Life Sciences Université Paris-Saclay

La méthylation de l'ADN/H3K9 et la voie de répression par les protéines du groupe Polycomb (PcG)-H3K27me3 ont longtemps été considérées comme mutuellement exclusives et spécifiques aux éléments transposables (ET) et aux gènes, respectivement chez les mammifères, les plantes et les champignons. Cependant, H3K27me3 peut être recruté sur de nombreux éléments transposables en l'absence de la machinerie de méthylation de l'ADN/H3K9 et peut parfois coexister avec la méthylation de l'ADN.

Dans une étude parue dans Genome Biology, des chercheurs de l’équipe  « Epigenetic regulation of transposable elements in Arabidopsis » de l’I2BC (CNRS/CEA/UPsaclay, Gif-sur-Yvette), en collaboration avec l’unité Génétique Quantitative et Evolution - GQE (UPSaclay/CNRS/INRAE/AgroParisTech, Gif-sur-Yvette), l’Institut des Sciences des Plantes Paris-Saclay - IPS2 (CNRS/INRAE/UEVE/UParis/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) et une équipe autrichienne, montrent que les ET peuvent également être ciblés et réprimés par H3K27me3 dans les plantes Arabidopsis de type sauvage. Ces ET marqués par H3K27me3 ne comprennent pas seulement des reliques dégénérées mais aussi des copies apparemment intactes qui présentent les caractéristiques épigénétiques de gènes cibles de PcG ainsi qu'une régulation active par H3K27me3.

Les auteurs de l’étude montrent également que H3K27me3 peut être déposé sur des séquences d’ET transgéniques nouvellement insérées et d'une manière spécifique à l’ET ce qui indique que le silencing est déterminé en cis. Enfin, une comparaison des accessions naturelles d'Arabidopsis révèle l'existence d'une catégorie d’ET- baptisés « bifrons » - qui sont marqués par la méthylation de l'ADN ou par H3K27me3 en fonction de l'accession. Cette variation peut être liée à des caractéristiques intrinsèques de l'ET et à des facteurs agissant en trans, et révèle un changement de statut épigénétique au cours de la durée de vie de l'ET.

Cette étude met en lumière un mode alternatif de répression des ET associé à H3K27me3 au lieu de la méthylation de l'ADN chez les plantes à fleurs. Elle suggère également une permutation dynamique entre les deux marques épigénétiques à l’échelle de l'espèce, un nouveau paradigme qui pourrait s’étendre à d’autres eukaryotes multi-cellulaires.

-> Contact : angelique.deleris@i2bc.paris-saclay.fr

Dans une étude publiée dans Journal of Religion and Health, les scientifiques du du Laboratoire Anthropologie, Archéologie, Biologie - LAAB (UFR Simone Veil - santé UVSQ/UPSaclay, Montigny-Le-Bretonneux) et de l'Ecole Biblique de Jérusalem ont, après l'examen anthropologique et paléopathologique de squelettes de Qumran (Proche-Orient), mis en évidence des lésions osseuses qui pourraient être liées à une pratique intense de rituels juifs traditionnels au sein de cette communauté hyper-religieuse du Ier siècle de notre ère : inflammation chronique des conduits auditifs externes liée à des immersions fréquentes dans des bains sacrés (mikvé), et lésions ostéo-articulaires consécutives à des génuflexions et antéflexions intenses et répétées du tronc.

Cette étude jette un regard nouveau sur cette population auteur des Manuscrits de la Mer Morte et dont certains exégèses disent que le Christ était directement issu. L'étude se poursuit dans le cadre d'une thèse de sciences par Emma Conlon, sous la co-direction de Philippe Charlier (LAAB) et du père Jean-Baptiste Humbert (EBAJ).

-> Contact philippe.charlier@uvsq.fr

Des chercheurs de l’Institut Jean-Pierre Bourgin - Sciences du Végétal (IJPB) (INRAE/AgroParisTech/UPSaclay, Versailles) ont mis en évidence que la nutrition azotée des plantes impacte le processus de dégradation des pectines conduisant à la libération d’oligogalacturonides (OG), connus pour leur rôle d’éliciteurs des défenses, lors de l’attaque d’Arabidopsis thaliana par Botrytis cinerea, un champignon pathogène responsable de la pourriture grise.

Ils ont en effet montré que la quantité d’OG issue d’une activité pectine lyase (PNL) était positivement corrélée à la quantité d’azote apportée à la plante. Ils se sont ensuite concentrés sur l’étude de BcPNL1, qui est la PNL de B. cinerea la plus exprimée lors de l’infection. Via l’étude de mutants Bcpnl1, ils ont observé que BcPNL1 était non seulement impliqué dans la virulence du champignon mais également dans la germination des spores et l’activation des défenses de la plante hôte. De plus, ils ont montré que la forte expression des gènes de répression de l’acide jasmonique chez les plantes infectée cultivées sous forte nutrition azotée est abolie lorsque ces plantes sont infectées par les mutants Bcpnl1.

Ces données révèlent le lien qui existe entre la production d’OG issus de l’activité PNL et la surexpression des gènes répresseurs de l’acide jasmonique, contribuant ainsi à la susceptibilité accrue des plantes cultivées sous forte nutrition azotée. Ces résultats pourraient ouvrir la voie à de nouvelles stratégies qui réconcilieraient nutrition azotée et protection des plantes contre les phytopathogènes.

-> Contact : aline.voxeur@inrae.fr

Dans une étude publiée dans Journal of Biological Chemistry, les scientifiques de l’équipe Biologie Moléculaire des Pneumovirus au sein de l’unité Virologie et Immunologie Moléculaires – VIM (INRAE/UVSQ/UPSaclay, Jouy-en-Josas) ont identifié un mécanisme de régulation de conformation de la nucléoprotéine N du virus respiratoire syncytial (VRS), essentiel à sa réplication.

Le génome du VRS est un brin d’ARN non segmenté de polarité négative constitutivement encapsidé par la nucléoprotéine (N) virale. Ce complexe N-ARN forme la nucléocapside NC qui sert de matrice pour la transcription et la réplication du génome viral. Lors de l’infection, la présence d’une réserve de protéine N néosynthétisée monomérique et libre d’ARN (N0) est nécessaire pour l’encapsidation des nouveaux génomes viraux. La phosphoprotéine P du VRS joue le rôle de chaperon moléculaire afin de maintenir la forme N0, impliquant également un blocage du sillon d’interaction avec l’ARN par repliement du bras C-terminal de N. Toutefois l’instabilité de ce complexe N0-P suggère l’existence de mécanismes complémentaires régulant le maintien transitoire de la forme N0.

Dans cette étude, différentes modifications post-traductionnelles (PTM) spécifiques à la N0 ont été identifiées par analyses protéomiques. En combinant des approches de biologie cellulaire et de biochimie, et par la génération de mutants de N mimant la présence constitutive ou l’absence de phosphorylation, cette étude révèle une stabilisation de la forme N0 dépendant de la phosphorylation de la Tyrosine 88. D’un point de vue mécanistique, ces données mettent en évidence un troisième verrou permettant la régulation fine de la conformation de la N du VRS, essentielle au contrôle de l’encapsidation de nouveaux génomes viraux.

-> Contact : marie.galloux@inrae.fr

Dans une étude publiée dans NAR Genomics and Bioinformatics, une équipe de l'I2BC (CNRS/CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) propose une expérience de pensée, appelée le problème d'échecs NGS (Next Generation Sequencing), qui considère les données de séquençage comme une image superposée de plusieurs parties d'échecs indépendantes. Une approche plus réaliste de la dynamique des processus cellulaires au sein de chaque cellule qui peut ne pas suivre la même trajectoire temporelle, même pour une population cellulaire homogène. Ce point de vue révèle les limites des approches NGS d'analyse temporelle.

Lire la suite de l’Actu CEA-Joliot

-> Contact : julie.soutourina@cea.fr

Dans une étude publiée dans Nucleic Acid Therapeutics, l’équipe Biothérapie des maladies Neuromusculaires dirigée par Aurélie Goyenvalle au sein de l’Unité End:icap UMR-S 1179 (INSERM/UPSaclay/UVSQ, Montigny le Bretonneux) a démontré qu’une approche combinant un oligonucléotide antisens (ASO) et le 20-hydroxyecdysone (20-E) améliore significativement l'efficacité des thérapies de saut d'exon dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), en ciblant à la fois la restauration de la dystrophine et la physiopathologie musculaire.

La DMD est une maladie génétique sévère liée à l’X, causée par des mutations du gène DMD, entraînant une absence de dystrophine et une dégénérescence musculaire progressive. Les thérapies à base d’oligonucléotides antisens (ASO) sont prometteuses, mais leur efficacité clinique reste limitée. L'amélioration de la physiopathologie musculaire pourrait optimiser leur action, car la DMD est caractérisée par une inflammation chronique, une fibrose et un remplacement du tissu musculaire par du tissu adipeux.

Cette étude a évalué l’effet d’une combinaison thérapeutique chez des souris mdx, un modèle de la DMD, en associant un ASO ciblant l’exon 23 du gène Dmd, permettant de restaurer l’expression de dystrophine, avec le 20-hydroxyecdysone (20-E), un stéroïde aux propriétés anti-inflammatoires et antifibrotiques. Après 8 semaines de traitement, les deux approches ont restauré des niveaux similaires de dystrophine et amélioré la performance motrice (distance parcourue et vitesse maximale). Toutefois, seul le traitement combiné a renforcé la force musculaire spécifique et réduit la perte de force après une contraction excentrique.

Ces résultats suggèrent que l’ajout de 20-E pourrait optimiser l’efficacité des ASO en ciblant simultanément la restauration de la dystrophine et la physiopathologie musculaire, offrant ainsi un potentiel bénéfice clinique significatif qui justifie des recherches approfondies pour une application chez les patients atteints de DMD.

Légende Figure : Représentation de la perte de force après 10 contractions excentriques. Les résultats représentent la perte de force du tibial antérieur (TA) après des contractions excentriques chez les souris WT, PBS ou traitées avec la 20-E, les ASO ou le traitement combiné. Les résultats sont exprimés en pourcentage de perte comparé à la force produite au premier essai. (**p<0.01 ; ****p<0.0001, Two-way ANOVA).

-> Contact : aurelie.goyenvalle@uvsq.fr

Dans une étude récemment publiée dans Lancet Microbe, le Dr Benjamin Davido (hôpital Raymond Poincaré, AP-HP/UVSQ/UPSaclay, Garches) et ses collègues du Groupe Européen des Interactions Hôtes-Microbiote (ESGHAMI) ont présenté une analyse approfondie des moyens de cibler le microbiote intestinal afin de tenter de réduire le fardeau de la résistance aux antimicrobiens (RAM).

En effet, l’augmentation de la RAM représente un défi pour la santé publique car cette résistance compromet l’efficacité des antibiotiques et menace la gestion des maladies infectieuses. La colonisation intestinale par des bactéries multirésistantes (BMR), principalement les entérobactéries et les entérocoques résistants à la vancomycine, est associée à une morbi-mortalité et des coûts en Santé plus importants.

Dans ce contexte, le rôle du microbiome intestinal dans la lutte contre la colonisation par les BMR en prévention des infections à BMR est une piste intéressante. Des interventions innovantes comme la transplantation de microbiote fécal (TMF), les probiotiques, la phagothérapie, la décolonisation digestive antibiotique et les consortiums bactériens sont des options préventives ou thérapeutiques potentielles. Ces stratégies, qu'elles soient préventives ou thérapeutiques, sont évaluées à travers un prisme scientifique rigoureux pour déterminer leur efficacité. Le groupe ESGHAMI propose des recommandations spécifiques pour le secteur hospitalier et ambulatoire, soulignant l'importance de stratégies adaptées aux contextes cliniques variés.

-> Contact : benjamin.davido@aphp.fr

Dans une étude publiée dans Drug Testing and Analysis, les scientifiques du Laboratoire Anthropologie, Archéologie, Biologie - LAAB (UFR Simone Veil - santé UVSQ/UPSaclay, Montigny-Le-Bretonneux, Philippe Charlier) et du laboratoire de Toxicologie du CHU Raymond Poincaré (APHP/UVSQ/UPSaclay, Garches, Jean Claude Alvarez) ont analysé un ongle de Pablo Picasso coupé dans les années 1935/1940, et identifié les toxiques rentrant dans sa composition, correspondant à une exposition du vivant de l'artiste.

Outre du café (faible) et du tabac (très forte concentration), liés à sa consommation quotidienne, de l'atropine a été mise en évidence, dont on peut discuter l'origine (examen ophtalmologique ?) et les conséquences en terme de distorsion du regard. Cette étude entre en écho avec le livre publié par Philippe Charlier et Diana Widmaier-Picasso, petite-fille de l'artiste et co-autrice de l’étude, Picasso sorcier (Paris, Gallimard, 2022).

-> Contact : philippe.charlier@uvsq.fr

Les nanoparticules polymères biodégradables pour applications biomédicales sont exclusivement obtenues par la formulation de polymères dégradables pré-synthétisés, via des méthodes d'émulsification en présence du principe actif. Cependant, cette approche conduit à des nanoparticules très peu concentrées, avec de faibles taux de chargement en principes actifs, et dont le contenu est libéré de manière non contrôlée, ce qui induit des toxicités et réduit l'efficacité thérapeutique.

Dans une étude publiée dans Chemical Science, les scientifiques de l'Institut Galien Paris-Saclay (CNRS/UPSaclay, Orsay) ont mis au point un procédé de polymérisation dans l’eau permettant de synthétiser in situ des nanoparticules de prodrogues polymères dégradables présentant des concentrations et des taux de chargement en principes actif élevés. Cette nouvelle stratégie a été appliquée avec succès à deux principes actifs très utilisés en clinique, la gemcitabine et le paclitaxel. Ces nanoparticules de prodrogues polymères dégradables ont montré une cytotoxicité significative sur un modèle cellulaire de cancer du poumon et une dégradation hydrolytique importante.

Cette nouvelle approche pourrait donc pallier les limitations des nanoparticules polymères traditionnelles.

-> Contact : julien.nicolas@universite-paris-saclay.fr

Une équipe de l’Institut de Chimie Physique - ICP (CNRS/UPSaclay, Orsay) et de l’Institut de chimie moléculaire et des matériaux d’Orsay - ICMMO (CNRS/Université Paris Saclay, Orsay), en étroite collaboration avec l’Institut rayonnement-matière de Saclay (CEA), l’Institut de biologie intégrative de la cellule- I2BC (CNRS/CEA/Université Paris-Saclay, Gif-sur-Yvette) et l’Institut de physique et chimie des matériaux de Strasbourg (CNRS/Université de Strasbourg), a découvert que de minuscules particules de polypyrrole, un polymère organique, peuvent capter la lumière visible pour oxyder l’eau et produire de l’oxygène.

Cette avancée, publiée dans Small, ouvre des perspectives pour développer des matériaux durables dans la quête d’énergie propre et renouvelable.

Lire la suite de l’Actu CNRS

-> Contact : winfried.leibl@cea.fr / hynd.remita@universite-paris-saclay.fr / ally.aukauloo@universite-paris-saclay.fr

Une étude récente publiée dans Canadian Journal of Cardiology, réalisée au Collège de France (INSERM/CNRS), au SIMoS (CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) et aux Universités Sorbonne/Créteil/Strasbourg, a exploré le potentiel thérapeutique du LIT01-196, un analogue de l’apéline-17 métaboliquement stable, dans un modèle murin d’infarctus du myocarde (IM). Deux jours après l’IM, le LIT01-196 (9 mg/kg) a été administré quotidiennement chez la souris pendant quatre semaines.

Les résultats ont révélé que le LIT01-196 améliorait de manière significative la fonction cardiaque, avec une augmentation de la fraction d’éjection du ventricule gauche (VG) et de la fraction de raccourcissement, reflétant une meilleure performance systolique. Le traitement a également limité la dilatation du VG et préservé l’épaisseur de la paroi postérieure, suggérant une réduction des processus de remodelage pathologique, associé au développement de l’insuffisance cardiaque (IC). Par ailleurs, le LIT01-196 a diminué considérablement la fibrose myocardique, un facteur clé dans l’altération de la fonction cardiaque et la rigidité ventriculaire.

Sur le plan moléculaire, l’analyse a montré une activation de l’ATPase Ca2+-2 (SERCA2) cardiaque et une phosphorylation accrue du phospholambane, ce qui améliore la contractilité et la relaxation cardiaque. De plus, le LIT01-196 a augmenté la densité vasculaire dans la zone limitrophe de l'infarctus, améliorant l'apport en oxygène et nutriments au myocarde et favorisant la réparation tissulaire. Ce traitement a permis d'obtenir ces effets bénéfiques sans induire d’hypotension, un avantage essentiel pour la gestion de l’IC.

Si ces résultats se confirment dans des essais cliniques chez l’homme, les analogues de l’apéline métaboliquement stables pourraient représenter une nouvelle avancée thérapeutique pour la prise en charge de millions de patients souffrant d’IC post IM.

Lire également l’Actu de la Fondation Recherche Cardio-Vasculaire

-> Contact : c.llorens-cortes@college-de-france.fr / catherine.llorenscortes@cea.fr

Dans une étude publiée dans Communications Biology, les scientifiques du laboratoire Structure et Activité des Biomolécules Normales et Pathologiques (SABNP, UMR-S 1204 Inserm.UEVE/UPSaclay, Evry) et de deux biothech françaises (Synsight et 4P-Pharma) ont étudié le rôle de la phosphorylation du domaine C-terminal (CTD) de la protéine TDP-43, site de plusieurs mutations pathologiques, sur la localisation subcellulaire et son impact son agrégation.

Au cours de ce travail, il a été montré que la phosphorylation du domaine CTD empêche le recrutement de TDP-43 dans les granules de stress riches en ARNm uniquement dans des conditions de stress aigues en raison d'une faible affinité pour l'ARNm, mais pas dans des conditions de stress léger. En outre, l'auto-assemblage du domaine CTD est régulé négativement par la phosphorylation dans le cytoplasme, ce qui favorise l'importation nucléaire de TDP-43.

Il a été proposé un schéma du lien entre la phosphorylation du domaine CTD de TDP-43 et sa localisation subcellulaire. Ainsi, l'état hypo-phosphorylé de TDP-43 favorise sa rétention cytoplasmique avec des condensats cytoplasmiques comme observé dans le cas du mutant hypo-phosphorylé ou en présence d'inhibiteurs de protéines kinases. En effet, l'hypo-phosphorylation de TDP-43 dans le cytoplasme régule positivement son auto-assemblage ce qui entrave l'importation de TDP-43 cytoplasmique vers le noyau conduisant à la déplétion nucléaire de TDP-43. En revanche, comme observé pour le mutant hyper-phosphorylé ainsi qu'en présence d'inhibiteurs de phosphatases, TDP-43 phosphorylée est enrichie dans le noyau.

Les auteurs de l’étude proposent que la réduction de l'auto-assemblage de domaine CTD de TDP-43 dans le cytoplasme pourrait être une stratégie intéressante pour inverser la déplétion nucléaire de TDP-43 dans les maladies neurodégénératives.

-> Contact : ahmed.bouhss@univ-evry.fr

Dans une étude publiée dans American Journal of Physiology - Heart and Circulatory Physiology, des chercheurs de l’Université Comenius (Bratislava, SLovaquie), du Centre de mathématiques appliquées Borelli (CNRS/ENS Paris-Saclay/UPSaclay/UParis-Cité/Inserm/Service de santé des armées) et du Laboratoire de Signalisation et physiopathologie cardiovasculaire (UMR-S 1180 INSERM/UPSaclay, Orsay) ont analysé le rôle des cholinestérases (ChE) dans la physiologie cardiaque. Ces enzymes, connues pour leur implication dans le système nerveux, pourraient jouer un rôle clé dans la régulation du rythme cardiaque et des réponses aux traitements cholinergiques.

L’étude a révélé une distribution spécifique des ChE dans le cœur : l’acétylcholinestérase (AChE) est principalement localisée dans les oreillettes et l’épicarde, où elle est ancrée par PRiMA ou le collagène Q. La butyrylcholinestérase (BChE), plus abondante, se retrouve majoritairement sous forme soluble dans les ventricules.

Des expériences menées sur des souris génétiquement modifiées ont montré que l’absence d’AChE ancrée réduit la modulation du rythme cardiaque par les inhibiteurs de ChE. En revanche, la suppression de BChE entraîne une hypersensibilité à ces inhibiteurs, suggérant un rôle modulateur de cette enzyme sur la transmission cholinergique.

L’impact de ces enzymes sur la réponse du cœur aux stimuli β-adrénergiques et cholinergiques met en lumière leur potentiel en tant que cibles thérapeutiques.

-> Contact: rodolphe.fischmeister@inserm.fr

Environ 2 550 nouveaux cas de cancers sont diagnostiqués par an chez les enfants, et leur survie est maintenant de plus de 80% en raison des progrès réalisées dans la prise en charge de la maladie. Chez ces patients traités par chimiothérapie et/ou radiothérapie, l’infertilité est un des effets secondaires majeurs altérant significativement la qualité de vie après guérison. Chez le garçon, elle est liée à l’atteinte et la déplétion, par les traitements gonadotoxiques du stock de cellules souches spermatogoniales (SSCs) présentes dans le testicule dès la naissance et fondatrices de la spermatogenèse à la puberté.

Dans une étude publiée dans Cellular and Molecular Life Sciences, les scientifiques du Laboratoire des Cellules Souches Germinales de l’UMR Stabilité Génétique Cellules Souches et Radiations (UParis/UPSaclay/Inserm/iRCM/IBFJ/CEA, Fontenay-aux-Roses), ont caractérisé ces SSCs humaines par cytométrie en flux spectrale à l’aide d’un panel de 16 marqueurs cellulaires. Ce panel 16-couleurs a permis d'identifier une population de SSCs présentant le phénotype β2M-CD51/61-ITGA6+ SSEA4+ TSPAN33+THY1+ CD9med EPCAMmed CD155+CD148+ CD47highCD7high, dont le profil est similaire à l’état le plus primitif jusqu’ici décrit par les approches sc-RNAseq. Cette étude permet de mieux définir la hiérarchie des évènements dans les compartiments souches et progéniteurs de la spermatogenèse humaine.

Ces travaux devraient contribuer à évaluer le potentiel de régénération de ces cellules afin d’élaborer de nouvelles stratégies de thérapie cellulaire, comme la transplantation testiculaire, dans le cadre de la prise en charge des patients pour une préservation de la fertilité.

Légende Figure : Analyse par réduction de dimension des données du panel16-C. (A et B) Analyse UMAP du panel 16-C des cellules testiculaires humaines, les différentes populations de cellules testiculaires sont indiquées sur la UMAP : spermatogonies primitives, spermatogonies en différenciation, spermatocytes I (SPI), spermatocytes II (SPII), spermatides (Sd), et cellules somatiques. (C) Analyse UMAP focalisée sur la population de cellules souches spermatogoniales β2M-CD51/CD61-ITGA6+THY1+.

-> Contact: pierre.fouchet@cea.fr

Dans une étude publiée dans Journal of Hypertension, les scientifiques de l’UMS 011 (INSERM/UVSQ/UPSaclay) et du Centre de diagnostic et de thérapeutique de l’Hôtel-Dieu ont étudié la survenue de l’hypertension artérielle à partir des données de la cohorte CONSTANCES. L’objectif était de mieux comprendre son incidence en France, d’affiner l’identification des groupes à risque et d’évaluer des leviers de prévention bien établis.

L’étude a suivi 11 112 adultes initialement non hypertendus sur une période moyenne de 5,2 ans. Les résultats montrent que 17,4% des participants ont développé une hypertension, soit un taux d’incidence annuel de 3,4 nouveaux cas pour 100 personnes.

Pour affiner l’identification des groupes à risque, un modèle de prédiction basé sur l’intelligence artificielle a été développé en intégrant 35 facteurs de risque d’hypertension (âge, sexe, Indice de masse corporelle [IMC], glycémie, pression artérielle, etc.). L’analyse a révélé qu’un modèle utilisant uniquement la pression artérielle systolique (PAS) initiale était aussi performant pour prédire l’hypertension à 5 ans que des modèles plus complexes. Un seuil de PAS initiale à 130 mmHg permettrait de prédire 70% des nouveaux cas.

Enfin, l’étude met en évidence l’importance potentielle de la prévention : une réduction d’un point d’IMC diminuerait le risque d’hypertension artérielle de 16%, indépendamment de l’IMC et de la PAS initiaux.

Ces résultats apportent de nouvelles données originales sur l’incidence de l’hypertension en France et soulignent l’intérêt d’un dépistage régulier chez les personnes ayant une PAS à 130 mmHg, ainsi que de mesures préventives comme la réduction de l’IMC.

Légende Figure : Les bénéfices de la réduction de l’IMC dans les deux groupes de pression artérielle systolique - ceux en dessous de 130 mmHg et ceux à 130 mmHg ou plus. SBPV1_130 : Pression artérielle systolique à la visite 1 (0 = inférieure à 130 mmHg, 1 = supérieure ou égale à 130 mmHg). Une réduction d’un point de l’IMC entre la visite 1 et la visite 2 est associée à une diminution de 16% du risque de développer une hypertension (OR=0,84 [IC-95% 0,80-0,88], p<0,0001).

-> Contact : sofiane.kab@inserm.fr

La perte de dystrophine neuronale (Dp427) dans la myopathie de Duchenne (DMD) est associée à une hyperréactivité au stress, décrite chez le patient DMD et dans plusieurs modèles animaux de cette pathologie. Bien que des évidences indirectes suggèrent une implication de l’amygdale, les régions cérébrales impliquées dans ce phénotype n’ont pas été clairement identifiées.

Dans un article publié dans Neurobiology of Disease, l’équipe de Cyrille Vaillend de NeuroPSI (CNRS/UPSaclay, Gif-sur-Yvette), en collaboration avec des chercheurs de BioMaps (SHFJ, UMR CEA/CNRS/Inserm/UPSaclay, Orsay) et du CHU de Montpellier, a mis en évidence les bases neurales de ce phénotype à l’aide d’une approche d’imagerie fonctionnelle micro-PET chez la souris mdx déficiente en Dp427.

L’absorption du glucose ([18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose) a été mesurée dans 12 structures cérébrales en réponse à un stress chez les souris mdx. Comparées aux souris contrôles et à des mesures en condition basale, les souris mdx ont présenté un hypométabolisme cérébral global suite au stress. Des corrélations anormales entre réponse comportementale et réponse métabolique ont été observées dans les régions cérébrales qui constituent le circuit de la peur, ainsi que des modifications de connectivité entre l’hypothalamus et plusieurs structures sous corticales.

Cette étude révèle donc que l’hyperréactivité au stress dans la DMD est associée à une activation anormale du circuit de la peur et une dérégulation d'une voie dépendante de l'hypothalamus.

-> Contact : cyrille.vaillend@universite-paris-saclay.fr

Les lymphocytes T jouent un rôle primordial dans le control de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine-1 (VIH-1). L’activation de ces lymphocytes passe par la reconnaissance de peptides viraux, appelés aussi antigènes, présentés à la surface des cellules infectées par le biais des molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH). Il est couramment admis que les antigènes proviennent uniquement des protéines canoniques du VIH-1.

Dans un étude publiée dans Nature Communications, en utilisant le profilage des ribosomes (RiboSeq), les équipes de l’I2BC (CNRS/CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) ont défini le translatome du VIH-1 dans les cellules T CD4+ infectées. Cette approche a permis d’identifier de manière systématique les séquences d'ARNm viraux activement traduites dans les cellules infectées. Elle démontre que le génome du VIH-1 héberge une centaine de cadres alternatifs de lecture (ARF) situés soit en 5’UTR des gènes codant pour les protéines virales classiques soit chevauchants ces gènes canoniques du VIH.

En utilisant: 1/ la détection des lymphocytes T spécifiques des peptides dérivés d’ARFs dans les PBMC de personnes vivant avec le VIH-1 et 2/ l'isolement direct des peptides dérivés d’ARFs liés aux molécules du CMH à l'aide d'immunopeptidomiques basées sur la spectrométrie de masse, les auteurs démontrent que les ARFs du VIH-1 codent de nouveaux antigènes viraux capables d'induire des réponses puissantes des lymphocytes T. Ces résultats élargissent le spectre des antigènes du VIH qui pourraient être utilisés à la conception de vaccins. Ils pourraient également révéler l’existence de microprotéines ou de pseudogènes du VIH-1.

Cette étude est le fruit du travail de deux équipes de l’I2BC aux expertises complémentaires l’une portée par Olivier Namy spécialiste de la traduction des protéines et la seconde par Arnaud Moris, virologue et spécialiste de la réponse immune dirigé contre le VIH-1. Il s’agit également d’une collaboration impliquant des équipes de chercheurs et cliniciens français, dont Olivier Lambotte (UMR-S 1184, IMVA-HB, Center for Immunology of Viral Infections and Autoimmune Diseases, INSERM/CEA/UPSaclay, Le Kremlin Bicêtre) et l’Université de Tübingen en Allemagne.

Illustration : Sonhita Chakraborty

-> Contact : arnaud.moris@i2bc.paris-saclay.fr / olivier.namy@i2bc.paris-saclay.fr

Mycobacterium abscessus est un pathogène opportuniste responsable, entre autres, d’infections pulmonaires sévères chez les personnes atteintes de mucoviscidose. Dans un article publié, dans Scientific Reports, Sébastien Szuplewski du Laboratoire de Génétique et Biologie Cellulaire – LGBC (UVSQ, Versailles) et ses collaborateurs de l'équipe EPIM de l'UMR 1173 Infection et Inflammation, UVSQ/INSERM, utilisent l’organisme Drosophila melanogaster pour modéliser les infections par cette mycobactérie.

Les auteurs rapportent les conséquences d’une infection systémique sur l’intestin moyen, un modèle d’homéostasie tissulaire dépendante de cellules souches. Cet organe est un monoépithélium composé de cellules différenciées (les entérocytes, les plus nombreuses et à fonction d’absorption, et les cellules entéro-endocrines), de leurs précurseurs et des cellules souches intestinales.

Les auteurs ont observé chez les mouches infectées par M. abscessus une augmentation de la différenciation des entérocytes, qui est délétère car son inhibition augmente leur survie. Cette différenciation serait induite par la sécrétion de cytokines par les phagocytes, qui activent la voie JAK/STAT dans les cellules souches intestinales. En effet, la réduction des transcrits des phagocytes codant les cytokines ou celle des transcrits des cellules souches codant les composants de cette voie de signalisation résulte en une meilleure survie des mouches infectées. Outre cette réponse délétère à distance, les scientifiques ont également observé une réponse locale, consistant en une production d’espèces activées de l’oxygène par la DUOX (dual oxydase) des entérocytes, qui est également préjudiciable aux mouches infectées.

Ce travail illustre la capacité M. abscessus à induire des réponses physiologiques exacerbées qui contribuent à sa pathogénicité.

-> Contact : sebastien.szuplewski@uvsq.fr

Dans une étude publiée dans Journal for ImmunoTherapy of Cancer coordonnée par Angelo Paci (Service de Pharmacologie - Gustave Roussy ; Chaire de Pharmacocinétique – Pharmacie clinique, Faculté de Pharmacie UPSaclay, Orsay), des biologistes et des cliniciens de Gustave Roussy ont étudié la relation entre les concentrations plasmatiques de nivolumab, inhibiteur du point de contrôle immunitaire ciblant PD-1, et la survie globale chez des patients atteints d'un carcinome à cellules rénales. Ils ont développé un nouveau modèle pharmacocinétique de population à partir des données de patients traités par nivolumab dans le cadre des essais NIVIPIT et NIVOREN. Ce modèle a permis d'identifier la clairance et la concentration plasmatique du nivolumab comme des facteurs prédictifs de la survie globale.

Les résultats, obtenus grâce à une méthode LC-MS/MS validée, montrent que les patients présentant une clairance initiale du nivolumab inférieure à 6 mL/h avaient une survie significativement plus longue. Inversement, une concentration plasmatique au cycle 3 inférieure à 48 µg/mL était associée à une survie plus courte.

Ces résultats suggèrent que ces paramètres pharmacocinétiques pourraient potentiellement être utilisés pour prédire la réponse au nivolumab chez les patients atteints de carcinome à cellules rénales et, à terme, guider les ajustements posologiques pour améliorer l'efficacité de ces traitements.

-> Contact : angelo.paci@gustaveroussy.fr

Une étude internationale, menée par l’équipe d’oncologie thoracique de Gustave Roussy et publiée dans Clinical Cancer Research, met en avant le volume métabolique tumoral total (tMTV) comme biomarqueur prédictif pour l’immunothérapie comme traitement des patients avec un cancer du poumon non à petites cellules métastatique. Évalué par tomographie par émission de positons couplée à un scanner (PET/CT) au 18F-FDG, le tMTV pourrait guider les choix thérapeutiques, notamment l’utilisation d’inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICB).

L’étude a analysé 518 patients répartis en trois groupes : ICB seul, ICB associé à une chimiothérapie, et chimiothérapie seule. Un tMTV élevé (≥99 cm³) est lié à une survie globale réduite avec ICB seul (11,4 vs 29,6 mois, p<0,0012). Cette corrélation n’est pas retrouvée dans les traitements combinant ICB et chimiothérapie. Les analyses biologiques révèlent que l’impact négatif d’un tMTV élevé est associé à une inflammation systémique, une instabilité génomique et une suppression immunitaire, impliquant des cytokines comme IL-8, LIF et CSF-1.

Les résultats indiquent qu’une stratégie combinée chimiothérapie-ICB améliore la survie des patients ayant un tMTV élevé et une expression de PD-L1 ≥1 %. Le tMTV, évalué par FDG-PET/CT, apparaît ainsi comme un outil précieux pour adapter les traitements dans les NSCLC métastatiques. Ce biomarqueur pourrait améliorer la prise en charge en oncologie thoracique, en optimisant les stratégies thérapeutiques et les résultats cliniques.

-> Contact : camilo.garcia@gustaveroussy.fr

Mycobacterium tuberculosis , comme toutes les Mycobactériales, possède une enveloppe atypique composée de deux membranes distinctes, la membrane interne et la membrane externe. Cette dernière, appelée mycomembrane, est composée d'acides gras atypiques α-ramifiés et β-hydroxylés, les acides mycoliques, qu’on retrouve liés soit à un polymère d’arabinogalactane soit au trehalose pour former du monomycolate (TMM) et du dimycolate de trehalose (TDM). Récemment, il a été démontré que certaines protéines de la mycomembrane sont modifiées de manière covalente par des acides mycoliques dans l'organisme modèle Corynebacterium glutamicum. Cette modification post-traductionnelle, qui requiert la mycoloyltransférase MytC, représente le premier exemple d'O-acylation de protéine chez les procaryotes.

Dans une étude publiée dans Journal of Biological Chemistry, 3 équipes de l'université Paris Saclay de l’Institut de biologie intégrative de la cellule- I2BC (CNRS/CEA/Université Paris-Saclay, Gif-sur-Yvette, Nicolas Bayan et Herman Van Tilbeurgh) et de l’Institut de chimie moléculaire et des matériaux d’Orsay - ICMMO (CNRS/Université Paris Saclay, Orsay, Dominique Guianvarc'h) ont réussi à reconstituer in vitro la mycoloylation de la porine PorA par MytC et à en étudier la spécificité grâce à la conception et la synthèse d'analogues du TMM. Ils ont également résolu la structure de la forme "mycoloyl-enzyme" de MytC. Cette structure permet de décrire pour la première fois l’intermédiaire réactionnel d’une mycoloyltransférase et sa comparaison avec la structure de l’apoenzyme permet de mettre en lumière les changements conformationnels de MytC au cours du cycle réactionnel ce qui ouvre la voie à une meilleure compréhension du mécanisme catalytique de tous les membres de la famille des mycoloyltransférases, y compris les Antigen85, enzymes essentielles à la synthèse de la mycomembrane chez M. tuberculosis.

-> Contact : florence.constantinesco@i2bc.paris-saclay.fr

Les chercheurs du service de réanimation néonatale du groupe hospitalier APHP-Université Paris Saclay, hôpital Antoine Béclère, dirigé par le Professeur Daniele De Luca, membre de l’UMR-S 999 « Hypertension pulmonaire : physiopathologie et innovation thérapeutique » (INSERM/UPSaclay), dans une mise au point, ont clarifié les mécanismes physiopathologiques de la tachypnée transitoire (TTN).

Cette maladie est la forme la plus commune d’insuffisance respiratoire du nouveau-né, bien qu’elle ait une mortalité pratiquement nulle, elle touche un grand nombre d’enfants avec des conséquences importantes en termes de santé publique. En effet, les cas de TTN « embolisent » les places de réanimation néonatale qui ne sont jamais suffisantes, notamment pendant l’hiver, pour les épidémies de virus respiratoires. Il est donc capital de bien comprendre la physiopathologie de la TTN et quelles sont les interventions qui peuvent réduire les nécessités réanimatoires bien que peu d’essais cliniques ont été conduits à cause de la bénignité de la maladie.

Dans l’article publié dans European Respiratory Review, les chercheurs montrent des exemples très concrets et des données produites avec des techniques de monitorage avancées (telles que l’échographie pulmonaire quantitative et la cardiométrie électrique) qui montrent comment l’eau s’accumule dans les poumons des bébés avec TTN, et comment faire un diagnostic précis. Ensuite les chercheurs méta-analysent les données disponibles et identifient les interventions thérapeutiques capables de raccourcir les hospitalisations en réa avec un bénéfice en termes de santé publique. Notamment la CPAP précoce, le salbutamol nébulisé et une restriction hydrique modérée peuvent réduire les nécessités d’hospitalisations en réa avec une diminution des coûts qui peut dépasser les dix millions d’euros par an.

-> Contact : daniele.de-luca@universite-paris-saclay.fr

Dans une étude parue dans British Journal of Cancer Reports, une équipe du SPI/DMTS (CEA/INRAE/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) a étudié l’efficacité antitumorale d’un anticorps chimérique, le Rendomab B49 (xiRB49), conjugué à une cytotoxine, la monométhyl auristatine E (MMAE) constituant l’ADC xiRB49-MMAE.

Ciblant le récepteur B des endothélines (ETB), récepteur couplé aux protéines G, dont l’expression est surexprimée dans de nombreux cancers, le xiRB49 présente des caractéristiques remarquables. En effet, outre sa grande affinité pour ETB, il se fixe préférentiellement sur la conformation activée de ce dernier induite par la liaison de son ligand : l’endothéline 1 (ET-1). Dans les cancers pour lesquels l’axe endothéline est dérégulé, le microenvironnement tumoral est riche en ET-1. A la différence des antagonistes de ETB évalués dans de nombreux essais cliniques en oncologie dont les résultats ont été décevants, la fixation du xiRB49 sur ce récepteur n’est pas déplacée par des concentrations élevées d’ET-1.

Dans cet article, les auteurs montrent que cet ADC s’est révélé extrêmement efficace pour bloquer la progression d’un mélanome dans un modèle préclinique et que son utilisation en immunohistochimie, sur des biopsies de patients, pourrait également permettre de stratifier les malades éligibles à ce traitement.

Cet anticorps breveté est licencié à Skymab Biotherapeutics, une spin-off du CEA, qui assure son développement pour une utilisation en clinique.

-> Contact : didier.boquet@cea.fr

La polyarthrite rhumatoïde est une maladie complexe caractérisée par des douleurs articulaires, des raideurs, des gonflements et une synovite chronique, résultant de l'interaction dysrégulée entre les synoviocytes et les cellules immunitaires. Son étiologie incertaine rend difficile la recherche d'un remède. Le concept de jumeaux numériques, utilisé en ingénierie, peut être appliqué aux soins de santé pour améliorer le diagnostic et le traitement de maladies complexes comme la polyarthrite rhumatoïde. 

Deux chercheuses de l’Université de Paris Saclay (Evry, Genopole, INRIA Saclay), Anna Niarakis (PU) et Naouel Zerrouk (PhD) (Evry, Genopole), en collaboration avec Franck Augé (SANOFI Aventis R&D) via un contrat CIFRE, ouvrent la voie vers un jumeau numérique de l'articulation arthritique en construisant une grande carte modulaire des réactions biochimiques des interactions intra- et intercellulaires. Ce réseau, comprenant plus de 1000 biomolécules, est ensuite converti en l'un des plus grands modèles booléens exécutables pour les systèmes biologiques à ce jour.

Validé par les connaissances existantes et les données d'expression génique, le modèle est utilisé pour explorer les traitements actuels et identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour la polyarthrite rhumatoïde.

Ce travail est publié sur Nature Digital Medicine.

-> Contact : anna.niarakis@inria.fr

Dans une étude publiée dans les Annales Pharmaceutiques Françaises (organe de l'Académie Nationale de Pharmacie), les scientifiques du Laboratoire Anthropologie, Archéologie, Biologie - LAAB (UFR Simone Veil - santé UVSQ/UPSaclay, Montigny-Le-Bretonneux) présentent les résultats de l’étude chimique de résidus de pipes retrouvés dans le cadre d’une mission archéologique (mission AROMA : Archéologie de l’exercice du pouvoir royal et magico-religieux) dans les palais royaux d’Abomey (Bénin), datant du XVIIe–XIXe siècle.

La recherche de nombreux produits a été effectuée (essentiellement du tabac, du cannabis) mais n’a mis en évidence que la présence de résidus de caféine. Ce résultat est discuté et comparé aux notions de terrain et notamment aux enquêtes ethnologiques où le café était consommé à l’ancienne, fumé dans une pipe (partie périphérique ou coque, et non le grain lui-même ou les feuilles).

Cette étude démontre que de plus en plus, la chimie moléculaire et la pharmacologie viennent compléter les études classiques dans le domaine de l’archéologie.

-> Contact : philippe.charlier@uvsq.fr