Life Sciences Université Paris-Saclay

En 2023, la Société Française de Radiologie, la Société Française d’Imagerie Abdominale et Digestive, ainsi que CentraleSupélec ont lancé leur 14ème data challenge pendant les Journées Francophones de Radiologie (JFRs), marquant une nouvelle avancée dans l'utilisation de l'intelligence artificielle (IA) en radiologie. Ce défi ambitieux avait pour objectif de détecter des nodules pancréatiques et de prédire leur malignité à partir de plus de 1000 scanners abdominaux anonymisés, provenant de 18 centres de santé français.

Le cancer du pancréas, troisième cause de décès par cancer, est l'un des plus meurtriers avec un taux de survie à cinq ans de seulement 7 à 8%. Souvent détecté tardivement en raison de symptômes discrets, la détection précoce de petites tumeurs, principalement par scanners abdominaux, est cruciale pour améliorer les chances de survie.

Les participants étaient réunis en équipes composées de radiologues, data scientists et ingénieurs. Les scanners ont été classés en trois catégories : absence de lésion, masse bénigne ou tumeur maligne. Malgré la difficulté particulière à différencier les lésions bénignes des tumeurs malignes, certaines équipes ont réussi à obtenir de très bons scores.

Ce défi confirme que l'intégration de l'IA dans la détection des lésions pancréatiques est non seulement possible mais aussi prometteuse. Cependant, des efforts supplémentaires seront nécessaires pour distinguer avec précision les différents types de lésions.

Photo : Nathalie Lassau, Professeure des universités-praticienne hospitalier de l'Université Paris-Saclay en radiologie à l’Institut Gustave Roussy et directrice adjointe du Laboratoire d'imagerie biomédicale multimodale Paris Saclay BioMaps (CEA/CNRS UMR9011/Inserm UMR1281/UPSaclay, Orsay), présentant les résultats de l’étude publiée dans Diagnostic and Interventional Imaging.

Contact : theodoreaouad@gmail.com

Les études épidémiologiques sur la relation entre l’indice de masse corporelle (IMC) et la maladie de Parkinson (MP) ont montré des résultats divergents. L’une des explications possibles est un biais de causalité inverse, lié à la perte de poids qui peut précéder la MP de nombreuses années avant le diagnostic.

La randomisation mendélienne (RM) est une approche d’inférence causale permettant de s’affranchir des biais de confusion non mesurée et de causalité inverse sous certaines hypothèses d’application. Elle consiste à utiliser des polymorphismes génétiques (ou SNP) fortement associés à une exposition (ici l’IMC), pour estimer l’association non biaisée entre cette exposition et une maladie (ici la MP). La pléiotropie représente l’une des principales limites de cette approche et des méthodes statistiques dites robustes ont été développées pour estimer des associations non biaisées par la pléiotropie. Il est aussi possible de réaliser une analyse permettant d’étudier la relation bidirectionnelle entre une exposition et une maladie (Figure).

Dans le cadre du consortium international Courage-PD et de sa thèse d’épidémiologie sous la direction de Alexis Elbaz (équipe Exposome, hérédité, cancer et santé, UMR-S 1018 CESP Inserm/UVSQ/UPSaclay, Villejuif), Cloé Domenighetti a réalisé une analyse par RM à deux échantillons pour étudier la relation bidirectionnelle entre l’IMC et la MP dont les résultats ont été publiés dans Neurology. Pour étudier l’effet de l’IMC génétiquement prédit sur la MP, les auteurs ont réalisé une RM à deux échantillons en utilisant 501 SNPs associés à l’IMC issus d’une étude pangénomique (N=806 834). L’association entre ces SNPs et la MP a été estimée à partir de 8919 cas et 7600 témoins du consortium Courage-PD. Pour étudier l’effet de la prédisposition génétique à la MP sur l’IMC, les auteurs ont réalisé une analyse de RM inversée grâce à 33 SNPs issus d’une étude pangénomique réalisée par le consortium iPDGC.

L’IMC génétiquement prédit était significativement et inversement associé à la MP (odds ratio pour 1 déviation standard [4,8 kg/m²]=0,82, intervalle de confiance à 95%=0,70-0,97, P=0,012) sans hétérogénéité significative entre les SNPs ni arguments en faveur d’une pléiotropie (P=0,20). Il existait une association inverse non significative entre la prédisposition génétique à la MP et l’IMC, mais l’instrument génétique présentait une grande hétérogénéité (p<0,001) suggérant ainsi un potentiel biais lié à la pléiotropie. Les méthodes permettant de corriger les effets de la pléiotropie horizontale ont toutes montré une association inverse et significative.

Ces résultats sont en faveur d’une association inverse causale entre l'IMC et la MP et sont cohérents avec des résultats récent obtenus dans la cohorte de femmes E3N montrant une diminution du risque de MP chez les femmes présentant une obésité (Portugal et al., 2023) ; les mécanismes à l’origine de cette association inverse demeurent inconnus à ce jour. De plus, ces résultats suggèrent également que la prédisposition génétique à la MP pourrait être associée à un IMC plus faible, ce qui pourrait contribuer à expliquer la perte de poids observée dans la MP.

Contact : alexis.elbaz@inserm.fr

La reproduction sexuée repose sur l’alternance de phases où les chromosomes parentaux s’associent (fécondation) puis se séparent (méiose, formation des gamètes). Pour une séparation équilibrée des chromosomes lors de la méiose, il est essentiel que les chromosomes parentaux (homologues) se reconnaissent et s’associent en paires. Toute perturbation de cette association peut entraîner de graves problèmes de stérilité chez les parents ou des anomalies chromosomiques chez la descendance. La manière dont les chromosomes parentaux se reconnaissent dans un espace nucléaire encombré de chromosomes non homologues et s’associent sans provoquer d’enchevêtrements délétères reste un grand mystère.

Dans une étude publiée dans Nature Communications, des scientifiques des équipes « Mécanismes de la Méiose » et « Modélisation et Imagerie Numérique » de l’Institut Jean-Pierre Bourgin - IJPB (INRAE/AgroParisTech/UPSaclay, Versailles) ont révélé, pour la première fois chez la plante Arabidopsis thaliana, que les chromosomes sont animés de mouvements extrêmement rapides lors de cette phase de recherche et d’association, comme s’ils étaient secoués violemment dans l’espace nucléaire. En testant l’impact de mutations affectant divers aspects de la machinerie cellulaire (recombinaison, structure des chromosomes, composants de l’enveloppe nucléaire), ces chercheurs ont découvert que les mouvements des chromosomes durant la prophase méiotique dépendent avant tout de l’accrochage des chromosomes par leurs extrémités (télomères) à l’enveloppe nucléaire.

Ces résultats démontrent la conservation de ces mouvements chromosomiques méiotiques chez les plantes et établissent A. thaliana comme une nouvelle espèce modèle pour leur étude fonctionnelle.

Contact : mathilde.grelon@inrae.fr

Les Polluants Organiques Persistants (POPs) sont une famille de substances chimiques qui se dégradent très lentement dans l’environnement, et peuvent se bioaccumuler dans les organismes humains et animaux. Malgré les réglementations mises en place, la population française y reste largement exposée. Dans une étude parue dans Environmental Research, les chercheus du Centre d’Epidémiologie et de Santé des Populations - CESP (UMR-S 1018 INSERM/UVSQ/UPSaclay, Villejuif) ont mesuré les biomarqueurs de différents POPs dans des échantillons sanguins prélevés entre 1994 et 1999, chez 468 femmes âgées de 45 à 73 ans et suivies dans la cohorte française E3N.

Au total, 28 substances per- et polyfluoroalkyles, 27 pesticides organochlorés, 14 polychlorobiphényles et 4 polybromodiphényléthers ont été mesurés. Parmi les 73 biomarqueurs mesurés, 41 ont été quantifiés dans plus de 75% des échantillons. Les taux sanguins de polluants ont été comparés à ceux mesurés dans deux études françaises plus récentes menées par Santé Publique France, les études ENNS et Esteban, conduites en 2006-2007 et 2014-2026, respectivement. Cette comparaison a montré que les niveaux de la plupart des polluants pour lesquels la comparaison était possible (c’est à dire, qui ont également été mesurés dans les études Esteban et/ou ENNS) ont diminué au fil du temps. Une analyse en composantes principales a été réalisée sur les 41 POPs qui étaient quantifiés dans au moins 75% des échantillons, afin d'identifier les principaux profils d'exposition. Six profils d'exposition aux POPs ont été mis en évidence, expliquant 62,1% de la variance totale. Les effets sur la santé des profils identifiés pourraient être évalués dans de futures études.

Contact : francesca.mancini@gustaveroussy.fr ou pauline.frenoy@inserm.fr

L’autophagie est un processus de dégradation et recyclage lysosomal des constituants intracellulaires. Elle joue un rôle déterminant dans l’adaptation et la survie des cellules lors des carences nutritionnelles. Dans une étude publiée dans Nature Communications, des scientifiques de l’I2BC (CNRS/CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) ont identifié un nouveau mécanisme d’induction de l’autophagie lors de la carence en soufre. Les auteurs ont découvert qu’une carence totale en nutriments soufrés chez la levure modèle S. cerevisiae entraine une induction rapide de la transcription des gènes de l’autophagie (appelés ATG). Ils montrent que cette réponse dépend principalement de l’activateur transcriptionel Met4, connu pour son rôle dans la régulation des gènes du métabolisme soufré. L’inactivation de Met4 entraine un défaut majeur d’autophagie lors d’une carence en soufre, soulignant l’importance de cette régulation transcriptionnelle.

En utilisant des mutants métaboliques touchés dans différentes étapes du métabolisme soufré, les auteurs ont observé que des carences en cystéine, méthionine et S-adénosylméthionine (SAM) induisent chacune individuellement l’autophagie. Cependant, seule la carence en SAM conduit à une forte activation transcriptionnelle des gènes ATG associée à une réponse autophagique pleinement fonctionnelle.

Ces résultats mettent donc en évidence une nouvelle voie de régulation de la réponse autophagique impliquant l’activateur Met4 et utilisant la SAM comme métabolite de signalisation. La double inactivation de Met4 et de l’autophagie entraine une chute de viabilité cellulaire dans des conditions de carence en soufre, soulignant la nécessité d’une coopération entre le métabolisme soufré et l’autophagie pour assurer la survie cellulaire en absence de nutriments soufrés.

Contact : laurent.kuras@i2bc.paris-saclay.fr ou renaud.legouis@i2bc.paris-saclay.fr

Une équipe du Laboratoire d'imagerie biomédicale multimodale Paris Saclay BioMaps (CEA/CNRS UMR9011/Inserm UMR1281/UPSaclay, Orsay), en collaboration avec des immunologistes de l'Université Paris-Cité, a suivi, en imagerie TEP, le métabolisme du glucose comme marqueur de l'impact cérébral de l'exposition à la fumée de cigarette et du sevrage, ainsi que les effets du NFL-101, un candidat-médicament prometteur pour le traitement du sevrage tabagique. En révélant chez un modèle murin la restauration de l'activité normale de la zone cérébrale associée à l'envie de fumer en situation de sevrage, ces résultats sont porteurs d'espoir pour l'arrêt du tabac chez l'Homme.

Ces travaux sont publiés dans ACS Chemical Neuroscience.

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Contact : sebastien.goutal@universite-paris-saclay.fr ou n.tournier@universite-paris-saclay.fr

Dans une étude publiée dans American Journal of Epidemiology, des équipes du Centre d’Epidémiologie et de Santé des Populations - CESP (UMR-S 1018 INSERM/UVSQ/UPSaclay, Villejuif), de Santé Publique France, de l’Unité des Virus Emergents, de l’Institut Pierre Louis d’Epidémiologie et de Santé Publique, et de l’Institut de recherche interdisciplinaire sur les enjeux sociaux ont comparé le risque de symptômes post-covid selon la période de première infection aiguë : première (mars-mai 2020) ou deuxième vague épidémique (septembre-novembre 2020, voir Figure).

Leur étude s’est appuyée sur l’enquête Epidémiologie et Conditions de Vie (EpiCov), une cohorte socio-épidémiologique représentative de la population générale vivant en France lancée en mai 2020. Elles ont montré un risque plus élevé de symptômes post-covid six mois après une première infection ayant eu lieu en première vague (14,6%) plutôt qu’en deuxième vague épidémique (7,0%). Cette différence s’observait indépendamment de plusieurs caractéristiques liées à l’appartenance sociale, à l’état de santé et à la gravité de l’infection aiguë des personnes concernées.

Les deux premières vagues épidémiques ayant eu lieu avant la diffusion de vaccins contre le SARS-Cov-2 et avant l’apparition de nouveaux variants du virus en France, la différence observée ne peut s’expliquer par aucun de ces deux phénomènes. Le contexte de l’infection aiguë au SARS-Cov-2, en revanche, pourrait jouer un rôle dans la persistance de symptômes à long terme. En particulier, le manque de connaissances sur l’infection et sur son traitement, ainsi que les conséquences sanitaires et sociales d’un confinement strict, ont pu retarder la rémission de certaines personnes infectées au début de la pandémie.

Contact : anne.pastorello@inserm.fr

La protéine kinase ARN double brin-dépendante, également appelée PKR, est un facteur clé de l’immunité antivirale innée. Chez les mammifères, elle est connue pour être impliquée dans l'inhibition de la traduction, l'apoptose et l’activation des réponses pro-inflammatoires. La conservation de ces fonctions antivirales chez les vertébrés inférieurs, notamment les poissons, reste en revanche largement inexplorée.

Dans une étude publiée dans Journal of Immunology, les scientifiques de l’unité de recherche de l’unité Virologie et Immunologie Moléculaires - VIM (INRAE/UPSaclay, Jouy-en-Josas) ont examiné le rôle de la PKR de salmonidés dans la réponse antivirale. Pour ce faire, des approches complémentaires de surexpression et d’invalidation génique ont été mises en œuvre dans une lignée cellulaire de saumon Chinook (Oncorhynchus tshawytscha).

Cette étude confirme que la PKR de poisson est impliquée dans l'activation de l'apoptose et l'inhibition de la synthèse protéique. Dans un contexte d’infection par le virus de la septicémie hémorragique virale (VSHV), la situation s’avère cependant plus complexe : la PKR ne joue pas de rôle majeur dans l'arrêt de la traduction provoquée par l’infection et n'inhibe pas directement la réplication virale. Au contraire, la PKR semble favoriser la libération des virions dans le surnageant, vraisemblablement en déclenchant une apoptose tardive.

Dans l'ensemble, ces données confirment que la PKR des salmonidés a des fonctions moléculaires similaires à ses homologues mammaliens. En revanche, cette protéine ne semble pas avoir d'effet antiviral majeur contre le VSHV. Cette étude est un exemple en modèle poisson d’évasion des mécanismes antiviraux médiés par la PKR, déjà décrits chez les mammifères.

Légende Figure : Validation par western blot d’une lignée cellulaire de saumon Chinook invalidée pour le gène pkr.

Contact : bertrand.collet@inrae.fr

La technologie des organoïdes et organes-sur-puces (« organs-on-chip ») ainsi que les organes artificiels, permettent de créer des modèles d’organes (poumon, cœur ou intestin) ou de tissus qui reproduisent le micro-environnement complexe et les interactions entre les cellules au sein d’un organe. Ces technologies permettent de mimer le fonctionnement des organes pour étudier diverses maladies, accélérer le développement de nouveaux médicaments, évaluer la toxicité de multiples substances ou encore étudier les interactions hôte-pathogène en réduisant le recours aux modèles animaux.

Ces dispositifs sont composés de modèles cellulaires tridimensionnels cultivés sur des membranes intégrées à une plateforme microfluidique qui permet la perfusion des cellules avec des fluides biologiques, de façon à mimer la structure et l’environnement physiologique de l’organe.

Dans une revue publiée dans Lab on Chip, des chercheurs de l’équipe MicrobAdapt de l’Institut MICALIS (Inrae/AgroParisTech/UPSaclay, Jouy-en-Josas) en collaboration avec la société EdenTech de Paris, l’Ecole Polytechnique de Palaiseau, l’Université de Milan (Italie) et l’Université de Novi Sad (Serbie) reviennent sur l’importance des membranes pour développer les dispositifs microfluidiques pour la science biomédicale. En effet, les dispositifs microfluidiques à membranes intégrées permettent de contrôler le transport de masse dans des environnements contraints. Les membranes sont ainsi un élément clé de la miniaturisation et leur intégration dans les dispositifs microfluidiques offre des solutions pour la reproduction des processus biologiques. Les concepts de la technologie des membranes et les lois régissant le transport de masse, ainsi que les propriétés requises, les matériaux disponibles et les défis actuels sont résumés dans la revue.

La revue représente un point de départ pour les chercheurs qui souhaitent reproduire un phénomène biologique sur puce en appliquant la technologie membranaire, pour faire avancer les applications biomédicales.

Contact : jasmina.vidic@inrae.fr

Dans la revue Cancer Letters, le Dr Julia Delahousse (Service de Pharmacologie - Pr Angelo Paci - Gustave Roussy ; Chaire de Pharmacocinétique – Pharmacie clinique, Faculté de Pharmacie UPSaclay, Orsay) s’est intéressée à l’utilisation des oxazaphosphorines en pratique clinique depuis l’avènement du chef de file, le cyclophosphamide jusqu’à l’exploration de nouveaux analogues, en passant par l’ifosfamide et le trofosfamide. A l’instar du 5-fluouracile, pilier des protocoles de chimiothérapie des traitements des cancers colorectaux, du sein et de l’ovaire notamment, depuis l’optimisation de leur schéma posologique par l’équipe Du Pr A. De Gramont dans les années 80, les oxazaphosphorines ont un profil de tolérance et d’efficacité qui dépend de la dose et du schéma d’administration.

Comme la plupart des chimiothérapies, les oxazaphosphorines sont généralement utilisées à la dose maximale tolérée. Depuis plusieurs années, des schémas métronomiques utilisant ces agents cytotoxiques à faibles doses administrées quotidiennement cherchent au contraire une dose minimale afin de limiter les effets toxiques tout en maintenant leur efficacité. Selon la dose, le mécanisme d'action des oxazaphosphorines diffère. Leur activité est duale : à forte dose, le cyclophosphamide est principalement utilisé pour ses propriétés immunosuppressives notamment dans les traitements dits de conditionnements pour greffes de cellules souches hématopoïétiques, tandis qu'à dose métronomique, il est étudié en clinique contre différents types de cancer, seul ou en association avec d'autres médicaments anticancéreux : des anti-angiogéniques, des immuno-modulateurs, des bloqueurs de points de contrôle immunitaire ou en association à la radiothérapie. La plupart des études montrent des résultats intéressants, dans les cancers du sein, de l'ovaire et de la prostate.

Tirer parti du système immunitaire, utiliser une chimiothérapie à double action antitumorale est une stratégie thérapeutique qui mérite d'être approfondie afin d’optimiser la balance efficacité/toxicité de ces traitements anticancéreux qui continuent de faire la preuve de leur utilité dans de nombreux protocoles de polychimiothérapie.

Contact : angelo.paci@universite-paris-saclay.fr

Le combat contre le staphylocoque doré est très difficile. Mais cette bactérie mortelle a un point faible qui vient d’être découvert…

Ce germe pose un vrai problème. Le staphylocoque doré tue chaque année plus d’un million de personnes dans le monde, notamment des patients en chimiothérapie, des personnes âgées et des enfants à l’immunité affaiblie. Cette bactérie survit en milieux extrêmes et devient résistante aux antibiotiques. Elle est responsable d’intoxications alimentaires et d’infections à l’hôpital, parfois mortelles.

« Malgré les détergents et les antiseptiques, le staphylocoque doré peut résister sur des instruments chirurgicaux ou des surfaces », explique la microbiologiste de l’Institut national de recherche pour l’agriculture, l’alimentation et l’environnement (Inrae), Delphine Lechardeur.

Avec ses collègues de l’institut Micalis (Inrae/AgroParisTech/UPSaclay, Jouy-en-Josas) et du CNRS, elle a découvert comment la bactérie progresse dans le corps. Une molécule du sang, l’hème, est toxique pour le staphylocoque. Elle devrait le tuer. Mais un capteur en surface de la bactérie l’alerte et la préserve… Ainsi, « lorsque la bactérie n’a plus ce capteur, elle est très fragile et l’infection est beaucoup plus faible ».

Conclusion : il faut créer une molécule pour neutraliser le capteur du staphylocoque. Mais alors quelle molécule synthétiser et avec quelle structure ? L’intelligence artificielle, en passant au crible des millions de molécules, permettrait de cibler la recherche. Encore faut-il « qu’une start-up ou un laboratoire pharmaceutique prenne le relais de notre recherche », note Delphine Lechardeur.

Cette découverte ouvre la voie vers un antibiotique innovant contre le germe. « Nous prendrions une longueur d’avance sur la résistance aux antibiotiques. »

Delphine Lechardeur et son doctorant Pierre Boëton ont signé leur découverte dans la revue « mBio ».

Contact : delphine.lechardeur@inrae.fr

Parmi les médicaments disponibles sur le marché, environ 60% contiennent dans leur structure un noyau aromatique azoté (pipéridine, pyridine, indole,…). Il est donc important de trouver des voies d’accès simples et compatibles avec les exigences environnementales actuelles à de nouvelles structures hétérocycliques pouvant être insérées dans des médicaments. Le motif α-carboline, où un noyau indolique est accolé à une pyridine, n’a été que très peu étudié jusqu’à 2015 car ce noyau est peu présent naturellement, est difficile d’accès avec des synthèses longues, coûteuses et peu reproductibles.

Dans une revue parue dans European Journal of Medicinal Chemistry consacrée à l’émergence de nouvelles voies d’accès à ce type de noyau dans la période 2015-2023, l’équipe COSMIT du laboratoire Biomolécules : conception, isolement, synthèse – BioCIS (CNRS/UPSaclay, Orsay) a montré que ce type de noyau est désormais accessible plus simplement selon divers protocoles utilisant les principes de la chimie « verte ».

Il a été montré également que l’introduction de ce motif hétérocyclique, convenablement substitué, dans de nouvelles structures chimiques donnait accès à des composés originaux possédant des propriétés antitumorales, antibactériennes, antiparasitaires, anti-Alzheimer et cardioprotectrices extrêmement prometteuses.

Contact : olivier.provot@universite-paris-saclay.fr

Dans une étude publiée dans Bioinformatics Advances, l’équipe BiiOSTeam de l’UMR-S 1015 Immunologie des tumeurs et immunothérapie (INSERM/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif), menée par le Dr Antonin Marchais, propose un nouvel outil pour l’analyse de données en transcriptomique spatiale. Spécialisée dans l’intégration de données multiomiques profondes dans des cohortes pédiatriques, l’équipe du Dr Marchais a élaboré une méthodologie basée sur l’analyse en composante indépendante (ICA). L’ICA est une méthode de séparation de source à l’aveugle qui, lorsqu’appliquée à des données de transcriptomique spatiale, permet la décomposition du signal en ses composantes de base : les différents types de cellules présents dans le tissu. Cela permet donc l’identification des signatures moléculaires et des proportions relatives des différentes populations cellulaires présentes sur un échantillon et ce sans données de référence.

La méthodologie proposée par Thuilliez, Moquin-Beaudry et al. permet notamment l’analyse jointe de plusieurs échantillons, permettant ainsi l’identification de signaux communs et distincts entre les échantillons. Afin de démocratiser l’analyse des technologies de transcriptomique spatiale, l’équipe a développé un outil complet, nommé CellsFromSpace, proposant une interface graphique permettant à tout investigateur (biologiste, pathologiste, bioinformaticien, etc.) d’analyser les données de façon simple et guidée, sans nécessiter d’aptitudes poussées en programmation. L’Équipe démontre aussi la précision et la rapidité de la méthode sur plusieurs solutions commerciales (10X Visium, Slide-SeqV2, Vizgen MERSCOPE et Nanostring CosMX).

CellsFromSpace représente donc une solution simple d’utilisation, puissante et complète pour l’analyse de données en transcriptomique spatiale.

Contact : gael.moquin-beaudry@gustaveroussy.fr

Dans une étude publiée dans Scientific Reports le laboratoire du Pr. Dawei Xin (Northeast Agricultural University, Harbin, Chine), en collaboration avec Pascal Ratet (équipe SYMUNITY, Institut des Sciences des Plantes Paris-Saclay - IPS2, CNRS/INRAE/UEVE/UParis/UPSaclay, Gif-sur-Yvette), a montré que les graines de soja cachées sous terre pendant l'hiver par Tscherskia triton et Apodemus agrarius possèdent une concentration plus élevée de composés organiques volatils (VOCs) que celles qui restent exposées dans les champs. Cela suggère que les rongeurs sélectionnent les graines produisant les VOCs tels que le 3-FurAldehyde (Fur) et le (E)-2-Heptenal (eHep) qui inhibent la croissance de pathogènes végétaux comme Aspergillus flavus, Alternaria alternata, Fusarium solani et Pseudomonas syringae. En outre, des composés tels que le camphène (Cam), le 3-FurAldehyde et le (E)-2-Heptenal suppriment la germination des graines dans des cultures telles que le soja, le riz, le maïs et le blé. De plus, certains de ces VOCs empêchent également la germination des graines de riz avant la récolte.

Ces résultats proposent des approches simples pour la protection des semences, la réduction de la germination avant récolte ainsi que la perte de nourriture après la récolte. Ces résultats suggèrent aussi de nouvelles voies de sélection pour la réduction de l'utilisation de pesticides en agriculture.

Légende Figure : Inhibition de la croissance de champignons pathogènes par des composés organiques volatils (VOCs) présents dans les graines de Soja. (a) Test Halo montrant l’activité antifongique de six composés organiques volatils. (b) Pourcentage d'inhibition du développement de Aspergillus flavus, Alternaria alternata et Fusarium solani par les six VOCs. Les colonnes portant des lettres différentes sont significativement différentes. Phtalate de diméthyle (DP) ; Camphène (Cam); 3-FurAldéhyde (fur); (E)-2-Hepténal (eHep); Butyrate d'isobutyle (BuA); 1-Acétylimidazole (Ace).

Contact: pascal.ratet@cnrs.fr

Dans une étude publiée dans Nucleic Acids Research, des scientifiques du laboratoire Evolution, Génomes, Comportement, Ecologie - EGCE (CNRS/UPSaclay/IRD, Gif-sur-Yvette) ont développé une méthode intégrée d’annotation d’éléments génétiques mobiles de type Hélitron.

Les éléments de type Hélitron (HLE) sont des transposons d'ADN eucaryotes très répandus qui utilisent un mécanisme de transposition en cercle roulant. Malgré leur prévalence dans les génomes des champignons, des animaux et des plantes, l'identification et l’annotation des Hélitrons est longtemps restée un challenge. C’est pourquoi l’équipe du pôle Evolution et Génomes du laboratoire EGCE a développé un nouveau logiciel intitulé HELIANO, permettant d'annoter et de classer les séquences HLE autonomes et non autonomes à partir de génomes entiers.

HELIANO surmonte plusieurs limitations des outils existants en termes de vitesse et de précision, comme le démontrent l'analyse comparative et son application aux génomes complexes des grenouilles (Xenopus tropicalis et Xenopus laevis) et du riz (Oryza sativa), où il a permis de découvrir de nombreux HLE non identifiés jusqu'à présent.

Dans une analyse de 404 génomes d'eucaryotes, une abondante variété d’HLEs a été trouvée parmi de nombreux phylums, avec des exceptions dans des taxons spécifiques. L’utilisation d'HELIANO a permis ainsi de découvrir de nombreux nouveaux HLE chez les plantes terrestres et d'identifier 20 domaines protéiques intégrés dans certaines familles de transposons HLE autonomes. L'utilisation future d'HELIANO promet d'améliorer l'analyse globale des transposons à travers les génomes, faisant ainsi progresser de manière significative notre compréhension de cette fascinante superfamille de transposons.

Contact : nicolas.pollet@universite-paris-saclay.fr

Dans une étude publiée dans Laboratory Investigation, les chercheurs et cliniciens du Centre Hépatobiliaire (UMR-S 1193 INSERM/UPSaclay, FHU Hepatinov, Villejuif) ont démontré sur une série de greffons l’intérêt de la spectroscopie infrarouge pour estimer rapidement la teneur en lipides dans le contexte de la transplantation hépatique et évaluer son impact sur la survie.

La stéatose, c’est-à-dire l’accumulation de lipides dans le foie, est un facteur de risque important de non-fonctionnement du greffon. L'évaluation de la stéatose est basée sur l'examen de coupes congelées pour estimer le pourcentage d'hépatocytes contenant des vésicules lipidiques. Cette évaluation visuelle est mal corrélée avec la teneur réelle en lipides. De plus, la stéatose peut se présenter sous forme de petites vésicules (stéatose microvésiculaire) ou sous forme de vacuole envahissant tout le volume de l’hépatocyte (stéatose macrovacuolaire). La stéatose microvésiculaire est encore plus difficile à évaluer et a longtemps été considérée comme ayant une faible incidence sur la reprise de la fonction hépatique.

L’étude confirme que la spectroscopie infrarouge permet de quantifier le taux de lipides sur coupes de tissus et démontre que tous les patients présentant une insuffisance hépatique post-transplantation avaient subi une transplantation avec des greffons au contenu lipidique élevé. L’étude révèle que ces greffons présentaient une stéatose microvésiculaire importante. Enfin, l’étude a établi un seuil de concentration en lipides au-delà duquel le risque d'échec après transplantation augmentait significativement, affectant 35% des patients. Les auteurs suggèrent que la mesure du taux de lipides devrait devenir un critère objectif de contrôle de la qualité des greffons.

Contact : francois.le-naour@inserm.fr ou catherine.guettier@aphp.fr

L’efficacité vaccinale a été démontrée après primo-vaccination anti-COVID-19, mais il restait chez ces personnes vaccinées un risque résiduel d’hospitalisation pour COVID-19 pour les plus âgées ou présentant des comorbidités. Dans une étude publiée dans Journal of Infection and Public Health, les chercheurs du Groupement d’Intérêt Scientifique EPI-PHARE, du Centre de recherche en Epidémiologie et Santé des Populations – CESP (UMR-S 1018 Inserm/UVSQ/UPSaclay, Montigny-le-Bretonneux) et de la faculté de pharmacie UPSaclay ont analysé les facteurs associés à ce risque résiduel après une vaccination de rappel pendant la période Omicron en France.

En utilisant les données de la base nationale française des vaccinations COVID-19 (VAC-SI) couplées au Système National des Données de Santé (SNDS), plus de 35 millions de sujets ayant reçu au moins une dose de rappel ont été identifiés, parmi lesquels on dénombre 73 989 hospitalisations pour COVID-19. Les associations entre les caractéristiques sociodémographiques et cliniques et le risque d’hospitalisation après une dose de rappel en période de circulation prédominante Omicron, du 1er janvier au 10 novembre 2022, ont été évaluées à partir de modèles de Cox.

Parmi les caractéristiques sociodémographiques, l’âge avancé, le fait d’être un homme et l’appartenance à une catégorie sociale moins favorisée étaient associés à un risque accru d’hospitalisation pour COVID-19. Et les pathologies les plus fortement associées étaient : la mucoviscidose, le cancer du poumon, la dialyse chronique, les maladies psychologiques et neurodégénératives, la transplantation d’organes, la prise d’immunosuppresseurs et de corticostéroïdes oraux.

Les coauteurs de cette étude ont pu montrer que malgré une efficacité du rappel vaccinal et une circulation généralement moins virulente du variant Omicron, un risque résiduel existait toujours, en particulier pour les populations plus vulnérables.

Légende Figure : A) Hazard ratio et intervalles de confiance à 95% entre l'âge et l'hospitalisation pour COVID-19 pendant toute la période Omicron, estimés à partir d'un modèle de Cox entièrement ajusté, du 1er janvier 2022 au 10 novembre 2022, en France. B) Hazard ratio et intervalles de confiance à 95% entre toutes les caractéristiques sociodémographiques et cliniques (sauf l'âge) et l'hospitalisation pour COVID-19 pendant toute la période Omicron, estimés à partir d'un modèle de Cox entièrement ajusté du 1er janvier 2022 au 10 novembre 2022, en France.

Contact : jeremie.botton@ansm.sante.fr

Une équipe de l’I2BC (CNRS/CEA/UPsaclay, Gif-sur-Yvette) a exprimé in vitro la région C-terminale transmembranaire de la protéine nsp3 du SARS-CoV-2, impliquée dans la biogenèse de vésicules à double membrane, sièges de la réplication du génome viral. L'observation en microscopie électronique, complétée par une prédiction structurale avec AlphaFold, révèle une organisation hexamérique de cette région de nsp3, composant principal façonnant les pores moléculaires des vésicules. En facilitant le passage de l'ARN viral vers le cytoplasme de la cellule hôte, Nsp3 apparaît comme une cible thérapeutique prometteuse.

Ces travaux sont publiés dans Journal of Virology. Voir aussi la revue dans Médecine & Sciences.

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Contact : virginie.gervais@i2bc.paris-saclay.fr ou marion.babot@universite-paris-saclay.fr

Dans une étude publiée dans Cellular and Molecular Life Sciences, les chercheurs de l’unité Virologie et Immunologie Moléculaires - VIM (INRAE/UPSaclay, Jouy-en-Josas), en collaboration avec l’hôpital Foch, le CIML-Marseille, le CHU-Caen, ont étudié les phases initiales de l’infection par le SARS-CoV-2 dans le poumon humain, phases importantes de la physiopathologie.

Des travaux conduits avec des modèles de culture ex vivo avaient donné des résultats discordants quant aux cibles initiales pulmonaires du virus et à la réponse innée induite. Grâce à une approche originale consistant à infecter un poumon humain entier maintenu vivant ex vivo à 37°C selon une technique utilisée couramment en transplantation, l’infection initiale a été analysée pendant 10 heures, en respectant l’architecture spatiale tissulaire. Le RNA-seq sur cellule unique a révélé que les macrophages alvéolaires et les macrophages intestitiels (situés sous les cellules épithéliales) sont les cibles principales virales. Par contre, les cellules épithéliales et les monocytes pulmonaires n’étaient pas significativement associées au virus. Après dissociation de tissus pulmonaire, tri en cytométrie, et culture avec le virus, les monocytes/macrophages du poumon ont exprimé des réponses inflammatoires spécifiques en fonction des sous-types cellulaires, des souches virales et des doses, les macrophages interstitiels étant les plus inflammatoires en réponse au virus.

Ces résultats originaux mettent en lumière le rôle des macrophages à l’étape initiale de l’infection, et suggèrent que leur réponse pourrait conditionner l’apparition des lésions ultérieures associées à la gravité, en fonction de la composition initiale alvéolaire en sous populations de macrophages, de la souche virale et de la dose.

Contact : isabelle.schwartz@inrae.fr ou thien-phong.vu-manh@cnrs.fr ou e.sage@hopital-foch.com

L'aquaculture est le secteur de la production alimentaire qui représente la croissance la plus rapide bien que freinée par les crises environnementales, écologiques ou les épidémies. Le virus de la virémie printanière de la carpe (SVCV) est un pathogène d'intérêt majeur, à déclaration obligatoire pour lequel il n'existe pas de vaccin et dont la maladie peut être modélisée en poisson zèbre (ZF).

Dans une étude récente publiée dans PLoS Pathogens, les chercheurs des unités Virologie et Immunologie Moléculaires – VIM et Infectiologie Expérimentale des Rongeurs et Poissons - IERP (INRAE/UPSaclay, Jouy-en-Josas) apportent un nouveau regard sur l'étude des interactions hôte - pathogène en ayant levé un verrou technologique par l'obtention de la génétique inverse de ce virus et la production de virus recombinants traçables optiquement. Ces outils de choix ont été exploités pour établir des modèles d'infection par bain en embryon de ZF (3R) et en carpe, hôte naturel du SVCV ; permettant pour la 1ère fois de visualiser les sites de réplication du virus, la cinétique de propagation et d'identifier les organes cibles par imagerie sur corps entier. De façon inattendue, les résultats montrent que le virus entre par les nageoires et non par les branchies comme précédemment rapporté et déclenche une réponse pro-inflammatoire IL1b délétère en l'absence de contrôle de l'infection.

Ce travail ouvre de nouvelles perspectives pour mieux comprendre la physiopathologie de la maladie par une approche multi-échelle et de cribler des stratégies antivirales et immunomodulatrices à haut débit, haut contenu avec le cytomètre à ZF.

Légende Figure : Image de microscopie confocale montrant l'activation de la réponse inflammatoire IL1β en embryon de poisson zèbre (lignée transgénique Tg IL1β:GFP) au niveau d'un foyer infectieux du virus recombinant de la virémie printanière de la carpe exprimant la mCherry (rouge). L'imagerie in vivo a révélé que les nageoires constituaient la principale porte d'entrée du SVCV en poisson zèbre et chez la carpe et que le virus entraine une réaction inflammatoire sévère en l'absence de contrôle de l'infection. Crédit image : Maxence Frétaud.

Contact : christelle.langevin@inrae.fr ou stephane.biacchesi@inrae.fr

Le transporteur ABCB4 est une protéine transmembranaire appartenant à la superfamille des transporteurs ABC (ATP-binding cassette). Son expression est restreinte aux hépatocytes et son rôle est d’assurer la sécrétion de phospholipides (principalement la phosphatidylcholine) dans la bile. Des mutations du gène ABCB4 sont associées à plusieurs pathologies hépatiques rares dont la forme la plus sévère est la cholestase intrahépatique familiale progressive de type 3 (PFIC3). Cette maladie se déclare durant les premiers mois de vie et en absence de traitement efficace, la transplantation hépatique reste souvent l’unique option pour une majorité des jeunes patients.

Dans le cadre d’un projet de recherche translationnelle visant à identifier de nouveaux médicaments candidats comme alternative à la transplantation hépatique, un groupe de recherche de l’UMR-S 1193 (INSERM/UPSaclay, FHU Hepatinov, Orsay) a développé un système cellulaire permettant d’effectuer un criblage à haut débit (ou High Content Screening - HCS) en utilisant des chimiothèques (collections de plusieurs centaines/milliers de molécules), en collaboration avec l’U1177 et la plateforme de criblage de l’Institut Pasteur de Lille. Cette approche, basée sur une technique d’immunofluorescence indirecte permettant de détecter et quantifier la présence d’un mutant d’ABCB4 à la membrane plasmique (normalement retenu dans le réticulum endoplasmique) a permis aux auteurs d’identifier trois molécules candidates parmi plusieurs milliers de molécules testées.

Ces travaux, menés sous la direction du Dr Thomas Falguières (UMR-S 1193), ont permis de montrer l’efficacité des molécules nouvellement identifiées à corriger partiellement le trafic intracellulaire et la fonction de mutants d’ABCB4 retenus dans le réticulum endoplasmique. De plus, par une approche de docking moléculaire in silico en collaboration avec l’UMR 1248 (Limoges), il a été montré que les molécules candidates pourraient interagir avec des résidus d’ABCB4 impliqués dans sa fonction, ce qui expliquerait le faible effet correcteur de ces molécules sur la fonction des mutants du transporteur.

Publiés dans la revue Communications Biology, ces travaux ouvrent la voie vers le développement de nouvelles molécules correctrices qui, à terme, constitueraient une alternative de choix à la transplantation hépatique pour les patients atteints de maladies liées à un déficit d’ABCB4.

Légende Figure : a. Structure d’ABCB4 modifiée utilisé pour le criblage à haut débit (HCS). b. Immunofluorescence indirecte après miniaturisation du système cellulaire pour HCS en utilisant les versions sauvage et mutée d’ABCB4. c. Représentation de l’efficacité de correction des 3200 composés testés lors d’une campagne de HCS. d. Structure des composés identifiés par HCS. e-g. Efficacité de correction de la localisation (e), la maturation (f) et la fonction (g) du variant ABCB4-I541F par les trois composés identifiés par HCS. h. Exemple de docking moléculaire in silico du composé #3 avec ABCB4 sauvage (deux conformations testées).

Contact : thomas.falguieres@inserm.fr

Les pigments sont largement utilisés dans les industries alimentaire, cosmétique, textile, pharmaceutique et des matériaux. La demande de pigments naturels augmente en raison des préoccupations concernant les problèmes de santé potentiels et la pollution environnementale causée par les pigments synthétiques. La production microbienne de pigments naturels est une alternative prometteuse à la synthèse chimique ou à l'extraction à partir de sources naturelles.

Une revue publiée dans Trends in Biotechnology, par l’équipe Cosynus (Armand Bernard, Tristan Rossignol et Young-Kyoung Park) à l’Institut MICALIS (Inrae/AgroParisTech/UPSaclay, Jouy-en-Josas), fait l’état des lieux des connaissances actuelles sur la production de pigments naturels par les levures comme châssis prometteurs. Les caractéristiques avantageuses des levures telles que la facilité de manipulation génétique, la sécurité, la croissance rapide, la diversité métabolique et la tolérance sont décrits. Les stratégies de l’ingénierie métabolique et les stratégies d'optimisation du processus en aval pour améliorer la production de pigments naturels sont minutieusement examinées. Les auteurs discutent aussi des défis, notamment l'élargissement de la gamme de pigments naturels et l'amélioration de leur faisabilité à l'échelle industrielle, ainsi que des stratégies potentielles pour le développement futur.

Contact : youngkyoung.park@inrae.fr ou tristan.rossignol@inrae.fr

La perte de dystrophine dans la myopathie de Duchenne (DMD) est associée à un large spectre de comorbidités cognitives et neuropsychiatriques. Une hyperréactivité au stress a été décrite chez le patient DMD et dans plusieurs modèles animaux de cette pathologie. Chez la souris modèle de DMD, c’est un phénotype sévère et robuste caractérisé par des réponses anormales de peur inconditionnées en réponse à un léger stress, pouvant conduire à une létalité en situation de stress social chronique. Il s’agit d’une cause légitime d'inquiétude pour les patients atteints de DMD, susceptible d'avoir un impact sur la cognition, le comportement et la physiopathologie de la DMD.

Dans un article publié dans Progress in Neurobiology, Cyrille Vaillend (Institut des Neurosciences Paris-Saclay - NeuroPSI, CNRS/UPSaclay, Orsay) et ses collaborateurs Néo-Zélandais (University of Canterbury, Christchurch, New Zealand), passent en revue les nombreuses études qui ont permis de caractériser la nature de ce phénotype, et d’identifier en partie son étiologie multifactorielle, qui implique des circuits cérébraux spécifiques, des altérations neurochimiques et hormonales, et des facteurs physiologiques associés à une dérégulation de la pression sanguine et du système nerveux autonome.

Contact : cyrille.vaillend@universite-paris-saclay.fr

Contrairement aux adultes, les enfants, ont de nombreuses cellules qui prolifèrent au cours de leur croissance. En conséquence, les traitements par chimiothérapie ou radiothérapie induisent des lésions importantes pouvant provoquer des séquelles graves, parfois mortelles. Il existe donc un besoin crucial de nouvelles thérapies moins toxiques.

Des travaux précédents avaient permis de montrer que la protéine DiPRO1 jouait un rôle important dans le contrôle de la prolifération, de la différenciation cellulaire et la mort cellulaire programmée (apoptose). DiPRO1 partage des cibles avec une autre protéine, SIX1, qui est un régulateur important du développement musculaire. Elle est par ailleurs surexprimée dans les rhabdomyosarcomes pédiatriques et les sarcomes d'Ewing, deux cancers mésenchymateux. Ces niveaux importants de DiPRO1 sont liés à des tumeurs récurrentes, ce qui suggère qu'il s'agit d'un marqueur pronostique potentiel. 

Dans une étude publiée dans EMBO Molecular Medicine, des scientifiques de l'Institut Cochin (Inserm, CNRS, UPCité) et de Gustave Roussy (Université Paris-Saclay) ont comparé in vitro les effets de la surexpression ou de la perte d’expression de la protéine DiPRO1 dans des myoblastes sains et des cellules mésenchymateuses cancéreuses. Dans les deux types de cellules, ils ont découvert que DiPRO1 joue un double rôle dans la régulation des gènes et la modification de l'ADN. Il peut agir en tant que répresseur ou activateur de l’expression de nombreux gènes, jouant ainsi un rôle clé dans la reprogrammation du destin cellulaire.

Les résultats montrent que la protéine DiPRO1 joue des rôles distincts dans les cellules saines et dans les cellules cancéreuses. Dans les cellules musculaires saines, DiPRO1 aide à contrôler les gènes qui sont importants pour la croissance musculaire, les empêchant de se transformer en cellules musculaires pleinement développées. Le rôle de DiPRO1 dans les cancers mésenchymateux est particulièrement intéressant. L’inhibition de son expression est toxique pour la cellule cancéreuse et conduit à la mort cellulaire. Les cancers d'origine mésenchymateuse partageant des mécanismes communs impliquant DiPRO1, le ciblage de DiPRO1 pourrait constituer une nouvelle stratégie pour le traitement de ces cancers. Une première étude, utilisant un modèle souris dans lequel il est possible de greffer des tumeurs d’origine humaine, a permis de montrer que l’utilisation de nanomédicaments pour cibler DiPRO1 a provoqué une inhibition significative de la croissance des cellules tumorales.

Comme la déplétion de DiPRO1 dans les cellules normales n'induit pas la mort cellulaire, on dispose ainsi d’une possibilité de traiter spécifiquement les cellules cancéreuses. Cette action sélective représente une approche potentiellement moins toxique pour traiter les patients qui souffrent d'effets tardifs importants de leurs traitements anticancéreux actuels. Des recherches sur des inhibiteurs de DiPRO1, pourraient conduire à des traitements moins nocifs et peut être plus efficaces.

Contact: iryna.pirozhkova@inserm.fr

Dans une étude publiée dans Science Immunology, les scientifiques du laboratoire « Développement des cellules myéloïdes » de l’UMR-S 1015 Immunologie des tumeurs et immunothérapie (INSERM/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif) ont décrypté la dynamique de recrutement des monocytes et leur différentiation en macrophages dans les tumeurs. Les macrophages associés aux tumeurs (TAMs) sont bien connus pour favoriser la croissance tumorale et la suppression de la réponse immunitaire, mais la façon dont les TAMs se développent à partir de monocytes circulants dans le sang reste mal comprise.

En utilisant un modèle d'adénocarcinome du canal pancréatique (PDAC) chez des souris, les chercheurs ont cartographé le devenir des monocytes et leur différentiation en TAMs. Grâce à une vaste collaboration internationale avec des chercheurs travaillant en Chine, en Allemagne, à Singapour, en Belgique et en Australie, ils ont pu avoir accès aux technologies les plus récentes comme le séquençage ARN sur cellule unique ainsi que les transcriptomique et protéomique spatiales. Ces approches, combinées avec un modèle de souris original développé par l’équipe, et qui permet le traçage des monocytes dans le temps, leur ont permis de révéler une population de TAM transitoires, intermédiaires entre les monocytes et les TAM matures.

Cette population donne donc naissance aux populations de TAM connus pour leurs fonctions pro-tumorales, et leur ciblage dans le cadre de protocoles d’immunothérapie spécifique pourrait ainsi se révéler plus efficace que les protocoles existants, notoirement inefficaces dans le cadre du PDAC.

Contact : florent.ginhoux@gustaveroussy.fr