Life Sciences Université Paris-Saclay

Dans une étude parue dans European Journal of Medicinal Chemistry, des chercheurs de l’équipe COSMIT au sein du laboratoire Biomolécules : Conception, Isolement, Synthèse - BioCIS (UMR 8076 CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry) en collaboration avec des chercheurs de l’Institut Galien Paris-Saclay - IGPS (UMR 8612, CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry) et de l’Institut Curie (CNRS UMR 9187, Inserm UMR-S 1196, UPSaclay, Orsay) décrivent une nouvelle approche de ciblage de la protéine TRAP 1. Pour cela, un inhibiteur de la HSP 90 (6-BrCaQ) identifié précédemment au sein de l’équipe CosMIT (Audisio et al., 2011) a été conjugué avec un motif phosphonium pour le ciblage de TRAP1.

Les résultats obtenus en termes d’activité antiproliférative sont exceptionnels avec des activités de l’ordre du nanomolaire sur plusieurs lignées cellulaires cancéreuses (MDA-MB231, HT-29, HCT-116, K562, et PC-3).

Cette nouvelle approche ouvre de larges perspectives d’application pour le traitement de certains cancers résistants aux traitements actuels.

Contact : samir.messaoudi@universite-paris-saclay.fr ou juliette.vergnaud@universite-paris-saclay.fr

Un nombre élevé de récepteurs aux lipoprotéines (LPs) a été observé dans les cellules à croissance rapide et des études ont démontré que certaines cellules cancéreuses surexpriment ces récepteurs. De ce fait, l’utilisation des LPs comme vecteurs de substances actives (SA) anticancéreuses a été proposée pour améliorer le ciblage des cellules tumorales.

Si la plupart des stratégies décrites reposent sur l’encapsulation in vitro de substance actives dans des lipoprotéines isolées du sang ou sur la formulation de vecteurs artificiels qui miment les lipoprotéines, une approche plus simple, consistant à déclencher l'insertion spontanée d'une substance active dans les lipoprotéines endogènes de la circulation sanguine, au moyen de sa modification chimique par couplage au squalène (SQ, un lipide naturel, précurseur de la biosynthèse du cholestérol) a été proposée par des chercheurs de l'Institut Galien Paris-Saclay (IGPS, CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry).

En effet il a été découvert que les nanoparticules (NPs) constituées du conjugué squalène-gemcitabine (une molécule anticancéreuse, SQGem) présentaient une forte affinité pour les lipoprotéines plasmatiques alors que ce n'était pas le cas pour la gemcitabine libre, ce qui suggère un rôle clé de la partie lipidique dans cet évènement.

La question s'est posée de savoir si la conjugaison de la gemcitabine avec le cholestérol, l'un des principaux lipides transportés par les lipoprotéines, pouvait également favoriser une interaction analogue.

C'est pourquoi les NP constituées du conjugué cholestérol-gemcitabine (CholGem) ont été étudiées de manière approfondie pour leur profil de distribution dans le sang (in vitro et in vivo). De manière inattendue, contrairement à la SQGem, aucune trace de la prodrogue CholGem n'a pu être trouvée dans les fractions lipoprotéiques ni n'a interagi avec l'albumine. L'étude par microscopie des NPs isolées et des mélanges physiques NPs/LPs a permis de mieux comprendre l'absence d'interaction des NPs de CholGem avec les LP, suggérant l'importance de la structure des nanoparticules dans ce cas.  

Les résultats, publiés dans International Journal of Pharmaceutics, ont révélé que, bien qu'essentielle pour permettre l'auto-assemblage de la prodrogue sous forme de nanoparticules, la partie lipidique peut ne pas être suffisante pour déclencher l'interaction avec les lipoprotéines plasmatiques. À cet égard, les caractéristiques physicochimiques des nanoparticules doivent être soigneusement étudiées afin de parvenir à une délivrance de la SA médiée par les lipoprotéines.

Contact : simona.mura@universite-paris-saclay.fr

François Fay a rejoint en septembre 2018 l'Institut Galien Paris-Saclay (UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry) de la Faculté de Pharmacie en tant que maître de conférences dans l’équipe Ingénierie particulaire et cellulaire à visée thérapeutique dirigée par le Pr. Elias Fattal. Ses projets de recherche se concentrent sur le développement de nanotechnologies pour le ciblage cellulaire et l’immunomodulation. Au sein de la Faculté de Pharmacie, il enseigne la biotechnologie et la nanobiotechnologie.

François Fay a obtenu son diplôme d’ingénieur en biotechnologie à l'École Nationale Supérieure de Technologie des Biomolécules de Bordeaux (ENSTBB) en 2006. Il a ensuite réalisé sa thèse à la Faculté de Pharmacie de Queen’s University Belfast (Irlande du Nord) dans le laboratoire du Prof. Chris Scott où ses travaux ont porté sur l’amélioration du ciblage cellulaire des nanoparticules pour les traitements du sepsis et du cancer. En 2012, il a rejoint le laboratoire des Pr. Willem Mulder et Pr. Zahi Fayad à la Mount Sinai School of Medicine (New York City) où ses recherches postdoctorales se sont focalisées sur la formulation de nanoparticules biomimétiques, et leurs applications pour l’imagerie et la modulation des cellules immunitaires dans des modèles d’athérosclérose et de cancers. Il obtient en 2016 un poste d’Assistant Professor (Tenure Track) dans le Département de Chimie et de Sciences Pharmaceutiques du York College of the City University of New York (CUNY).

Depuis septembre 2018 au sein l'Institut Galien, François Fay développe de nouvelles formulations nanoparticulaires pour l’immunomodulation et pour la vectorisation d’acides nucléiques tels que les aptamères, les siRNAs, et les mRNAs. Fin 2020, il obtient une ANR JCJC afin de développer des nanothérapies pour le traitement du sepsis, et participe depuis 2021 à la FHU-SEPSIS. Il s’intéresse également à la mise en place de nouveaux procédés de formulation par microfluidique ainsi que de nouvelles méthodes pour mesurer la biodistribution cellulaire et l’efficacité thérapeutique des formulations pharmaceutiques.

"Real research is always a collective activity." Noam Chomsky

Contact : francois.fay@universite-paris-saclay.fr

La photothérapie dynamique (PDT) et la photothérapie thermique (PTT) sont deux modalités thérapeutiques particulièrement intéressantes pour le traitement des cancers accessibles par une source de lumière, grâce à leur haute spécificité et non-invasivité. Ces deux approches reposent sur l'administration d'une molécule ou d'un matériau photo-absorbant, dont l'interaction avec la lumière entraîne des réactions photochimiques (PDT) ou une génération de chaleur (PTT), aboutissant ainsi à la destruction des cellules tumorales. Dans ce contexte, l’équipe de Physico-Chimie des Surfaces de l'Institut Galien Paris-Saclay (UMR 8612 CNRS/UPSaclay/LabEx LERMIT, Châtenay-Malabry) a conçu une nanoplateforme innovante à base de polydopamine (PDA). Cette nanoplateforme est basée sur des nanoparticules (NPs) biocompatibles et biodégradables de PDA, décorées avec des chaînes polymériques hydrophiles (PEG) portant à leurs extrémités un photosensibilisateur (PS) via un espaceur clivable par les espèces réactives de l'oxygène (ROS) générées suite à l’illumination du PS, permettant ainsi sa libération contrôlée.

La thérapie bimodale PTT/PDT a été évaluée in vitro sur des cellules squameuses d'œsophage humain en illuminant les NPs PDA à deux longueurs d'onde différentes. Un fort effet synergique résultant de l’association PTT/PDT, supérieur aux traitements appliqués séparément a été démontré.

Ces travaux ont été publiés dans la revue Molecular Pharmaceutics.

Contact : ali.makky@universite-paris-saclay.fr

Lundi 28 juin 2021 - 09h15 - 11h45 (en visioconférence)

• 9h15 - 9h30 Accueil des participants
• 9h30 - 9h45 Carole DEFLERS (UMR-S 1180 - UFR de Pharmacie -Châtenay‐Malabry)
• 9h45 - 10h00 François FAY (Institut Galien/Eq.5 - UFR de Pharmacie - Châtenay‐Malabry)
• 10h00 - 10h15 Marta LAGANA (UMR-S 996 - Clamart)
• 10h15 - 10h30 Delphine MIKA (UMR-S 1180 - UFR de Pharmacie - Châtenay‐Malabry)
• 10h30 - 10h45 Nazanine MODJTAHEDI (UMR 9018 - GS « Life Sciences and Health » - Gustave Roussy, Villejuif)
• 10h45 - 11h00 Simona MURA (Institut Galien, UMR 8612 - UFR de Pharmacie - Châtenay‐Malabry)
• 11h00 - 11h15 Sameh OBEID (PARACHEM, BioCIS - UFR de Pharmacie - Châtenay‐Malabry)
• 11h15 - 11h30 Antoine PILON (UMR‐S 1193 - UFR de Pharmacie -Châtenay‐Malabry)
• 11h30 - 11h45 Romain VALLION (UMR-S 996/Eq.2 - UFR de Pharmacie -Châtenay‐Malabry)

L’équipe de Julien Nicolas, Directeur de recherche CNRS à l’Institut Galien Paris-Saclay - IGPS (CNRS/UP-Saclay) s’intéresse à un domaine en plein essor de la recherche médicale : les nanomédicaments. Entre innovation et nouvelles stratégies thérapeutiques, gros plan sur ces recherches qui visent des applications pour le traitement de maladies graves.

Lire l'entretien avec Julien Nicolas sur le site du CNRS ICI.

Les systèmes cylindriques auto-assemblés ont émergé il y a une quarantaine d’années avec les premières filomicelles, appelées aussi « worm-like », à base de tensioactifs amphiphiles. Grâce à leur longueur pouvant atteindre plusieurs micromètres, ces systèmes présentent des propriétés physico-chimiques particulières, comme une intéressante viscoélasticité et une grande flexibilité. S’ils sont utilisés dans de nombreux domaines industriels, les premières applications pour la délivrance de médicaments ne remontent qu’à une quinzaine d’année. Les études menées depuis mettent en avant de nombreux avantages comparés aux nanovecteurs de forme sphérique. Leur grande flexibilité leur permet par exemple de circuler plus longtemps dans le flux sanguin après administration intraveineuse, notamment en réduisant les interactions avec les macrophages et les collisions avec la paroi des vaisseaux. Le ratio volume/surface plus élevé que pour des nanovecteurs sphériques leur confère également l’avantage d’un taux de charge en molécules actives plus important. Par ailleurs, leurs propriétés de viscoélasticité les rendent particulièrement intéressants pour le développement d’hydrogels, par exemple dans le cadre d’applications topiques ou oculaires.

Dans une revue publiée dans le journal Advanced Drug Delivery Reviews, des chercheurs de l’Institut Galien Paris-Saclay (UMR 8612, CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry) dressent un état des lieux des récents développements et applications des nanovecteurs de médicaments ayant une forme allongée. Cette revue qui fait aussi référence à un article de recherche publié récemment par les mêmes auteurs (ACS Nano 2019), tente également d’expliquer pourquoi malgré des résultats in vitro et in vivo prometteurs, aucun de ces systèmes ne fait encore l’objet d’études cliniques.

Contact : julie.mougin@universite-paris-saclay.fr ou patrick.couvreur@universite-paris-saclay.fr

Patrick Couvreur, membre de l’Académie des Sciences et chercheur à l’Institut Galien Paris-Saclay – IGPS (UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry) vient de publier avec Daniel Louvard (membre de l’Académie des Science, et chercheur à l’Institut Curie), une revue dans les Comptes Rendus Biologies de l’Académie des Sciences qui fait le point sur les différentes approches thérapeutiques qui ont été suivies pour traiter l’infection à SARS-CoV-2, ainsi que les troubles liés à l’inflammation paradoxale qui en découlent.

Cet article est accompagné d’un second article dans la même revue par Alain Fischer sur les vaccins. Tous deux sont issus des travaux de la cellule de crise de l'Académie des Sciences.

Contact : patrick.couvreur@universite-paris-saclay.fr

Thanh Duc MAI est Maitre de Conférences en chimie analytique à la Faculté de Pharmacie de l’UPSaclay, et effectue ses recherches à l’Institut Galien Paris-Saclay (IGPS, UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry) depuis septembre 2017. Ces dix dernières années, il a co-fondé et animé la plate-forme scientifique CE-Vietnam visant à promouvoir la recherche et mettre en place des collaborations dans le domaine de l’analyse miniaturisée entre l’IGPS et différentes universités et institutions au Vietnam. Entre 2015-2019, il a été co-fondateur et conseilleur scientifique de la StartUp EcyTech (Suisse), dont le but est de développer des instruments compacts et peu-couteux pour l'analyse de l'eau, le contrôle des aliments, le dépistage clinique et l'analyse des médicaments contrefaits.

Après un doctorat en chimie analytique (conception et développement d’instrumentation) à l'Université de Bâle (Suisse) en 2011, il a poursuivi sa recherche post-doctorale dans différentes institutions en France. Ses activités de recherche actuelles à l’IGPS sont focalisées sur le développement de nouvelles approches (méthodologies et instruments) électrocinétiques pour la préconcentration et la séparation de biomolécules, de nanoparticules et de vésicules extracellulaires. Ses recherches visent à la détection sensible et sélective de biomarqueurs à base de protéines / peptides dans des matrices biologiques complexes. Il a conçu et mis en œuvre des designs instrumentaux innovants pour la chimie analytique, notamment le ‘DropLab’ (ANR JCJC, qui combine le traitement des échantillons en gouttes microfluidiques avec l’EC digitale), le ‘magneto-CE’ (CNRS Instrumentation aux limites, qui exploite la puissance de l’immuno-dosage sur les billes magnétiques avec l’EC) et le Lego-CE (instrument modulable inspiré par les jeux du Lego). Avec le support de l’université Paris-Saclay, il a récemment mis en place des actions visant à animer des projets de recherche collaboratifs impliquant l’utilisation de l’électrophorèse capillaire et la microfluidique au Vietnam, avec la participation de 5 sociétés françaises dans ces domaines depuis 2019.

‘Chemistry Is Like Cooking Just Don't Lick The Spoon’ - C’est pour cette raison que je fais de la recherche en chimie analytique avec joie.

Contact : thanh-duc.mai@universite-paris-saclay.fr

Il est bien connu que la vitamine C (Vit C) exerce, par son activité anti-oxydante, un effet bénéfique sur la peau et qu’elle stimule la production de collagène. Sachant que les collagènes de types I et III sont de moins en moins bien synthétisés avec l’âge, le développement de formulations capables de libérer la Vit C au niveau cutané présente un grand intérêt. Cependant, la Vit C ne franchit pas la barrière cutanée constituée par le stratum corneum et elle s’oxyde rapidement.

Dans une étude parue dans Scientific Reports, les chercheurs de l’Institut des Sciences Moléculaires d’Orsay (ISMO UMR 8214 CNRS/UPSaclay, Orsay), de l’Institut Galien Paris-Saclay (IGPS UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry) et de l’UMS IPSIT (Châtenay-Malabry) ont proposé une stratégie qui consiste à coupler la Vit C au squalène (SQ), composé naturel lipophile présent naturellement au niveau de la peau, notamment dans le sébum. Les bioconjugués amphiphiles Vit C-SQ ont été appliqués sur des explants de peau humaine provenant de donneurs, dans le cadre d’une collaboration avec la société Bio-EC. Les explants ont été maintenus en survie pendant dix jours, permettant l’application régulière de produits (Vit C-SQ, Vit C libre et SQ seul ainsi que d’autres dérivés à base de Vit C comme témoins comparatifs). A la fin du traitement, des coupes histologiques, des microdissections et des analyses d’expression de gènes et de protéines ont été réalisées. Il a été découvert que le bioconjugué Vit C-SQ permettait un épaississement considérable de l’épiderme (Figure) comparativement à la Vit C libre ou par rapport à d’autres produits à base de Vit C. De plus, la production de collagène III a été améliorée par la Vit C-SQ dans une proportion significativement plus importante que tous les autres produits testés. Le bioconjugué a favorisé l’expression transcriptionnelle de gènes contribuant à la résistance à la traction et à la souplesse de la peau, ainsi que d’un gène codant pour un inhibiteur de collagénase. La Vit C-SQ a, en outre, amélioré la production des glycosaminoglycanes (GAGs) agissant comme réservoirs de facteurs de croissance, de même que l’expression de gènes impliqués dans la biosynthèse et l’activité de l’acide hyalyronique, facteur d’hydratation cutanée.

Ces résultats positionnent les bioconjugués de Vit C-SQ comme un candidat de choix pour la formulation de crèmes anti-âge à usage cosmétique.

Légende Figure : le bioconjugué Vit C-SQ permet un épaississement (+60%) de l’épiderme (A) et augmente (+100%) la biosynthèse du collagène III dans le derme (B) de même que l’expression transcriptionnelle d’un réseau de gènes impliqués dans la physiopathologie cutanée (C), après dix jours de traitement sur des explants de peau humaine.

Contact : ruxandra.gref@universite-paris-saclay.fr ou claudine.delomenie@universite-paris-saclay.fr ou patrick.couvreur@universite-paris-saclay.fr

Patrick Couvreur, professeur émérite à l’Institut Galien Paris-Saclay (IGPS - Université Paris-Saclay, CNRS), est un pionnier du nanomédicament, une approche qui permet aux molécules thérapeutiques de cibler directement les tissus et les cellules des patients atteints de maladies graves (cancers, maladies du système nerveux). À la frontière entre la galénique, la chimie des matériaux, la pharmacologie et les nanotechnologies, les recherches de Patrick Couvreur ont de nombreuses fois été récompensées dans le monde entier, et ont débouché sur la création de plusieurs start-up innovantes. Le chercheur est également membre des académies scientifiques de plusieurs pays en Europe et aux États-Unis. En France, il est devenu président de l’Académie nationale de pharmacie en 2020.

Lice la suite ICI.

L'inflammation, caractéristique commune de nombreuses maladies, est un mécanisme immunitaire de défense face aux agressions tels que des agents infectieux, des lésions physiques ou un stress métabolique. Elle a pour objectif de reconnaître et d’éliminer toutes substances étrangères afin d’assurer la survie et le maintien de l’homéostase des tissus. Cependant, sous certaines conditions, la réponse inflammatoire peut devenir incontrôlée et conduire à des états pathologiques.

Les stratégies thérapeutiques actuelles visent surtout à atténuer les symptômes principalement via l’utilisation de médicaments anti-inflammatoires stéroïdiens ou non-stéroïdiens. Mais ces traitements sont limités par une bio-distribution souvent non-spécifique, une faible biodisponibilité ou encore un temps de demi-vie plasmatique trop court, conduisant à des effets secondaires indésirables. L’utilisation de nanomédicaments – i.e. des nanoparticules chargées avec un principe actif – pour cibler l’inflammation pourrait permettre de surmonter ces inconvénients. En effet, l’obtention de nanomédicaments avec des tailles, morphologies et potentiels électriques de surface facilement modulables offre une solution prometteuse pour le traitement des maladies inflammatoires. Cela peut se faire par l’exploitation d’un système vasculaire fragilisé et plus perméable au niveau de la zone inflammatoire, ou par le ciblage actif de marqueurs sur-exprimés par les cellules inflammatoires et immunitaires.

Dans une revue publiée dans le journal Advanced Drug Delivery Reviews, après avoir présenté un bref aperçu de la physiopathologie de l’inflammation et des stratégies thérapeutiques actuelles, les auteurs (R. Brusini, M. Varna et P. Couvreur, Institut Galien Paris-Saclay UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Faculté de Pharmacie, Châtenay-Malabry) discutent des avantages et inconvénients des nanomédicaments développés ces 5 dernières années pour la résolution des troubles inflammatoires. L’article décrit également les nano-vecteurs en essai clinique ou déjà sur le marché.

Contact : patrick.couvreur@universite-paris-saclay.fr

La stratégie de l’équipe dirigée par Elias Fattal et Nicolas Tsapis à l’Institut Galien Paris-Saclay (UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry) consiste à cibler des glucocorticoïdes (GC) vers les macrophages alvéolaires pour améliorer leur effet antiinflammatoire dans les inflammations aigues ou chroniques. Dans une étude parue dans European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, l’équipe a conçu un nanomédicament de palmitate de budésonide décoré par des fragments de mannose.

Le travail a d’abord consisté à synthétiser un palmitate de budésonide (BP) ainsi qu’un phopholipide mannosylé (DSPE-PEG-Man). Les deux molécules en milieu aqueux sont capables de s’imbriquer pour former des nanoparticules avec différents ratios de lipide mannosylé. L'utilisation jusqu'à 75% de DSPE-PEG-man (75/25) a conduit à des particules de 200 nm très homogènes et chargées négativement. Un gros avantage de l’utilisation du palmitate de budésonide réside en une excellente efficacité d'encapsulation (≈100%), prouvant que la prodrogue est associée aux nanoparticules. Un test d'agglutination des lectines a confirmé la disponibilité du mannose à la surface des nanoparticules favorisant son internalisation dans des macrophages RAW 264.7 via le récepteur au mannose.

Sur des cultures de macrophages activés par le lipopolysaccharide, une diminution importante des cytokines proinflammatoires a été observée, démontrant que cette approche de ciblage est possible et efficace.

Contact : elias.fattal@universite-paris-saclay.fr ou nicolas.tsapis@universite-paris-saclay.fr

Les petits ARN (siRNA) constituent une thérapie ciblée pour les neuropathies héréditaires monogéniques comme la maladie de Charcot-Marie-Tooth et les cancers à oncogène de fusion (réarrangement chromosomique se produisant uniquement dans les cellules tumorales). Les siRNA sont spécifiques de la séquence d’ARNm d’un gène cible à inhiber, mais sont instables dans les milieux biologiques. Pour les protéger de la dégradation et les véhiculer, Liliane Massaad-Massade et ses collaborateurs de l’UMR-S 1195 (INSERM/UPSaclay, Le Kremlin-Bicêtre), en collaboration avec les chercheurs de l’Institut Galien Paris-Saclay (CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry), du NIMBE LIONS (CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette), du Synchrotron SOLEIL (Saint-Aubin) et de l’Université de Paris, les ont conjugués par « chimie clic sans cuivre » à un lipide naturel précurseur du cholestérol, le squalène (SQ). Le bioconjugué résultant est ensuite nanoprécipité dans l’eau pour donner des nanoparticules (NPs).

Leur étude parue dans International Journal of Pharmaceutics s’est intéressée à étudier les caractéristiques physicochimiques des NPs et à montrer les interactions se produisant in vivo avec le sérum. Leurs résultats montrent que les NPs siRNA-SQ sont de forme sphérique, inférieure à 130 nm de diamètre. Chaque nanoparticule peut encapsuler 60 à 105 siRNA. Par des méthodes physicochimiques et biologiques, les chercheurs montrent que les NPs siRNA-SQ interagissent avec les deux principales composantes du sang, l’albumine et les lipoprotéines de basse densité, permettant leur transport vers les tissus cibles (nerfs périphériques et tumeurs). Les NPs siRNA-SQ ont montré une efficacité thérapeutique dans différentes modèles pathologiques corrélée avec une inhibition des gènes cibles.

Pour conclure, cette étude montre qu’après injection intraveineuse, les NPs siRNA-SQ, chargés négativement, sont neutralisées par les composantes majeures du sang, transportées par les lipoprotéines pour être internalisées directement dans le tissu pathologique.

Contact : liliane.massade@inserm.fr

Bien que des résultats prometteurs aient été obtenus dans le domaine de la nanomédecine, des obstacles importants subsistent en oncologie. Parmi eux, le faible taux de charge en substance active (SA) ainsi que la difficulté à traverser les multiples barrières biologiques qui caractérisent le tissu tumoral et son microenvironnement nécessitent une attention particulière. A priori, l'obtention d'un taux de charge élevé et le franchissement de la barrière stromale permettraient une meilleure exposition de la tumeur à la SA, ce qui se traduirait par un bénéfice clinique significatif.

C'est dans ce contexte que des chercheurs de l'Institut Galien Paris-Saclay (IGPS, CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry) et de l'Institut des Matériaux Poreux de Paris (IMAP/CNRS-ENS-ESPCI) se sont intéressés aux nanoparticules à base de matériaux hybrides organiques-inorganiques (nanoMOFs). Ces matériaux possèdent de grands pores accessibles, adaptés au chargement de différentes molécules et ont déjà été proposés pour des applications thérapeutiques.

Afin d'étudier le rôle des propriétés physico-chimiques des nanoMOFs MIL-100 (MIL pour Matériau de l'Institut Lavoisier) sur leur capacité à pénétrer dans les tumeurs, un modèle de culture cellulaire en trois dimensions (3D) de type sphéroïde, intégrant des cellules cancéreuses pulmonaires humaines et des fibroblastes, a été construit. L'attention s'est d'abord portée sur des nanoMOFs dont la surface a été modifiée avec des chaînes de poly(éthylène glycol) (PEG) par une stratégie de couplage covalent ou par la méthode GraftFast®. L'encapsulation de la doxorubicine, comme SA modèle, a permis de suivre leur pénétration ainsi que d'évaluer l'activité cytotoxique.

Les résultats, publiés dans Biomaterials Science, ont clairement montré qu'il ne suffit pas de satisfaire les conditions mentionnées ci-dessus.

En effet, ces nanoMOFs sont capables d'encapsuler avec succès la doxorubicine et de diffuser efficacement au sein du sphéroïde, conduisant ainsi à une pénétration intracellulaire significative. Néanmoins, ils se sont avérés inefficaces sur le plan thérapeutique car la doxorubicine est séquestrée dans les vésicules endo-lysosomales et n'atteint pas le noyau, qui est la cible subcellulaire de la doxorubicine.

Ces résultats encouragent fortement l'utilisation de méthodologies de culture cellulaire et de techniques d'imagerie appropriées pour effectuer un criblage préclinique fiable des nanomédicaments in vitro et optimiser leurs propriétés afin de sélectionner les plus prometteurs avant les études in vivo.

Légende Figure : Images acquises par microscopie confocale des sphéroïdes après traitement (24 h) avec la doxorubicine libre (a) ou les nanoMOFs chargées en doxorubicine sans modification de surface (b) ; dont la surface a été modifiée avec de chaines de PEG par une stratégie covalente (c) ou GraftFast® (d). Concentration en doxorubicine : 10 μM. Barre d’échelle : 100 μm.

Contact : simona.mura@universite-paris-saclay.fr ou christian.serre@ens.psl.eu

Le 28 juin dernier, des chercheurs en nanomédecine des cinq membres de l’alliance EUGLOH ont uni leurs forces pour proposer un premier symposium en nanomédecine, à l’initiative du Prof. Elias Fattal, professeur en pharmacotechnie, anciennement directeur de l’Institut Galien Paris-Saclay, actuellement vice-doyen chargé de la recherche à la Faculté de pharmacie de l’Université Paris-Saclay et membre du comité de direction de la Graduate School HeadS.

En tant qu’adepte de l’alliance EUGLOH depuis sa création, lorsque Prof. Elias Fattal a proposé l'organisation d’un symposium, ses homologues ont immédiatement adhéré au projet. Comme l’explique le Prof. Fattal : « Ce symposium allait de soi au vu des collaborations existantes de longue date avec plusieurs chercheurs de l’alliance, avec lesquels j'ai notamment publié plusieurs articles scientifiques. » Grâce au soutien indéfectible de Simona Mura, professeur associée à l’Institut Galien Paris-Saclay, et de Dorine Bonte et Eric Morel, maîtres de conférences à la Faculté de Pharmacie, qui sont fortement impliqués au sein de l’alliance EUGLOH, le symposium a pu voir le jour en quelques mois seulement.

L’objectif de ce premier colloque – d’autres seront à suivre – était de présenter les avancées des chercheurs des cinq partenaires en nanomédecine. Au cours de la journée, exclusivement organisée en ligne, deux séances plénières ont été menées par deux chercheurs éminents, Prof. Patrick Couvreur, de l’Université Paris-Saclay, avec une présentation sur les nanoparticules à base de squalène (Squalene-based nanocarriers for the delivery of small molecules), et Prof. Ernst Wagner, de LMU Munich, qui a présenté ses travaux sur les ARN messagers (RNA gene medicines: evolution of synthetic carriers). Ces séances plénières ont été complétées par une série de présentations plus courtes d’une vingtaine de minutes chacune et de quatre tables-rondes.

Les retours du public ont été très positifs. Avec 200 inscrits et un pic de 150 connections simultanées, le symposium a réuni une grande palette d’étudiants, de la licence au doctorat, ainsi que des scientifiques confirmés et des post-docs. De même, le symposium a attiré un public issu des cinq pays de l’alliance mais aussi des quatre coins du globe, comme le Brésil, l’Inde, le Vietnam, Taïwan et le Canada, et d’établissements tels que l’ANSM, l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé.

Plus d’informations sur EUGLOH : https://www.universite-paris-saclay.fr/en/collaborations/international/eugloh-alliance-european-universities

Plus d’informations sur les événements EUGLOH : https://www.eugloh.eu/study-and-mobility/events

Le Journal of Controlled Release a publié un Magnum Opus, destiné principalement aux jeunes chercheurs, étudiants en Master, en thèse ou jeunes chercheurs de niveau post-doctoral. L’article, rédigé à l’invitation de l’éditeur, vise à transmettre un certain nombre de messages illustrés par les réussites ou les échecs scientifiques rencontrés par Patrick Couvreur, Professeur Emérite à l’Université Paris-Saclay (Institut Galien Paris-Saclay CNRS/UPSaclay, Faculté de Pharmacie, Châtenay-Malabry), au cours de sa carrière. Il y est montré que la sérendipité constitue la pierre angulaire de la recherche et que les chemins de la découverte et de l’innovation résultent souvent de recherches aux interfaces de domaines scientifiques a priori déconnectés les uns des autres.

Ainsi, dans les années 1970, les découvertes fondamentales en biologie cellulaire ont conduit à des avancées inattendues en pharmacie galénique avec l'émergence des nanotechnologies pour l'administration intracellulaire de molécules non diffusibles. Ainsi, il a été démontré que des nanocapsules de polyacrylamide chargées en fluorescéine, permettaient de délivrer cet agent fluorescent au sein des lysosomes cellulaires. Bien qu’il s’agissait d’une avancée fondamentale dans le domaine du « drug delivery », le manque de biodégradabilité de ce polymère rendait cette approche encore très éloignée d'une application thérapeutique. Les cyanoacrylates, une colle chirurgicale biodégradable, a inspiré l’auteur de l’article pour la conception des premières nanoparticules biodégradables à usage humain. Capables de transporter des composés à activité antitumorale, ces nanoparticules de polycyanoacrylate ont démontré une propriété inattendue : contourner la résistance multidrogue des cellules tumorales. Grâce à la création de la société Bioalliance, cette découverte a conduit au développement d'un nanomédicament ayant fait l’objet de d’essais cliniques de phase I, II et III pour le traitement de l'hépatocarcinome résistant.

Plus récemment, le couplage de médicaments au squalène, un lipide naturel et biocompatible, a représenté une découverte de rupture. En passant du paradigme de l’encapsulation « physique » à celui de l’encapsulation « chimique », de nombreux verrous technologiques ont pu être contournés. La capacité d’encapsulation a été décuplée puisque chaque molécule de squalène est capable de transporter au moins une molécule de médicament et la nature de la liaison chimique entre le squalène et le médicament permet la libération sélective de celui-ci au niveau de la cible biologique. Cette approche qui a bénéficié de deux projets ERC a permis la mise au point de nanomédicaments avec de larges applications pharmacologiques.

Contact : patrick.couvreur@universite-paris-saclay.fr

Grâce à leurs capacités à moduler l'expression de pratiquement tous les gènes, les stratégies basées sur l’utilisation d’acides nucléiques inhibiteurs de gènes ont récemment vu leurs applications cliniques se développer de manière très importante. Parmi les différents acides nucléiques utilisés, plusieurs oligonucléotides anti-sens, petits ARN interférents et micro-ARN ont atteint des stades avancés de développement clinique et certains d'entre eux, comme le Patisiran (ONPATTRO®), sont commercialisés. Historiquement ces succès cliniques ont été obtenus grâce au développement d’acides nucléiques modifiés chimiquement et à l’utilisation de nanovecteurs afin de résoudre les problèmes liés à la stabilité des ARN dans le corps humain et au passage de la membrane plasmidique. Cependant l’ensemble des produits sur le marché ne cible pour le moment, que les maladies d’origine hépatique car les nanoparticules utilisées actuellement en clinique possèdent un tropisme naturel pour cet organe.

Au sein de l’équipe ingénierie particulaire et cellulaire à visée thérapeutique de l’Institut Galien Paris-Saclay, Elias Fattal et François Fay conduisent des travaux sur les ARN interférents dans le contexte de stratégies thérapeutiques visant à traiter les maladies inflammatoires pulmonaires (par voie locale) ou auto-immunes (polyarthrite rhumatoïde, par voie systémique). Leur article de revue paru dans Advanced Drug Delivery Reviews se concentre sur la description de l’ensemble des barrières physico-chimiques ou physiologiques à surmonter pour améliorer ces traitements, allant des problèmes de fabrication à l’internalisation cellulaire ainsi que la distribution subcellulaire. En outre, des exemples clés d'applications dans la polyarthrite rhumatoïde, les maladies inflammatoires de l'intestin et les maladies pulmonaires sont présentés.

Contact : elias.fattal@universite-paris-saclay.fr ou francois.fay@universite-paris-saclay.fr

L’inhalation par l’Homme des spores disséminées dans l’air du champignon Aspergillus fumigatus peut conduire à des maladies pulmonaires parfois mortelles. Des recherches ont montré que la couche externe de ces spores, essentiellement constituée de sucres, participait à l’élimination du pathogène. D’où l’intérêt d’identifier le rôle de chaque sucre dans l’induction de la réponse immunitaire de l’hôte. En concevant des microcapsules biomimétiques sur lesquelles ils ont greffé différents polysaccharides, les scientifiques de l’Institut Galien Paris Saclay - IGPS (CNRS/Université Paris-Saclay, Châtenay-Malabry) et de l’Institut Pasteur à Paris sont parvenus à mieux comprendre l’effet immunomodulateur des sucres de la paroi des champignons.

Résultat à retrouver dans la revue Bioconjugate Chemistry.

Lire la suite ICI.

Contact : kawthar.bouchemal@universite-paris-saclay.fr

L’agrégation intra-neuronale de la protéine Tau sous forme d’assemblages fibrillaires est intimement associée à des maladies neurodégénératives incurables connues sous le nom de Tauopathies qui comptent parmi elles la maladie d’Alzheimer.

Nos neurones expriment 6 isoformes différentes de cette protéine de 352 à 441 acides aminés. De plus, l’agrégation de différentes isoformes caractérisent des tauopathies distinctes. Les équipes de Physico-Chimie des Surfaces de l'Institut Galien (UMR 8612, CNRS/UPSaclay/LabEx LERMIT, Châtenay-Malabry) et Agrégation des protéines et maladies neurodégénératives du laboratoire des maladies neurodégénératives (MIRCen CNRS/CEA-Jacob/UPSaclay, Fontenay-aux-Roses) ont caractérisé les propriétés structurales, morphologiques et nano-mécaniques des formes fibrillaires pathogéniques des 6 isoformes de la protéine Tau par microscopies électronique et à force atomique (ME et AFM). Leur étude, parue dans dans Biophysical Journal, montre que tous les assemblages fibrillaires de Tau sont constitués de deux protofilaments. De plus, les fibrilles composées de molécules de Tau comportant quatre domaines (4R) de liaison aux microtubules ont une longueur de persistance deux fois plus élevée que celles avec trois domaines (3R). Les modules de Young axiaux et radiaux mesurés sont nettement inférieurs à ceux d'autres assemblages amyloïdes. Cela suggère que les interactions intermoléculaires entre les feuilles β au sein des fibrilles de Tau sont faibles.

Ces résultats montrent pour la première fois que les fibrilles de Tau sont fragiles. Cette fragilité joue certainement un rôle majeur dans leur propagation et multiplication à la manière du prion.

Contact : ali.makky@universite-paris-saclay.fr ou ronald.melki@cnrs.fr

Depuis 2010, la plateforme d'interactions moléculaires (INTERMOL) fait partie de l’UMS IPSIT (INSERM/CNRS/UPSaclay, Faculté de Pharmacie, Châtenay-Malabry) et offre régulièrement ses services aux équipes de recherche académiques du territoire Paris-Saclay – et notamment celles impliquées dans l'innovation thérapeutique – en proposant son expertise technique et scientifique. La plateforme assure régulièrement des prestations pour des partenaires académiques extérieurs ou privés, et est membre du Réseau européen ARBRE - Association of Ressources for Biophysical Research in Europe. INTERMOL dispose tout particulièrement d’un Biacore® T100 (Cytiva) et maitrise la technologie de résonance plasmonique de surface (SPR), équipement et méthodologie permettant de caractériser finement l'affinité d'interaction entre 2 partenaires (KD) mais aussi d'en évaluer les constantes cinétiques et ainsi mieux comprendre le mécanisme d'interaction. La haute sensibilité de cet équipement permet aussi de travailler avec des molécules de très faible poids moléculaire (300 Da), ce qui concerne de nombreux candidats médicaments.

Exemple choisi de développement, dans le cadre d’une collaboration avec l'Institut Galien Paris-Saclay (UMR CNRS 8612): L'Institut Galien Paris-Saclay (UMR CNRS 8612) a notamment pour mission de concevoir, de préparer et de caractériser des nanomédicaments capables d'optimiser l'activité pharmacologique des substances actives, en les protégeant par encapsulation lorsqu'elles sont fragiles, en améliorant leur passage à travers les barrières biologiques et en ciblant leur site d'action afin de diminuer les effets indésirables. Dans ce cadre, les interactions moléculaires jouent un rôle central et la caractérisation de ces interactions entre formulations innovantes et cible thérapeutique est essentielle. Lors de la conception de lipoplexes fonctionnalisés avec des fragments d'acide hyaluronique, destinés à cibler les récepteurs CD44 présents sur de nombreuses cellules tumorales, INTERMOL a mis au point une méthode SPR spécifique adaptée aux contraintes particulières des structures supramoléculaires (interactions multivalentes, phénomène de transfert de masse, avidité). Cette méthodologie a permis une caractérisation précise de l'interaction moléculaires entre les lipoplexes et le récepteur CD44 (voir figure ci-dessus). Les outils de microcalorimétrie également disponibles sur INTERMOL ont en outre permis de caractériser l'encapsulation d'ARN interférents (siRNA) dans ces lipoplexes dans une perspective de thérapie génique anticancéreuse. En savoir plus ? Nascimento et al., Langmuir 2015.

D’autres projets comme la mise au point de fragments d'anticorps thérapeutiques (Fogaça et al., Nanomedicine 2019) ou la sélection de protéines recombinantes (Vidic et al., Biochemistry 2016) ont également été conduits par la plateforme grâce à la technique SPR, permettant de caractériser leur affinité pour leur cible thérapeutique et optimiser leur séquence.

Contact : Magali Noiray (magali.noiray@universite-paris-saclay.fr)

Plug In Labs Université Paris-Saclay : cliquer ici

IPSIT / plateforme interactions moléculaires (INTERMOL). Les interactions moléculaires jouent un rôle central dans le monde vivant, qu’il s’agisse d’interactions entre des protéines, des glycoprotéines, des lipoprotéines ou encore entre des molécules d’ADN ou d’ARN. Dans le domaine pharmaceutique, la connaissance des interactions entre ces macromolécules et des molécules d’intérêt pharmaceutique, généralement de plus petite taille est essentielle pour concevoir de nouveaux médicaments. L’objectif de la plateforme "Interactions Moléculaires" est de proposer des techniques d’études complémentaires adaptées à l’étude fine de ces interactions. A l’heure actuelle, la plateforme se compose d’un équipement de résonance plasmonique de surface (SPR) de type Biacore T100 (GE Healthcare). Des techniques complémentaires telles que la titration calorimétrique iso-thermique (ITC), la calorimétrie différentielle à balayage (DSC), une microbalance à quartz (QCM) ou encore de la microscopie à fluorescence sont également disponibles sur le site de la Faculté de Pharmacie de Châtenay-Malabry. En partenariat avec la plateforme Transcriptomique TRANS-PROT de l'IPSIT, une nouvelle activité se développe: la plateforme propose d'étudier la stabilité des protéines, partenaires d'interactions, et de mettre en évidence leurs interactions avec des ligands. L'appareil de SPR est ouvert à l'ensemble des laboratoires de la Faculté de Pharmacie, Université Paris Saclay, des autres laboratoires académiques ainsi que les industriels.

L’immunogénicité des biothérapies constitue une limitation majeure au traitement des patients atteints de maladies chroniques et se traduit par la production d’anticorps dirigés contre le biomédicament (anti-drug antibodies, ADA). La détection d’ADA de haute affinité et d’isotypes divers chez les patients suggère la mise en place d’une réponse immunitaire adaptative classique orchestrée par les cellules dendritiques. Par ailleurs, la présence d’agrégats protéiques dans les spécialités administrées serait un des facteurs favorisant l’immunogénicité, ces agrégats pouvant jouer le rôle de signal de danger reconnu par les cellules dendritiques.

Dans une étude récente parue dans Journal of Immunology, des chercheurs de l’UMR-S 996 (Inserm/UPSaclay, Châtenay-Malabry), en collaboration avec des chercheurs de l’Institut Galien Paris-Saclay (CNRS, UPSaclay, Châtenay-Malabry), ont évalué les mécanismes cellulaires précoces de la réponse immunitaire aux agrégats d’un anticorps monoclonal anti-TNFα, l’infliximab. En effet, ces agrégats induisaient la maturation de cellules dendritiques humaines dérivées de monocytes qui à leur tour favorisaient la prolifération de lymphocytes T CD4+ et la production de cytokines. Les résultats de cette étude mettent en évidence que l’activation de ces cellules immunitaires en réponse aux agrégats d’infliximab est dépendante du récepteur FcγRIIa et de la tyrosine kinase Syk.

In fine, ce travail contribue à une meilleure compréhension des conséquences biologiques de l’agrégation des protéines à visée thérapeutique sur le déclenchement de la réponse immunitaire adaptative spécifique en mettant l’accent sur le rôle adjuvant des agrégats d’anticorps.

Contact : isabelle.turbica@universite-paris-saclay.fr