Life Sciences Université Paris-Saclay

La lectine LecA est considérée comme une cible thérapeutique d’intérêt pour le développement de nouveaux traitements contre les infections à Pseudomonas aeruginosa. En bloquant l'activité de LecA, on peut réduire la capacité de la bactérie à se lier aux cellules hôtes et à causer des infections (activité anti-adhésive). Cependant, la recherche sur cette cible n’est qu’à ses balbutiements et à ce jour, il n'y a pas de médicaments mis sur le marché basés sur le ciblage de LecA.

En collaboration avec le centre CERMAV (Anne Imberty) et laboratoire de Génie Chimique (UMR 5503, Christine Roques), les chercheurs de l’équipe CoSMIT (BioCIS UMR 8076, CNRS/UPSaclay, Orsay) ont synthétisé de nouveaux thioglycosides capables de se lier à la lectine LecA avec des affinités de l’ordre du micromolaire (monovalents) à nanomolaire (divalents). Ces glycomimétiques sont d’excellents mimes du ligand naturel présent sur la surface des cellules épithéliales du poumon.

En plus de leur activité anti-adhésion, ces thioglycosides inhibent la formation du biofilm à des concentrations dose-réponse sans aucune toxicité sur les cellules humaines.

Cette découverte, publiée dans European Journal of Medicinal Chemistry, ouvre une voie prometteuse pour le traitement des infections à Pseudomonas aeruginosa. Des travaux de combinaison d’une stratégie antibiotique avec l’approche anti-adhésive/antibiofilm sont actuellement en cours de développement au laboratoire et devraient permettre d’échapper aux phénomènes de résistances aux antibiotiques.

Contact : samir.messaoudi@universite-paris-saclay.fr

Séminaire des Lundis de l'IPSIT le :

Lundi 13 mars 2023, de 9h15 à 12h15,
Université Paris-Saclay - Bâtiment Henri Moissan - 17, avenue des Sciences, 91400 ORSAY
(Salle 4000 - HM1 recherche - 4e étage) 

Thème : Photochimie, composés «cagés»

Pour vous inscrire : envoyer un mail à  : nadine.belzic@inserm.fr

Organisatrice : Christine Tran (MCU, Laboratoire BioCIS, Equipe CoSMIT, UMR 8076, ORSAY - 91)

Intervenants :

• Alexandre SPECHT (Directeur de recherche au CNRS, Laboratoire de Conception et Application de Molécules Bioactives, Équipe CNM, UMR 7199 CNRS/Unistra, ILLKIRCH - 67)
• Ludovic JULLIEN (PASTEUR, Département de chimie, École normale supérieure, PSL University, Sorbonne Université, CNRS, Paris 5e - 75)
• Laetitia MONY(Chargée de Recherche, INSERM, Institute of Biology, École Normale Supérieure, INSERM U 1024, CNRS UMR 8197, Paris 5e - 75)

Marie Vayer est chargée de recherche CNRS dans l’équipe Conception et Synthèse de Molécules d’Intérêt Thérapeutique (COSMIT), de BioCIS (UMR 8076 CNRS/UPSaclay, Orsay) depuis octobre 2022.

Marie est diplômée de l’Université Paris-Sud (Paris-Saclay) où elle a obtenu, en 2015, son master de chimie organique, en parallèle du magistère de physico-chimie moléculaire. Dans la continuité de ses travaux de Master, Marie a effectué son doctorat dans l’Équipe de Catalyse Moléculaire (ICMMO, CNRS/UPSaclay, Orsay) sous la codirection du Prof. Vincent Gandon et du Dr. Christophe Bour. Ses travaux de thèse ont porté, dans un premier temps, sur l’activation d’insaturations C‒C par des acides de Lewis pour l’accès à des molécules polycycliques complexes. Elle s’est plus particulièrement intéressée à l’étude de la réactivité du motif 7-alcynylcyclohepatriène. Dans une deuxième partie, elle a exploré une réaction d’éthylation réductrice d’imines en présence d’un catalyseur à base de fer et d’éthanol comme agent d’alkylation pour l’accès à divers amines tertiaires éthylées dissymétriques.

Suite à l’obtention de son doctorat, Marie a rejoint l’équipe du Pr. Nuno Maulide à l’Institut de Chimie Organique de l’Université de Vienne en février 2019. Elle a travaillé sur la synthèse de nouveaux agents thérapeutiques innovants en partenariat avec Boehringer Ingelheim. En parallèle, Marie s’est intéressée à l’électrosynthèse et a élaboré des nouvelles méthodes de synthèse pour former des hétérocycles substitués. 

Marie effectue ensuite un second stage post-doctoral à l’Institut de Science de d’Ingénierie Supramoléculaire (ISIS, Université de Strasbourg) dans l’équipe du Prof. Joseph Moran et du Dr. David Lebœuf. Elle s’est intéressée au développement de méthodes de fonctionnalisation de produits de départ facilement accessibles tels que des alcools, des époxydes ou des alcènes en utilisant une combinaison d’acides de Brønsted dans l’hexafluoroisopropanol (HFIP).

Ses activités de recherche portent sur la fonctionnalisation de sucres par électrosynthèse et notamment sur la formation de liaisons glycosidiques par décarboxylation ainsi que sur l’étude de la réactivité des glycals.

« If we knew what it was we were doing, it would not be called research, would it? » - Albert Einstein

Contact : marie.vayer@universite-paris-saclay.fr

Braun et collaborateurs (NPJ Parkinsons Dis, 2021) ont récemment démontré qu’une tétracycline antibiotique, la déméclocycline (DMC), était capable de prévenir l’agrégation amyloïde de la protéine a-Synucléine (αSyn) et la dégénérescence neuronale qui en découle, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives de traitement de la maladie de Parkinson. Cependant, l'activité anti-bactérienne de la DMC rend son utilisation problématique pour cette indication.

En se basant sur les relations structure-activité au sein de la famille des tétracyclines, les chercheurs de BioCIS (UMR 8076 CNRS/UPSaclay, Orsay), en collaboration avec plusieurs autres équipes, ont obtenu, par synthèse chimique, un dérivé doublement réduit de la DMC dont l’activité antibiotique est fortement diminuée. Ce composé dénommé DDMC a été obtenu par réduction simultanée du substituant diméthylamino en position 4 et du groupe hydroxyle en position 12a sur le cycle A de la DMC. De manière intéressante, ces modifications structurales renforcent la capacité du nouveau dérivé à inhiber l'agrégation de l’αSyn, non seulement dans des essais biophysiques mais aussi dans une lignée cellulaire qui surexprime la protéine humaine et dans laquelle l’agrégation pathologique est induite par des agrégats fibrillaires d’αSyn. Enfin, le composé DDMC restreint le potentiel pro-inflammogène des fibrilles d’αSyn vis-à-vis des cellules microgliales, les macrophages du parenchyme cérébral dont l’activation contribue au processus dégénératif de la maladie.

Au total, ces résultats suggèrent que le composé DDMC pourrait être un candidat médicament prometteur pour le traitement de la maladie de Parkinson et d'autres pathologies apparentées.

Financé par l’Association France Parkinson [DOXYPARK; GAO2018] et le programme Carnot maturation.

Contact : bruno.figadere@universite-paris-saclay.fr

Dans une étude publiée dans European Journal of Medicinal Chemistry, l'équipe CoSMIT (BIOmolécules : Conception, Isolement et Synthèse - BioCIS, UMR CNRS 8076  CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry) et ses collaborateurs ont développé une série de quinoléines et d'analogues de quinazoline en tant que nouveaux inhibiteurs de la polymérisation de la tubuline (TP) et des histone désacétylases (HDAC). Une nouvelle molécule ‘’12a’’ a été identifiée comme un composé lead. Elle a montré de bonnes activités contre les cellules de carcinome du côlon humain (HT29) résistants au CA-4 (produit naturel) et de leucémie multirésistante. En outre, 12a a provoqué l'arrêt du cycle cellulaire des cellules HT29 en phase G2/M et a produit une apoptose induite par la caspase des cellules HT29 par le biais d'un dysfonctionnement mitochondrial. Le composé 12a a également inhibé les activités des HDAC8, 6 et 11. Il présentait une stabilité métabolique supérieure à celle de l'isoCA-4 (notre référence) et fut très efficace pour supprimer la croissance tumorale dans le modèle tumoral de fibrosarcome MCA205.

Dans l’ensemble, ces études suggèrent que le composé 12a représente un nouvel inhibiteur double des activités TP et HDAC, ce qui en fait un candidat approprié pour des investigations plus poussées en développement clinique.

Contact : abdallah.hamze@universite-paris-saclay.fr

Eloísa Berbel Manaia est Maître de Conférences en Biopharmacie à la Faculté de Pharmacie de l'Université Paris-Saclay depuis septembre 2019 et elle travaille au sein de l’équipe 6 « Amélioration du passage des barrières par les molécules biologiquement actives » (Institut Galien Paris Saclay - IGPS UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry).

Pharmacien de formation, elle a obtenu un diplôme de Pharmacie avec habilitation Pharmacien-industriel à l'Université d'État de Londrina, Brésil (2008), un master en Sciences Pharmaceutiques à l'Université d'État de São Paulo, Brésil (2012) et une thèse de doctorat en Pharmacotechnie et Biopharmacie en co-tutelle entre l'Université d'État de São Paulo, Brésil et l’Université Paris-Saclay (2016), son premier contact avec l’IGPS.

Bien que son parcours scientifique après sa thèse ait été pluridisciplinaire, un postdoc en sciences des matériaux à l'Institut de Chimie de l'Université d'État de São Paulo, Brésil (2016), un second postdoc en Pharmacotechnie et Biopharmacie à l’IGPS/UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry (2017) et un troisième postdoc en parasitologie au laboratoire BioCIS (UMR 8076 CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry) (2018), ses thématiques de recherche sont axées principalement sur la pharmacotechnie et l’étude des relations structure-propriétés des formulations innovantes, reposant sur leur caractérisation physico-chimique approfondie.

Ses récents travaux sur les nanoparticules théranostiques qui combinent une fonction de diagnostic, s’appuyant notamment sur des techniques d’imagerie (de fluorescence ou par résonance magnétique), et une fonction thérapeutique grâce à la vectorisation d’un principe actif ont conduit au développement des Quantum dots pour l’application biomédicale.

Depuis son recrutement à l’IGPS au sein de l’équipe 6 dirigé par le Pr Gilles Ponchel, elle travaille avec ces nanoparticules théranostiques pour comprendre les facteurs physico-chimiques, physiologiques et biologiques qui gouvernent l’absorption, la distribution, la métabolisation et l’excrétion des nanomédecines après leur administration en utilisant des modèles du type PBPK (Physiologically Based PharmacoKinetic models). De plus, elle travaille dans le développement des modèles de type « gut on chip » pour l’étude in vitro de l’absorption des molécules associées aux nanomatériaux par l’intestin.

« On ne voit bien qu'avec le cœur. L'essentiel est invisible pour les yeux. » - Antoine de Saint-Exupéry

Contact : eloisa.berbel-manaia@universite-paris-saclay.fr

Ahmed Medhi Beniddir, enseignant-chercheur à l'Université Paris-Saclay, rattaché au Laboratoire biomolécules : conception, isolement, synthèse (BioCIS - CNRS/Université Paris-Saclay, Châtenay-Malabry) et Julien Bouvier, chercheur CNRS à l'Institut des neurosciences Paris-Saclay (NeuroPSI - CNRS/Université Paris-Saclay, Gif-sur-Yvette) sont lauréats de la médaille de bronze 2022 du CNRS.

La médaille de bronze récompense les premiers travaux consacrant des chercheurs et des chercheuses spécialistes de leur domaine. Cette distinction représente un encouragement du CNRS à poursuivre des recherches bien engagées et déjà fécondes.

Comprendre l’émergence de la complexité moléculaire du monde vivant est un défi aux implications notamment biochimiques et évolutives passionnantes. L’équipe « Chimie des substances naturelles » de BioCIS à la faculté de Pharmacie UPSaclay, explore l’origine de la complexité des molécules produites par les êtres vivants pour s’adapter à l’environnement.

Dans cet esprit, des chimistes viennent de montrer dans des travaux publiés dans la revue Organic Letters, comment trois molécules d’un petit métabolite à quatre carbones – le diacétyl – étaient capables de se condenser sur elles-mêmes. Plus précisément, en utilisant la l-proline comme catalyseur (cf. Prix Nobel de Chimie 2021), il est possible de mimer l’activité d’une aldolase. Des conditions opératoires d’une grande simplicité alliées à l’utilisation d’outils puissants de la métabolomique ont, ainsi, permis d’explorer un espace chimique fascinant de petites molécules à structure « en cage ». Parmi les structures synthétisées, l’une d’elle est connue et porte le nom de nestérétal A. Cette structure avait été isolée en 2019 d’un micro-organisme associé à un corail. Au départ du diacétyl, c’est donc probablement toute la voie de biosynthèse du nestérétal A qui a été reproduite au laboratoire dans des conditions abiotiques mais mimant l’activité d’enzymes de type aldolase. Pour s’en convaincre, un outil de prédiction (MetWork) a été utilisé et optimisé pour générer in silico les voies de métabolisation au départ du diacétyl et permettre d’identifier, dans les réactions, tous les intermédiaires biosynthétiques postulés pour accéder au nestérétal A !

Ont collaboré à ce travail : Axel Leblond, Inès Houari, Yann Beauxis, Karine Leblanc. Ce projet est financé par l’Agence Nationale de la Recherche.

Contact : erwan.poupon@universite-paris-saclay.fr ou mehdi.beniddir@universite-paris-saclay.fr

Nicolo Tonali est Docteur en Pharmacie de l'Université de Milan où il a obtenu l’équivalent d’un M2 en chimie et technologie médicinales. Il a obtenu son doctorat de sciences en 2016 à l'Université Paris-Saclay sous la direction du Pr Sandrine Ongeri, avec une thèse portant sur la conception et la synthèse de mimes synthétiques de feuillets bêta et leur évaluation à moduler l'agrégation du peptide bêta-amyloïde 1-42 (Aβ1-42), impliqué dans la maladie d’Alzheimer. Il a effectué un premier post-doc en Allemagne dans le laboratoire du Pr Norbert Sewald à l'Université de Bielefeld où il s’est occupé de peptidotriazolamères, foldamères comprenant des 1H-1,2,3-triazoles 1,4-disubstitués en tant que isostères de la liaison peptidique. Le projet portait sur le développement d’un nouveau test spectroscopique pour suivre en temps réel la cinétique d’oligomérisation d'Aβ1-42 et sur la conception et synthèse des modulateurs sélectifs de ce processus, capables de traverser un modèle de barrière hémato-encéphalique.

Nicolo Tonali a ensuite réalisé un second post-doc au CEA de Saclay dans le laboratoire du Dr Denis Servent, dans le cadre d’un financement ANR pour le développement d’analogues de la Mambalgine-1, peptide analgésique ciblant le canal ionique acide dépendent ASIC1a. Il a été recruté comme maître de conférences en chimie thérapeutique à l'UPSaclay en septembre 2019 et il travaille au sein de l’équipe FLUOPEPIT (BioCIS UMR 8076 CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry). C’est un jeune chercheur, expert en interactions protéine-protéine et en particulier dans la conception de composés dérivés de peptides adoptant des conformations mimant des structures secondaires de protéines en solution (telles que feuillets β, hairpins et hélices) et leur étude conformationnelle par RMN, CD et dynamique moléculaire.

Ses recherches portent principalement sur l'agrégation de protéines amyloïdes et en particulier sur le développement de foldamères peptidomimétiques qui inhibent les interactions protéine-protéine et l'agrégation de TTR (transthyrétine), tau, Aβ1–42 et α-synucléine, impliquées respectivement dans l’amyloïdose héréditaire à transthyrétine (ATTR), la maladie d’Alzheimer et de Parkinson. Il s’intéresse aux foldamères peptidomimétiques, bio-inspirés des structures secondaires des protéines amyloïdes, car ils offrent une alternative prometteuse aux peptides : ils conservent en effet les chaînes latérales spécifiques d'une séquence peptidique tout en ayant des propriétés biologiques et pharmacocinétiques nouvelles et améliorées, et la possibilité d'adopter des structures secondaires particulières. Il adopte deux types de conception rationnelle pour ce genre d’inhibiteurs : celle à partir des séquences clés amyloïdogènes de protéines amyloïdes et celle dérivant de séquences d’interaction avec des protéines chaperonnes.

“I seem to have been only like a boy playing on the seashore, and diverting myself in now and then finding a smoother pebble or a prettier shell than ordinary, whilst the great ocean of truth lay all undiscovered before me.” - Isaac Newton

Contact : nicolo.tonali@universite-paris-saclay.fr

Dans une étude parue dans European Journal of Medicinal Chemistry, des chercheurs de l’équipe COSMIT au sein du laboratoire Biomolécules : Conception, Isolement, Synthèse - BioCIS (UMR 8076 CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry) en collaboration avec des chercheurs de l’Institut Galien Paris-Saclay - IGPS (UMR 8612, CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry) et de l’Institut Curie (CNRS UMR 9187, Inserm UMR-S 1196, UPSaclay, Orsay) décrivent une nouvelle approche de ciblage de la protéine TRAP 1. Pour cela, un inhibiteur de la HSP 90 (6-BrCaQ) identifié précédemment au sein de l’équipe CosMIT (Audisio et al., 2011) a été conjugué avec un motif phosphonium pour le ciblage de TRAP1.

Les résultats obtenus en termes d’activité antiproliférative sont exceptionnels avec des activités de l’ordre du nanomolaire sur plusieurs lignées cellulaires cancéreuses (MDA-MB231, HT-29, HCT-116, K562, et PC-3).

Cette nouvelle approche ouvre de larges perspectives d’application pour le traitement de certains cancers résistants aux traitements actuels.

Contact : samir.messaoudi@universite-paris-saclay.fr ou juliette.vergnaud@universite-paris-saclay.fr

La combrétastatine A-4 (CA-4) est une molécule naturelle qui, sous sa forme phosphate CA-4P, a reçu en 2016 le statut de médicament orphelin pour le traitement de tumeurs neuroendocrines et du glioblastome multiformes en Europe et aux USA. Malgré une efficacité pour ces pathologies, la CA-4 souffre de plusieurs désavantages comme une instabilité due à l’isomérisation de sa double liaison et une métabolisation de son noyau triméthoxyphényle.

Des chercheurs de l’équipe COSMIT au sein du laboratoire Biomolécules : Conception, Isolement, Synthèse - BioCIS (UMR 8076 CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry), en collaboration avec l’ICSN (CNRS/UPSaclay, Gif-sur-Yvette), le METSY (UMR 9018 CNRS/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif), la plateforme SAMM de l’UMS IPSIT (CNRS/INSERM/UPSaclay, Châtenay-Malabry) et des collègues de Salamanque et de Séoul, ont résolu ces inconvénients en modifiant pas à pas la structure de la CA-4 sans perte d’activité. Il a ainsi été montré que l’isoCA-4 et des analogues hétérocycliques sont cytotoxiques à des niveaux nanomolaires sur diverses lignées tumorales, inhibent la polymérisation de la tubuline et détruisent sélectivement les néo-vaisseaux tumoraux.

Dans une étude parue dans European Journal of Medicinal Chemistry, ils ont montré, sur la base de travaux prédictifs de modélisation moléculaire que le noyau phénolique peut-être avantageusement remplacé par un noyau indolique fonctionnalisé. L’indole synthétisé est cytotoxique à des niveaux sub-nanomolaires sur 8 lignées cancéreuses humaines, inhibe la polymérisation de la tubuline et est métaboliquement stable. Il bloque le cycle cellulaire en phase G2/M et induit l’apoptose en perturbant la fonction mitochondriale. L’inhibition de son effet clonogénique a montré que ce composé réduit significativement le nombre, la surface totale et la taille moyenne des colonies de cellules myéloïdes K562 et K562R résistantes à l’imatinib. Il est donc un candidat idéal pour un ancrage à un anticorps dirigé contre certaines tumeurs pour accroitre son efficacité et diminuer les effets secondaires. Ce travail collaboratif se poursuit en ce sens.

Lien vers l’article : https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2021.113656

Contact : olivier.provot@universite-paris-saclay.fr

Les chercheurs de BioCIS (UMR 8076 CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry) ont montré très récemment que le noyau oxazino[4,3-a]indole, où un noyau indolique est fusionné à un noyau morpholinique, pouvait être à l’origine de composés très cytotoxiques potentiellement utilisables en thérapie anti-tumorale. Dans une revue publiée dans European Journal of Medicinal Chemistry, ils répertorient les principales voies d’accès à ce noyau tricyclique décrites dans la littérature ainsi que les propriétés des oxazinoindoles préparés.

La présence de l’atome d’oxygène dans cette structure tricyclique rend son accès plus aisé que celui de son homologue carboné pyridoindole et des méthodologies de synthèse éco-compatibles sont désormais souhaitables.

Compte tenu de ses nombreuses applications en chimie médicinale en tant que composé bioactif type « indole contraint », son utilité reconnue devrait inciter la communauté scientifique à inclure ce motif dans d’autres structures d’intérêt biologique.

Contact : olivier.provot@universite-paris-saclay.fr

Les leishmanioses sont des maladies parasitaires en extension dans le monde, qui atteignent certains mammifères, dont l’homme et les canidés et qui peuvent être mortelles. Elles sont provoquées par des protozoaires qui s’installent et se développent à l’intérieur des cellule-hôtes que sont les macrophages et sont transmises par des insectes vecteurs, les phlébotomes. La chimiothérapie est limitée à des médicaments toxiques, qui sélectionnent des résistances et dont le coût peut être prohibitif.

Une étude parue dans le Journal of Antimicrobial Chemotherapy et issue d’une collaboration entre l’équipe chimiothérapie antiparasitaire dirigée par Philippe Loiseau au sein de BioCIS (UMR 8076 CNRS/UPsaclay, Châtenay-Malabry) et des équipes du DMTS (CEA-Joliot/UPsaclay, Gif-sur-Yvette) dirigées par Daniel Gillet, Jean-Christophe Cintrat, et Alain Pruvost dans le cadre du LabEx LERMIT a permis de sélectionner un candidat-médicament beaucoup plus actif sur les formes intramacrophagiques du parasite que sur les formes axéniques avec des propriétés physico-chimiques et biologiques compatibles avec un développement pharmaceutique. La société Drugabilis pilotée par Joël Vacus a apporté une contribution significative à la sélection de ce principe actif dont le mécanisme d’action qui semble affecter spécifiquement le trafic vésiculaire du macrophage est maintenant étudié sous la responsabilité scientifique de Sébastien Pomel.

Ce mode d’action original pourrait prévenir ou limiter l’apparition de chimiorésistance et ouvre la voie à des agents antileishmaniens de nouvelle génération.

Contact : philippe.loiseau@universite-paris-saclay.fr ou daniel.gillet@cea.fr

Samir Messaoudi est directeur de recherche au CNRS et professeur chargé de cours à l'école polytechnique. Depuis quelques années il développe ses recherches au sein du laboratoire BioCIS (UMR-8076 CNRS/UPSaclay, Orsay) et son domaine de recherche est focalisé sur la "glycochimie-organométallique" en développant des approches catalytiques innovantes d’activation de sucres (C-H activation duale, catalyse duale photoredox et électrocatalyse). Le but in fine est d'explorer de nouveaux espaces chimiques en glycochimie inaccessibles par les méthodes existantes afin de découvrir de nouveaux glycosides/saccharides biologiquement actifs (antiviraux, antibactériens ou anticancéreux). Ses derniers travaux ont été récompensés en 2022 par le prix Jean-Marie LEHN de la DCO-SCF.

Samir Messaoudi a été invité à présenter ses résultats lors du prochain symposium européen des carbohydrates (European Carbohydrate Symposium, Eurocarb 21) qui aura lieu en Juillet 2023 à la maison de la chimie. L'Eurocarb est un des congrès de référence au monde dans le domaine des glycosciences où la communauté se retrouve pendant une semaine afin de partager les dernières découvertes allant de la glycochimie à la glycobiologie et la chémobiologie. C'est également une très belle occasion pour des jeunes générations de glycochimistes de présenter leurs résultats, d'échanger et de côtoyer des chercheurs mondialement reconnus dans ce domaine. Un congrès à ne pas rater !

Il aura fallu 200 ans pour découvrir comment le vomiquier, un arbre du Sud-Est asiatique, produit cette molécule complexe qu’affectionnait Agatha Christie pour empoisonner ses personnages.

Dès son premier livre, La Mystérieuse Affaire de Styles, en 1920, Agatha Christie met en scène la strychnine pour se débarrasser d’un de ses personnages. Il faudra la perspicacité d’Hercule Poirot pour identifier la cause. La strychnine est une substance naturelle très amère et surtout très toxique, isolée en 1818 dans les graines de vomiquier (Strychnos nux-vomica), aussi appelées « noix vomiques » (nux vomica signifie « noix qui fait vomir »). Comme toujours dans les romans d’Agatha Christie, la substance incriminée faisait partie de la pharmacopée de l’époque… La strychnine a longtemps été utilisée à dose très faible comme « tonique » pour donner un « petit coup de fouet ». Sa principale utilisation en Europe était à dose toxique, comme raticide et taupicide, paralysant les muscles des rongeurs. En France, l’utilisation de la strychnine dans l’agriculture est interdite depuis 1982 et comme rongicide depuis 1999.

Cette molécule est surtout un véritable cas d’école d’une des familles de substances végétales les plus étudiées en raison de leur bioactivité et de leur diversité structurale : les alcaloïdes indolomonoterpéniques. Certains membres de cette famille sont très connus, comme la vinblastine ou la vincristine (des anticancéreux). Pourtant, les voies de biosynthèse menant à la plupart de ces molécules restent mal connues. Sarah O’Connor et Benke Hong, du département de biosynthèse des produits naturels de l’institut Max-Planck à Iéna, en Allemagne, et leurs collègues ont levé le voile sur celles de la strychnine.

« Les molécules de cette famille d’alcaloïdes fascinent les chimistes, précise Erwan Poupon, professeur de chimie des substances naturelles à l’université Paris-Saclay (BioCIS UMR 8076 CNRS/UPSaclay, Orsay). On sait tout de suite les reconnaître à leurs structures particulièrement complexes aux multiples cycles carbonés imbriqués. Et si on a postulé, de longue date, les principales étapes de la biosynthèse de la strychnine, jusque-là, on n’en connaissait ni l’ordre, ni les enzymes susceptibles de catalyser ces réactions. » Plus précisément, les gènes impliqués dans les six dernières étapes de la biosynthèse restaient à découvrir, à partir d’une molécule intermédiaire, la geissoschizine, jusqu’à la fameuse strychnine.

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Les glycopolymères synthétiques ont un fort potentiel en nanomédecine, notamment comme outils pour comprendre le rôle des glucides dans les fonctions cellulaires afin d'ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques.  En raison des avantages que possèdent les polymères vinyliques (facilité de synthèse, richesse de structure et de composition, facilité de fonctionnalisation, etc.), de nombreux glycopolymères synthétiques basés sur des polymères vinyliques de type (méth)acrylates, styréniques ou acrylamides ont été synthétisés. Cependant, le squelette carboné de ces glycopolymères empêche leur dégradation. Si des applications biomédicales sont envisagées, leur non-dégradabilité peut donc s’avérer rédhibitoire pour des raisons de toxicité et/ou d’accumulation dans l’organisme.

L'insertion de fonctions labiles dans le squelette de glycopolymères vinyliques est tout de même rendue possible par copolymérisation radicalaire par ouverture de cycle (rROP) entre des monomères vinyliques et des acétals de cétènes cycliques (CKA) ; ces derniers étant des précurseurs de fonctions ester (donc clivables) une fois polymérisés. Cependant, les CKA s’insèrent très difficilement dans ces squelettes vinyliques, induisant alors une teneur limitée en fonctions ester, ce qui conduit à des copolymères segmentables plutôt qu'à des copolymères de type polyester entièrement dégradables.

Afin de surmonter ces limitations, des chercheurs de l’Institut Galien Paris-Saclay (CNRS/UPSaclay, Orsay), de BioCIS (CNRS/UPSaclay, Orsay) et du Cermav (CNRS/Université Grenoble Alpes) ont développé une voie de synthèse relativement simple permettant d’obtenir des copolymères vinyliques de type glycopolyester en combinant la rROP et une méthode de thioglycoconjugaison catalysée au palladium. Comme détaillé dans leur étude publiée dans Biomacromolecules, ces glycopolyesters présentent plus de 90% d'unités de type polycaprolactone (un polyester biodégradable très utilisé en nanomédecine) et peuvent se dégrader complètement de manière enzymatique. Ils ont également été formulés, sans tensioactif, en glyconanoparticules cytocompatibles et dégradables, et ont permis d’obtenir une interaction avec la lectine bactérienne LecA. Leur marquage fluorescent et leur internalisation par des cellules cancéreuses ont également été réalisées avec succès.

Cette méthodologie de synthèse pourrait donc permettre de préparer des glycopolymères de type polyester répondant aux besoins essentiels pour des applications biomédicales telles que l'administration de médicaments.

Contact : julien.nicolas@universite-paris-saclay.fr

Twitter : @julnicolas @umr8612 @INC_CNRS @UnivParisSaclay @Pharma_UPSaclay ‏@samuccen @BioCIS @AnneImberty @CermavDirection

Déjà nominés pour le prestigieux Prix Galien en 2021, Sylvia Cohen-Kaminsky et Mouad Alami tous deux directeurs de recherche au CNRS sont à nouveau en lice dans la sélection officielle pour le Prix Galien 2022 dans la catégorie Travaux de Recherche https://www.prixgalien.fr/candidats/.

L'une est biologiste, spécialisée en Immunologie et travaille à l’Inserm UMRS-999 (Université Paris Saclay, Faculté de Médecine) dirigée par le Pr Marc Humbert, et l'autre est chimiste spécialisé en chimie médicinale et Directeur du Laboratoire BioCIS, CNRS UMR 8076 (Université Paris Saclay, Faculté de Pharmacie). Elle a découvert une cible thérapeutique innovante, et ensemble ils ont développé grâce à l’impulsion et l’effet levier important du LabEx LERMIT, le support de l’ANR, une prématuration POC-in-Lab Paris Saclay et une maturation à la SATT Paris Saclay, un candidat médicament « first-in-class », pour un traitement transformant d’une maladie rare, l’Hypertension Artérielle Pulmonaire ou HTAP. C’est une innovation de rupture, protégée par 3 familles de brevets délivrés, ciblant les récepteurs NMDA périphériques vasculaires pulmonaires, acteurs majeurs du remodelage vasculaire conduisant à l’HTAP.

C’est sur incitation du comité d’organisation du Prix Galien qui a indiqué que le Jury Galien avait « apprécié l’excellence de leur innovation en santé », qu’ils ont décidé de candidater à nouveau, et ce, d’autant que la trajectoire de cette innovation aligne maintenant des indicateurs forts de l’intention de rencontrer son marché. Le projet est Lauréat du concours i-Lab 2021, et la création de la Start-up qui va conduire le développement clinique du candidat médicament est imminente. La mission et l’ambition de la start-up en cours de création est d’amener ce candidat médicament à la preuve d’efficacité chez l’Homme en 5 ans. 

Le Prix Galien, est équivalent au Prix Nobel en innovation thérapeutique. Prix de grand prestige, emblème de rigueur scientifique, d’excellence et d’innovation, le Prix Galien récompense l’innovation en santé sous toutes ses formes. Un Prix est attribué par catégorie. Le palmarès sera dévoilé à l'issue des délibérations du Jury en décembre prochain.

Les équipes de l’UMRS_999 et de l’UMR 8076 sont affiliées à la GS HEADS HEAlth and Drug Sciences, et appartiennent à l’OI HEALTHI Paris Saclay, HEALth and  THerapeutic Innovation, un consortium multidisciplinaire au sein l’Université Paris-Saclay de 56 laboratoires de recherche comprenant 136 équipes et s’intéressant au traitement et à la prévention des maladies, à l'accès des patients aux traitements et à l'éducation thérapeutique. Ces 2 structures multidisciplinaires de l’Université Paris Saclay mêlant les mondes de la Biologie, de la Médecine et de la Pharmacie ont largement bénéficié de l’impulsion structurante donnée par le LabEx LERMIT (Laboratoire d’Excellence en Recherche sur le Médicament et l’Innovation Thérapeutique).

L’acarien Sarcoptes scabiei est responsable de la gale, une maladie de peau prurigineuse et contagieuse chez l’Homme. S. scabiei est également responsable de la gale chez de nombreuses espèces animales, sauvages ou domestiques. Le traitement de la gale repose sur un petit nombre de médicaments (seulement trois molécules chez l’Homme) et les échecs thérapeutiques sont fréquents.

Une étude coordonnée par Rémy Durand, de l’UMR 8076 BioCIS (CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry), en collaboration avec le Centre National d’Application de Recherches Pharmaceutiques (Tananarive, Madagascar), parue récemment dans Scientific Reports a utilisé une approche ethno-pharmacologique pour identifier des huiles essentielles (HE) ayant une activité acaricide.

Les plantes, dont les HE ont été extraites, ont été sélectionnées sur la base des traitements traditionnels des infections dermatologiques à Madagascar ou sur l’Ile de la Réunion. Un total de 31 HE issues de différentes plantes a été testé in vitro à des concentrations allant de 10% à 0,1% sur des sarcoptes provenant d’un modèle animal porcin. Les HE de Cinnamomum zeylanicum (cannelle) et d’Ocimum sanctum (tulsi) ont été les plus actives pour toutes les concentrations testées. La composition de ces HE, déterminée par chromatographie gazeuse/spectrométrie de masse, a montré une proportion majoritaire de benzoate de benzyle dans l’HE de cannelle, ce composant étant le principe actif d’un des deux topiques actuellement disponibles pour le traitement de la gale chez l’Homme. Le béta-caryophyllène associé à l’eugénol constituaient les composants majoritaires de l’huile essentielle de tulsi.

Une étude in vivo sur modèle porcin va maintenant être conduite pour évaluer l’efficacité de ces HE comme traitement topique de la gale.

Légende Figure : Principaux composants des huiles essentielles testées.

Contact : remy.durand@aphp.fr

Abdallah Hamze, Professeur en Chimie Thérapeutique au laboratoire Conception et Synthèse de Molécules d'Intérêt Thérapeutique (CoSMIT, BioCIS, UMR 8076 CNRS/UPSaclay, Faculté de Pharmacie, Châtenay-Malabry) a reçu le Prix Michel Delalande 2021 de l’Académie nationale de Pharmacie.

Ce prix est destiné à récompenser un auteur, ou plusieurs auteurs travaillant en collaboration, pour des travaux originaux intéressant les sciences pharmaceutiques et se rapportant de préférence à la pharmacodynamie, à la chimie thérapeutique ou à l'étude des substances chimiques naturelles. Les travaux de Abdallah Hamze ont permis la découverte de plusieurs molécules à activité antiproliférative picomolaire efficaces sur les lignées tumorales résistantes et qui sont valorisés actuellement dans le cadre d’une stratégie ‘’conception des anticorps armés (Antibody Drug Conjugates ADC).’’

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Les dernières avancées en chimio-informatique appliquées à la spectrométrie de masse et à la résonance magnétique nucléaire (RMN), sont en train de révolutionner l'interprétation chimique et biologique des analyses métabolomiques non ciblées. De nombreux domaines de recherche, tels que la découverte de produits naturels, les études de pharmacocinétique et de métabolisme des médicaments et la métabolomique environnementale, s'appuient de plus en plus sur cette discipline.

Dans un article de revue paru dans Natural Product Reports, un chimiste de BioCIS, (Mehdi Beniddir, UMR 8076 CNRS/UPSaclay, Faculté de Pharmacie, Châtenay-Malabry, membre du LabEx LERMIT) en collaboration avec des collègues de l’eScience Center et des Universités de Wageningen (Pays-Bas), de Sookmyung (République de Corée), de Paris, de Guyane et de Glasgow (Royaume-Uni), ont dressé un état de l’art décrivant la diversité des outils et les stratégies émergentes de 2015 à la fin de 2020. La majorité de ces outils visent à traiter et à analyser les données de spectrométrie de masse en tandem permettant d'exploiter les sous-structures, d'annoter les classes de composés chimiques et de créer des réseaux moléculaires. Par ailleurs, les possibilités qu'offre l'exploration du métabolome par RMN pour découvrir des sous-structures et des classes chimiques sont également détaillées. Enfin, un plan de travail visant à combiner efficacement les données de métabolomiques sus-citées à des sources complémentaires d'informations structurales provenant d'analyses génomiques et de données taxinomiques a été proposé.

Contact : mehdi.beniddir@universite-paris-saclay.fr

Des scientifiques du laboratoire Hypertension pulmonaire : physiopathologie et innovation thérapeutique (UMR-S 999 Inserm/UPSaclay, Le Plessis-Robinson) et du laboratoire Biomolécules : conception, isolement, synthèse - BioCIS (CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry), en collaboration avec le Service de pharmacologie et d’immunoanalyse - SPI ( DMTS CEA-Joliot/UPSaclay, Gif-sur-Yvette), développent un nouveau traitement curatif de l'hypertension artérielle pulmonaire. Une start-up est en cours de création pour mener le candidat médicament jusqu'aux études cliniques de phases I et II.
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L'hypertension artérielle pulmonaire est une maladie vasculaire pulmonaire rare, jusqu'ici incurable. Cette pathologie résulte d'une prolifération incontrôlée des cellules vasculaires pulmonaires (processus appelé remodelage vasculaire), qui obstruent les petites artères pulmonaires. Les seuls traitements disponibles à ce jour sont des vasodilatateurs, qui peuvent seulement prolonger l'espérance de vie des patients.

Au laboratoire Hypertension pulmonaire : physiopathologie et innovation thérapeutique, une équipe menée par Sylvia Cohen-Kaminsky, directrice de recherche au CNRS, a mis en évidence le rôle inattendu du récepteur NMDA (NMDAR), essentiellement connu pour son rôle dans le système nerveux central, dans le mécanisme de remodelage vasculaire pulmonaire. L'hypothèse a alors été faite qu’inhiber l'activité de NMDAR pourrait enrayer le développement d'une hypertension artérielle pulmonaire. Pour cela, l’équipe menée par Mouad Alami, directeur de recherche CNRS et directeur du laboratoire Biomolécules : conception, isolement, synthèse - BioCIS, a conçu et synthétisé de nouvelles molécules actives capables de bloquer le NMDAR périphérique et ne passant pas la barrière hémato-encéphalique afin d’éviter des effets indésirables au niveau central.

Ce projet a bénéficié de soutiens du LabEx LERMIT dès la phase d’amorçage, puis successivement de l'ANR (projet Nuts : NMDAR Unexpected TargetS) et de l'université Paris-Saclay en prématuration. Accompagné en maturation technologique par la SATT Paris-Saclay, le projet NUTS-Mat a permis de qualifier un candidat médicament avec un bon profil de sécurité, présentant des propriétés anti-remodelage, et validé dans des essais précliniques in vivo d’efficacité et de survie. Ce programme pluridisciplinaire a intégré un 3e partenaire d’expertise complémentaire, chargé des études de pharmacocinétique et de stabilité métabolique des molécules candidates : Alain Pruvost, chercheur CEA au SPI. L’équipe projet est lauréate du concours d’innovation i-Lab 2021 et nominée pour le prix Galien 2021.

« Pour notre candidat-médicament, nous avons réalisé les études jusqu'au stade préclinique, et nous préparons la création d'une start-up qui aura pour tâche de mener le projet jusqu'aux études cliniques de phases I et II », indique Sylvia Cohen-Kaminsky.

L'équipe pluridisciplinaire se focalise sur ce projet, protégé par trois brevets, mais a déjà ouvert la voie à d'autres applications thérapeutiques. En effet, dans le cadre d'un projet de prématuration de l'université Paris-Saclay, les chercheurs ont montré que les propriétés anti-angiogéniques de ces molécules, qui bloquent la croissance des vaisseaux sanguins, permettent d'envisager de les utiliser dans le traitement de certains cancers.

Contacts : sylvia.cohen-kaminsky@universite-paris-saclay.fr ou mouad.alami@universite-paris-saclay ou alain.pruvost@cea.fr