Life Sciences Université Paris-Saclay

Les tauopathies sont des maladies neurodégénératives qui se caractérisent par la présence d’amas fibrillaires de la protéine Tau dans les neurones. En condition physiologique, Tau est un facteur qui régule la dynamique d’assemblage des microtubules. Cependant, les études de l’interaction de Tau avec différentes formes de tubuline conduisent à des résultats apparemment contradictoires. Dans un article de type « opinion » publié dans The Journal of Biological Chemistry, des scientifiques de l’équipe MIKICA de l’I2BC (CNRS/CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) et du TBI (CNRS/INSA, Toulouse) proposent d’intégrer ces données dans un modèle de la régulation des microtubules par Tau.

Tau est une protéine intrinsèquement non structurée. De ce fait, sa fixation aux microtubules implique non seulement des interactions spécifiques, le long des protofilaments, mais aussi des interactions dynamiques, avec la région C-terminale désordonnée des sous-unités de tubuline. De plus, la structure d’un fragment de Tau lié à la tubuline (voir ici) soulève l’hypothèse d’un dimère de Tau ciblant une ouverture entre protofilaments.

Ainsi, Tau interfère à la fois avec les contacts longitudinaux (le long des protofilaments) et latéraux (entre protofilaments) des microtubules pour réguler leur dynamique d’assemblage. Par ailleurs, la ressemblance du dimère de Tau avec les assemblages fibrillaires présentant la plus petite région structurée ouvre la possibilité que ce dimère fonctionnel soit un précurseur de l’agrégation dans les conditions pathologiques.

Légende Figure : modèle d’un dimère physiologique de Tau initiant l’agrégation.

-> Contact : benoit.gigant@i2bc.paris-saclay.fr

Dans une revue publiée dans Nature Reviews Cardiology, les chercheurs de équipe « Signalisation calcique et physiopathologie cardiovasculaire » de l’UMR-S 1180 (Inserm/UPSaclay, Orsay) font le point sur une nouvelle vision de la signalisation calcique dans les cellules cardiaques.

Longtemps considéré comme un simple déclencheur de la contraction du muscle cardiaque, le calcium apparaît aujourd’hui comme un signal hautement organisé dans des microdomaines nanométriques spécialisés. Ces structures permettent aux cardiomyocytes de coordonner avec une grande précision la contraction, la production d’énergie mitochondriale et l’activation de programmes génétiques d’adaptation au stress.

Cette synthèse met en lumière les avancées récentes sur l’organisation dynamique de ces microdomaines calciques, leur remodelage lors de l’insuffisance cardiaque et leur implication dans la survenue des arythmies. Les auteurs montrent notamment que ces nanostructures ne sont pas fixes, mais se réorganisent rapidement en réponse au stress ou à la stimulation sympathique, ouvrant de nouvelles perspectives thérapeutiques.

-> Contact : ana-maria.gomez@inserm.fr

Dans une revue publiée dans Neuroscience and BioBehavioral Reviews les chercheurs du département de Toxicologie et Risques Chimiques de l’IRBA (Brétigny-sur-Orge) et du laboratoire Biomaps (UPSaclay/Inserm/CEA/CNRS, Orsay) ont regroupé les données de la littérature sur les conséquences neurologiques induites lors d’exposition aux composés organophosphorés. Ces composés sont des inhibiteurs des cholinestérases, des enzymes qui limitent la neurotransmission cholinergique dans l’ensemble de l’organisme. Ces composés sont largement utilisés comme pesticides dans les pays en voie de développement, mais sont aussi retrouvés dans des armes de guerre chimique, comme ceux utilisés dans l’attentat du métro de Tokyo en 1995, ou dans l’empoisonnement d’Alexeï Navalny.

Cette revue regroupe les données cliniques de cas d’expositions unique ou répétées à différentes concentrations, ainsi que les données des modèles précliniques développés depuis 1974, reproduisant les effets délétères sur les fonctions affectives, cognitives et sensorimotrices sur modèles murins. L’intérêt principal de cette revue réside dans l’analyse des effets comportementaux à long terme suite à l’intoxication, ce qui permet d’établir des protocoles expérimentaux robustes afin de s’assurer de l’efficacité des antidotes en cours de développement. En effet, les recherches qui visent à améliorer les contremesures se limitent aux effets sur la survie sans déterminer les effets neuroprotecteurs à long terme.

Ainsi, cette revue souligne que l’amélioration de la prise en charge des intoxications aux composés organophosphorés, nécessite de mener des études comportementales rigoureuses à long terme, intégrant des analyses multimodales et un suivi longitudinal, pour détecter les déficits différés et valider les bénéfices thérapeutiques.

-> Contact : gregory.dal-bo@def.gouv.fr / karine.thibault@def.gouv.fr / rosalie.bel@def.gouv.fr

Dans une étude publiée dans Proceedings of the National Academy of Sciences, des scientifiques de l’Institut Jean-Pierre Bourgin - Sciences du Végétal - IJPB (INRAE/AgroParisTech/UPSaclay, Versailles - équipe Cellular Signalling in Seeds), ont étudié les mécanismes qui contrôlent l’élimination du nucelle chez la plante modèle Arabidopsis, une étape clé de l’évolution des graines chez les plantes à fleurs.

Les chercheurs montrent que ce processus est initié par des modifications des pectines, des polysaccharides présents dans la paroi cellulaire. La déméthylestérification puis la dégradation de ces composés entraînent une désorganisation progressive de la paroi avant l’activation d’un programme de mort cellulaire conduisant à la fragmentation de l’ADN nucléaire. L’étude révèle également que ces mécanismes sont contrôlés par le facteur de transcription TRANSPARENT TESTA 16, apparu au cours de l’évolution des plantes à graines.

Ces travaux mettent en évidence le rôle central des polysaccharides extracellulaires dans le développement des organismes multicellulaires et apportent un nouvel éclairage sur l’évolution des graines.

-> Contact : enrico.magnani@inrae.fr

Dans une étude publiée dans Molecular Oncology, l’équipe de Jean-Philippe Hugnot (Institut de Génomique Fonctionnelle, Université de Montpellier), en collaboration avec plusieurs groupes dont le Laboratoire de RadioPathologie - LRP (CEA-JACOB/DRCM/UPSaclay, Fontenay-aux-Roses), a étudié le rôle des endothélines dans les gliomes diffus, un ensemble de tumeurs cérébrales comprenant notamment les glioblastomes, les astrocytomes et les oligodendrogliomes. Les chercheurs ont mis en évidence la forte plasticité cellulaire de ces tumeurs, qui peuvent adopter différents états (astrocytaire, oligodendrocytaire, progéniteur ou mésenchymateux) sous l’influence d’altérations génétiques et du microenvironnement tumoral. La transition proneurale vers un état mésenchymateux est notamment associée à une agressivité accrue.

À partir de lignées cellulaires cultivées sans sérum et d’échantillons tumoraux, ils ont montré que le récepteur EDNRB est prédominant dans les cellules de type astrocytaire et finement régulé par des signaux environnementaux, tandis que EDNRA est restreint à une sous-population périvasculaire.

L’apport du LRP a consisté à étudier spécifiquement le rôle des endothélines dans la migration cellulaire. Par microscopie en time-lapse, les chercheurs ont montré que les cellules LGG275 augmentent significativement leur vitesse de migration en présence d’ET-1, accompagnée d’une exploration spatiale accrue. Plus globalement, les endothélines réduisent la prolifération mais favorisent la migration et la transition mésenchymateuse via des voies dépendantes du calcium et l’activation d’ERK/STAT3.

Ces résultats soulignent le rôle clé des endothélines dans la plasticité et le comportement des gliomes.

-> Contact : jean-philippe.hugnot@umontpellier.fr / Laurent-r.gauthier@cea.fr

Les petits ARN participent à de nombreux processus biologiques, notamment le développement, les réponses au stress et la défense du génome. Chez les plantes, on distingue deux types de petits ARN : les miARN et les siARN, qui diffèrent principalement par leur mode de biogenèse. Les siARN sont eux-mêmes divisés en deux catégories : ceux de 21-22 nucléotides et ceux de 24 nucléotides, qui se distinguent par leur mode d’action. Les miARN et les siARN de toutes tailles peuvent se déplacer de cellule à cellule via les plasmodesmes et sur de longues distances via les tissus vasculaires, ce qui leur permet de participer à la communication intercellulaire ainsi qu'aux interactions entre les plantes et leurs parasites. Le fait que les petits ARN puissent agir dans des cellules où ils ne sont pas produits complexifie l’analyse de leurs fonctions. L’étude de leurs rôles nécessite donc des outils permettant d’éliminer sélectivement les petits ARN dans des types cellulaires définis. Les protéines virales telles que P19 sont largement utilisées pour neutraliser les petits ARN grâce à leurs capacités de séquestration. Cependant, leur spectre de liaison restreint aux petits ARN de 21 à 22 nucléotides et l'absence de discrimination entre les miARN et les siARN limitent leur utilité, car la séquestration des miRNAs a de graves conséquences sur le développement. Il manquait donc des outils permettant de neutraliser sélectivement les siARN, et en particulier ceux de 24 nucléotides.

Dans une étude publiée dans Nucleic Acids Research, une équipe de l’Institut Jean-Pierre Bourgin - Sciences du Végétal - IJPB (INRAE/AgroParisTech/UPSaclay, Versailles) montre qu’il est possible de réaliser l’ablation spécifique des siARN grâce à l’enzyme RNASE THREE-LIKE1 (RTL1) d’Arabidopsis. Le génome d’Arabidopsis thaliana contient un gène codant pour l’enzyme RTL1, mais celui-ci est inactivé par des mécanismes épigénétiques chez les plantes sauvages. Des travaux antérieurs ont montré que l’expression ectopique constitutive de RTL1 chez Arabidopsis dégrade les précurseurs de siARN, mais pas ceux des miARN, permettant ainsi l’élimination sélective des siARN tout en préservant les miARN (Shamandi et al., 2015 ; Sehki et al., 2023). Par conséquent, son expression ectopique sous le contrôle de promoteurs spécifiques de types cellulaires devrait permettre l’ablation ciblée des siARN dans des tissus sélectionnés. Cependant, la mobilité des siARN pourrait compromettre l'interprétation des résultats si RTL1 ne dégradait que les précurseurs de siARN et non les siARN eux-mêmes.

Afin de déterminer si RTL1 dégrade les siARN, des expériences de greffe ont été réalisées, permettant de séparer les tissus où RTL1 est exprimé de ceux où les siARN sont produits. Le séquençage des petits ARN des deux parties greffées a révélé que les siARN issus de la partie aérienne de type sauvage s'accumulent dans les racines mutantes dcl2 dcl3 dcl4, où les siARN ne sont pas produits, mais pas dans les racines mutantes dcl2 dcl3 dcl4 exprimant ectopiquement RTL1. Ceci démontre que RTL1 dégrade efficacement les siARN mobiles in vivo, indépendamment de leur taille, de leur séquence ou de leur localisation subcellulaire (Lacroix et al., 2026).

Ces résultats font de RTL1 un outil puissant pour étudier les voies de mobilité des siARN et leurs fonctions spécifiques selon les types cellulaires.

-> Contact : herve.vaucheret@inrae.fr

En combinant modélisation et tests in vivo, une équipe de scientifiques est parvenue à entraîner efficacement un modèle de jumeau numérique qui permet de prédire le meilleur protocole d’administration d’un traitement innovant contre le cancer du sein. En modulant les doses et le schéma d’administration grâce à ce modèle, ils ont obtenu une efficacité supérieure aux traitements actuels, jusqu’à 60 % de rémission complète chez la souris sans effets secondaires supplémentaires détectables.

La chimiothérapie reste un pilier du traitement des cancers, mais avec deux défauts majeurs : une efficacité parfois limitée et des effets secondaires importants. À cela s’ajoute une contrainte pratique non négligeable : la plupart des traitements sont administrés par voie intraveineuse, une méthode lourde pour les patients et coûteuse pour les systèmes de santé. Pour contourner ces limites, les scientifiques développent depuis plusieurs années des « nanomédicaments », capables de mieux cibler les tumeurs et de circuler plus longtemps dans l’organisme. Ils étudient également leur administration par la voie sous-cutanée, qui est plus confortable pour le patient et moins coûteuse que la voie intraveineuse. Mais plusieurs défis persistent, et notamment celui d’optimiser les protocoles d’administration de ces traitement innovants sans multiplier les tests sur les animaux.

C’est précisément la question abordée par une équipe interdisciplinaire de chimistes de l’Institut Galien Paris-Saclay – IGPS (CNRS/UPSaclay, Orsay) et de biologistes et mathématiciens du Centre de recherche en cancérologie de Marseille (Inria/Inserm/CNRS/Aix-Marseille Université/Institut Paoli Calmettes). Les scientifiques ont conçu un modèle combinant pharmacocinétique (le devenir du médicament dans l’organisme) et pharmacodynamique (son effet sur la tumeur) qui leur permet de prédire l’efficacité d’un traitement thérapeutique en fonction des dosages et de la durée et séquence du traitement. Ils ont appliqué ce modèle à un anticancéreux innovant : une version modifiée du paclitaxel, largement utilisé en chimiothérapie, qui est ici lié à un polymère hydrosoluble pour permettre son injection par voie sous-cutanée. Cette molécule, appelée prodrogue polymère, permet une libération lente du médicament et pourrait, à terme, faciliter des traitements à domicile ou dans des zones géographiques éloignées de centres hospitaliers.

Lire la suite de l’Actu CNRS et l’article paru dans Advanced Healthcare Materials.

-> Contact : julien.nicolas@universite-paris-saclay.fr

De nombreux eucaryotes ont la capacité d’éliminer des segments de leurs chromosomes, voire des chromosomes entiers au cours de la différentiation des cellules somatiques. Ce processus d’élimination d’ADN programmée illustre la plasticité du génome eucaryote et soulève la question des mécanismes moléculaires impliqués. Chez les eucaryotes unicellulaires ciliés comme la paramécie, les fonctions somatiques et germinales sont séparées en deux noyaux distincts. Le noyau germinal diploïde (MIC, ~100 Mb chez la Paramécie) subit la méïose et transmet l’information génétique entre générations. Le noyau somatique polyploïde (MAC, ~ 70 Mb), responsable de l’expression génique, est détruit à chaque génération alors qu’un nouveau MAC se développe à partir d’une copie du MIC. L’identification des séquences éliminées nécessite le décryptage du génome MIC.

Fruit de plus de 10 ans de travail impliquant plusieurs équipes et plateformes de l’Université Paris-Saclay (I2BC, URGI, Génomique Métabolique) une publication dans BMC Biology présente des assemblages à l’échelle chromosomique pour 7 membres du complexe d’espèces Paramecium aurelia, et un assemblage télomère à télomère pour le modèle P. tetraurelia. Le génome MIC contient ~160 chromosomes de petite taille (300 kb – 1.2 Mb) avec le taux de recombinaison méiotique le plus élevé connu à ce jour (420 cM/Mb). Les extrémités des chromosomes MIC sont éliminés très tôt pendant le développement par un mécanisme inconnue et différente de celui impliqué dans l’élimination des autres séquences. Ce compartiment génomique contient un nouveau clade d’éléments transposables (ET) de la famille des Hélitrons. Ces ET, bien qu’anciens (ayant divergé à la base de l’arbre des eucaryotes), sont restés actifs dans la lignée des paramécies. Ils semblent préférentiellement s’insérer dans les répétitions télomériques.

Une des perspectives majeures de cette étude est d’élucider cette nouvelle voie d’élimination programmée d’ADN.

-> Contact : linda.sperling@i2bc.paris-saclay.fr / olivier.arnaiz@i2bc.paris-saclay.fr

Dans une étude publiée dans BMC Medicine, une équipe du Centre de recherche en Epidémiologie et Santé des Populations – CESP (UMR-S 1018 Inserm/UVSQ/UPSaclay, Villejuif) s’est intéressée à un phénomène bien connu, mais inexpliqué : la surreprésentation des femmes parmi les personnes présentant des symptômes persistants après une infection par le SARS-CoV-2 (aussi appelés « symptômes post-covid » ou « covid long »). L’étude apporte un nouvel éclairage sur ce phénomène, en examinant le rôle de l'âge dans cette disparité.

Elle s'appuie sur l'enquête EpiCov, ayant suivi de 2020 à 2022 un échantillon représentatif de la population vivant en France âgée de 15 ans ou plus. La persistance de divers symptômes durant six mois ou plus a été examinée dans deux groupes : des personnes infectées par le SARS-CoV-2 et des personnes non infectées. Les femmes rapportaient davantage de symptômes persistants que les hommes dans les deux groupes. Toutefois, chez les personnes infectées par le SARS-CoV-2, cet écart était particulièrement marqué avant 35 ans et s'atténuait aux âges plus élevés (cf Figure). Cette interaction entre sexe et âge n'a pas été observée chez les personnes non infectées, ce qui suggère qu'elle était spécifiquement liée à l’épisode infectieux.

Ces résultats invitent donc à cibler les femmes dans la prise en charge des symptômes post-covid, notamment chez les personnes jeunes. Ils suggèrent également que les symptômes post-covid pourraient résulter de mécanismes physiopathologiques dépendant à la fois du sexe et de l’âge. En particulier, le rôle de la réponse immunitaire, influencée notamment par les hormones sexuelles, pourrait être exploré.

-> Contact : anne.pastorello@inserm.fr

Les adénovirus, responsables d’infections bénignes mais parfois graves chez les patients immunodéprimés, sont également utilisés en tant que vecteurs dans des approches de vaccination ou de thérapies anti-tumorales. Si leur détection par les macrophages et les cellules dendritiques est bien documentée, leur interaction avec les neutrophiles, premières cellules recrutées au site d’infection, demeure peu étudiée.

Dans une étude publiée dans PLOS Pathogens, les scientifiques de l’Institut de chimie physique - ICP (CNRS/Université Paris-Saclay, Orsay) en collaboration avec l’UMR 9018 METSY (CNRS/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif) ont exploré l'interaction entre adénovirus et neutrophiles. Les chercheurs ont observé que les adénovirus se liaient aux neutrophiles, une liaison renforcée par la présence d’anticorps sériques humains, puis étaient internalisés dans ceux-ci.

Cette phagocytose déclenche une cascade de réponses : influx de calcium, production d’espèces réactives de l’oxygène, activation d’un programme transcriptionnel et libération de molécules chimio-attractantes. Elle provoque aussi une mort rapide des neutrophiles et la libération de pièges extracellulaires (NET) constitués de chromatine décondensée associée à des protéines de neutrophiles (histones, protéases, peroxydase). En raison de cette mort rapide, les adénovirus ne sont pas totalement détruits et peuvent encore infecter d'autres cellules. Cette réponse des neutrophiles pourrait générer un environnement inflammatoire susceptible d'endommager les tissus de l'organisme.

Légende Figure : Particules d'adénovirus (vert) piégées dans la chromatine décondensée des pièges extracellulaires des neutrophiles (NET, bleu). Des fragments de membrane plasmique (rouge) recouvrent les NET. L'image est une segmentation 3D d’un stack Z d’images de microscopie confocale générée à l'aide du logiciel Imaris.

-> Contact : sophie.dupre-crochet@uvsq.fr / karim.benihoud@gustaveroussy.fr / salome.laurans@universite-paris-saclay.fr

Les PFAS (pour substances per- et polyfluoroalkylées), également appelées « polluants éternels », font régulièrement la une de l’actualité. Dans la course à la destruction des PFAS, le “maillon faible” reste souvent le même : l’acide trifluoroacétique (TFA), le PFAS le plus court, réputé quasi-indestructible. Il cristallise aujourd’hui l’enjeu des « polluants éternels ».

Dans une étude parue dans Nature Water, une équipe franco-chinoise de chimistes, impliquant des scientifiques de l’Institut de chimie physique - ICP (CNRS/Université Paris-Saclay, Orsay), vient toutefois bousculer les idées reçues : elle met en lumière une stratégie tandem oxydative/réductrice (Ox/Red), pilotée par l’anion radicalaire oxygène O•– et l’électron hydraté, qui reconfigure en profondeur le paradigme actuel d’activation des PFAS. Dans un milieu aqueux soumis à l’ionisation, le TFA peut ainsi atteindre une minéralisation quasi complète (≈100 %) à température ambiante et sans ajout de catalyseur.

Ce mécanisme est explicité par des mesures de radiolyse pulsée, qui suivent les intermédiaires réactionnels dans le temps. Les radicaux nucléophiles O•– initient l’oxydation du TFA via une voie inaccessible aux radicaux •OH, avec une constante de vitesse nettement plus élevée (5,1 × 107 M−1 s−1), conduisant à la formation d’un intermédiaire critique, le radical CF3CO32−•. Les réactions ultérieures avec eaq− permettent ensuite une conversion complète en F− et en CO32−.

Au-delà du TFA, l’approche permet également la minéralisation d’acides perfluorés et perhalogénés et pourrait être étendue à des processus tandem radicalaires photo- ou photocatalytiques. Lors de la validation pré-pilote sous un faisceau d’électrons industriel, elle a atteint une vitesse record de défluoration de 0,27 M h−1, démontrant sa compatibilité directe avec les technologies existantes de traitement de l’eau à haut débit.

Ces résultats, obtenus grâce à la compréhension du mécanisme réactionnel, constituent une avancée décisive pour remédier aux problèmes des PFAS, en remettant en cause l’idée admise de longue date selon laquelle l’activation des PFAS à chaîne courte serait inefficace.

Lire le communiqué de presse UPSaclay.

-> Contact : mehran.mostafavi@universite-paris-saclay.fr

BIOMEDE 1.0, promu et coordonné par Gustave Roussy, est le plus important essai clinique jamais mené dans les gliomes infiltrants du tronc cérébral, un cancer pédiatrique agressif dont la survie n’excède pas un an. Les résultats, publiés dans la revue Nature Medicine, dessinent une nouvelle carte biologique de la maladie, identifient des biomarqueurs de réponse des patients et, documentent la survie prolongée de quatre enfants, ouvrant des pistes concrètes pour les thérapies de demain. Cette étude a été principalement menée par une équipe de chercheurs et chercheuses de l’Inserm, de l’Université Evry Paris-Saclay, de l’Université Paris-Saclay et de Gustave Roussy.

Lire la suite de l’Actu de l’Université Evry Paris-Saclay

-> Contact : marie-anne.debily@gustaveroussy.fr / jacques.grill@gustaveroussy.fr

Pendant le développement, de nombreux organismes éliminent des séquences d’ADN issues de la lignée germinale pour façonner leur génome somatique. Mais comment les cellules ciblent-elles les séquences à éliminer ? L’équipe « Réarrangements Programmés du Génome » à l’I2BC (CNRS/CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) aborde cette question chez le cilié Paramecium tetraurelia.

Avec son dimorphisme nucléaire, cet eucaryote unicellulaire est un puissant modèle pour étudier la différenciation somatique à l’échelle génomique. A chaque cycle sexuel, un nouveau macronoyau somatique (MAC), dédié à l’expression génique, se forme à partir d’une copie du micronoyau germinal (MIC), hérité de la génération précédente. Ce processus, essentiel à la survie de la descendance, implique l’élimination d’un tiers de l’ADN germinal, dont des éléments transposables et des séquences satellites.

Dans une étude publiée dans Nucleic Acids Research, les chercheurs, en collaboration avec des scientifiques de l’Institut Jacques Monod, ont découvert un nouveau rôle inattendu pour une condensine I spécifique du développement. Ce complexe de la famille SMC (Structural Maintenance of Chromosomes) est généralement connu pour son rôle dans l’organisation tridimensionnelle des chromosomes eucaryotes. Par des approches de protéomique, les chercheurs ont montré que la condensine I de paramécie interagit avec l’endonucléase PiggyMac (Pgm), une enzyme essentielle pour la coupure et l’élimination de séquences germinales pendant le développement. Le séquençage de l’ADN de nouveaux MAC purifiés a révélé qu’une déplétion de la condensine I provoque une rétention massive des séquences germinales dans le génome somatique.

Cette découverte suggère que l’organisation 3D du génome pourrait aider à cibler les séquences à éliminer. La condensine I, localisée dans le MAC en développement, y stabilise Pgm et ses partenaires. Reste encore à comprendre à quel niveau l’architecture spatiale du génome participe à l’élimination programmée d’ADN.

-> Contact : mireille.betermier@i2bc.paris-saclay.fr

Des chercheurs de Biomaps (UPSaclay/Inserm/CEA/CNRS, Orsay) ont développé des traceurs radioactifs pour suivre le protéine p53, suppresseur de tumeur, par imagerie TEP. Ils pourraient servir à comprendre le mécanisme d'action de CP31398, une molécule qui se lie à p53, toxique à dose thérapeutique.

Lire la suite de l’Actu CEA-Joliot et l’article paru dans ACS Omega.

-> Contact : fabien.caille@cea.fr

Dans une étude longitudinale publiée récemment dans Neurology, des chercheurs de l’Unité End:icap UMR-S 1179 (INSERM/UPSaclay/UVSQ, Montigny le Bretonneux) ont analysé l'évolution des capacités motrices chez des adultes atteints de la maladie de Pompe à début tardif (LOPD), une pathologie rare provoquant une faiblesse musculaire progressive et des troubles de l'équilibre.

L'étude a suivi vingt patients atteints de LOPD et vingt sujets sains appariés en âge sur une période de deux ans, en évaluant la force musculaire des membres inférieurs, les paramètres de marche et le contrôle postural à l'aide d'outils cliniques et instrumentés.

Les résultats montrent qu'après deux ans, les patients LOPD présentent une détérioration significative de la force des extenseurs et abducteurs de hanche, des fléchisseurs du genou et des fléchisseurs plantaires de la cheville, ainsi qu'une réduction de la vitesse de marche et une altération de l'équilibre. En revanche, les tests musculaires manuels classiques n'ont pas détecté ces changements, soulignant leur manque de sensibilité.

Les paramètres les plus réactifs au changement sont la force des extenseurs et abducteurs de hanche mesurée par dynamométrie et la vitesse de marche. Les chercheurs ont également défini des seuils de changement minimaux cliniquement significatifs (MCID) pour ces paramètres, offrant aux cliniciens des repères concrets pour orienter le suivi et les interventions thérapeutiques.

Cette étude souligne le rôle central des muscles de hanche dans le déclin locomoteur et postural, et recommande leur évaluation systématique pour surveiller la progression de la maladie et évaluer l'efficacité des traitements émergents.

-> Contact : theo.maulet@gmail.com

Dans une étude publiée dans Nature, les équipes de Gustave Roussy (UMR-S 1015 Inserm/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif), ainsi que de 4 autres centres en France (HCL Lyon, CHU de Toulouse, Hôpital Saint Louis AP-HP) et les scientifiques de l’Inserm (CIC BIOTHERIS et LRTI) et de l’Université Paris-Saclay ont évalué une nouvelle stratégie d’immunothérapie chez des patients atteints de mélanome avancé.

L’essai clinique randomisé NIVIPIT reposait sur une approche innovante consistant à injecter directement dans les tumeurs l’ipilimumab, un anticorps anti-CTLA4 utilisé en immunothérapie, tout en associant un traitement intraveineux par nivolumab (anti-PD1). Cette administration locale a permis de conserver une activité antitumorale importante tout en réduisant fortement les effets secondaires sévères observés avec l’immunothérapie combinée standard par voie intraveineuse.

Les chercheurs ont également montré que certaines cellules immunitaires présentes dans la tumeur et le microenvironnement tumoral avant traitement — notamment des macrophages exprimant les récepteurs Fcγ et des lymphocytes T régulateurs activés (CD4+CD39+CD25+) — jouaient un rôle clé dans l’efficacité thérapeutique. Ces résultats apportent la première démonstration clinique prospective chez l’humain du rôle fonctionnel du domaine Fc de l’ipilimumab dans l’élimination locale des cellules immunosuppressives tumorales.

Ces travaux ouvrent de nouvelles perspectives pour le développement d’immunothérapies intratumorales, avec l’objectif d’améliorer le rapport efficacité/toxicité des traitements anticancéreux.

-> Contact : lambros.tselikas@gustaveroussy.fr / aurelien.marabelle@gustaveroussy.fr

Dans une revue publiée dans Trends in Cancer, les chercheurs du laboratoire du Dr Laurie Menger, (UMR-S 1356 INSERM/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif) explorent les mécanismes régulant l’épuisement des lymphocytes T en contexte tumoral. Ils mettent en évidence le rôle central des régulations épigénétiques (ADN), épitranscriptomiques (ARN) et métaboliques dans l’établissement de cet état dysfonctionnel caractérisé par une perte progressive de la fonctionnalité effectrice et du potentiel de mémoire des cellules, et qui entrave considérablement l’efficacité des thérapies par lymphocytes T (CAR T, TIL).

Cet épuisement repose sur l’interaction complexe et coordonnée des réseaux épigénétiques, transcriptionnels, épitranscriptomiques et métaboliques, qui établissent ensemble des programmes stables associés à l’épuisement.

Les auteurs décrivent comment la modulation de ces niveaux de régulation, de manière permanente ou transitoire, peut permettre d’inverser ou de contrer cet épuisement et de redynamiser la fonction antitumorale des lymphocytes T. Ils soulignent également le rôle de certains métabolites qui agissent comme cofacteurs de ces mécanismes, reliant ainsi directement le métabolisme cellulaire aux modifications de l’ADN et de l’ARN.

La caractérisation de ces processus apparaît ainsi essentielle pour identifier de nouvelles stratégies visant à reprogrammer les lymphocytes T et améliorer les thérapies cellulaires anticancéreuses.

-> Contact : laurie.menger@gustaveroussy.fr

Dans une étude publiée dans Nature Communications, Luisa Ciobanu ((BAOBAB/NeuroSpin, UPSaclay/CEA/CNRS, Gif-sur-Yvette) et Serge Charpak (Institut de la Vision, Sorbonne Université, INSERM, CNRS, Paris) et leurs collègues ont élucidé le lien entre activité nerveuse et flux sanguin dans les différentes régions du nerf optique.

Dans le cerveau, l'activité neuronale déclenche normalement une augmentation locale du flux sanguin qui est à la base de l'IRM fonctionnelle. Mais qu'en est-il dans les fibres nerveuses myélinisées de la matière blanche, où l'influx nerveux se propage à moindre coût énergétique ?

Grâce à l'imagerie biphotonique in vivo et à l'IRMf BOLD à très haut champ (17,2 T), les chercheurs ont cartographié les réponses vasculaires le long de l'ensemble du nerf optique lors de stimulations visuelles. Leur résultat clé : le couplage neurovasculaire est bien présent dans la rétine, dans la tête du nerf optique (non myélinisée) mais il est totalement absent dans la portion 100% myélinisée du nerf optique intracrânien et du tractus optique.

Ces travaux démontrent que c'est la myélinisation complète qui supprime le couplage neurovasculaire, avec des implications importantes pour l'interprétation du signal BOLD en matière blanche et pour la compréhension des maladies démyélinisantes.

Légende Figure : Réponses hémodynamiques le long du nerf optique mesurées par IRMf BOLD à 17,2 T chez le rat. Les panneaux (a-d) montrent les cartes d'activation cérébrale lors d'une stimulation visuelle. Le graphique (e) montre que le signal BOLD augmente significativement dans la rétine, la tête du nerf optique, le noyau géniculé latéral et le colliculus supérieur, mais reste nul dans le nerf optique myélinisé et le tractus optique.

-> Contact : luisa.ciobanu@cea.fr / serge.charpak@inserm.fr

De précédentes études ont déjà montré que la césarienne modifie la colonisation microbienne des premiers jours de vie. Parallèlement, de nombreuses études indiquent que les mâles et les femelles ne réagissent pas toujours de la même manière aux perturbations du microbiote ou de la barrière intestinale.

Une équipe de recherche, coordonnée par INRAE(Institut Micalis, INRAE/AgroParisTech/UPSaclay, Jouy-en-Josas), a voulu comprendre comment ces 2 facteurs (mode d'accouchement et sexe) pouvaient interagir au cours de la croissance, et si cette interaction pouvait avoir un effet sur la sensibilité à des maladies intestinales, comme la colite1 à l’âge adulte.

Les scientifiques ont utilisé un modèle murin pour suivre l’évolution du microbiote et de la barrière intestinale depuis la naissance jusqu’à l’âge adulte. Les résultats indiquent que, dans les tout premiers jours, c’est surtout le mode d’accouchement qui domine : les souris nées par césarienne présentent une signature immunitaire et microbienne distincte, quel que soit leur sexe. Cependant, cette situation évolue avec l’âge et on observe qu’en grandissant, les trajectoires des mâles et des femelles divergent nettement. Ce sont uniquement les souris mâles nées par césarienne qui développent à l’âge adulte une sensibilité accrue à la colite. Cette différence s’accompagne de modifications spécifiques du microbiote intestinal, notamment avec un excès précoce et un déficit plus tardif de bactéries capables de produire du butyrate (métabolite bactérien avec des implications santé). Son interaction avec la barrière intestinale est également différente, avec chez les mâles une altération de la résistance épithéliale, ce qui indique une perméabilité altérée.

Le mode de naissance semble donc « programmer » des trajectoires microbiennes et immunitaires différentes selon le sexe, avec des conséquences visibles bien plus tard dans la vie. Ces résultats soulignent l’importance de prendre en compte à la fois le sexe et l’empreinte microbienne précoce pour une stratégie de prévention adéquate en santé intestinale.

Dans la suite de ces travaux, une étude sera prochainement publiée sur l’identification de probiotiques adaptés à la naissance par césarienne à partir de travaux menés sur des souris conventionnelles et des souris qui ont reçu du microbiote humain. D’autres maladies, comme l’asthme, seront bientôt étudiées dans un nouveau projet de recherche, toujours pour comprendre l’impact du mode d’accouchement et du sexe sur le risque de développement de pathologies.

Ces travaux sont publiés dans Gut Microbes.

-> Contact : rebeca.martin-rosique@inrae.fr

Dans une étude récemment publiée dans Journal of Materials Chemistry B, les scientifiques de l’Institut Galien Paris-Saclay – IGPS (CNRS/UPSaclay, Orsay), Fucen Luo, Thelma Akanchise et Angelina Angelova, ont développé une plateforme in vitro permettant d’évaluer l’efficacité de biomatériaux neuroprotecteurs face aux mécanismes interdépendants des maladies neurodégénératives, notamment le stress oxydatif, le dysfonctionnement mitochondrial et la neuro-inflammation.

L’équipe a établi plusieurs modèles cellulaires de stress, reproductibles et adaptés à l’étude de ces altérations. Cette stratégie a permis d’examiner l’action de nanoparticules lipidiques à cristal liquide enrichies en plasmalogènes et co‑encapsulant des antioxydants tels que la mélatonine ou la quercétine. Les analyses montrent que ces nanovecteurs réduisent efficacement la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS), restaurent l’activité de l’adénosine triphosphate synthase (Complexe V) et atténuent les voies de signalisation inflammatoires.

Ce cadre multi-modèle constitue un outil robuste pour caractériser les réponses cellulaires au stress et guider la conception rationnelle de futurs nanomatériaux neuroprotecteurs.

-> Contact : angelina.angelova@universite-paris-saclay.fr

Dans une étude récente parue dans Lab on Chip, les scientifiques du Laboratoire des systèmes et applications des technologies de l'information et de l'énergie- SATIE (UPSaclay/CNRS/ENS Paris-Saclay, Gif sur Yvette) et du Centre hépatobiliaire (UMR-S 1193 INSERM/UPSaclay, Villejuif) ont développé une plateforme innovante de foie sur puce visant à modéliser l’espace de Disse, un microenvironnement clé encore peu étudié, impliqué dans les échanges entre cellules endothéliales et hépatiques.

Ce dispositif repose sur l’utilisation d’un hydrogel de sodium alginate biocompatible dont les propriétés mécaniques ont été ajustées pour reproduire la rigidité physiologique du foie. Il permet ainsi d’établir une communication moléculaire entre cellules endothéliales sinusoïdales humaines (LSECs) et hépatocytes HepaRG sans contact direct. Cultivé sous perfusion dynamique, ce système de co-culture a montré une viabilité et une polarisation cellulaires maintenues pendant 8 jours, avec formation de tissus organisés et de canalicules biliaires fonctionnels.

La présence des cellules endothéliales améliore significativement les fonctions hépatiques, comme en témoignent l’augmentation de la sécrétion d’albumine et d’urée ainsi que l’activation de voies sécrétoires pro-régénératives. Par ailleurs, l’exposition prolongée à l’acétaminophène a permis de reproduire des réponses caractéristiques d’hépatotoxicité, confirmant la pertinence prédictive du modèle.

Cette plateforme microphysiologique constitue ainsi un outil prometteur pour étudier les interactions endothélio-hépatiques, modéliser des pathologies du foie et améliorer l’évaluation préclinique de la toxicité des médicaments.

-> Contact : ana.mesic@ens-paris-saclay.fr / jean-charles.duclos-vallee@aphp.fr / sakina.bensalem@ens-paris-saclay.fr

La RMN peut être utilisée pour la détection, ou le suivi réactionnel quantitatif, résidu par résidu, de nombreuses modifications post-traductionnelles. Dans leur publication récente dans Analytical Chemistry, des chercheurs de l’Institut de Biologie Intégrative de la Cellule - I2BC (CNRS/CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) ont rapporté les signatures spectroscopiques de l’iso-aspartate, un acide aminé issu de la dégradation des asparagines et aspartates.

Ils ont montré comment la RMN permettaient ainsi de détecter et parfois localiser cette modification spontanée, qui affecte la qualité de nombreux produits biothérapeutiques au cours de leur vieillissement. De nombreux exemples d’applications sont rapportés, depuis des protéines désordonnées de facteurs de transcription, jusqu’à l’insuline ou un anticorps monoclonal couramment utilisé en traitement anti-cancer (Trastuzumab).

Cette approche pourra être utilisée de manière complémentaire avec les techniques de spectrométrie de masse dans la recherche académique et dans le contrôle qualité industriel.

-> Contact : francois-xavier.theillet@cnrs.fr

Dans une étude comparative entre espèces sur le timing auto-généré, publiée dans iScience, les scientifiques de l’Institut des Neurosciences Paris-Saclay - NeuroPSI (CNRS/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) ont demandé à des humains et à des rats de produire un intervalle de temps, puis d’estimer à quel point ils s’étaient trompés, sans aucun retour externe. Les deux espèces étaient capables d’évaluer leurs propres erreurs temporelles, mais les rats le faisaient avec une plus grande précision et une confiance plus fiable. En alignant soigneusement la structure de la tâche entre les espèces, les auteurs de l’étude montrent  que cette capacité ne dépend ni du langage ni d’un raisonnement explicite, mais qu’elle émerge plutôt de représentations internes du temps et de stratégies décisionnelles acquises. Les résultats révèlent que la manière dont le cerveau suit le temps auto-généré et évalue sa propre performance repose sur une combinaison d’informations actuelles, d’expériences passées et de règles de la tâche.

Dans l’ensemble, ce travail met en évidence des principes fondamentaux du monitoring des erreurs temporelles et montre comment les cerveaux — à travers les espèces — détectent leurs propres erreurs.

-> Contact: valerie.doyere@cnrs.fr

Une équipe de NeuroSpin (laboratoire Neuroimagerie cognitive – UNICOG INSERM/UPSaclay/CEA, Gif-sur-Yvette) à NeuroSpin a conçu une séquence d'apprentissage originale afin d'identifier le code cérébral représentant la probabilité de survenue d'un événement. Les résultats obtenus en IRM fonctionnelle (IRMf) à ultra-haut champ indiquent que les régions fronto-pariétales encodent cette probabilité et que la représentation de celle-ci utilise un code hautement non monotone, tandis que le code de confiance corrélé à ces estimations est principalement monotone.

Lire la suite de l’Actu CEA-Joliot et l’article paru dans Nature Communications

-> Contact : florent.meyniel@cea.fr / cedric.foucault@gmail.com