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March 11, 2018 2:10 PM
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Légende de la figure : Survie sans progression (SSP) selon le type d'inhibiteurs de la famille HER et selon la topographie des altérations sur la protéine HER3/ERBB3. HER, récepteur épidermique humain.
Plusieurs traitements ciblés sur la protéine HER3/ERBB3 ont été développés récemment en clinique avec un succès très limité. Les difficultés sont la grande variété des types tumoraux pouvant présenter, à faible fréquence, des altérations génomiques de ERBB3 (<5% pour la plupart des cancers) dont l’effet est souvent mal connu, et l’absence d’utilisation de biomarqueurs de sélection dans ces essais.
Un étude publiée dans le European Journal of Cancer par l'équipe de Chritophe Massard (Gustave Roussy, Faculté de Medicine Paris-Sud, Kremlin-Bicêtre) a renversé le problème : il s’agissait d’identifier d’abord les patients avec un cancer altéré pour ERBB3 pour ensuite leur proposer un traitement ciblé. Comme l’activité d’HER3/ERBB3 est très liée à celle de HER2/ERBB2 ou d’EGFR, et réciproquement, il a été proposé des traitements accessibles en cliniques par inhibiteurs de tyrosine kinase pan HER ou par anticorps monoclonaux ciblant HER2/ERRB2.
Sur les 844 patients présentant un portrait moléculaire de leur tumeur dans l’essai MOSCATO-01 à Gustave Roussy, 31 (3,7 %) présentaient une mutation somatique d’ERBB3, dont 24 une mutation de pathogénicité inconnue au moment de l’analyse. Neuf d’entre eux ont reçu du trastuzumab et/ou du lapatinib ou de l’afatinib. La présence d'une mutation dans le domaine tyrosine kinase de la protéine HER3/ERBB3 détectée dans les tumeurs de quatre patients était significativement liée à une meilleur survie sans progression (rapport de risque RR = 0,18, p = 0,022) et à une meilleur survie globale (RR = 0,19, p = 0,03) en analyse univariée. Le traitement de ces quatre patients comprenait au moins un inhibiteur de tyrosine kinase lapatinib ou afatinib.
D’autres cohortes de patients ont été traitées de la même manière : trois patients avec une mutation extracellulaire de HER3/ERBB3 ont été traités plusieurs mois par afatinib pour des carcinomes urothelilaux (Choudhury et al. JCO, 2017), et 16 patients avec nératinib sans réponse objective observée (Hyman et al, Nature, 2018). L’hétérogénéité des expériences actuelles ne permet pas de tirer des conclusions définitives et l’évaluation de cette approche mérite d’être poursuivie soit dans des essais académiques, soit pour le développement de thérapies ciblées sur ces mécanismes.
Contact : loic.verlingues@gustaveroussy.fr ou christophe.massard@gustaveroussy.fr
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March 11, 2018 12:21 PM
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Lequotidiendumedecin.fr rend compte de la Conférence annuelle sur les rétrovirus et les infections opportunistes (CROI) 2018 qui s’est tenue du 4 au 7 mars à Boston. Ainsi, « Olivier Delelis (ENS Paris-Saclay, CNRS UMR8113) et Isabelle Malet (Sorbonne Université/UPMC, Inserm UMR1136) ont bousculé le dogme à l’occasion d’une présentation » faite au cours de cette conférence annuelle : « ils ont montré qu’un virus résistant au dolutégravir gardait la capacité de se répliquer en présence d’inhibiteur d’intégrase sans que son ADN ne soit intégré à celui de la cellule hôte », explique le site. Pour en savoir plus : https://academic.oup.com/jac/advance-article-abstract/doi/10.1093/jac/dkx529/4823613 Contact : delelis@lbpa.ens-cachan.fr
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March 6, 2018 2:39 AM
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L’infection des voies respiratoires par virus respiratoire syncytial (VRS ou RSV en anglais) est la principale cause de bronchiolite chez les nouveau-nés et de pneumonie chez les adultes et surtout les personnes âgées. Ce virus a un nombre de gènes réduit (une dizaine comparé à une cellule qui en possède des milliers) et doit exploiter la cellule pour se répliquer et se répandre dans les voies respiratoires. En effet la petite taille de son génome ne lui permet pas de coder pour toutes les enzymes nécessaires à son cycle viral. Ce détournement des fonctions cellulaires par les virus est toujours étonnant et surprenant par son ingéniosité mais souvent difficile à démasquer. Un exemple vient d’être publié dans la revue Plos Pathogens issu d’une collaboration entre trois équipes de l’UPSacaly : une de l’INRA (dirigée par Jean-François Eléouët), une du CNRS (dirigée par Christina Sizun) et une de l’UVSQ (dirigée par Marie-Anne Rameix-Welti). Dans ce travail les chercheurs ont montré que le RSV détournait une des protéines les plus importantes dans la régulation des phosphorylations cellulaires, la PP1 (pour protein phosphatase 1). La phosphorylation des protéines est un des mécanismes majeurs dans la régulation des interactions et communications entre protéines ou entre protéines et acides nucléiques. En effet l’ajout d’un groupement phosphate chargé négativement modifie de façon drastique la charge électrique locale d’une protéine et ses interactions électrostatiques avec ses partenaires. Les chercheurs ont pu montrer qu’une des protéines du virus (la P) recrutait la PP1 dans les lieux de synthèse d’ARNs viraux (appelés corps d’inclusion cytoplasmiques) afin de réguler la phosphorylation d’une deuxième protéine virale, M2-1, facteur de transcription essentiel au cycle viral. Ce facteur M2-1 a en effet besoin d’être phosphorylé et déphosphorylé de façon cyclique afin d’interagir avec les ARN messagers viraux puis les libérer. Une simple mutation empêchant la protéine P d’interagir avec la PP1 réduit à zéro la transcription virale. Ces résultats pourraient aboutir au développement de composés bloquant spécifiquement cette interaction P-PP1 et donc potentiellement antivirales, sachant qu’il n’existe à l’heure actuelle ni vaccin ni traitement thérapeutique spécifique contre ce virus.
Contact : jean-francois.eleouet@inra.fr
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March 3, 2018 12:24 PM
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L’apoptose ou mort cellulaire programmée est un processus physiologique fondamental lors du développement embryonnaire puis pour le maintien de l’homéostasie tissulaire. Son inhibition est impliquée dans le développement de divers types de cancers ainsi que dans la résistance des cellules tumorales aux traitements. Une famille de protéines qui ont en commun de un à quatre domaines d’homologie (BH1 à 4) et qui agissent majoritairement au niveau de la mitochondrie régule finement l’apoptose. Il s’agit de la famille BCL-2 qui est divisée en trois sous-groupes : les membres anti-apoptotiques tels que BCL-2, BCL-XL et MCL-1, les pro-apoptotiques dits « effecteurs » tels que BAX et BAK et ceux dits « BH3-only » tels que BID, BIM, PUMA et NOXA. Comprendre les interactions et les rôles respectifs de ces différentes protéines dans le processus d’apoptose est donc d’un intérêt capital, notamment pour la recherche en cancérologie.
Après avoir montré dans un modèle de cellules de lymphome de Burkitt, que la fixation d’une toxine bactérienne, la vérotoxine-1 (VT-1) sur son récepteur, le glycolipide Gb3/CD77, induisait un processus apoptotique classique dépendant des caspases (une famille de protéases spécifiques de l’apoptose) et de la mitochondrie, l’équipe de Joëlle Wiels (UMR 8126, CNRS/Université Paris-Saclay/Institut Gustave Roussy) a maintenant mis en évidence que la forme entière et la forme tronquée de la protéine BH3-only BID sont également parties prenantes de cette voie de signalisation.
Si le rôle de t-BID – le produit du clivage de BID par la caspase-8 – est déjà bien avéré dans les voies de signalisations apoptotiques, la participation de la protéine entière FL-BID (full-length-BID) reste, en revanche, encore largement méconnue. L’équipe a montré que ces deux protéines contrôlent de manière concertée la sortie des facteurs apoptogéniques Cytochrome C et SMAC/DIABLO de l’espace intermembranaire mitochondrial vers le cytosol où ils participent tous deux à l’activation des caspases. En effet, FL-BID contrôle l’activation des protéines BAK et BAX ainsi que leur homo-oligomérisation ce qui permet la formation de pores dans la membrane de la mitochondrie et la sortie initiale du Cytochrome C et de SMAC/DIABLO. En revanche, t-BID est nécessaire à l’hétéro-oligomérisation de BAK et BAX qui permettrait une amplification de ce processus.
Cette étude vient de paraître dans la revue Oncogene.
Contacts : joëlle.wiels@gustaveroussy.fr et aude.robert@gustaveroussy.fr
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March 2, 2018 5:02 AM
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Un nouveau mode d’action pour le facteur de croissance FGF1 responsable de la résistance à la chimiothérapie ?
Le facteur de croissance FGF1 appartient à la grande famille des facteurs de croissance Fibroblast Growth Factor. Il régule des fonctions cellulaires variées (prolifération, survie, différenciation, angiogenèse…). Sa surexpression est observée dans différents cancers incluant certains cancers ovariens. Elle est corrélée à un mauvais pronostic pour les patients. Les travaux de thèse de Mme Sevasti Manousakidi (ED SDSV, co-direction Flore Renaud et Nathalie Le Floch-Leleu, au LGBC UVSQ/EPHE EA4589 dirigé par Pr Bernard Mignotte) permettent de proposer un nouveau mode d’action pour le FGF1. Des travaux antérieurs de l’équipe avaient montré que le FGF1 favorise la survie cellulaire en inhibant l’oncosuppresseur p53, notamment en diminuant sa stabilité et ses activités transcriptionnelles, dans des modèles cellulaires neuronaux. Les nouveaux résultats de l’équipe montrent que le FGF1 agit également au niveau de la mitochondrie. En effet, le FGF1 diminue la localisation mitochondriale de p53 et inhibe ainsi les activités pro-apoptotiques de p53 à la mitochondrie lors d’un traitement de cellules cancéreuses ovariennes avec un agent de chimiothérapie. Ces résultats ont été publiés dans le journal Oncogenesis. Au-delà d’une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans les activités anti-apoptotiques du FGF1, ce travail ouvre des perspectives intéressantes sur le rôle du FGF1 dans la résistance des cancers à la chimiothérapie. Outre ses activités mitogènes et anti-apoptotiques, le FGF1 peut également réguler le métabolisme glucidique. A l’heure où des traitements du diabète de type 2 basés sur l’injection de FGF1 sont envisagés, une meilleure compréhension des activités de ce facteur de croissance est donc indispensable.
Contact Nathalie Leleu Laboratoire de Génétique et Biologie Cellulaire 2 avenue de la source de la Bièvre 78180 Montigny-Le-Bretonneux nathalie.leleu@uvsq.fr
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February 22, 2018 4:15 AM
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Traitement révolutionnaire en oncologie, l’immunothérapie a augmenté la survie des patients porteurs d’un cancer métastatique. Elle consiste en l’utilisation d’anticorps monoclonaux qui empêchent l’interaction entre les récepteurs des lymphocytes T et les cellules présentatrices d’antigène tumoral. Les anticorps monoclonaux bloquent la transmission des signaux inhibiteurs et permettent aux lymphocytes T de s’activer et de reconnaitre la cellule tumorale.
L’introduction de l’immunothérapie a entraîné l’apparition d’effets secondaire immuno-médiés pouvant atteindre différents organes. Une étude collaborative menée par l’Unité d’Hépatologie du Centre Hépato-Biliaire à l’Hôpital Paul Brousse et l’équipe de l’Institut Gustave Roussy a permis de caractériser les patients qui ont développé une hépatite aiguë sous immunothérapie.
L’étude a comparé les patients qui ont reçu des anticorps anti-Programmed Death 1 (anti-PD1) ou des anticorps anti-Programmed Death Ligand 1 (anti-PDL1) aux patients qui ont reçu des Anticorps Anti-Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4 (anti-CTLA4).
Parmi 536 patients traités avec un anti-PD-1/PDL1 ou anti-CTLA4, 19 (3.5%) patients ont été adressés pour une hépatite de grade >3 selon la classification Common Toxicity Criteria for Adverse Events. Trois patients ont été exclus de l’analyse : 1 pour hépatite virale E aiguë, 1 pour infiltration hépatique tumorale et 1 pour absence d’histologie. Chez 16 patients ayant une hépatite immuno-médiée, 9 ont reçu un anticorps anti-PD1 ou anti-PDL1 et 7 ont reçu un anticoprs anti-CTLA4 en monothérapie ou en combinaison avec un anti-PD1. Au total 9 (56%) patients étaient des femmes et l’âge médian était de 63 [33-84] ans. L’intervalle entre le début de l’immunothérapie et le développement de l’hépatite était de 5 [1-49] semaines avec une médiane de dose de 2 [1-36] par patient. L’évaluation histologique a permis de caractériser deux tableaux distincts : l’histologie des patients traités avec anti-CTLA4 présentait des granulomes à anneau de fibrine et une vénulite centrale, alors que l’histologie des patients traités avec anti-PD1/PDL1 était caractérisée par un tableau moins spécifique avec une hépatite lobulaire. L’infiltrat inflammatoire était constitué en prévalence de lymphocytes T CD8. Dans aucun cas il n’avait les caractéristiques biologiques ou histologiques des patients ayant une hépatite auto-immune, ce qui conforte l’emploi du terme hépatite immuno-mediée.
La prise en charge de ces patients a été adaptée en fonction de la sévérité biologique et histologique. Actuellement il est recommandé de traiter ces patients avec 1-2 mg/kg/jour de corticoïdes. En dépit de ces recommandations, on observe que 6 patients de l’étude se sont améliorés spontanément. Deux patients ont été maintenus sous 0.2 mg/kg/jour de corticoïdes, traitement déjà présent au moment de l’hépatite, 7 patients ont reçu 0.5-1 mg/kg/jour des corticoïdes et seulement une patiente, la plus sévère, a nécessité de 2 mg/kg/jour de corticoïdes et l’ajout d’un deuxième immunosuppresseur (mycophénolate mofetil). Chez 3 patients l’immunothérapie a été réintroduite sans récidive de l’hépatite. En conclusion l’hépatite immuno-mediée développée sous immunothérapie pour le traitement d’un cancer reste rare et dans le plupart des cas non sévère.
Il est important d’exclure toutes autres causes d’hépatite aiguë. La biopsie hépatique a un rôle fondamental dans la caractérisation de ces patients car elle permet de distinguer des tableaux différents en fonction de l’anticorps monoclonal administré, d’évaluer la sévérité de l’atteinte hépatique et de mettre en évidence une éventuelle hépatopathie chronique sous-jacente. La sévérité biologique et histologique permet de sélectionner les patients qui nécessitent d’un traitement par corticoïdes qui ne doit pas être donné de façon systématique à tous les patients.
Dans la prise en charge de ces patients, la collaboration entre l’oncologue et l’hépatologue est essentielle.
Figure 1 Proposition de prise en charge des patients ayant développé une hépatite aiguë sous immunothérapie pour cancer métastatique (De Martin et al. Journal of Hepatology 2018)
Contact: eleonora.demartin@aphp.fr; didier.samuel@aphp.fr
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February 21, 2018 12:14 PM
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Légende de la figure:
A- Circuit de circulation extracorporelle (1) Siphonage gravitationnel du sang veineux issu du cœur droit vers le réservoir de cardiotomie (2) Pompe mécanique (occlusive) assurant un débit à la place du cœur (3) Filtre (membraneux) assurant les échanges gazeux – oxygénation et décarboxylation – à la place des poumons (4) Perfusion du sang oxygéné dans le réseau artériel.
B- (haut) Activité anticoagulante évaluée par l’activité anti-Xa après administration de protamine ou d’AT mutée antidote (riAT) ; (bas) libération de protamine suite à l’administration de protamine ou d’AT mutée antidote (riAT)
La circulation extracorporelle (CEC) est un système de suppléance cardio-pulmonaire utilisé pour remplacer temporairement les fonctions de pompe du cœur et d’oxygénation des poumons durant les interventions en chirurgie cardiaque. Elle consiste à dériver le sang de la circulation sanguine vers un oxygénateur qui assure l'oxygénation du sang veineux du patient avant d’être réinjecté à l’aide d’une pompe au niveau d’une artère de l’opéré. Le contact du sang avec les tuyaux, les membranes d'oxygénation et autres surfaces étrangères du système nécessite une puissante anticoagulation pour éviter tout risque de thrombose dans les circuits. Parmi les nombreux anticoagulants utilisés en clinique seule l’héparine non fractionnée (HNF) est utilisée en routine dans le cadre des CEC, car c’est la seule à posséder un antidote permettant sa neutralisation à l’arrêt de la procédure. Les HNF sont des glycosaminoglycanes hautement sulfatés. En se liant à l'antithrombine (AT), un inhibiteur physiologique de la coagulation, l'héparine potentialise l'inhibition des enzymes procoagulantes, en particulier le la thrombine et le FXa, par l'AT. La neutralisation des HNF se fait par interactions de charges à l’aide d’une molécule polycationique extraite du sperme de saumon, le sulfate de protamine. Il se forme en effet des complexes stables et inactifs entre la protamine et les longues chaines polyanioniques des HNF. Cependant, la protamine, dont le mécanisme d’action est non spécifique, présente des effets secondaires redoutés, parmi lesquels une vasodilatation systémique accompagnée d’une hypotension artérielle, une vasoconstriction pulmonaire, des chocs anaphylactiques, ou encore un effet anticoagulant paradoxal.
Dans une étude récemment publiée dans le British Journal of Haematology, l’équipe de Delphine Borgel (UMR UPSud/INSERM 1176, Le Kremlin Bicêtre) en collaboration avec l’équipe de Fabien Doguet (UMR INSERM 1096, Rouen) et en partenariat avec un industriel (LFB Biotechnologies, Loos) a proposé une approche inédite de neutralisation de l’HNF en fin de CEC qui repose sur l’utilisation d’une AT mutée au niveau de son site actif. La mutation entraine la perte de l'activité anticoagulante de l'AT et augmente son affinité vis à vis des HNF et autres dérivés hépariniques. Cette AT mutée agit donc comme antidote aux HNF, puisque, par un mécanisme de compétition avec l'AT plasmatique endogène, elle se lie à l'héparine, la piégeant ainsi dans un complexe inactif avec une AT dépourvue d'activité anticoagulante. La preuve de concept de l’activité antidote du variant avait déjà été réalisée in vitro et in vivo chez des souris traitées par différentes type de dérivés héparinique. Dans ce nouveau travail, l’équipe a montré, dans un modèle de CEC chez le rat, que l’antithrombine antidote est au moins aussi efficace que la protamine pour neutraliser les fortes doses d’HNF utilisées au cours de la procédure. Alors que dans ce modèle, la protamine induit une perturbation transitoire des paramètres hémodynamiques (hypotension et baisse du rythme cardiaque) et une libération plasmatique d’histamine significative, le variant d’AT testé est dépourvu de ces effets secondaires, probablement du fait de la grande spécificité de son mécanisme d’action. L’AT qui, par ailleurs, aurait des propriétés cytoprotectrices notamment dans les situations d’ischémie reperfusion cardiaque, pourrait, outre la neutralisation de l’HNF en fin de CEC, limiter les lésions cellulaires liées à la reprise de la perfusion sanguine en fin de CEC. Ces résultats prometteurs sont en cours de validation dans le modèle pré-clinique de référence utilisé pour évaluer les CEC (modèle porcin).
Contact : delphine.borgel@u-psud.fr
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February 19, 2018 5:40 PM
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L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie rare et sévère due au remodelage des petites artères pulmonaires. Sans traitement spécifique, la survie moyenne est de 2,8 ans. Aujourd’hui, les malades sont traités par des médicaments essentiellement vasodilatateurs qui prolongent l’espérance de vie, mais ne sont pas curatifs. Dans une étude menée au sein du LabEx LERMIT, et avec le soutien de l'ANR, de Medicen, et aussi le support en cours par la SATT Paris Saclay en maturation Technologique, l’équipe de Sylvia Cohen-Kaminsky (UMR-S 999 INSERM/UPSud, au Centre Chirurgical Marie-Lannelongue, Le Plessis-Robinson) a identifié le récepteur NMDA (NMDAR), un récepteur au glutamate connu pour jouer un rôle crucial dans la transmission synaptique neuronale, comme nouvel acteur du remodelage vasculaire pulmonaire conduisant à l’HTAP, et donc comme cible thérapeutique vasculaire potentielle. Cette étude a été publiée le 14 Février 2018 dans la revue Circulation. Voir revue de presse : http://www.cnrs.fr/insb/recherche/parutions/articles2018/s-cohen-kaminsky.html Contact : sylvia.cohen-kaminsky@u-psud.fr
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February 16, 2018 12:19 PM
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Les avancées obtenues dans le domaine de la cancérologie ont démontré l’existence d’une population particulière de cellules tumorales, les cellules souches cancéreuses (CSC), jouant un rôle central dans la propagation et la résistance tumorales. Elles sont, d’une part, plus résistantes à la chimiothérapie classique et, d’autre part, douées d’une longue persistance au sein des tumeurs et si elles ne sont pas toutes éliminées, elles vont se différencier et proliférer favorisant les métastases et la rechute tumorale. Les CSC, d'abord identifiées dans le cancer du sein, expriment plusieurs marqueurs parmi lesquels le récepteur CD44. Des chercheurs de l'Institut Galien Paris-Sud (UMR UPSud/CNRS 8612, Faculté de Pharmacie, Châtenay-Malabry) ont construit un nanomédicament capable de cibler ces cellules. L’originalité de leur approche a consisté à associer au sein de ce nanomédicament des acides nucléiques en surface (aptamères) pour la reconnaissance moléculaire du CD44, et des acides nucléiques à l’intérieur (siRNA), destinés à interférer avec l’expression de gènes de ces cellules tumorales. Le nanomédicament est constitué d’un cœur et d’une couronne, le tout mesurant 100 nm. La couronne présente un ligand de type aptamère liant le récepteur CD44 permettant à l’ensemble de reconnaitre spécifiquement et avec une grande affinité les cellules porteuses du récepteur. Les aptamères sont des acides nucléiques (fragments d’ADN ou d’ARN) caractérisés par une forte affinité de fixation et une excellente spécificité vis-à-vis d’une cible donnée. Ils sont en outre parfaitement bien tolérés par l’organisme. Par ailleurs, le cœur du nanomédicament est composé d’une enveloppe lipidique entourant un complexe formé par l’association d’un ARN interférent (siRNA) à de la protamine. Les chercheurs ont observé que l’affinité de l’aptamère pour le récepteur était améliorée par sa présence à la surface des nanomédicaments par rapport à l’aptamère seul. La capture cellulaire des nanovésicules fonctionnalisées a été évaluée sur des lignées cellulaires exprimant CD44 et comparée à une lignée cellulaire ne l’exprimant pas. Les résultats ont montré une internalisation beaucoup plus importante des nanomédicaments par les cellules exprimant le récepteur. Ce système original a été évalué pour l’extinction du gène rapporteur de la luciférase exprimé dans un modèle de cancer du sein triple négatif, in vitro et in vivo en situation orthotopique, avec pour objectif de servir de plateforme pour inhiber à terme toute une série de protéines impliquées dans les processus de maturation et de prolifération des cellules souches cancéreuses, tout en épargnant les cellules saines. Journal of Controlled Release https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2017.12.022 Contact : elias.fattal@u-psud.fr, juliette.vergnaud@u-psud.fr, herve.hillaireau@u-psud.fr
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February 14, 2018 6:13 PM
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Un consortium international dirigé par les pédiatres de Gustave Roussy réunissant les plus grandes institutions de cancérologie pédiatrique d’Europe, du Canada et de l’Australie vient de publier les résultats d’une grande étude clinique sur le gliome malin de l’enfant et de l’adolescent. Les gliomes malins sont la première tumeur cérébrale maligne chez l’enfant. L’analyse des données de cette étude clinique continue sur de nombreux aspects et notamment sur ceux des corrélations entre la biologie, la génomique et l’imagerie IRM avancée. Dans ce cadre, les données sont mises en forme et intégrées pour l’analyse avec l’équipe de Vincent Frouin à Neurospin en collaboration avec le consortium qui a mené cette étude. C’est une première pour l’essai HERBY qui permettra d’explorer les corrélations entre génotype et phénotype de la tumeur. Ce travail s’adosse également sur l’équipe « Génomique et Oncogénèse des Tumeurs Cérébrales » de l’UMR 8203 du CNRS que dirige Jacques GRILL (premier auteur de cette étude) à Gustave Roussy. Source : Phase II, Open-Label, Randomized, Multicenter Trial (HERBY) of Bevacizumab in Pediatric Patients With Newly Diagnosed High-Grade Glioma Journal of Clinical Oncology, publication avancée en ligne du 4 février 2018 https://doi.org/10.1200/JCO.2017.76.0611 Contact : Jacques.GRILL@gustaveroussy.fr
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February 6, 2018 7:52 AM
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L’un est coloré et vit dans les rivières d’Amérique latine, l’autre est aveugle, dépigmenté et habite dans l’obscurité des grottes mexicaines, pourtant ce sont les mêmes poissons : Astyanax mexicanus. Comment les spécimens cavernicoles ont-ils évolué afin de survivre dans un tel environnement ? Des chercheurs de l’Institut des neurosciences Paris Saclay (CNRS/Université Paris-Sud) ont observé qu’un nombre différent de certains neurones se développait chez les embryons des deux spécimens. Cette variation naturelle dans le développement cérébral impacte non seulement la morphologie des poissons cavernicoles mais aussi leur comportement. En intervenant sur le développement neuronal des larves du poisson cavernicole, les chercheurs sont parvenus à leur faire mimer le comportement du poisson de surface. Ces variations en nombres de neurones trouvent leur origine dans des processus embryonnaires très précoces, qui se produisent pendant les dix premières heures après la fécondation. Ces résultats sont publiés dans la revue eLife le 6 février 2018. Plus d’infos sur les missions de terrain menées par les chercheurs avec le film de CNRS le journal : https://lejournal.cnrs.fr/videos/poissons-mexicains-une-fenetre-sur-levolution Contact : retaux@inaf.cnrs-gif.fr
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January 28, 2018 5:18 PM
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Vu dans Science&Santé n°39 : http://fr.calameo.com/read/0051544509302439aa7ff Tous les patients traités pour dépression ne répondent pas de la même manière aux médicaments. Pourquoi ? Pour le savoir, Anne- Cécile Petit et ses collègues (unité 1178 Inserm/Université Paris-Sud/ Université Paris Descartes, Santé mentale et santé publique, équipe Dépression, plasticité et résistance aux antidépresseurs ; unité 1018 Inserm/UVSQ/Université Paris-Sud – INED, CESP) ont mené une étude sur 569 patients traités six mois pour épisode dépressif majeur. Les chercheurs ont découvert que la réponse aux antidépresseurs variait en fonction de la séquence de β-arrestin 2, un gène impliqué dans les cascades moléculaires survenant quand les neurotransmetteurs3 se lient à divers récepteurs dans le cerveau. En effet, chez les malades portant certaines versions particulières de ce gène, la dépression atteignait un score jusqu’à 26 % plus élevé lié à une moindre efficacité du traitement. Un résultat qui montre la nécessité d’aller vers une plus grande personnalisation des traitements antidépresseurs. A.-C. Petit et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2 février 2018 ; doi : 10.1016/j.pnpbp.2017.10.006 Contact : anne-cecile.petit@inserm.fr
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January 24, 2018 5:21 PM
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L'épanchement pleural est un effet secondaire fréquent du dasatinib, un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) de deuxième génération utilisé dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique (LMC). Dans l’objectif de mieux appréhender les mécanismes impliqués dans cette manifestation pulmonaire, le Dr Christophe Guignabert et son groupe de recherche (INSERM/UPSud UMR-S 999, Le Plessis-Robinson) ont étudié les effets des ITK, et en particulier du dasatinib, sur la perméabilité de l’endothélium pulmonaire. C’est ainsi qu’ils ont pu établir le premier modèle animal d'épanchement pleural associé à la prise de dasatinib, en traitant des rats avec un régime quotidien à fortes doses de dasatinib (10 mg/kg/jour pendant 8 semaines). Les analyses par échographies pleurales ont révélé que les rats traités de manière chronique par le dasatinib à forte dose développent un épanchement pleural dès la 5ème semaine (a). Ces observations ont pu être consolidées par le suivi de l'extravasation du colorant bleu Evans (b) et la réalisation d’études in vitro faisant appel à des cultures primaires de cellules endothéliales pulmonaires humaines et de veines ombilicales. En effet, il a pu être mis en évidence que le dasatinib peut de manière dose-dépendante induire une augmentation rapide et réversible de la perméabilité paracellulaire de monocouches de cellules endothéliales associée à la formation de fibres de stress d'actine ainsi qu’à une relocalisation de la VE-cadhérine et de la protéine zonula occludens (ZO)-1 en dehors des jonctions intercellulaires. Un phénomène non retrouvé avec d’autres ITK proches du dasatinib comme l’imatinib. Des analyses par immunofluorescence et microscopie confocale ont également pu souligner une dilatation des vaisseaux lymphatiques dans les tissus pulmonaires de rats traités à fortes doses de dasatinib en comparaison aux rats contrôles ou traités à fortes doses d’imatinib (c). De manière intéressante, cette augmentation de perméabilité endothéliale est liée à la production de dérivés réactifs de l'oxygène (DRO) dépendante du dasatinib. En effet, des co-traitements avec un agent antioxydant, la N-acétylcystéine, peut protéger les cellules endothéliales contre cette perte d’intégrité aussi bien in vivo qu’in vitro. Cette étude démontre donc, pour la première fois, que le dasatinib peut altérer à forte dose l’intégrité endothéliale et résulter ainsi au développement d’épanchement pleural. Cette étude, coordonnée par le Dr Christophe Guignabert (INSERM UMR_S 999, Le Plessis-Robinson), en collaboration avec des chercheurs de VU University Medical Center (Amsterdam, Pays-Bas), vient de paraître dans l’European Respiratory Journal.
Contact : christophe.guignabert@inserm.fr
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March 11, 2018 2:00 PM
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Dans le domaine de la vectorisation des médicaments, sont apparus ces dernières années des systèmes dits anisotropes, car n’ayant pas des propriétés identiques dans toutes les directions de l’espace. Cette anisotropie peut provenir, par exemple, de la forme des objets dans le cas de particules allongées ou de leur composition dans le cas de particules appelées Janus (Dieu romain des commencements et des fins représenté par deux visages) car constituées de deux domaines possédant des propriétés différentes. Ces morphologies particulières peuvent modifier certaines propriétés des transporteurs de médicament comme leur distribution, leur internalisation ou leur capacité d’encapsulation et de libération de molécules actives. Des chercheurs de l’Institut Galien Paris-Sud s’intéressent à l’utilisation des matériaux lipidiques et amphiphiles pour le développement de tels systèmes innovants d’administration de médicaments et viennent de publier une étude intéressante dans la revue Nanoscale. Les nanoparticules Janus dont il est question ici sont constituées d’un compartiment lipidique sur lequel est « accolé » un compartiment aqueux délimité par une bicouche à base de phospholipides et de tensioactifs non-ioniques. Il résulte de cet assemblage la possibilité de co-encapsuler des molécules aux solubilités opposées. Par rapport à des systèmes isotropes tels que les cubosomes par exemple, la dissymétrie de ces nanoparticules permet en théorie d’augmenter les taux de chargement en actifs ou de faciliter une libération contrôlée et indépendante de chacune des molécules actives. La méthode de préparation de ces systèmes, impliquant uniquement des excipients pharmaceutiques autorisés par les différentes pharmacopées et un procédé d’homogénéisation haute pression largement utilisé au niveau industriel, a été brevetée (US Patent 9,757,337). Un mécanisme de formation de ces nanoparticules a été proposé récemment dans le journal Nanoscale. Des expériences multi-échelles en microscopie et diffraction des rayons X aux petits angles ont ainsi permis de mettre en évidence une séparation de phase, température dépendante, lors de l’étape de refroidissement des nanodispersions produites par homogénéisation haute pression. Les développements en cours autour de ces nanoparticules concernent, entre autres, les potentialités d’incorporation d’entités d’intérêt dans l’un et l’autre des compartiments, depuis des petites molécules thérapeutiques jusqu’à des grains d’oxyde de fer pour des applications d’imagerie, de guidage magnétique ou d’hyperthermie. Contact : vincent.faivre@universite-paris-saclay.fr
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March 6, 2018 6:23 PM
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La réponse intégrée au stress (RIS) est l'une des voies de signalisation les plus importantes impliquées dans l'adaptation cellulaire au stress, présente dans toutes les cellules eucaryotes. Elle se compose de quatre sérine/thréonine kinases, à savoir GCN2 (general control nonderepressible-2), HRI (heme-regulated inhibitor), PERK (PKR-like endoplasmic reticulum kinase) et PKR (protein kinase double-stranded RNA-dependent), qui une fois activées en raison de facteurs de stress extrinsèques ou intrinsèques, phosphorylent la sous-unité α du facteur d'initiation de la traduction eucaryote 2 (eIF2α), conduisant à une reprogrammation immédiate de l'expression génique cellulaire pour surmonter le stress imposé et restaurer la fonction cellulaire normale. La RIS joue un rôle important dans de nombreuses maladies, telles que le cancer et les troubles neurodégénératifs. Cependant, son rôle dans le système cardiovasculaire demeure peu connu.
Un travail de revue mené par le Dr Frédéric Perros (INSERM/UPSud UMR-S 999, Le Plessis-Robinson) publié dans le journal Drug Discovery Today rapporte l’état actuel des connaissances sur le rôle physiologique et physiopathologique des kinases d’eIF2α dans le système cardiovasculaire. Les auteurs présentent également les différentes molécules développées pour moduler la RIS, soit en activant ou en inhibant l’activité des kinases d’eIF2α, soit en agissant sur les protéines qui déphosphorylent eIF2α. Ces composés ont un fort potentiel thérapeutique.
Contact: frederic.perros@inserm.fr
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March 3, 2018 12:57 PM
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La mise au point de substituts sanguins représente un véritable défi pour la recherche. En effet, l’hémoglobine libre ne peut être utilisée directement car elle se dissocie dans le plasma et induit une toxicité rénale aigue. Les deux approches les plus classiques consistent à encapsuler ou à réticuler l’hémoglobine afin de préserver sa structure tétramérique. Cependant, jusqu’à présent aucun substitut sanguin n’a pu être validé lors des essais cliniques. Une équipe du NIMBE (CNRS-CEA Saclay) a développé, en collaboration avec une équipe INSERM de l’Hôpital Henri-Mondor, une nouvelle approche pour la conception d’un transporteur artificiel d’oxygène en utilisant des nanoparticules de silice. Les chercheurs ont montré que l’adsorption de l’hémoglobine sur les nanoparticules permettait de préserver sa structure tétramérique en conditions physiologiques. De plus, les nanoparticules de silice jouent un rôle d’effecteur modéré en augmentant l’affinité de l’hémoglobine pour l’oxygène. Cette étude, publiée récemment dans Blood Advances, révèle que les nanoparticules de silice permettent de contrôler la structure et l’activité de l’hémoglobine humaine native HbA mais aussi de l’hémoglobine mutée HbS, ouvrant la voie au développement d’une nouvelle classe de transporteurs artificiels d’oxygène. Ces travaux sont particulièrement prometteurs pour le traitement des patients atteints de drépanocytose car la petite taille des nano-objets comparée à celle des globules rouges devrait permettre de contourner l’obstruction des tissus hypoxiques et même de la lever en oxygénant de nouveau les hématies bloquantes. De nouvelles études seront conduites prochainement pour tester leur efficacité in vivo. Contact : serge.pin@cea.fr
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March 3, 2018 12:10 PM
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Les nanomédecines rassemblent un ensemble d’applications médicales des nanosciences et nanotechnologies. Pour une utilisation clinique, la conformité des lots sur le plan de l’activité biologique et la sécurité du médicament doit être apportée par un processus de caractérisation rigoureux et conforme aux exigences de l’application envisagée. L’article de revue publié par des chercheurs de l’Institut Galien Paris-Sud (UMR UPSud/CNRS 8612, Faculté de Pharmacie, Châtenay-Malabry) dans le Journal of Controlled Release rapporte l’état actuel de la caractérisation des nanomédecines en contexte clinique et le mettent en perspective avec le degré d’exigence rencontré dans les processus biologiques contrôlant l’activité et la sécurité de ces dernières.
Les résultats de cette analyse sont discutés sur la base des caractérisations recommandées par les différentes agences en charge de la sécurité des médicaments et des possibilités méthodologiques réellement disponibles. La réflexion menée a fait ressortir l’existence de limites dans le processus de caractérisation des nanomédecines actuel et identifie des verrous méthodologiques à lever en vue d’obtenir une caractérisation plus précise des nanomédecines. De nouveaux horizons sont proposés pour lever ces limites. Les nouvelles méthodes mentionnées ouvrent la voie vers une caractérisation des nanomédecines en adéquation avec la précision mise en jeu dans les processus biologiques contrôlant l’activité et la sécurité de ces dernières. Cette revue rend compte de l’effort sur le volet de la caractérisation et d’une vision tournée vers les interactions avec les milieux biologiques à prendre en compte pour une translation en clinique plus aisée des nanomédecines.
Contact : christine.vauthier@u-psud.fr
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February 25, 2018 3:33 PM
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Petite, moyenne ou grande, la taille des bovins varie. Dans le cadre du consortium international « 1000 génomes bovins », des chercheurs de l’Inra (UMR Génétique animale et biologie intégrative, Inra, AgroParisTech, Jouy-en-Josas) et de l'Union des coopératives agricoles de sélection et reproduction animales Allice et leurs collègues étrangers ont exploré le déterminisme génétique de la stature des animaux, mettant en évidence sa complexité. En effet, au moins 163 régions génomiques sont impliquées dans le contrôle génétique de la taille des bovins, mais elles n’expliquent que 14 % de la variabilité de ce caractère. Ces résultats sont publiés dans la revue Nature Genetics le 19 février 2018.
Depuis 10 000 ans, les bovins accompagnent l’homme. De l’auroch sauvage, auquel Jules César prête « une taille un peu moindre que celle des éléphants », à la vache Dexter, tout juste 1 m au garrot, la stature des bovins a évolué sous l’effet de la génétique et de l’environnement. Dans le cadre du consortium international « 1000 génomes bovins » dont l’Inra est membre fondateur, des chercheurs de l’Inra et de l'Union des coopératives agricoles de sélection et reproduction animales Allice, en collaboration avec leurs collègues étrangers, ont exploré le déterminisme génétique de la taille des bovins. Grâce aux techniques les plus récentes de la génétique et de la génomique, ils ont analysé pas moins de 25 millions de variants génétiques, c’est-à-dire de mutations naturelles apparues au fil des générations, présents dans les génomes de 58 000 taureaux (Bos taurus) issus de 17 populations représentant sept races bovines. Les chercheurs ont ainsi mis en évidence 163 régions du génome bovin impliquées dans la variabilité de la stature des animaux et ont identifié dans chaque région, la plupart des gènes en cause. Au sein de ces régions, la majorité des mutations responsables de la variabilité de la taille sont localisées dans les parties non codantes des gènes et ont un rôle régulateur de l’expression des gènes. Une voie métabolique semble particulièrement concernée, celle de l’hormone de croissance, IGF2 (en anglais, insulin growth factor 2) et ce, même si ce gène ne porte pas lui-même de mutations qui affectent la taille. Une fraction significative des gènes impliqués dans la variabilité de la stature des bovins le sont également chez d’autres mammifères tels que l’homme ou encore le cheval. Parmi ces gènes, plusieurs, comme PLAG1 (en anglais, Pleomorphic adenoma gene 1) ou LCOR (en anglais, ligand corepressor gene) ainsi que les régions génomiques qui les entourent, ne présentent plus de variabilité dans certaines races, ce qui témoigne de l’importante pression de sélection qui s’est exercée au fil du temps à leur égard et donc sur la taille des animaux. Ces régions génomiques contribuent à expliquer la taille réduite d’animaux miniatures de races Angus, Hereford et Belted Galloway. Par contre, elles expliquent à peine 14 % de la variabilité observée de la taille de sept populations bovines de races Simmental, Limousine, Hereford, Charolaise, Angus et Brune Suisse. Cette étude de grande ampleur, forte de la mise en commun des ressources scientifiques des partenaires du consortium international « 1000 génomes bovins », révèle pour la première fois la complexité du déterminisme génétique de la stature des bovins. Cette complexité s’apparente à celle qui a été observée chez l’homme - les gènes mis en évidence n’expliquent que 10 à 20 % de la variabilité, à l’inverse du chien, chez lequel une dizaine de gènes expliquent la majorité de la variabilité, en particulier entre races.
Bouwman AC et al. Meta-analysis of genome-wide association studies for cattle stature identifies common genes that regulate body size in mammals. Nature Genetics (2018). DOI:10.1038/s41588-018-0056-5
Contact : didier.boichard@inra.fr
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February 22, 2018 3:17 AM
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C’est en couplant deux techniques de pointe mini-invasives, robot chirurgical Da Vinci Xi et endoscopie, que les chirurgiens de Gustave Roussy ont pu enlever une tumeur située dans le rhinopharynx d’un homme jeune de 28 ans. Prendre en étau la tumeur en intervenant par la bouche avec le robot et par le nez avec l’endoscopie a permis l’ablation de la tumeur difficilement accessible et d’éviter une opération beaucoup plus traumatisante. Fort de son expertise, et grâce au soutien de la Fondation Philanthropia, l’Institut poursuit l’exploration de nouvelles indications en chirurgie robotique pour offrir une meilleure prise en charge à ses patients.
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February 19, 2018 5:52 PM
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In the last years, the advent of novel sequencing techniques allowed the identification of thousands of RNAs that are expressed all along the genome that do not seem to code for proteins as usual mRNAs do (except few well characterized cases such as ribosomal and transfer RNAs). These noncoding RNAs, a kind of “dark matter” of the genome, have been linked to a wide range of regulatory mechanisms controlling protein-coding mRNA expression such as mRNA stability, translational repression or interactions with the transcriptional and chromatin machineries. Recently, a new link between noncoding RNA and mRNA splicing is emerging. Splicing is the process by which introns, noncoding segments of an mRNA, are removed from the initial transcript in order to obtain a mature mRNA able to be translated into a protein. In certain circumstances, splicing reactions can be modulated generating two or more mRNA isoforms from a single pre-mRNA by a process called alternative splicing. Then, alternative splicing can boost the plasticity of the eukaryotic proteome. In a recent review published in Nucleic Acids Research, Romero-Barrios and colleagues from IPS2 at Paris Saclay and IAL in Argentina, discuss recent discoveries about the different mechanisms by which long and small noncoding RNAs modulate alternative splicing. These analyses allowed them to classify these mechanisms according to the commonalities and singularities of their interaction with the splicing machineries, their direct association with pre-mRNAs, their roles in nuclear localization processes or their impact on chromatin conformation and epigenetic regulation of transcription. Hence, noncoding RNAs may fine-tune the splicing process to expand mRNA and consequently protein diversity in living organisms and can define novel biotechnological strategies to regulate gene expression in eukaryotes.
Contact : martin.crespi@ips2.universite-paris-saclay.fr
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February 18, 2018 5:26 PM
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En collaboration avec une équipe allemande de l'Université de Marburg, Pavel Müller et Klaus Brettel (I2BC@Saclay/SB2SM/CEA/Institut des sciences du vivant Frédéric Joliot) ont étudié les premières étapes de la photoactivation d'une photolyase classe II de l'archéobactérie Methanosarcina mazei par spectroscopie optique résolue en temps et ont découvert une particularité de cette classe de photolyases : la séparation photo-induite des charges est stabilisée par un cluster d'eau, un élément structurel conservé également chez les photolyases classe II de plantes et d'animaux. Lien vers article: http://pubs.rsc.org/en/Content/ArticleLanding/2018/SC/C7SC03969G#!divAbstract
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February 15, 2018 4:52 AM
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Les tauopathies constituent un groupe de maladies neurodégénératives caractérisées par l’hyperphosphorylation de la protéine Tau et son accumulation sous forme d’agrégats présents dans plusieurs types cellulaires. Parmi les différent types d’agrégats intracellulaires de Tau contenus dans les neurones, les dégénérescences neurofibrillaires (DNF) sont caractéristiques des lésions retrouvées chez les patients souffrant de la maladie d’Alzheimer (MA) et d’autres tauopathies pures telles que certaines démences fronto-temporales.
Parce que le nombre de DNF chez les patients corrèle fortement avec la mort neuronale et le déclin cognitif, on a longtemps pensé que ces formes très agrégées de Tau étaient à l’origine de la neurodégénérescence. Pourtant, mort neuronale et DNF n’apparaissent pas dans les mêmes zones du cerveau chez les patients souffrant de la MA. De plus, des études électrophysiologiques ont montré que les neurones porteurs de DNF dans des modèles de souris transgéniques fonctionnent encore en réseau et survivent à l’agrégation de Tau. Ainsi, l'hypothèse que des formes oligomériques solubles de Tau ayant un état d’agrégation intermédiaire pourraient être davantage toxiques que les DNF a été émise.
Pour élucider la toxicité des DNF in vivo, l'équipe de Karine Cambon (CEA/ FAR Institut François Jacob/ MIRCen, Fontenay aux Roses) a généré un modèle de tauopathie, appelé modèle « pro-agrégation » chez le rat qui génère un grand nombre de DNF dans l’hippocampe. Ce modèle, publié dans Brain ce mois-ci, est basé sur l’expression simultanée de la protéine Tau humaine sauvage et d’un peptide pro-agrégation via l’utilisation de vecteurs adéno-associés (AAV). Il est caractérisé par une forte hyperphosphorylation pathologique de la protéine Tau, la localisation aberrante de la protéine dans le soma et les dendrites neuronaux et la présence de nombreuses DNF argyrophylles dès un mois après l’injection du vecteur AAV, similaires aux lésions retrouvées chez les patients. En comptant le nombre de neurones CA1 de l’hippocampe, les chercheurs ont montré que la présence de DNF ne provoque pas de mort neuronale au moins jusqu’à 3 mois après injection. A l’inverse, la surexpression de la protéine Tau humaine sauvage seule provoque une mort neuronale importante de ces mêmes neurones, ainsi qu’une forte hyperphosphorylation de Tau mais cette fois, en l’absence totale de DNF.
In vivo les agrégats matures de Tau sembleraient donc être inoffensifs pour les neurones, au moins dans un premier temps, alors que les formes solubles, sans doute oligomériques, seraient les plus toxiques. Par ailleurs, l’étude montre que le nombre de DNF reflète de manière imparfaite la sévérité de la pathologie alors que l’hyperphosphorylation de Tau sur l’épitope reconnu par l’anticorps AT8 serait un bien meilleur index de neurodégénérescence. Une implication importante de cette étude est qu’il semblerait plus approprié de développer des traceurs d’imagerie et des agents thérapeutiques capables de cibler spécifiquement ces formes solubles de Tau plutôt que les DNF.
Contact : karine.cambon@cea.fr
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February 7, 2018 1:10 PM
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Les allergies médicamenteuses représentent un problème majeur de santé publique et la majorité est due à des antibiotiques tels que les bêta-lactamines. Les composés chimiques, tels que la benzylpenicilline (BP), sont des molécules de faible poids moléculaire qui ne peuvent être reconnus par le système immunitaire et ne peuvent donc pas déclencher une réponse immunitaire adaptative. Ainsi pour devenir immunogène, ces molécules se lient à des protéines telles que l’albumine humaine (HSA). Le complexe ainsi formé est internalisé par les cellules présentatrices d’antigène qui présentent ensuite des conjugués peptides-molécules, associés aux molécules HLA, aux lymphocytes T (LT). Dans une étude à paraitre dans Allergy, Marc Pallardy et son équipe à la Faculté de Pharmacie de Châtenay-Malabry (Unité INSERM/UPSud UMR-S 996, en collaboration avec l'uMR 8076 BioCIS CNRS/UPSud et le SIMOPRO du CEA de Saclay - LabEx LERMIT), apportent une compréhension des mécanismes de l’immunisation contre les médicaments et le rôle des LT dans le développement des allergies médicamenteuses. Les chercheurs ont mis en évidence l'existence d’un répertoire de LT naïfs CD4+ spécifiques du bioconjugué HSA-BP chez des donneurs sains ( http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/all.12173/abstract). Ensuite, ils se sont intéressés à l’identification des peptides haptenisés par la BP, issus de la HSA, et impliqués dans l’activation des LT naïfs ainsi que dans l’immunisation des patients allergiques. Leur stratégie a permis (1) l’identification des résidus lysine présents sur la HSA hapténisés par la BP par spectrométrie de masse, (2) la sélection par une approche in silico des peptides de 15-mer potentiellement immunogènes, (3) la synthèse orientée de ces peptides-BP à l’aide d’un monomère lysine-BP ( https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.bioconjchem.6b00393), (4) l’identification des épitopes reconnus par les LT naïfs de donneurs sains grâce à un modèle de co-culture autologue DC-LT, (5) la validation de deux épitopes situés sur les lysines 159 et 525 chez les patients allergiques aux pénicillines. D’une manière générale, ce projet a permis, d’une part, l’identification d’épitopes impliqués dans l’immunisation à la BP pouvant servir dans le développement d’un test à visée diagnostic et, d’autre part, d’établir une stratégie de prédiction de peptides potentiellement immunogènes. Contact : marc.pallardy@u-psud.fr
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February 2, 2018 1:03 PM
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L’autophagie est un processus vésiculaire qui permet à la cellule eucaryote de « faire le ménage en mangeant ses propres composants », c’est à dire de dégrader les compartiments cellulaires ou molécules altérés pour maintenir une homéostasie optimale. Chez les plantes, l’autophagie joue un rôle essentiel dans le recyclage nutritionnel. L’équipe SATURNE (sénescence, autophagie, recyclage nutritionnel et efficacité de l’utilisation de l’azote) de l’INRA de Versailles vient de montrer, dans une étude parue dans Journal of Experimental Botany, que l’autophagie participe à l’allocation des ressources du fruit vers la graine, au développement de l’embryon et à l’accumulation des protéines de réserve. Cette équipe a aussi, pour la première fois, réussi à mettre en évidence des autophagosomes dans l’embryon d’Arabidopsis (Figure 1).
Les graines issues du mutant atg5 présentent un fort taux d’arrêt de développement de l’embryon (entre 8 et 12 jours après fécondation), vraisemblablement dû à un défaut de transfert de nutriments, un brunissement accéléré des téguments et une accumulation précoce et différentielle de protéines de haut poids moléculaire (> 37kDa) par rapport à des graines sauvages. Par contre, la quantité des protéines de réserves (12S, globulines et 2S, albumines) de poids moléculaires < 37 kDa est réduite de 63% dans les graines mutantes par rapport aux sauvages.
Ces résultats conduisent l’équipe à proposer que l’autophagie ne serait pas simplement un processus de dégradation mais pourrait aussi jouer un rôle dans la maturation des précurseurs des protéines de réserve, soit directement par transport au sein des autophagosomes de Vacuolar Processing Enzymes (VPE) impliquées dans cette maturation, soit plus indirectement en contrôlant le taux de protéines oxydées qui pourraient affecter cette maturation ou le transport des précurseurs au sein des vacuoles de stockage de protéines (PSV pour Protein Storage Vacuole).
Contact : Michèle Reisdorf-Cren, MCU Université Versailles-St Quentin en Yvelines (michele.reisdorf-cren@uvsq.fr)
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January 24, 2018 5:58 PM
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Figure : Régulation du cycle infectieux de B. thuringiensis chez l’insecte Galleria mellonella.
Bacillus thuringiensis (Bt) est une bactérie entomopathogène utilisée comme biopesticide dans le monde entier depuis 50 ans, pour lutter contre les insectes ravageurs de cultures ou vecteurs de maladies. Son cycle de vie chez les larves d'insectes est régulé par des systèmes de quorum sensing (QS) de la famille RNPP. Après la toxémie provoquée par les toxines insecticides Cry, l'activation séquentielle de ces systèmes permet à Bt de déclencher un état de virulence (régulé par le système PlcR-PapR), puis un mode de vie nécrotrophe (régulé par le système NprR-NprX) pour assurer sa survie dans le cadavre de l’hôte, son engagement dans la sporulation et sa dissémination dans l’environnement. L’entrée en sporulation dépend de l’état de phosphorylation de Spo0A, le régulateur majeur de la sporulation, contrôlé par le système de QS Rap-Phr. Les protéines Rap sont des phosphatases dont l’activité réduit le niveau de phosphorylation de Spo0A et empêche ainsi l’entrée des bactéries en sporulation. Quand la densité bactérienne augmente, les peptides de signalisation Phr se fixent sur les protéines Rap, inhibent leur activité et restaurent la sporulation. Une étude du groupe de Didier Lereclus (Institut Micalis, INRA, AgroParisTech, Université Paris-Saclay, Jouy-en-Josas) publiée dans la revue Environmental Microbiology montre qu’un système rap-phr porté par un plasmide de Bt régule la sporulation des bactéries lorsque celles-ci se développent dans le cadavre de larves d’insectes infectées. C’est la première démonstration de l'implication in vivo d'un plasmide dans le contrôle de la sporulation chez les larves d'insectes. La présence de ce plasmide dans diverses souches de Bt reflète un rôle adaptatif important, assurant la survie et la dissémination des bactéries au sein leur niche écologique.
Contact : didier.lereclus@inra.fr
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