Life Sciences Université Paris-Saclay

Les myocytes cardiaques possèdent une membrane de surface et un réseau dense de tubules transverses (TT), qui sont des invaginations de la membrane de surface qui pénètrent à l'intérieur de la cellule. De nombreuses protéines membranaires sont localisées à la fois dans la membrane de surface et dans la membrane des TT : c’est le cas notamment des récepteurs β-adrénergiques (β-ARs) qui régulent la fonction cardiaque lors de la stimulation sympathique. Mais on ignore si la localisation des β-ARs dans les TT ou à la membrane de surface modifie leur fonction.

Dans le cadre d’un projet financé par l’ANR rassemblant quatre laboratoires de UPSaclay, le laboratoire de Signalisation et Physiopathologie Cardiovasculaire (UMR-S 1180 Inserm/UPSaclay, Orsay), l’Institut Galien Paris-Saclay (IGPS, CNRS/UPSaclay, Orsay), le laboratoire BioCIS – Biomolécules : Conception, Isolement, Synthèse (CNRS/UPSaclay, Orsay) et le Service d’Ingénierie Moléculaire pour la Santé – SIMoS (DMTS CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette), les scientifiques ont développé une technologie basée sur l'exclusion de taille afin d'étudier la fonction des β-AR situés dans la membrane de surface. Pour cela, ils ont synthétisé une molécule (PEG-Iso) en liant de manière covalente l'isoprénaline (Iso) à une chaîne de polyéthylène glycol (PEG) de 5000 Da afin d'augmenter la taille de l'agoniste β-AR et de l'empêcher d'accéder au réseau des TT.

L'affinité du PEG-Iso et de l'Iso pour les récepteurs β1- et β2-AR a été mesurée à l'aide d'un radioligand. Des simulations de dynamique moléculaire ont été utilisées pour évaluer les conformations du PEG-Iso et quantifier l'impact du PEG sur l'accessibilité de l’Iso au solvant. À l'aide de la microscopie confocale, les scientifiques ont montré que la PEGylation contraint les molécules à l'extérieur du réseau de TT des myocytes ventriculaires adultes de rat en raison de la présence du glycocalyx extracellulaire. L'activation des récepteurs β-AR de la membrane de surface avec PEG-Iso produit une stimulation plus faible de l’AMPc cytosolique que l'Iso, mais une stimulation plus importante de la PKA cytosolique à des niveaux équivalents d’AMPc et des effets similaires sur les paramètres du couplage excitation-contraction. Cependant, le PEG-Iso produit une stimulation beaucoup plus faible de l’AMPc et de la PKA nucléaires que l'Iso.

La conclusion de cette étude publiée dans eLife est que les récepteurs β-AR cardiaques situés dans la membrane de surface contrôlent principalement la voie cytosolique AMPc/PKA et la contractilité, tandis que les récepteurs β-AR de la membrane localisés dans les tubules T contrôlent principalement la voie AMPc/PKA nucléaire et la phosphorylation des protéines nucléaires qui en résulte.

La stratégie d'exclusion par taille utilisant la PEGylation des ligands offre ainsi une approche unique pour étudier la fonction des récepteurs, canaux ioniques, transporteurs et enzymes membranaires présents à la surface des cellules cardiaques en comparaison avec leurs homologues présents dans les tubules transverses.

-> Contact : rodolphe.fischmeister@inserm.fr / laurence.moine@universite-paris-saclay.fr / nicolas.tsapis@universite-paris-saclay.f / tap.ha-duong@universite-paris-saclay.fr / xavier.iturrioz@cea.fr

En octobre, tous se mobilisent contre le cancer du sein. La lutte contre les cancers repose sur la prévention et des traitements de plus en plus efficaces. Anaïs Pitto-Barry, chimiste au CNRS à l’Institut Galien Paris-Saclay (IGPS, CNRS/UPSaclay, Orsay), y participe en réalisant des recherches sur de futurs médicaments, mieux ciblés grâce à l’utilisation des nanotechnologies médicales, à l’échelle de l’infiniment petit.

L’interview en vidéo en résumé

• Anaïs Pitto-Barry, chimiste au CNRS à l'Institut Galien Paris-Saclay, développe de nouveaux médicaments pour le traitement de maladies graves et notamment du cancer.
• Elle développe des principes actifs avec comme objectif de les transporter au bon endroit dans le corps grâce à des « véhicules » à échelle nanométrique (un nanomètre équivaut à 0,000000001 mètre).
• Un tiers des personnes atteintes de cancers subissent des chimiothérapies qui ont des effets néfastes pour le corps entier, et pas seulement pour les cellules cancéreuses. Le travail de Anaïs Pitto-Barry consiste à emmener les principes actifs sur les cellules cancéreuses, ce qui limitera les effets secondaires.
• Elle a développé des principes actifs intéressants sur le plan biologique. Aujourd’hui elle cherche à conserver leur efficacité en les greffant à des « nano-véhicules ».

Voir la vidéo

-> Contact : anais.pitto-barry@universite-paris-saclay.fr

Dans un article de revue publié dans Drug Delivery and Translational Research, des chercheurs de l’équipe INPACT de l’Institut Galien Paris-Saclay (IGPS, CNRS/UPSaclay, Orsay) font le point sur l’utilisation de nanoparticules dans les stratégies de reprogrammation des macrophages par interférence ARN dans le cadre de l'immunothérapie du cancer.

Les macrophages associés aux tumeurs (TAM) constituent le sous-type le plus abondant de cellules immunitaires présentes dans les tumeurs solides. Ils adoptent principalement un phénotype immunosuppresseur, contribuant ainsi à la progression tumorale. Une stratégie thérapeutique envisageable consiste à reprogrammer les TAM d’un état immunosuppresseur vers un état immunostimulateur en inhibant l’expression de protéines critiques au moyen d’ARN interférents (siRNA, miRNA et antagomirs). Cependant l’efficacité de cette approche reste limitée par la dégradation des ARN par les nucléases et par une pénétration cellulaire insuffisante. Ainsi cette revue décrit comment les nanoparticules lipidiques s’avérent très efficaces pour la vectorisation des ARN, notamment pour inhiber des médiateurs comme STAT6 et CSF-1R.

Malgré les résultats prometteurs des études précliniques, les auteurs analysent les différents obstacles qui doivent être surmontés pour permettre la transposition de cette approche à la pratique clinique. Il s'agit notamment de cibler efficacement les macrophages du microenvironnement tumoral, d'optimiser la pénétration intracellulaire des acides nucléiques et de minimiser les effets indésirables. Enfin, si l’injection intratumorale, utilisée dans la majorité des études, présente un intérêt certain, elle n’est pas adaptée à de nombreuses tumeurs. Dans ces cas, les auteurs soulignent l’importance de développer des stratégies de ciblage, notamment par l’utilisation de ligands spécifiques.

-> Contact : elias.fattal@universite-paris-saclay.fr / francois.fay@universite-paris-saclay.fr / juliette.vergnaud@universite-paris-saclay.fr

Dans un article de revue publiée dans Journal of Controlled Release, des chercheurs des équipes INPACT de l’Institut Galien Paris-Saclay (CNRS/UPSaclay, Orsay) et du Laboratoire Infection et Inflammation (UMR-S 1173 Inserm/UVSQ/UPSaclay, Montigny-le-Bretonneux), toutes deux appartenant à l’IHU Sepsis, font le point sur les approches s’appyuant sur les nanoparticules pour traiter le sepsis.

En effet, grâce à leurs capacités à traverser les barrières biologiques et délivrer des agents thérapeutiques de manière ciblée, les nanoparticules offrent des perspectives prometteuses pour le traitement du sepsis. Alors que leur développement a longtemps visé des applications antimicrobiennes, plusieurs études récentes montrent leur potentiel pour moduler l’inflammation aiguë ou l’immunosuppression secondaire, deux phases clés du sepsis. La revue présente un panorama des stratégies actuelles, allant des interventions antibactériennes aux approches ciblant l’hyper- et l’hypoinflammation, et aborde l’émergence des stratégies basées sur la vectorisation des acides nucléiques, notamment les ARNs, ouvrant la voie à de nouvelles thérapies innovantes.

Cette synthèse met ainsi en lumière le rôle croissant de la nanomédecine dans le développement de nouvelles thérapies contre le sepsis comme celles développées par les deux équipes dans le cadre de l’IHU Sepsis.

-> Contact : francois.fay@universite-paris-saclay.fr / elias.fattal@universite-paris-saclay.fr

L’administration de chimiothérapies se fait majoritairement par voie intraveineuse, qui est invasive et qui nécessite des déplacements fréquents à l’hôpital et expose le patient à un risque accru d’infections. La voie sous-cutanée (SC) est une alternative prometteuse pour une chimiothérapie moins douloureuse et moins couteuse, et pouvant être administrée à domicile. Cependant, la toxicité intrinsèque des chimiothérapies limite considérablement leur utilisation par cette voie d’administration.

Les scientifiques de l’Institut Galien Paris-Saclay (IGPS, CNRS/UPSaclay, Orsay) s'intéressent depuis plusieurs années au développement de prodrogues polymères afin de faciliter l'administration SC de chimiothérapies. Après des premiers travaux prometteurs sur l’administration SC du paclitaxel, principe actif vésicant utilisé dans la formulation du Taxol (JACS 2022), ils ont étendu cette approche à l'administration d'un autre agent de chimiothérapie, la Gemcitabine (Gem), via l'utilisation de prodrogues polymères thermosensibles et dégradables permettant : (i) une administration SC dépourvue de toxicité locale, (ii) une libération contrôlée du principe actif par la solubilisation thermosensible du polymère, et (iii) une excrétion du polymère facilitée par sa dégradation rapide. L'injection SC in vivo à un modèle murin de la forme prodrogue, dégradable ou non, a permis de supprimer la toxicité locale induite par la Gem libre et les prodrogues non dégradables ont montré une efficacité anticancéreuse supérieure à celle du Gemzar®, la formulation commerciale de la Gem.

Ces travaux, publiés dans Chemical Science, ouvrent ainsi la voie à l’administration de chimiothérapies, moins coûteuses et plus confortables pour le patient.

-> Contact : julien.nicolas@universite-paris-saclay.fr

Dans une étude récente publiée dans ACS Biomaterials Science & Engineering, des chercheurs de l’Institut Galien Paris-Saclay (IGPS, CNRS/UPSaclay, Orsay), Thelma Akanchise et Angelina Angelova, ont mis au point des nanostructures biodégradables capables d’encapsuler plusieurs antioxydants naturels tels que la vitamine E, la curcumine et la coenzyme Q10. Ces nanoassemblages à base de lipides forment des phases cristallines liquides (lamellaire, hexagonale inversée ou cubique) via un processus d’auto-assemblage en milieu aqueux, imitant les membranes biologiques et permettant une administration sûre de composés faiblement solubles.

En utilisant la diffusion des rayons X aux petits angles en synchrotron et la microscopie électronique à transmission cryogénique (cryo-TEM), l’équipe a démontré comment la composition des lipides, des agents dispersants (Pluronic F127, TPGS-PEG1000, MO-PEG2000, et DSPE-PEG2000) et des antioxydants, contrôle l’organisation structurale des nanoparticules par des modifications de la courbure interfaciale et de la miscibilité moléculaire.

Ces nanosystèmes ont montré une toxicité minimale sur les cellules humaines de neuroblastome SH-SY5Y et ont conservé leur intégrité structurale dans le milieu de culture cellulaire au fil du temps. Les antioxydants encapsulés ont amélioré de manière significative l'activité d'élimination des espèces réactives de l'oxygène (ROS), ce qui suggère un fort potentiel pour des applications thérapeutiques ciblant le stress oxydatif et l'inflammation. Cette avancée contribue au développement de nanomédicaments à base de phytoconstituants particulièrement pertinents pour les thérapies neuroprotectrices et anti-inflammatoires.

-> Contact: angelina.angelova@universite-paris-saclay.fr

Le projet de recherche « PHORTUNA » coordonné par Ali Makky de l’Institut Galien Paris-Saclay (CNRS/UPSaclay, Orsay) a été retenu dans le cadre de l’appel à projets PEPR LUMA de l’Agence nationale de la recherche (ANR) du plan France 2030, pour un financement de ~ 800 000 €. Dans un contexte hautement compétitif (3 projets sélectionnés sur toute la France dans l’axe 4 : « Santé / Lumière et cibles moléculaires pour les photothérapies de demain »), cette sélection souligne l’excellence et l’impact scientifique et socio-économique de ce projet de recherche.

Le projet « PHORTUNA », mené en collaboration avec l’institut de biologie intégrative de la cellule (I2BC CNRS/CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette), l’unité Infection & Inflammation – 2I (UMR-S 1173 Inserm/UPSaclay/UVSQ, Montigny-le-Bretonneux) et le laboratoire Interfaces Traitements Organisation et DYnamique des Systèmes (ITODYS, Univ. Paris-Cité) vise à développer des assemblages supramoléculaires photoactivables, basés sur la technologie des « conjugués lipides-porphyrines » pour apporter un traitement plus efficace et plus sûr par photothérapie thermique et photothérapie dynamique des infections bactériennes localisées causées par des bactéries résistantes, des biofilms et les bactéries intracellulaires. L’efficacité antibactérienne de ces systèmes sera comparée à des systèmes conventionnels comme les nanoparticules d’or. De plus, l’effet de la photothérapie sur l’émergence de résistance bactérienne sera investigué.

-> Contact : ali.makky@universite-paris-saclay.fr

La mélatonine est une hormone neuro-régulatrice essentielle à la régulation du rythme circadien. Cette molécule bioactive est reconnue pour ses effets préventifs et thérapeutiques sur diverses maladies, notamment les troubles neurodégénératifs, le vieillissement, la dépression, ainsi que les maladies oculaires, cardiaques, immunitaires et orthopédiques. Elle peut exercer des effets neuroprotecteurs et thérapeutiques via plusieurs mécanismes. Cependant, son potentiel à moduler les liens entre les troubles du sommeil, le vieillissement et les maladies neurologiques reste encore largement inexploité.

Dans une revue récente publiée dans Biomaterials Science, Fucen Luo et Angelina Angelova de l’Institut Galien Paris-Saclay (IGPS, CNRS/UPSaclay, Orsay) ont mis en évidence que les nanovecteurs chargés en mélatonine présentent des propriétés antioxydantes, anti-inflammatoires et antitumorales supérieures à celles de la mélatonine libre, dans différents types cellulaires et tissus. En résumant les avantages des divers systèmes nanométriques de transport adaptés au développement des nanomédicaments, les auteurs ont démontré que les nanoparticules lipidiques chargées en mélatonine pourraient constituer une nouvelle approche pour traiter les maladies neurologiques, nécessitant ainsi des recherches supplémentaires pour confirmer ce potentiel.

-> Contact : angelina.angelova@universite-paris-saclay.fr

Les Lundis de l'IPSIT

Lundi 12 mail 2025, de 9h15 à 12h15

Université Paris-Saclay - Bâtiment Henri Moissan

17, avenue des Sciences

91400 ORSAY

(Salle 2004 - HM1 recherche - 2e étage)

Pour vous inscrire : envoyer un mail à nadine.belzic@inserm.fr

Organisateurs : Sébastien Pomel (MCU, Laboratoire BioCIS, Equipe Chimiothérapie antiparasitaire-PARACHEM- Orsay) et Ali Makky (MCU, Institut Galien Paris-Saclay, Eq. MULTIPHASE-Multiscale Physical Chemistry for Pharmaceutical Sciences- Orsay)

Thème : « Biofilms : prévention, traitements et résistances »

Intervenants :

• David Lebeaux (PU-PH, Département des maladies infectieuses, hôpitaux Saint-Louis et Lariboisière-APHP, Paris)
  “Prévention et traitement des infections associées aux biofilms”
• Christophe Beloin (Directeur de Recherche de l’Unité Génétique des Biofilms, Directeur du Cours de Microbiologie, Institut Pasteur, Paris)
  “Émergence de résistance aux antibiotiques lors du traitement des biofilms”
• Nicolas Durand (Equipe Epidémiologie et Physiopathologie des Infections Microbiennes-EPIM- UMR1173 UVSQ-INSERM Infection et Inflammation-2I, Montigny-Le-Bretonneux)
  “Importance des biofilms chez les mycobactéries pathogènes”

Au vu des récents évènements rapportant l’utilisation malveillante d’armes chimiques contre des populations civiles, le risque d’attaque chimique est une menace de plus en plus présente. Les armes chimiques telles que le sarin, le tabun, le VX, et le Novitchok sont des composés neurotoxiques organophosphorés. Ces composés ne sont pas seulement employés à des fins militaires ; dans certains pays émergents, ils servent également de pesticides dans l’agriculture, entraînant une forte mortalité par intoxications aiguës.

Les composés organophosphorés agissent en inhibant une enzyme, l’acétylcholinestérase (AChE), dans le système nerveux central provocant la surstimulation d’un signal de neurotransmission pouvant mener jusqu’à la mort. Les antidotes permettant de réactiver l’AChE actuellement sur le marché font face à des inconvénients majeurs avec notamment une efficacité thérapeutique très limitée et un faible spectre d’action. Pour ces raisons, de nouveaux réactivateurs ont été développés en collaboration entre une équipe de l’Université de Strasbourg (ICPEES) et l’IRBA. La molécule JDS364.HCl, brevetée en 2017, fait preuve d’une forte capacité à réactiver l’AChE in vitro et franchit mieux la barrière hématoencéphalique (BHE) que les antidotes sur le marché (résultats in vitro).

Cette molécule présente néanmoins des problèmes de stabilité une fois en solution, ce qui limite son utilisation sur le terrain. Afin de faciliter l’administration de l’antidote, les chercheurs de l’Institut Galien Paris-Saclay (IGPS, CNRS/UPSaclay, Orsay) ont proposé plusieurs formulations parmi lesquelles les cyclodextrines se sont révélées les plus efficaces pour assurer une bonne stabilité. La JDS364.HCl forme un complexe d’inclusion avec l’hydroxypropyl-β-cyclodextrine et la sulfobutylether-β-cyclodextrine dans un rapport stœchiométrique 1:1. Cette complexation favorise une bonne stabilité en solution et dans le plasma. La formulation permet aussi le passage de la JDS364.HCl sur un modèle de barrière hémato-encéphalique in vitro.

Ces résultats ont été publiés dans International Journal of Pharmaceutics.

-> Contact : vincent.faivre@universite-paris-saclay.fr / Nicolas.tsapis@universite-paris-saclay.fr

Le sepsis est une réponse immunitaire excessive et incontrôlée à une infection, pouvant entraîner une hypotension, une défaillance des organes et le décès des patients. Près de 50 millions de personnes sont touchées chaque année par le sepsis, principalement dans les pays à faibles revenus. Les corticostéroïdes, tels que la dexaméthasone, peuvent être utilisés pour réduire la mortalité, en dépit de certains effets secondaires graves à forte dose qui limitent leur administration par voie systémique.

Pour pallier ces limites l’équipe INPACT, de l’Institut Galien Paris-Saclay (CNRS/UPSaclay, Orsay) et de l’IHU PROMETHEUS, a mis au point une nouvelle approche basée sur la vectorisation de la dexaméthasone grâce à des micelles lipidiques de très petite taille, inférieure à 15 nm. Cette stratégie, décrite dans Journal of Controlled Release, repose sur trois objectifs : 1) prolonger la circulation sanguine de la dexaméthasone, 2) cibler les cellules immunitaires circulantes, 3) utiliser des processus et des composés compatibles avec une application clinique et peu onéreux afin de permettre leur utilisation par le plus grand nombre. De plus, ces micelles peuvent être lyophilisées et stockées à 4°C pendant plus d’un an tout en conservant leur effet anti-inflammatoire permettant ainsi leur possible utilisation dans un large éventail de systèmes de santé.

Une fois la preuve de concept in vitro démontrée, l’équipe a testé l’efficacité des micelles dans deux modèles murins de sepsis distincts. Comparé à un traitement classique, le taux de survie des souris passe de 50% à 80%, démontrant l’efficacité et le potentiel de cette stratégie.

-> Contact : francois.fay@universite-paris-saclay.fr / elias.fattal@universite-paris-saclay.fr

Les porphysomes sont une classe de nanoparticules ressemblant à des liposomes qui ont démontré leur efficacité dans la thérapie photothermique (PTT) et la thérapie photodynamique (PDT) contre le cancer. Ces nanoparticules résultent de l'auto-assemblage de conjugués amphiphiles phospholipide-porphyrine (PL-Por). Malgré leur potentiel, ces assemblages présentent un effet photothermique élevé et une faible activité photodynamique tant qu'ils restent intacts dans l'organisme. Ainsi, dans le cadre d’un programme d’échange entre le CNRS et l’université de Toronto, l’équipe MULTIPHASE de l’institut Galien Paris-Saclay (CNRS/UPSaclay, Orsay) ont conçu une nouvelle génération de porphysomes intelligents capables de subir une dissociation active et de libérer les molécules de porphyrine sous l'effet de l'illumination, ce qui permet de moduler les propriétés photothermiques et d'améliorer l'efficacité photodynamique.

Ces nouveaux porphysomes sont composés de conjugués PL-Por intelligents qui présentent un ou deux liens sensibles aux ROS séparant le groupe de tête polaire de la porphyrine. Parmi les molécules conçues, les conjugués monosubstitués portant des porphyrinoïdes pyro-a ou phéo-a avec une liaison sensible aux ROS et une liaison courte ont présenté les meilleures performances en termes de stabilité et d'efficacité photothermique et photodynamique in vitro. De plus, ces assemblages ont permis d'obtenir une ablation complète de la tumeur chez 80% des souris porteuses de tumeurs sous-cutanées de la prostate PC3, 30 jours après le traitement, contre 0% avec des porphysomes conventionnels.

Par conséquent, ce travail a permis le développement d'une nouvelle nanoplateforme polyvalente pour délivrer des photosensibilisateurs à base de porphyrine pour des applications PTT/PDT améliorées.

Ces travaux ont été publiés dans Journal of Controlled Release.

-> Contact : ali.makky@universite-paris-saclay.fr

Dans une étude publiée dans Talanta, des scientifiques de l’équipe Protéines et Nanotechnologies en Sciences Analytiques (PNAS) de l’Institut Galien Paris-Saclay – IGPS (CNRS/UPSaclay, Orsay) ont mis au point une technique permettant pour la première fois l’analyse de vésicules extracellulaires (VEs) selon leur point isolélectrique (pI) par focalisation isoélectrique capillaire (cIEF). Pour cela, ils ont utilisé la cIEF couplée à une détection par imagerie de l’intégralité des zones focalisées dans le capillaire (WCID) et la cIEF conventionnelle couplée à la détection par fluorescence induite par laser (après marquage par un fluorophore des VEs) et à l’UV.

L’étude révèle que les VEs présentent une agrégation significative lors de leur migration vers la zone de leur pI, mais qu’elles sont relativement préservées de la lyse. En optimisant des paramètres clés tels que la tension, l'ajout de solubilisants, la distance de focalisation, les scientifiques ont réussi à réduire ce problème. Leurs résultats démontrent qu’il est possible de distinguer différentes sous populations d’VEs de même origine, mais aussi que les VEs isolées de différentes sources présentent des pI différents : celles de lait bovin étant les plus acides (pI~4,0-4,1), tandis que les VEs de plasma porcin et humain montrent des pI plus basiques (4,7-4,9 et 5,8-6,7, respectivement).

Leur étude révèle la nécessité d'une optimisation de la cIEF pour chaque source de VE. L'utilisation d'un capillaire court (< 10 cm), de la cIEF par imagerie, d'un faible champ électrique et de solubilisants (e.g. Tween 80) est recommandée pour préserver l'intégrité des VE lors des analyses.

-> Contact : myriam.taverna@universite-paris-saclay.fr

Dans une  revue publiée dans Advanced Healthcare Materials, une équipe de chercheurs de l’Université de Fuzhou, de l’Institut Galien Paris-Saclay (IGPS, CNRS/UPSaclay, Orsay) et du laboratoire BioCIS – Biomolécules : Conception, Isolement, Synthèse (CNRS/UPSaclay, Orsay) fait le point sur les avancées permises par les études de modélisation moléculaire dans la compréhension des propriétés physico-chimiques et structurales des nanovecteurs de médicaments à base de polymères.

Les nanovecteurs de polymères permettent d’encapsuler les principes actifs dans des nanoparticules, permettant de les protéger d’une dégradation trop précoce, et de les délivrer de façon contrôlée dans les cellules visées, réduisant leurs effets secondaires. Une large majorité de ces nanovecteurs est développée par essais-erreurs, nécessitant beaucoup de temps et de ressources. Dans ce contexte, les approches assistées par ordinateur permettent de rationaliser et d’accélérer leurs développements à moindre coût.

Après une présentation (accessible aux non-experts du domaine) des techniques computationnelles couramment utilisées, cette revue met en valeur les éclairages que ces approches apportent à l’échelle moléculaire sur 1) l’auto-assemblage et l’organisation supramoléculaire des polymères dans les nanovecteurs (micelles, polymères prodrogues, dendrimères), 2) leurs interactions avec les membranes cellulaires et leur internalisation, et 3) la libération des principes actifs par des stimuli physiques (température), chimiques (pH) ou biologiques (enzymes).

-> Contact : tap.ha-duong@universite-paris-saclay.fr

Les nanomédicaments photoactivables sont des agents thérapeutiques qui en fonction de leur nature et leur composition peuvent générer de la chaleur, produire des espèces réactives de l'oxygène ou même déclencher des réactions photochimiques suite à leur interaction avec la lumière. Ces agents peuvent ainsi être utilisés pour le diagnostic, la surveillance et l'induction à distance d'effets thérapeutiques. Cependant, à cause de leur complexité et/ou leur interaction limité avec la lumière, peu de nanomédicaments photoactivables ont été approuvés pour un usage clinique.

Par conséquent, les nanomédicaments photoactivables bioinspirés ont connu des progrès considérables ces dernières années, accompagnés de nombreux développements essentiels visant à améliorer leurs applications biomédicales. En effet, la nature est une source d'inspiration considérable pour concevoir des nanosystèmes photoactivables innovants. Par exemple, la bioinspiration tirée des espèces photosynthétiques, des antennes collectrices de lumière, des chlorophylles et des caroténoïdes a conduit au développement des nanostructures uniques présentant de larges sections spectrales et des mécanismes de photoprotection efficaces.

Dans un article de revue publiée dans Chemical Society Reviews, des chercheurs des équipes MULTIPHASE de l’Institut Galien Paris-Saclay (IGPS, UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Orsay) et « Biologie Moléculaire des Corynébactéries et Mycobactéries » de l’I2BC (CNRS/CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) présentent une perspective globale sur la manière dont la bioinspiration a contribué au développement de nanomédicaments photoactivables en surmontant certaines des limites des nanosystèmes photoactivables conventionnels.

Cette étude bibliographie a fait l'objet de la couverture du journal.

-> Contact : ali.makky@universite-paris-saclay.fr

Dans une étude publiée dans Advanced Healthcare Materials, des scientifiques de l’équipe INPACT de l’Institut Galien Paris-Saclay (IGPS, CNRS/UPSaclay, Orsay) et de l’IHU Sepsis ont décrit une nouvelle méthode de traitement du syndrome de détresse respiratoire, une complication grave du sepsis. Le traitement vise à réduire l'inflammation en ciblant une protéine clé, le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) par des ARN interférents (ARNi) vectorisés par des nanoparticules lipidiques (NPL) et administrés directement dans les poumons pour un effet rapide.

Les résultats montrent que les cellules immunitaires inflammées (macrophages et neutrophiles) absorbent rapidement ces nanoparticules. Une fois à l'intérieur, l’ARNi est libéré rapidement dans le cytoplasme et efficacement pour inhiber la production de TNF-α. Des tests sur un modèle murin de détresse respiratoire ont montré que l'administration pulmonaire permet aux nanoparticules de s'accumuler dans les cellules immunitaires des poumons, particulièrement les macrophages. Cette distribution entraîne une réduction des niveaux de TNF-α et d'IL-6, démontrant un effet anti-inflammatoire rapide.

En conclusion, ces travaux soulignent le potentiel des nanoparticules d’ARNi-TNF-α pour traiter les maladies inflammatoires pulmonaires, tout en insistant sur l'importance d'optimiser leur distribution et le moment de leur administration pour maximiser leurs effets thérapeutiques.

-> Contact : elias.fattal@universite-paris-saclay.fr / francois.fay@universite-paris-saclay.fr

Pr Claire Smadja a rejoint l’équipe de direction de la Faculté de Pharmacie de l’Université Paris-Saclay en tant que Vice-Doyenne Recherche auprès de la nouvelle Doyenne, Pr Claire Janoir.

Claire Smadja est Professeure en Nanobiotechnologie. Docteure en Pharmacie, titulaire d’un doctorat en pharmacochimie moléculaire réalisé au sein de l’unité de Pharmacochimie Moléculaire et Cellulaire (INSERM U266/CNRS 1500) à l’Université Paris-Descartes, elle a poursuivi sa formation par un stage post-doctoral au Babraham Institute de Cambridge (UK), dans le Laboratoire de Neuroscience Moléculaire. En 1999, elle est recrutée comme Maître de conférences à la Faculté de Pharmacie, où elle intègre la Jeune Équipe 2495, Protéines et Nanotechnologies en Sciences Séparatives, rattachée à l’Institut Galien Paris-Saclay (UMR CNRS 8612) en 2010.

Ses travaux de recherche ont d’abord porté sur le développement de dispositifs miniaturisés pour la détection de biomarqueurs, incluant les laboratoires sur puce et les biocapteurs. Elle a contribué à la mise au point de méthodes innovantes de pré-traitement d’échantillons complexes utilisant des particules magnétiques. Ses recherches actuelles se concentrent sur l’analyse de protéines thérapeutiques, en particulier les anticorps monoclonaux, à l’aide de méthodes séparatives miniaturisés (électrophorèse capillaire, focalisation isoélectrique capillaire) et de méthodes chromatographiques bi-dimensionnelles permettant de détecter leurs dégradations.

Elle a également exercé des responsabilités administratives, en tant que chargée de mission auprès du vice-président patrimoine pour l’opération "Biologie Pharmacie Chimie", dans le cadre du déménagement de la Faculté de Pharmacie vers le plateau de Saclay, où elle a été référente pour le domaine pharmacie et a coordonné l’ensemble des opérations au sein de l’UFR.

Sur le plan pédagogique, elle est co-responsable depuis 2020 du Master 2 Biotechnologie pharmaceutique et thérapies innovantes, et a contribué à la mise en place d’enseignements en nanobiotechnologies.

-> Contact : claire.smadja@universite-paris-saclay.fr

Dans un travail publié dans International Journal of Pharmaceutics , les équipes de la pharmacie de Gustave Roussy, de l’Institut Galien Paris-Saclay (IGPS, CNRS/UPSaclay, Orsay) et de l’Institut des Sciences Moléculaires d’Orsay - ISMO (CNRS/UPSaclay, Orsay) ont proposé le développement d’une nouvelle forme galénique de sulfamethoxazol et Trimethoprime pour répondre aux problèmes de non adhérence au traitement.

Ce travail combine des approches galéniques et analytique pour caractériser le développement de ce « printlet ». Ce travail est particulièrement intéressant car les « encres pharmaceutiques » sont imprimables sur demande pendant plus de 6 mois permettant leur utilisation en pratique courante. Une fois le développement réalisé, ces encres et printlet sont utilisés en pratique courante depuis 6 mois au sein de Gustave Roussy avec une meilleure adhérence au traitement des enfants sous traitement contrairement aux formes précédemment commercialisée.

Ce travail combine les approches galéniques et analytique dans un but de répondre à un besoin clinique quotidien.

-> Contact : maxime.annereau@gustaveroussy.fr

Les Lundis de l'IPSIT

Lundi 28 avril 2025, de 9h15 à 12h15

Université Paris-Saclay - Bâtiment Henri Moissan

17, avenue des Sciences

91400 ORSAY

(Salle 4000 - HM1 recherche - 4e étage)

Pour vous inscrire : envoyer un mail à nadine.belzic@inserm.fr

Organisateur : François-Xavier Legrand (MCU, Université Paris-Saclay, Faculté de Pharmacie, Institut Galien Paris-Saclay, UMR CNRS 8612, Equipe Physico-chimie multi-échelle pour les sciences pharmaceutiques-MULTIPHASE, Orsay)

Thème : « Exploring the Multifaceted Roles of Extracellular Vesicles: From Biomarkers to Therapeutic Applications »

Intervenants :

• Hugo Salmon (Maître de Conférences, Université Paris-Cité, NABI Lab -UMR 8175, HEALTHFEX Lab -UMR-S 1124, Dept. of Fundamental Science and Biomedical Engineering, Paris)
  “Study of myelin extracellular vesicles using microfluidics, from physico chemistry characterization to potency tests”
• Isabelle Petit (TGF-beta signaling in cellular plasticity and cancer Laboratory, INSERM UMR-S 938, Hôpital Saint-Antoine, Paris)
  “Extracellular vesicles: from biological messengers to cancer biomarkers”
• Ramaroson Andriantsitohaina (Directeur de Recherche INSERM, INSERM U1046 - UMR CNRS 9214 - Université de Montpellier, CHU Arnaud de Villeneuve, Montpellier)
  “Extracellular vesicles as nanobiomedicine approach to correct central regulation of obesity via the hypothalamus”

Ileana-Alexandra Pavel-Licsandru est Maître de conférences des universités (MCU) à la Faculté de Pharmacie de l’Université Paris-Saclay depuis septembre 2024. Elle travaille au sein de l’Institut Galien Paris-Saclay - IGPS (UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Orsay) dans l’équipe 1/2 « Physico-chimie multi-échelle pour les sciences pharmaceutiques » (MULTIPHASE) dirigée par Pr. Vincent Faivre, ou elle effectue sa recherche sur le développement de nouveaux matériaux hybrides intelligents pour "drug delivery", dans un but de médecine personnalisée.

Son parcours est interdisciplinaire. Après un programme de Master en chimie des matériaux à l’Université de Bucarest, Ileana poursuit une thèse de doctorat à l’Université de Lorraine à Nancy. Elle soutient sa thèse en 2017, puis effectue deux stages postdoctoraux et obtient deux postes d’Attaché Temporaire de Recherche à l'Université de Franche-Comté et dans la Faculté de Pharmacie de l’université de Strasbourg avant d’occuper le poste de MCU à l’Université Paris-Saclay.

Sous la direction de Pr Andreea Pasc et Dr Nadia Canilho, son projet de recherche a porté sur la conception et la réalisation de différents systèmes et formulations à base de silice pour protéger et délivrer une enzyme dans l’intestin, dans le but de soulager l’intolérance au lactose.

Après sa thèse, elle a travaillé avec Szilveszter Gaspar, à l’International Centre of Biodynamics (ICB), et Pr Alexander Kuhn à NanoSystèmes Analytiques (NSysA),sur des systèmes Janus chimiotactiques, sorte de particules « intelligentes » capables de mouvement en présence d’un combustible chimique. Sur les deux segments des systèmes Janus, des réactions chimiques se passent d’une façon spontanée, et conduisent à une croissance de vitesse en présence des espèces oxydatives réactives. Ces types de particules peuvent prendre des décisions intelligentes basées sur des facteurs externes. Un autre sujet abordé par Ileana est représenté par les capteurs à base de films des polymères conducteurs pour l’analyse de la respiration en tant que méthode non invasive pour l’évaluation de l’état de santé, avec Boris Lakard.

"There's plenty of room at the bottom: An Invitation to enter a new field of physics" -Richard Feynman

-> Contact: ileana.pavel@universite-paris-saclay.fr

Les systèmes multiparticulaires offrent des avantages en termes de flexibilité de doses et de médecine personnalisée entre autres. Le prilling par fusion, un processus qui produit des microparticules sphériques à base de lipides à l'aide de buses vibrantes, présente un grand potentiel pour produire des objets parfaitement sphériques et homogènes en taille à l’échelle industrielle. En première intention, il est toutefois utilisé pour formuler des substances actives lipophiles. Une étude réalisée dans l’équipe Multiphase de l’Institut Galien Paris-Saclay (IGPS, CNRS/UPSaclay, Orsay) en collaboration avec BÜCHI Labortechnik AG (Flawil, Suisse) et le synchrotron Elettra (Trieste, Italie) visait à explorer son utilisation pour cristalliser des émulsions eau dans huile, permettant l'incorporation de substances actives hydrophiles dans ces matrices lipidiques.

La première phase du projet a consisté en l’évaluation des excipients lipidiques en fonction de leur aptitude au prilling, afin de garantir l'homogénéité de la forme, de la taille et de la stabilité des microparticules. La deuxième phase s'est concentrée sur la caractérisation des microparticules, notamment en termes d'organisation et d'intégrité structurale.

Selon la composition des microparticules, la phase aqueuse s’est soit dispersée sous forme de domaines distincts, soit sous forme d’un réseau aqueux intimement mélangé aux lipides. Quelle que soit l’organisation, la quantité d’eau incorporée est restée stable a minima 14 mois. Les résultats ont aussi démontré l'encapsulation réussie des deux composés modèles, l’un hydrophile, l’autre lipophile, avec une grande efficacité d’encapsulation.

Cette étude, publiée dans International Journal of Pharmaceutics, a été réalisée dans le cadre de la thèse de Claire Delmas et a par ailleurs montré des résultats prometteurs quant à l’incorporation de telles particules dans des dispositifs de dosage personnalisé.

-> Contact : vincent.faivre@universite-paris-saclay.fr