protéine SlpA, principale protéine de la couche de surface, est un récepteur clé du phage, mais les détails moléculaires déterminant les interactions entre le phage et le récepteur restent flous.

Dans une étude publiée dans PLoS Pathogens, les chercheurs de l’Institut de biologie intégrative de la cellule – I2BC (CNRS/CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette), en collaboration avec les collègues Canadiens de l'Université de Sherbrooke, ont disséqué les caractéristiques structurelles de SlpA nécessaires à l'infection par les phages grâce à des isoformes SlpA modifiées et à des modifications de domaine, et démontré comment des régions spécifiques de SlpA interviennent dans l'adsorption et l'infection par les phages.

Ces nouvelles connaissances sur les interactions entre les phages et les récepteurs seront déterminantes pour orienter la conception future de phages thérapeutiques à large spectre d'hôtes.

-> Contact : olga.soutourina@i2bc.paris-saclay.fr

Dans une étude publiée dans Gut Microbes les scientifiques de l’Institut MICALIS (INRAE/AgroParisTech/UPSaclay, Jouy-en-Josas) ont étudié le rôle de la dysbiose du microbiote intestinal (MI) rapportée dans l'anorexie mentale (AM), dans la genèse de l’ensemble du spectre des symptômes de la maladie. Pour cela, ils ont développé un modèle murin de transplantation de microbiote fécal (TMF), en utilisant des souris BALB/c axéniques colonisées avec des échantillons fécaux de patientes atteintes d’AM bien phénotypées et de témoins sains.

Les paramètres physiologiques, somatiques et comportementaux ont été recueillis de manière systématique. Il a été constaté que des symptômes clés liées à l’AM (notamment la restriction alimentaire, les symptômes anxieux, l’hyperactivité physique et des réponses inflammatoires élevées) étaient transmis à des souris axéniques après transplantation d’un microbiote issu de patientes souffrant d’AM et en situation de dénutrition comparativement à des souris transplantées avec du microbiote de donneurs sains. De plus, des atteintes d’organes associées à l’AM, telles les anomalies hépatiques, la perturbation des cycles et des follicules ovariens, ont également été reproduites.

En conclusion, le transfert de microbiote provenant de patientes avec AM induit des altérations comportementales, physiologiques et d’organes rappelant la symptomatologie humaine. Ces résultats mettent en évidence un rôle majeur du microbiote intestinal dans l’expression et la progression de l’AM et ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques ciblant cet écosystème.

-> Contact : mouna.hanachi@aphp.fr

La stéatopathie métabolique (MASLD, metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease) est désormais le principal facteur de risque de carcinome hépatocellulaire dans les pays occidentaux, en raison de l’évolution des habitudes alimentaires.

Dans une revue narrative récemment publiée dans Nutrition Reviews, les équipes du service d’hépato-gastroentérologie et nutrition de l’hôpital Antoine-Béclère (AP-HP) et de l’UMR-S 996 (INSERM/AP-HP/UPSaclay, Orsay), en collaboration avec l’International Agency for Research on Cancer (IARC, Lyon), synthétisent les connaissances sur le lien entre alimentation et développement de ce cancer.

L’analyse de la littérature montre que les facteurs nutritionnels associés à un risque accru de carcinome hépatocellulaire incluent : la contamination par des aflatoxines, la consommation de viandes rouges et transformées, un apport élevé en acides gras saturés, les aliments à forte charge glycémique et l’alcool, même modéré. À l’inverse, une alimentation riche en légumes, légumineuses, fruits et céréales complètes — sources de fibres, polyphénols et glucides à faible index glycémique — pourrait atténuer le microenvironnement hépatique pro-tumorigène.

Sur le plan physiopathologique, la revue met en évidence le rôle central de l’inflammation chronique de bas grade (méta-inflammation), la résistance à l’insuline et les perturbations du microbiote intestinal dans la carcinogenèse hépatique.

Les auteurs soulignent l’importance des interventions nutritionnelles pour promouvoir une alimentation saine, réduisant ainsi le risque de carcinome hépatocellulaire, y compris chez les patients sans fibrose hépatique avancée, actuellement exclus des stratégies de dépistage.

Légende Figure : Interaction des facteurs alimentaires avec l'axe intestin–foie et la méta-inflammation. HCC, hepatocellular carcinoma ; LPS, lipopolysaccharide ; MASLD, metabolic dysfunction–associated steatotic liver disease ; MUFA, monounsaturated fatty acid ; NLRP3, NOD-like receptor pyrin domain containing 3 ; PUFA, polyunsaturated fatty acid ; SCFA, short-chain fatty acid ; T2D, type 2 diabetes.

-> Contact : cosmin.voican@aphp.fr

L’ingénierie d’« ordinateurs microbiens », capables d’effectuer des tâches logiques, est un pilier de la biologie de synthèse et présente de nombreuses applications potentielles industrielles et médicales.

Dans un article publié dans Biotechnology Advances, les chercheurs de l’équipe Bio-RetroSynth de l’Institut Micalis (INRAE/AgroParisTech/UPSaclay, Jouy-en-Josas) retracent la genèse de ces dispositifs ainsi que leur évolution conceptuelle au cours des deux dernières décennies. Ils soulignent les limites des premiers circuits génétiques et analysent les différents paradigmes mis en œuvre afin de s’affranchir de ces contraintes.

S’inspirant du reservoir computing, une approche étudiée en intelligence artificielle, ils proposent finalement de concevoir une nouvelle génération de « bio-ordinateurs » basée sur l’exploitation et l’ingénierie des circuits computationnels naturellement présents chez les micro-organismes.

-> Contact : paul.ahavi@inrae.fr / jean-loup.faulon@inrae.fr

La résistance aux antibiotiques constitue un enjeu majeur de santé publique, soulignant l’urgence de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques. Dans ce contexte, les bactériocines apparaissent comme des alternatives antibactériennes prometteuses.

Dans une étude publiée dans Journal of Biological Chemistry, des scientifiques de l’I2BC (CNRS/CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) et de l’institut MICALIS (INRAE/UPSaclay, Jouy-en-Josas) ont révélé le mécanisme moléculaire d’une bactériocine à deux peptides, l’Entérocine C, doté d’une forte activité contre Enterococcus faecalis, un pathogène opportuniste majeur connu pour sa multirésistance. Ils ont démontré que l’Entérocine C exploite la protéine membranaire BacA comme récepteur à la surface de la cellule cible. BacA, largement conservée dans le monde bactérien, joue un rôle clé dans la biogenèse de la paroi grâce à son activité de recyclage du transporteur lipidique undécaprényl phosphate.

En combinant des approches biochimiques, biophysiques et microbiologiques, appuyées par une modélisation structurelle AlphaFold, ils ont décrypté l’action coopérative des deux peptides de l’entérocine C. À des concentrations nanomolaires, le peptide EntC1 s’insère profondément dans la poche catalytique ouverte vers l’extérieur de BacA, inhibant son activité enzymatique et facilitant la liaison du peptide EntC2. Cet ancrage coopératif au sein du cœur hydrophobe de la membrane déclenche une perméabilisation de la membrane menant à la mort cellulaire.

Ces résultats révèlent les déterminants moléculaires de ce ciblage de haute précision. Ils identifient BacA comme une cible de choix par des bactériocines et ouvrent la voie à la conception rationnelle de peptides antimicrobiens afin de développer des traitements sur mesure contre les infections résistantes aux antibiotiques.

-> Contact : thierry.touze@i2bc.paris-saclay.fr

La production industrielle de microalgues est aujourd’hui à un croisement. D'un côté, la photosynthèse, produisant des cellules de très grande qualité (fort taux de protéines, teneur élevée en pigments ayant des vertus antioxydantes), mais avec une productivité encore trop limitée. De l'autre côté, la fermentation, dont les rendements sont exceptionnels, mais au prix de taux de protéines et de pigments plus faibles. Une solution existe pour réconcilier ces deux approches : la photo-induction, c’est-à-dire leur alliance séquentielle. Mais les progrès à l'échelle du procédé industriel sont ralentis par l'absence de connaissance fine des mécanismes cellulaires sous-jacents.

Ainsi, la Chaire de Biotechnologie de CentraleSupélec (LGPM) a mené la première étude visant à identifier les différentes phases par lesquelles passent les microalgues lors d’une transition de la fermentation vers la photosynthèse. L’équipe a utilisé la microalgue modèle Chlorella vulgaris (microalgue verte) pour mener des expériences de transition sous différentes intensités lumineuses (de douces à extrêmes). Cinq grandes étapes (indépendantes de l’intensité lumineuse) ont pu être identifiées : activation des gènes (environ 3 heures), reprise de la photosynthèse (entre 9 et 17 heures), réactivation de la division cellulaire (à environ 24 heures), reprise de la synthèse des pigments (vers 32 heures), et retour à une croissance photosynthétique stable (au bout de 72 heures).

Ces résultats, publiés dans Bioresource Technology, offrent enfin une compréhension claire des mécanismes en jeu et fourniront une base solide pour améliorer et industrialiser cette méthode de production de microalgues.

-> Contact : victor.pozzobon@centralesupelec.fr

Une étude, parue dans Journal of Clinical Oncology, a été menée en collaboration avec l’Institut Curie (Pr François-Clément Bidard, oncologue médical à l'Institut Curie, professeur à l’UFR Simone Veil-Santé, Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines/Paris-Saclay) et coordonnée par le Pr Fabrice André (UMR-S 981 INSERM/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif). Elle concerne les femmes porteuses d’un cancer du sein RH positif et HER2 négatif. Elle a évalué un test pronostique reposant sur l’intelligence artificielle, développé par la start-up Spotlight Medical, dont Gustave Roussy Transfert est actionnaire.

Chez les patientes porteuses de ce sous-type de la maladie classé à haut risque, le standard thérapeutique repose sur la chimiothérapie et des inhibiteurs de CDK4/6. Le test développé par Spotlight Medical suggère cependant que parmi ces patientes, certaines ne bénéficieront pas d'une intensification thérapeutique, car elles sont en réalité à faible risque de rechute.

Pour parvenir à cette conclusion, les chercheurs se sont appuyés sur deux cohortes de patientes classées à haut risque. Le test de Spotlight Medical, qui analyse 10 critères histologiques ou biologiques sur des coupes numérisées de tumeurs, a permis de démontrer qu’une patiente sur cinq était en réalité à faible risque de rechute. Des résultats validés par les données en vie réelle, puisque parmi les femmes identifiées, 95,4 % n’ont pas fait de rechute après un suivi de neuf ans.

Ce test pourrait, à terme, permettre de personnaliser la prise en charge de ces patientes.

-> Contact : francois-clement.bidard@curie.fr / fabrice.andre@gustaveroussy.fr

La transformation est un mécanisme clé de transfert horizontal de gènes, central pour l’adaptation bactérienne. Ce processus conservé au cours de l’évolution permet aux bactéries d’intégrer à leur génome du matériel génétique exogène, ce qui facilite par exemple la propagation de la résistance aux antibiotiques. Dans une étude publiée dans PNAS, des scientifiques de l’I2BC (CEA/CNRS/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) et du DRCM/IBFJ (CEA/UPSaclay/UP Cité, Fontenay aux Roses), en collaboration avec un laboratoire du CBI (CNRS/Université de Toulouse), ont identifié un complexe protéique impliqué dans le transport de l’ADN simple brin à travers la membrane au cours de la transformation.

Grâce à AlphaFold, ils ont modélisé structuralement ce complexe de trois protéines, très conservé dans le phylum des Firmicutes, en interaction avec l’ADN simple brin. Le modèle structural a permis d’identifier le cheminement possible de l’ADN à travers un canal conservé dans la protéine transmembranaire ComEC, puis le long d’un sillon formé par les deux autres protéines, ComFC et ComFA. Ce modèle a été vérifié par une stratégie expérimentale robuste dans la bactérie Streptococcus pneumoniae, en mesurant l’impact sur l’efficacité de transformation de mutations disruptives dans plusieurs interfaces protéine-protéine et protéine-ADN. Le canal transmembranaire est apparu conservé dans un modèle structural chez Helicobacter pylori, et son importance pour la transformation a également été vérifiée expérimentalement dans cette bactérie.

Cette étude apporte un éclairage sur les mécanismes moléculaires de la transformation bactérienne et démontre la puissance de la prédiction de structures macromoléculaires pour proposer des hypothèses moléculaires et guider les expériences fonctionnelles.

Légende Figure : (A) Machinerie et étapes de capture de l’ADN dans la transformation bactérienne chez Streptococcus pneumoniae (Sp). Les protéines étudiées sont en couleur : ComEC, protéine transmembranaire présentant un canal conservé, et le duo ComFA-ComFC, connues pour interagir l’une avec l’autre, et dont nous avons exploré l’implication dans ce processus. (B) Modèle structural par AlphaFold du complexe de trois protéines ComEC, ComFC et ComFA, en interaction avec l’ADN simple brin.

-> Contact : jessica.andreani@i2bc.paris-saclay.fr / pablo.radicella@cea.fr

Les anticorps monoclonaux (mAbs) sont des protéines produites par les lymphocytes B qui permettent de cibler un agent pathogène particulier de manière très efficace. Il y a 50 ans, des chercheurs mettaient au point la première méthode de production en masse d'anticorps monoclonaux, appelée technologie des hybridomes : elle consiste à injecter chez l’animal l’antigène non toxique contre lequel on souhaite obtenir des anticorps afin qu’il fabrique les lymphocytes B producteurs de l’anticorps correspondant. Ces lymphocytes B sont ensuite prélevés pour être fusionnés avec des cellules cancéreuses immortalisées issues de la même lignée animale et appelées « myélomes ». De cette fusion résultent des cellules hybrides à la fois immortalisées (donc stables) et productrices d'anticorps monoclonaux : les hybridomes.

Cette invention a bouleversé la recherche biomédicale en permettant le développement de nombreuses immunothérapies, tests diagnostiques et outils de laboratoire encore utilisés aujourd'hui. D'autres progrès ont depuis été réalisés afin de réduire le recours aux animaux dans les protocoles de production d'anticorps monoclonaux mais cette approche présente toujours des limites car les rendements de fusion entre les cellules productrices d'anticorps et les cellules de myélome sont faibles.

Afin d'améliorer ces rendements et d’augmenter la production de nouveaux anticorps, des biologistes du Service de Pharmacologie et d'Immunoanalyse - SPI (DMTS, CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) ont travaillé sur les deux limitations principales, à savoir : le mélange aléatoire entre cellules de myélome et cellules issues de rate de souris immunisées ainsi que la faible efficacité du processus de fusion classiquement utilisé (polyéthylène-glycol).

La nouvelle méthode, publiée dans mAbs, consiste d’abord à identifier les cellules productrices d'anticorps (ASCs) les plus susceptibles de s'apparier, en recourant à la cytométrie en flux (méthode d'analyse qui permet de caractériser et compter des cellules en suspension dans un flux liquidien, tel que le sang) avec un panel de cinq marqueurs de surface et des tests de sécrétion d'anticorps. Pour l’étape suivante, les biologistes ont mis au point une nouvelle stratégie qui combine le tri cellulaire et l'électrofusion (méthode de préparation des cellules hybrides pour la thérapie humaine) en ciblant les ASCs les plus prometteuses.

Les chercheuses ont ainsi obtenu des hybridomes viables dans 100% des cas, contre seulement 40% pour l'électrofusion de cellules non triées. Cette optimisation de la technologie des hybridomes ouvre la voie à une nouvelle méthode de développement à haut rendement d'anticorps monoclonaux de haute affinité par fusion cellulaire. A terme, elle pourrait ainsi faciliter une utilisation plus large de cette technique fondamentale et, si elle devenait généralisée, contribuer à diminuer le nombre d’animaux nécessaires au développement et la sélection d’anticorps monoclonaux.

Lire aussi l’Actu CEA-Joliot

-> Contact : anne.wijkhuisen@cea.fr

La polarisation dysfonctionnelle des macrophages est fortement impliquée dans la pathogenèse de multiples affections, notamment les processus inflammatoires et la progression tumorale. Dans une étude publiée dans International Journal of Pharmaceutics, l'équipe INPACT de l'Institut Galien Paris-Saclay – IGPS (CNRS/UPSaclay, Orsay), en collaboration avec l'unité de Radiothérapie Moléculaire et Innovation Thérapeutique (UMR-S 1030 INSERM/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif), s'est intéressée à la protéine P2Y2. Son inhibition est envisagée comme une stratégie permettant de reprogrammer phénotypiquement les macrophages afin de restaurer ou de renforcer leur fonctionnalité antitumorale.

Pour ce faire, l'équipe a utilisé de petits ARN interférents (siRNA) capables de dégrader l’ARNm de P2Y2. Pour transporter les siRNA intacts jusqu'aux macrophages et favoriser leur internalisation cellulaire, des nanoparticules lipidiques (LNPs) ont été utilisées. L'efficacité de ces LNPs dépend de la présence à leur surface d'un conjugué phospholipide-polyéthylène glycol (Lipide-PEG). Trois types de LNPs, ne différant que par la longueur de la double chaîne lipidique de ce conjugué (C14, C16 et C18), ont été conçus. Les expériences menées sur des macrophages dérivés de la moelle osseuse de souris ont montré que toutes les formulations de LNPs étaient correctement internalisées de façon comparable. Les LNPs utilisant le DMG-PEG (C14) ont cependant démontré la plus grande efficacité, avec un niveau élevé d'inhibition et une cinétique rapide. À l'inverse, les LNPs dotées des chaînes les plus longues sont restées inefficaces plus longtemps, le siRNA restant bloqué dans des compartiments intracellulaires.

Cette étude démontre donc que le choix de l'ancre lipidique du PEG est d'une importance capitale pour la performance des LNPs et leur développement dans l’objectif de moduler les fonctions des macrophages.

-> Contact : elias.fattal@universite-paris-saclay.fr / francois.fay@universite-paris-saclay.fr / juliette.vergnaud@universite-paris-saclay.fr

Le virus de la stomatite vésiculaire (VSV) entre dans la cellule par endocytose. L’acidification de l’endosome déclenche un changement de conformation de la glycoprotéine d’enveloppe G, qui passe d’un état pré-fusion à un état post-fusion. Cela mène à la fusion des membranes virale et cellulaire, étape clef permettant la libération du génome viral dans le cytoplasme. Jusqu’à présent, la structure de VSV G complète à haute résolution restait difficile à déterminer.

Dans une étude publiée dans PLOS Pathogens, des scientifiques du département de Virologie à l’I2BC (CNRS/CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette), en collaboration avec l’équipe « Microscopie Electronique et Méthodes » de l’IBS à Grenoble, ont utilisé la cryo-microscopie électronique pour déterminer la structure de VSV G purifiée à partir de particules virales, sous forme libre et en complexe avec un anticorps à large spectre qui reconnaît plusieurs souches virales et conformations de VSV G.

Les analyses structurales révèlent que, dans l'état post-fusion, le linker C-terminal de l'ectodomaine subit un réarrangement majeur : il se replie et s'insère dans une cavité située entre les protomères G voisins stabilisant l'assemblage trimérique post-fusion. Les structures du complexe G-anticorps identifient un épitope conservé qui reste accessible dans différents états conformationnels, expliquant la capacité de neutralisation de cet anticorps envers les vésiculovirus.

Ces travaux fournissent des informations détaillées sur les mécanismes moléculaires qui permettent à VSV G de médier la fusion membranaire et illustrent comment les anticorps peuvent bloquer l'entrée. Au-delà de la virologie fondamentale, ces travaux ont des implications en recherche translationnelle, offrant des informations utiles pour la conception rationnelle de vaccins et le développement de vecteurs viraux.

-> Contact : aurelie.albertini@i2bc.paris-saclay.fr

Dans une étude publiée dans PNAS, l’équipe Dynamique des Chromosomes de l’Institut des Sciences des Plantes de Paris-Saclay - IPS2 (CNRS/INRAE/UEVE/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) met en évidence l’existence d’un mécanisme global de répression de la transcription chez la plante modèle Arabidopsis thaliana.

À l’aide d’un crible génétique, les chercheurs ont montré que la protéine LUMINIDEPENDENS (LD) intervient dans la réponse au stress réplicatif. L’analyse de ses cibles, réalisée par immunoprécipitation de la chromatine et des approches transcriptomiques normalisées par spike-in, révèlent que LD agit comme un régulateur négatif de la transcription à l’échelle du génome.

L’étude de ses partenaires protéiques suggère que LD module la transcription par divers mécanismes, notamment la modification des histones, la phosphorylation de l’ARN polymérase II ou encore son recrutement sur la chromatine par le complexe Mediator.

Ainsi, LD apparaît comme un régulateur global de la transcription, dont le rôle dans la réponse au stress réplicatif pourrait s’expliquer par une réduction des conflits transcription-réplication, sources majeures de stress réplicatif et d’instabilité génomique.

-> Contact : cecile.raynaud@universite-paris-saclay.fr

Le traitement de tumeurs radio-résistantes telles que le glioblastome multiforme demeure un défi majeur, aggravé par leur forte composante immunosuppressive. La radiothérapie (RT) exerce un rôle immunomodulateur en induisant à la fois des effets immunosuppresseurs et immunostimulateurs. La nature de ces effets dépend de plusieurs paramètres, notamment la dose totale, la dose par fraction, le mode de délivrance de la dose et la durée du traitement. Il est généralement admis que l’hypofractionnement tend à favoriser une stimulation du système immunitaire. Toutefois, son utilisation reste limitée dans les tumeurs volumineuses, comme les gliomes, en raison d’un risque élevé de toxicité. Dès lors, l’identification de nouvelles stratégies capables d’induire des réponses immunitaires plus favorables tout en réduisant les effets indésirables sur les tissus sains apparaît essentielle pour améliorer l’efficacité des traitements anticancéreux.

Dans ce contexte, une étude parue dans Cancer Immunology Research, menée dans l’équipe Nouvelles Approches en Radiothérapie - NARA du Laboratoire signalisation, radiobiologie et cancer (UMR 3347 CNRS/UMR-S 1021 INSERM/Institut Curie/UPSaclay, Orsay), s’intéresse à l’évaluation de la réponse immunitaire antitumorale induite par la radiothérapie par mini-faisceaux de protons (pMBRT), dont les effets immunomodulateurs restent encore imparfaitement caractérisés. Une analyse approfondie de la réponse immunitaire à une dose curative de pMBRT a été réalisée dans un modèle préclinique orthotopique de glioblastome chez le rat. Les résultats mettent en évidence une association étroite entre la pMBRT et l’activation du système immunitaire. En particulier, la pMBRT induit une augmentation plus marquée de la densité lymphocytaire intratumorale que la protonthérapie conventionnelle. L’analyse transcriptomique unicellulaire a permis d’identifier plusieurs populations immunitaires ainsi que des signatures transcriptionnelles spécifiques au sein des cellules immunitaires tumorales après pMBRT, caractérisées notamment par une augmentation de la production d’anticorps, de l’expression de cytokines chimiotactiques et des réponses de type interféron.

Ces observations soulignent le rôle central de l’immunité adaptative, et en particulier des lymphocytes T, dans le mécanisme d’action de la pMBRT. La capacité de la pMBRT à induire une réponse immunitaire antitumorale efficace en une seule séance de radiothérapie, tout en préservant les tissus sains, en fait une approche prometteuse pour de futurs essais cliniques et pour des stratégies combinant radiothérapie et immunothérapie.

-> Contact : yolanda.prezado@curie.fr / yolanda.prezado@usc.es

Dans une étude récemment publiée dans Circulation: Cardiovascular Interventions, le médecin-chercheur Dr Raymond N. Haddad, sous la direction du Pr Sébastien Hascoët de l’Université Paris-Saclay (UMR-S 999 Inserm/UPSaclay), et en collaboration avec les équipes de cardiologie congénitale de l’Hôpital Marie-Lannelongue (Le Plessis-Robinson), présentent la première comparaison en conditions cliniques réelles d’une technologie émergente en remplacement percutané de la valve pulmonaire : la valve auto-expansible Venus-P (Venus MedTech, China), évaluée face à la valve ballon-expansible SAPIEN 3 (Edwards Lifesciences, USA).

L’étude repose sur l’analyse prospective de 145 patients traités entre 2022 et 2024 à l’Hôpital Marie-Lannelongue. Tous ont bénéficié d’un remplacement valvulaire percutané, une alternative mini-invasive à la chirurgie cardiaque chez des patients souvent opérés du cœur dans l’enfance. Les chercheurs ont évalué les caractéristiques cliniques, les paramètres techniques et les événements indésirables précoces, avec une adjudication indépendante des complications.

Les résultats montrent que les valves auto-expansibles, spécifiquement conçues pour s’adapter à des anatomies larges ou irrégulières, permettent une implantation sûre et efficace dans des voies de sortie natives ou patchées du ventricule droit — des situations où les valves ballon-expansibles sont souvent limitées. Les performances hémodynamiques immédiates étaient excellentes dans les deux groupes, avec une réduction marquée des gradients et des fuites pulmonaires.

L’étude met toutefois en évidence une incidence plus élevée d’arythmies ventriculaires transitoires après implantation de valves auto-expansibles. Toutes ont été contrôlées par un traitement medical de courte durée, sans recours à une thérapeutique antiarythmique chronique ni procédure d’ablation electrophysiologique.

Ces travaux soulignent le rôle complémentaire des valves auto-expansibles, qui élargissent l’accès à la thérapie percutanée pour des patients jusqu’ici considérés comme inéligibles, tout en rappelant l’importance d’une surveillance rythmique attentive dans les premiers jours postopératoires.

-> Contact : s.hascoet@ghpsj.fr

La mitose est un processus cellulaire fondamental, dont la défaillance a des conséquences dramatiques sur la stabilité de notre génome, pouvant conduire au cancer. Chez les mammifères, l’enveloppe nucléaire (EN), subit des modifications morphologiques importantes pendant la mitose, afin de faciliter la séparation des chromosomes. En particulier, la lamina, un réseau fibreux essentiel à la structure de l’EN, est complétement désassemblée au début de la phase mitotique et réassemblée à la fin de cette phase. En dehors de ces étapes de désassemblage/réassemblage de l’EN, la fonction de ces principaux composants, les lamines, dans le processus de la division chromosomique a longtemps été peu explorée.

Dans une revue publiée dans Communications Biology, les chercheurs du laboratoire Réparation et Vieillissement de l’UMR Stabilité Génétique, Cellules souches et Radiations - SGCSR (DRCM, UMR 1274 UPSaclay/INSERM/CEA-Jacob, Fontenay-aux-Roses) mettent en lumière les liens récemment identifiés entre la mitose et les lamines, qui sont importants pour une ségrégation correcte des chromosomes. Des recherches récentes révélant les rôles multiples des lamines dans la régulation mitotique sont discutées. En effet, malgré leur désassemblage, les lamines de type A et B soutiennent la progression mitotique et la formation du fuseau mitotique. Enfin, cette revue résume les liens entre les défauts mitotiques et les dérégulations des lamines, associées fréquemment au cancer et dans des pathologies génétiques rares, et discute de leurs conséquences sur la stabilité du génome.

Ainsi, cette revue apporte de nouvelles perspectives sur la contribution des lamines lors de la mitose et sur l’impact de leur dérégulation pendant cette étape essentielle du cycle cellulaire dans des contextes pathologiques, et par conséquent sur l’intégrité de notre patrimoine génétique.

-> Contact : gaelle.pennarun@cea.fr / pascale.bertrand@cea.fr

La conjugaison bactérienne est un mode principal de transfert génétique horizontal qui a des implications importantes dans les sciences de la vie, telles que l'évolution du génome bactérien, la dissémination des traits génétiques et les applications en bio-ingénierie. Notamment, La propagation de la multirésistance aux médicaments via des plasmides conjugatifs constitue l'une des plus grandes menaces pour la santé publique mondiale. Bien que la conjugaison soit étudiée depuis les années 1940, les détails moléculaires des réactions qui établissent un plasmide transféré dans la nouvelle cellule hôte restent élusifs. En outre, il existe des mécanismes de régulation spécifiques pour l'expression temporelle des gènes plasmidiques, qui sont également cruciaux pour le succès de la conjugaison, car ils permettent l'expression et le fonctionnement en temps opportun de l'arsenal codé par le plasmide contre les mécanismes de défense de l'hôte.

Les études génomiques sur l'établissement des plasmides étaient auparavant limitées par la nature même de la conjugaison, qui se déroule au sein d'un mélange de populations cellulaires. Essentiellement, elles nécessitent la séparation des sous-populations avant l'extraction de l'ADN/ARN afin d'éviter la contamination par l'ADN/ARN plasmidique provenant des cellules donneuses, qui est impossible à distinguer. Dans une étude publiée dans Nucleic Acids Research, les scientifiques de l’équipe « Integrity of genome and polarity in bacteria » au sein de l’I2BC (CNRS/CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) ont décrit le développement d'une nouvelle méthode, appelée ED-TA, qui exploite un mutant donneur hypersensible au choc hypoosmotique.

ED-TA permet une « élimination de la population donneuse pour l'analyse des transconjugants » d'une rapidité et d'une efficacité sans précédent. À l'aide d'un modèle cliniquement pertinent de plasmide conjugatif multirésistant, pESBL, les auteurs ont élucidé son profil de transcription dans le cadre d'une conjugaison réussie et avortée. Ils ont également montré que les promoteurs d'ADN simple brin permettent une induction robuste d'un sous-ensemble de gènes aux premiers stades de la conjugaison.

La méthode ED-TA étant simple et largement applicable, des recherches supplémentaires tirant parti de cette méthode permettront de mettre en lumière d'importants mécanismes moléculaires de l'établissement du plasmide après la conjugaison.

-> Contact : yoshiharu.yamaichi@i2bc.paris-saclay.fr

Une étude collaborative entre des équipes de l’Institut des cellules souches pour le traitement et l’étude des maladies monogéniques – I-Stem (UMR-S 861 Inserm/AFM-Téléthon/Université Evry Paris-Saclay, Evry), de l’institut de Myologie et de l’institut Imagine (Paris) a récemment démontré les conséquences d’un défaut d’épissage alternatif dans la mise en place et la stabilité de la jonction neuromusculaire. Les auteurs démontrent que l’exon 25 du gène SORBS1, subit une exclusion anormale chez des patients atteints de la dystrophie myotonique de type 1 (DM1). L’analyse de biopsies musculaires provenant de sujets atteints de DM1 comparées à des sujets contrôles montre une réduction marquée de l’inclusion de l’exon 25. 

Afin d’évaluer les conséquences fonctionnelles de cette altération d’épissage, les chercheurs ont modifié in vivo chez la souris et le poisson-zèbre, et in vitro dans des cellules musculaires dérivées de cellules souches humaines (hiPSC) l’inclusion de l’exon 25. Chez la souris, l’exclusion forcée de l’exon 25 aboutit à une diminution de l’intégrité de la jonction neuromusculaire, avec une augmentation de la dénervation et une instabilité postsynaptique. Dans les cellules musculaires dérivées d’hiPSC, la formation des groupements de récepteurs à l’acétylcholine, essentielle à la transmission neuromusculaire, est également altérée.

Ces résultats, publiés dans Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle, suggèrent qu’un défaut d’épissage de l’exon 25 de SORBS1 constitue un mécanisme pathologique important dans la DM1, en compromettant la formation et la stabilisation de la jonction neuromusculaire. Cette étude enrichit la compréhension des conséquences fonctionnelles de l’épissage alternatif sur l’intégrité musculaire, un aspect central de la physiopathologie de la DM1.

-> Contact : Mgazzola@istem.fr / Cmartinat@istem.fr

Dans une étude fondamentale publiée dans Journal of the American Academy of Dermatology, les scientifiques de l’équipe Génomique Translationnelle du Cancer dirigée par Sergey Nikolaev au sein de l'UMR-S 981 (Inserm/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif), de l'Université de Bordeaux (Dr Lea Dousset) et de l'Hôpital Saint-Louis (Prof Nicole Basset-Seguin), ont décrypté le carcinome basocellulaire anogénital (agBCC). Cette pathologie est ultra-rare, avec une incidence 1400 fois inférieure aux BCCs classiques, et se développe dans des zones non exposées au soleil.

Menée sur une cohorte nationale de 50 patients, l’étude a révélé des caractéristiques uniques. Contrairement aux BCCs cutanés, l'agBCC présente une faible charge mutationnelle (TMB) et aucune signature liée aux rayons UV. Les analyses génomiques (séquençage du génome entier) ont démontré une dépendance quasi universelle à la voie de signalisation Sonic Hedgehog (SHH), avec l'inactivation du gène PTCH1 dans 100% des cas. L'agBCC présente également une fréquence de mutations du gène TP53 significativement réduite (16%) par rapport aux BCCs cutanés (69%). Ces résultats confirment son étiologie distincte, souvent associée au lichen scléreux ou à une radiothérapie antérieure. Cliniquement, ces tumeurs affichent un taux de récidive locale élevé (15% après excision conventionnelle), un chiffre nettement supérieur aux BCCs habituels.

Ces résultats confirment la nécessité d'une vigilance accrue, et valident l'utilisation des inhibiteurs Hedgehog (HHI) comme option thérapeutique ciblée, y compris en néoadjuvant pour faciliter des chirurgies complexes.

-> Contact : sergey.nikolaev@gustaveroussy.fr

Les cancers du thymus, localisés sur une petite glande située dans la partie supérieure du thorax, sont rares. Pour les patients porteurs d’un thymome de type B3 avancé ou d’un carcinome thymique, deux sous-types de la maladie, il n’existe malheureusement pas de standard thérapeutique après l’échec des traitements à base de platine.

Un article paru dans The Lancet Oncology relate les résultats de l’essai de phase II PECATI, toujours en cours, sur des patients porteurs de ces indications recrutés dans 11 hôpitaux en France, en Italie et en Espagne. L’objectif de cet essai, coordonnée par Benjamin Besse (Gustave Roussy, Villejuif), est d’évaluer l’activité antitumorale et la sécurité du lenvatinib, une thérapie ciblée qui empêche la tumeur de créer de nouveaux vaisseaux sanguins, associé au pembrolizumab, une immunothérapie. Les participants avaient tous vu leur maladie progresser après un premier cycle de chimiothérapie à base de platine.

Après un premier suivi, l’étude a atteint son objectif principal, puisque 88,4% des patients n'avaient pas vu leur maladie progresser à cinq mois, avec des effets indésirables observés. Ces résultats suggèrent que l’association lenvatinib-pembrolizumab pourrait constituer une nouvelle option thérapeutique pour ces patients en impasse, sous réserve d’une surveillance étroite des toxicités.

-> Contact : jordi.remon-masip@gustaveroussy.fr

Les lymphocytes T génétiquement modifiés avec un récepteur antigénique chimérique (CAR-T) contenant un fragment d’anticorps afin de cibler la réponse immunitaire sur les cellules tumorales ont donné des résultats impressionnants dans le traitement des tumeurs hématologiques. Ces traitements permettant d’obtenir jusqu’à 83% de rémission sur la leucémie lymphoblastique, ont malheureusement montré une efficacité plus limitée dans le cadre de tumeurs solides en raison de la présence d’un microenvironnement immunosuppresseur.

Les macrophages, puissantes cellules du système immunitaire, sont fortement recrutés au sein des tumeurs solides où ils vont exercer sous l’influence du microenvironnement une activité pro-tumorale. Dans une étude publiée dans Cancer Immunology, Immunotherapy, une équipe du laboratoire d'Étude de l'Unité Neurovasculaire & Innovation Thérapeutique - LENIT (SPI/DMTS CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) a étudié l’impact de macrophages modifiés avec le fragment d’anticorps Rendomab B4 (CAR-M-RB4) sur des cellules tumorales surexprimant le récepteur des endothélines de type B (ETB) ciblées par le CAR-M-RB4. La spécificité de l’anticorps RB4 pour ETB a été combinée à des domaines d’activation intracellulaire pour réorienter et amplifier la réponse antitumorale.

Lors de leur étude sur la croissance de différentes lignées de cellules issues de mélanomes métastatiques de patients, les chercheurs ont montré que le CAR-M-RB4 ciblait efficacement les cellules de mélanome ETB+ et réduisait de 50% leur croissance dans les modèles de culture 2D et 3D. A l’inverse, aucun effet n’a été observé sur les cellules de mélanome ETB-, démontrant une activité spécifique de l’antigène cible.

Dans leur ensemble, ces résultats soulignent le fort potentiel thérapeutique du CAR-M RB4 pour le traitement des tumeurs ETB+.

-> Contact : didier.boquet@cea.fr

Dans une étude intégrative publiée dans Journal of Investigative Dermatology, les scientifiques de l’équipe Génomique Translationnelle du Cancer dirigée par Sergey Nikolaev au sein de l'UMR-S 981 (Inserm/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif), en collaboration avec l'équipe du Professeur Daniel Hohl au CHUV (Lausanne, Suisse), ont analysé le paysage moléculaire de 50 tumeurs issues du Syndrome Cutané de CYLD (CCS), un trouble génétique rare. Ces tumeurs, caractérisées par une très faible charge mutationnelle, présentent des mutations des gènes CYLD, DNMT3A et BCOR.

Le travail a révélé une vulnérabilité oncogénique majeure et précise dans les cylindromes, les tumeurs caractéristiques du CCS : l'activation spécifique de la voie NF-κB non canonique. Cette activation, confirmée par des analyses d'expression et immunohistochimiques (forte expression nucléaire de NFKB2/p52), met en lumière un moteur essentiel de la formation tumorale. L’identification de cette branche non canonique ouvre la voie à l'exploration de thérapies ciblées, une avancée significative par rapport à l’échec des inhibiteurs non spécifiques du NF-κB testés antérieurement. De plus, le profilage par méthylation a résolu l’énigme de l’origine cellulaire de ces tumeurs. Les cylindromes (Groupe 1) proviennent des glandes sudoripares apocrines, tandis que les trichoépithéliomes (Groupe 2) se regroupent avec le carcinome basocellulaire (BCC).

Ces résultats démontrent que la cellule d’origine dicte le phénotype tumoral, malgré la même mutation initiale de CYLD, et soulignent la nécessité de cibler l'axe NF-κB non canonique pour le traitement du CCS.

-> Contact : sergey.nikolaev@gustaveroussy.fr

Dans une revue narrative récemment publiée dans Autoimmunity Reviews, les équipes du service de Médecine Interne et d’Immunologie Clinique de l’hôpital Bicêtre (AP-HP) et de l’UMR-S 1184, IMVA-HB (Center for Immunology of Viral Infections and Autoimmune Diseases, INSERM/CEA/UPSaclay, Le Kremlin Bicêtre) synthétisent les connaissances actuelles sur les troubles cognitifs observés dans plusieurs maladies auto-immunes et inflammatoires systémiques, un domaine encore largement sous-diagnostiqué.

L’analyse de la littérature montre que ces troubles sont fréquemment rapportés dans certaines maladies systémiques telles que les vascularites associées aux ANCA, la maladie de Sjögren, la sclérodermie systémique, la sarcoïdose et la maladie de Behçet. Souvent d’origine dysexécutive ou attentionnelle, ils peuvent survenir même en l’absence d’atteinte neurologique objectivée, suggérant l’implication de mécanismes inflammatoires persistants. Leur dépistage reste difficile, faute d’outils standardisés et parce que les patients expriment rarement des plaintes cognitives spontanées.

Sur le plan physiopathologique, la revue met en évidence le rôle central de l’inflammation chronique, qui perturbe le dialogue neuro-immun et peut altérer la plasticité neuronale et la transmission synaptique. Les altérations microvasculaires, les comorbidités psychiatriques et certains auto-anticorps peuvent également contribuer aux troubles cognitifs. Des techniques d’imagerie fonctionnelle et des biomarqueurs émergents, encore peu exploités en clinique, offrent de nouvelles perspectives pour mieux comprendre le retentissement cognitif de ces maladies.

Ce travail insiste sur la nécessité d’une vigilance clinique accrue. La prise en compte des comorbidités et l’orientation vers une évaluation neuropsychologique lorsque nécessaire sont essentielles pour améliorer la prise en charge. Le développement de protocoles d’évaluation adaptés facilitera l’intégration de l’évaluation cognitive dans la pratique clinique et améliorera la qualité de vie des patients.

-> Contact : nicolas.noel@aphp.fr

Avec l'intensification du réchauffement climatique et la fréquence accrue des épisodes de chaleur extrême, le problème du stress thermique chez les cultures s'aggrave. Bien que l'on sache que les plantes réagissent au stress environnemental par une reprogrammation métabolique et une régulation épigénétique, la synergie entre ces deux mécanismes demeure un mystère scientifique majeur.

Dans une étude publiée dans Nature Communications, des chercheurs de l’Institut des Sciences des Plantes de Paris-Saclay - IPS2 (CNRS/INRAE/UEVE/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) en collaboration avec le l’Université d’Agriculture de Huazhong ont mis en évidence qu'une pyruvate kinase (PK1) peut simultanément moduler les voies métaboliques et remodeler la chromatine, conférant à la plante une tolérance à la chaleur. En fait, PK1 est elle-même induite par le stress thermique et s’accumule dans le noyau cellulaire, favorisant l’accumulation nucléaire de pyruvate et d’acétyl-CoA, la phosphorylation d’histone H3 au niveau de la thréonine en position 11 (H3T11p), mais aussi l’acétylation de l’histone H3 au niveau de la lysine en position 9 (H3K9ac). Cette dernière est due à la phosphorylation et activation de l’histone acétyltransférase GCN5 par PK1.

De manière réciproque, GCN5 acétyle également PK1, renforçant son activité kinase sur les voies métaboliques et le remodelage de la chromatine. Cette régulation réciproque permet l’activation des gènes impliqués dans la tolérance au stress thermique, d’une part, et l’accumulation des métabolites antioxydants (pyruvate) et substrat pour l’acétylation (acétyl-CoA), d’autre part.

L’avancée majeure de cette étude réside aussi bien dans la découverte d’un mécanisme de « dialogue métabolique-chromatine » pour l’adaptation environnementale, que dans le potentiel d’application offrant ainsi une nouvelle stratégie pour la sélection de variétés résistantes à la chaleur.

-> Contact : dao-xiu.zhou@universite-paris-saclay.fr