Les fibroses se caractérisent par le remplacement progressif de tissus parenchymateux fonctionnels par un tissu conjonctif non fonctionnel, résultant d'une exposition prolongée ou répétée à des facteurs dommageables, ou de syndromes dégénératifs. La fibrose est une complication tardive fréquente de la radiothérapie. Dans la fibrose radio-induite, une dérégulation des processus de réparation se produit, associée à une activation incontrôlée des fibroblastes tissulaires, dont le phénotype se modifie vers celui de myofibroblastes fibrogènes. Ce changement de statut cellulaire entraîne une production anormale de protéines de la matrice extracellulaire (MEC), modifiant ainsi sa composition et sa structure. La boucle d'activation fibrotique implique des facteurs de croissance sécrétés, dont le facteur de croissance TGFB1 comme effecteur principal, capable de favoriser une transition phénotypique d'un état fibroblastique sain à un état myofibroblastique fibrogène, lorsqu'il est présent à fortes doses.

Alors que de nombreuses études sur la physiopathologie de la fibrose ont exploré la fonction et la régulation des gènes dans les parties codantes du génome, des recherches récentes soulignent le rôle crucial du transcriptome non codant, en raison de ses multiples fonctions régulatrices. Dans une étude publiée dans International Journal of Radiation Oncology Biology Physics, le Laboratoire de Génomique et Radiobiologie de la Kératinopoïèse – LGRK (Institut de Radiobiologie Cellulaire et Moléculaire – iRCM, CEA-Jacob/UPSaclay, Évry) a documenté une implication de l’ARN long non codant VIM-AS1 dans ce processus physiopathologique.

Dans le but de rechercher des marqueurs prédictifs de la susceptibilité à la fibrose, l’expression de VIM-AS1 a été étudiée dans des cellules de peau de patientes ayant développé ou non une fibrose mammaire suite une radiothérapie. Cette expression a pu être corrélée à l’observation d’une fibrose radio-induite. Sur un plan mécanistique, l’équipe a décrit une implication de VIM-AS1 dans l’axe profibrosant TGFB1/vimentine dans des fibroblastes cutanés, ainsi que dans la capacité des myofibroblastes à contracter un tissu cicatriciel. Le ciblage de VIM-AS1 par une approche d'interférence ARN utilisant des oligonucléotides antisens a permis d’atténuer les traits associés à l'état fibrogène des myofibroblastes.

Cette étude pointe donc sur VIM-AS1 comme un possible biomarqueur de susceptibilité au développement de fibroses séquelles de radiothérapie. Cet ARN long non codant constitue également une cible candidate pour la conception d’approches préventives et/ou correctives de la fibrose après radiothérapie.

-> Contact : nicolas.fortunel@cea.fr / michele.martin@cea.fr

Dans une étude publiée dans Cancer Cell, les scientifiques l’UMR-S 1030 Radiothérapie Moléculaire et Innovation Thérapeutique et de l’UMR-S 1015 Immunologie des tumeurs et immunothérapie (INSERM/Gustave Roussy/UPSaclay, Villejuif) ont étudié l'effet de l'irradiation intestinale à faible dose (ILDR) chez des patients atteints de cancer métastatique, en association avec le blocage de PD-L1.

Ils ont démontré que l'ILDR, lorsqu'elle est combinée à des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, peut améliorer les bénéfices cliniques des patients en fonction de leur microbiote intestinal. Cette synergie est observée grâce à une activation spécifique des cellules T CD8+ sans épuisement, facilitée par des souches bactériennes spécifiques comme Christensenella minuta. L'ILDR permet également la migration de cellules dendritiques PD-L1+ vers les ganglions lymphatiques, renforçant ainsi l'effet anti-tumoral.

L’étude montre que les effets à distance "abscopaux" de l’ILDR dépendent de la dosimétrie et de l’interaction entre le microbiote intestinal et le système immunitaire. Un essai clinique de phase 2 confirme le potentiel thérapeutique de l'ILDR pour contourner la résistance aux thérapies immunitaires de première et deuxième ligne. Des essais cliniques supplémentaires sont nécessaires pour affiner les protocoles d’administration de l'ILDR.

-> Contact : eric.deutsch@gustaveroussy.fr / laurence.zitvogel@gustaveroussy.fr

L'ostéosarcome est la tumeur osseuse solide la plus fréquente en pédiatrie. Le développement rapide de lésions métastatiques et la résistance à la chimiothérapie restent les principaux mécanismes responsables de l'échec de traitements et du faible taux de survie des patients.

Dans une étude publiée dans Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, les chercheurs de de l’unité Prédicteurs moléculaires et nouvelles cibles en oncologie (UMR-S 981 PMNCO – Univ. Paris-Saclay/Inserm/Gustave Roussy) et de l’UMR 9018 METSY (CNRS/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif) ont étudié la signalisation induite par CYR61/CCN1 conduisant à la dissémination tumorale. Par analyses comparatives de transcriptome, ils ont identifié le co-facteur de transcription CtBP2 comme cible de CYR61.

Majoritairement décrit comme « sensor » de redox et de statut métabolique cellulaire, les auteurs n’ont observé aucune influence de CtBP2 sur la structure ou l’activité métabolique mitochondriales. En revanche, des analyses in vitro et in vivo ont confirmé le rôle essentiel de CtBP2 dans l’acquisition du caractère souche et de capacités migratoires et invasives accrues. Il est également apparu que l’hypoxie bloque l’induction transcriptionnelle de CtBP2 par CYR61.

Ainsi, une régulation spatiale se met en place dans la tumeur : au centre hypoxique, CYR61 exerce sa fonction pro-angiogénique ; au front d’invasion, l’expression de CtBP2 est fortement induite par CYR61 ce qui favorise un processus d’EMT-like et l’envahissement des tissus adjacents.

-> Contact : olivia.fromigue@inserm.fr

La myopathie de Duchenne (DMD) est une maladie neuromusculaire associée à un large spectre de comorbidités cognitives et neuropsychiatriques, avec une prévalence élevée pour des troubles du spectre autistique par rapport à la population générale. La position des mutations dans le gène DMD, conduisant à la perte d’une ou plusieurs dystrophines cérébrales, influence la présence et la sévérité de la déficience intellectuelle. Par contre, l’implication spécifique de certaines dystrophines dans les troubles du comportement social n’est pas encore établie.

Dans un article publié dans Behavioral and Brain Functions, l’équipe de Cyrille Vaillend (Institut des Neurosciences Paris-Saclay - NeuroPSI, CNRS/UPSaclay, Gif-sur-Yvettte), en partie financée par l’Europe (Brain INvolvement in Dystrophinopathies ; EUH2020 grant 83245) et en collaboration avec un chercheur de l’Universidad Complutense de Madrid, a effectué une étude exhaustive de la réactivité émotionnelle, du comportement social et de la communication, chez une souris uniquement déficiente en dystrophine Dp71.

L’absence de Dp71, produit majeur du gène DMD dans le cerveau, est relativement rare chez les patients DMD (<10%), mais conduit aux troubles cognitifs et comportementaux les plus sévères. Cette étude chez la souris Dp71-null démontre la présence d’importants troubles du comportement social et de la communication sociale, qui corroborent l’hypothèse d’un lien entre la perte de cette dystrophine et la présence de traits autistiques et de troubles exécutifs dans la DMD.

-> Contact : cyrille.vaillend@universite-paris-saclay.fr

Les erreurs de réplication de l’ADN commises par les polymérases constituent une source majeure de mutations ponctuelles dans les génomes. Le taux de mutation spontanée dépend également de l'activité des mécanismes de réparation de l'ADN ; l'apparition de phénotypes mutateurs favorisant des périodes d'évolution rapide dans la nature et en laboratoire.

Dans une étude publiée dans Nucleic Acids Research, des scientifiques de l’Institut Micalis (INRAE/AgroParisTech/UPSaclay, Jouy-en-Josas) et de l’unité MaIAGE (INRAE/UPSaclay, Jouy-en-Josas) ont étudié comment les taux de mutations dépendent des contributions respectives de la sélectivité initiale des nucléotides par l’ADN polymérase, de la correction sur épreuve des erreurs par l’ADN polymérase, et de la réparation des mésappariements après synthèse du nouveau brin par le système mismatch repair (MMR). Pour cela, ils se sont appuyés sur la construction d’hypermutateurs conditionnels par l’expression d’allèles dominants négatifs de polC et mutL chez la bactérie modèle Bacillus subtilis, puis sur des expériences d'accumulation de mutations.

À l'aide de modèles mathématiques, les probabilités avec lesquelles les erreurs échappent au MMR et à l’activité de correction sur épreuve ont été estimées. Ces analyses ont révélé la façon dont la correction sur épreuve distend le profil mutationnel en amplifiant les biais initiaux dans la sélectivité des nucléotides. Cela semble pouvoir être interprété comme un effet secondaire inhérent au mécanisme d’auto-correction.

L’étude ouvre aussi la voie à la conception d’approches d’évolution dirigée en laboratoire exploitant de manière rationnelle les hypermutateurs conditionnels.

Légende Figure : Biais de l’activité de correction sur épreuve de PolC, qui entraîne une meilleure correction des erreurs pour lesquelles la sélectivité initiale des nucléotides est déjà élevée.

-> Contact : matthieu.jules@inrae.fr / pierre.nicolas@inrae.fr

Il a été postulé que la surveillance de la dynamique des tests non invasifs (TNI) après la guérison virologique de l’hépatite C (VHC) peut informer sur le risque résiduel de CHC chez les patients atteints de cirrhose et peut permettre l'arrêt de la surveillance dans certains sous-ensembles de patients. Dans une étude multicentrique coordonnée par Jean-Charles Duclos-Vallée du Centre Hépatobiliaire (UMR-S 1193 INSERM/UPSaclay, FHU Hepatinov, Villejuif), les scientifiques ont analysé les données de plus de 3 000 patients à partir de cohortes multicentriques françaises et soutenues par l’ANRS.

Dans ce travail publié dans Journal of Hepatology, il est montré que si tous les TNI s'amélioraient chez les patients cirrhotiques qui n'avaient pas développé de CHC, ceux qui ont finalement développé un cancer du foie présentaient des changements plus contrastés dans ces tests. Plus précisément, les valeurs actuelles de tests comme Fib4 et APRI étaient liées à un risque accru de CHC. Bien que leurs pentes n'aient pas fourni d'informations supplémentaires utiles, des études prospectives dédiées sont nécessaires pour définir comment la mesure répétée du NIT pourrait être combinée à d'autres variables dans les algorithmes de stratification du risque de CHC. D'ici là, la surveillance du CHC doit être maintenue chez tous les patients atteints de cirrhose après éradication du VHC, même en cas de diminution du NIT.

-> Contact : pierre.nahon@aphp.fr / fabrice.Carrat@aphp.fr / jean-charles.duclos-vallee@aphp.fr

Les métabolites spécialisés (MS) jouent des rôles essentiels dans les interactions des graines avec leur environnement. Malgré leur importance pour la qualité des graines et le contexte de changement climatique, la diversité, la régulation et la fonction de ces MS en réponse au stress thermique (ST) chaud n’a que très peu été étudiée dans les graines.

Dans un article récemment publié dans Scientific Data, des membres de l’équipe SEED-DREAM et de la plateforme Chimie & Métabolisme de l’Institut Jean-Pierre Bourgin - Sciences du Végétal - IJPB (UPSaclay/INRAE/AgroParisTech, Versailles) proposent un atlas du métabolome spécialisé et du transcriptome des graines d’Arabidopsis thaliana pendant leur développement en conditions contrôles et ST.

Les auteurs ont réalisé des analyses de métabolomique non ciblée (LC-MS/MS) et transcriptomique(RNA-seq) sur 6 stades de développement de la graine (globulaire, transition, torpille, long cotyledon, graine mature et graine sèche), développés en condition de contrôle ou sous ST chaud. Ces données ont permis d’identifier un grand nombre des gènes et métabolites modulés par la température. Enfin, une analyse d’intégration des données métabolomiques et transcriptomiques a été réalisée pour aider à l’exploitation des données. Le nombre de MS et de gènes affectés par la température indique que le ST remodèle le métabolisme des graines d’Arabidopsis pendant leur développement.

Ces données constituent une ressource originale et précieuse qui pourrait être utilisée pour identifier les MS et les gènes impliqués dans les réponses des graines au ST, ainsi que pour l'étude de leur régulation et de leurs fonctions au cours du développement des graines.

-> Contact : massimiliano.corso@inrae.fr / lea.barreda@inrae.fr

La myopathie de Duchenne (DMD) est une maladie neuromusculaire associée à un large spectre de comorbidités cognitives et neuropsychiatriques. La position des mutations dans le gène DMD conduit à la perte d’une ou plusieurs dystrophines cérébrales normalement exprimées dans les neurones ou les astrocytes. Ces déficiences conduisent à un profil clinique hétérogène et de sévérité variable, avec des troubles cognitifs, une déficience intellectuelle, et des désordres du spectre de l’autisme, de l’attention et de l’émotivité. La prise en charge et le traitement de ces troubles centraux représente un besoin non satisfait, qui pourrait inclure le développement de thérapies géniques ciblant à la fois le muscle et cerveau.

Dans un article publié dans Nature Communications, Cyrille Vaillend (Institut des Neurosciences Paris-Saclay - NeuroPSI, CNRS/UPSaclay, Gif-sur-Yvettte) et ses principaux collaborateurs internationaux impliqués dans le projet Européen BIND (Brain INvolvement in Dystrophinopathies ; EUH2020 grant 83245) présentent une synthèse des connaissances actuelles du rôle des dystrophines dans le cerveau, de la nature et de l’étiologie des comorbidités cérébrales chez le patient DMD et chez les modèles animaux de cette pathologie, ainsi que des défis associés à la prise en charges des troubles neurocomportementaux et au développement de thérapies géniques ciblant le cerveau.

-> Contact : cyrille.vaillend@universite-paris-saclay.fr

Dans une étude publiée dans eBioMedicine, les scientifiques de l’Unité « Chronothérapie, Cancers et Transplantation » (Faculté de Médecine UPSaclay, Villejuif) ont étudié le rôle de l’heure d’administration de l’association d’immunothérapie et de chimiothérapie dans son efficacité chez les patients atteints de cancer pulmonaire métastatique.

Des rythmes circadiens modulent le trafic et la fonction des cellules immunitaires au cours des 24 heures, ainsi que l’efficacité des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICIs) chez la souris. Les horloges moléculaires circadiennes sont présentes et opérationnelles dans les différentes sous-populations de cellules immunitaires.

L’étude a inclus 713 patients traités par immunochimiothérapie pour cancer du poumon non-à-petites cellules, de stade IIIC-IV, à Paris (Cohorte 1 165 patients), ou Hunan(Chine, Cohorte 2 548 patients). Le critère principal de jugement était la survie globale. L’horaire médian (Hmed) des quatre perfusions initiales d’ICI a été calculé pour chaque patient. L’horaire seuil de 11h30 a été sélectionné sur la base des fonctions HR et de la courbe ajustée en utilisant Hmed comme variable continue. La survie globale médiane était de 33,0 mois [IC à 95%, 27,5-41,0] chez les patients recevant 2 à 4 cycles d’ICI-chimiothérapie avant 11h30 (N=345 patients), en comparaison de 19,5 mois [18,0-22,5] chez ceux recevant 2, 3 ou 4 cycles d’ICI-chimiothérapie après 11h30 (N=368) (p<0,0001) (Figure) (HR ajusté = 0,47 [0,37-0,60] dans analyse multivariée). Cette grande étude bicontinentale, menée chez des patients d’ethnies et de modes de vie différents révèle que l’administration matinale d’ICI est associée à une amélioration importante et significative des trois critères d’efficacité, par rapport à l’administration de l’après-midi dans chaque cohorte et leur regroupement.

Ces résultats permettent la construction d'essais randomisés et d'études de chronothérapie translationnelle afin d'établir les recommandations concernant les horaires optimaux de traitement et de personnaliser l'horaire d’administration selon les rythmes circadiens de chaque patient, intégrant ainsi les horloges circadiennes dans la médecine de précision.

-> Contact : francis.levi@universite-paris-saclay.fr

Dans une étude publiée dans Clinical Gastroenterology and Hepatology, les médecins de gastroentérologie de l’hôpital Bicêtre-Paris-Saclay ont étudié le risque de malformations congénitales majeures (MCM) associé à l'exposition maternelle aux thiopurines et aux anti-TNF pendant la grossesse pour le traitement des maladies inflammatoires de l'intestin. En utilisant les données du registre national EPI-MERES, couvrant les naissances en France entre avril 2010 et décembre 2021, ils ont comparé les risques de 75 MCM individuelles selon l'exposition aux thiopurines et aux anti-TNF au cours du premier trimestre de la grossesse.

Parmi les 39 515 naissances étudiées, 717 (181,5/10 000) présentaient au moins une MCM. La prévalence globale des MCM variait de 175,2/10 000 chez les naissances non exposées à 197,2/10 000 chez celles exposées aux thiopurines, et à 203,7/10 000 chez celles exposées aux anti-TNF. Aucune des 75 MCM n'a été systématiquement associée à une exposition in utero aux thiopurines dans l’analyse principale et celles de sensibilité. Cependant, l'exposition aux anti-TNF a été associée à un risque accru de pied bot dans l'analyse principale (aRR 2,17, IC95% : 1,04-4,53) et dans les analyses de sensibilité (aRR variant entre 2,15 et 2,40).

Cette étude ne fournit pas de preuves d'un risque substantiel de MCM associé à l'exposition in utero aux thiopurines ou aux anti-TNF, à l'exception du pied bot, dont le risque semble augmenté avec l'exposition aux anti-TNF. Cette découverte nécessite d'être confirmée par des études supplémentaires.

-> Contact : antoine.meyer@universite-paris-saclay.fr

Les endoperoxydes sont des molécules naturelles présentant des propriétés anti-tumorales ou antibactériennes. Hélas, leur synthèse en laboratoire demeure un défi en raison de leur instabilité et du manque de contrôle de la sélectivité. En développant une nouvelle méthode de synthèse, des scientifiques du laboratoire BioCIS (Biomolécules : conception, isolement, synthèse – CNRS/UPSaclay, Orsay) sont parvenus à surmonter cet obstacle et à obtenir en laboratoire un endoperoxyde aux propriétés cytotoxiques et anti-parasitaires prometteuses.

Leurs travaux sont publiés dans Journal of the American Chemical Society

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-> Contact ; laurent.ferrie@universite-paris-saclay.fr

Une blessure à la tête peut causer des lésions au cerveau plus ou moins graves, pouvant se manifester par des symptômes variables, comme des troubles de la vision, des pertes d’équilibre, des vertiges, mais aussi une perte de connaissance ou des troubles de la mémoire... On parle alors de traumatisme crânien léger ou sévère.

Comment détecter les signes d’un traumatisme crânien ? Comment le prendre en charge en fonction de son degré de sévérité ? Quelles peuvent être les séquelles ?

• Pr Nozar AGHAKHANI, neurochirurgien et enseignant chercheur à l’Université Paris-Saclay, coordonnateur du centre d’évaluation et de prise en charge des traumatismes crâniens légers au sein de l’hôpital Bicêtre APHP, au Kremlin-Bicêtre
• Dr Jean-François CHERMANN, neurologue, spécialiste en France des commotions cérébrales chez les sportifs, à l’origine de la 1ère consultation « Commotion cérébrale et sport » à l’hôpital en France en 2010
• Pr Essossinam KPELAO, neurochirurgien, chef du service de neurochirurgie du CHU Sylvanus Olympio à Lomé et Professeur à la Faculté des sciences de santé de l’Université de Lomé au Togo

► En fin d’émission, nous parlerons de l’ouverture de la 5ᵉ Maison des femmes de l’APHP, au sein de l’Hôpital Antoine-Béclère, à Clamart (APHP/UPSaclay), un lieu d’accueil pour les femmes victimes de violences. Interview de Marine Muscat-Orbach, sage-femme, chargée de la coordination du parcours de soins de la Maison des femmes.

Pour écouter ou réécouter le podcast, cliquez ICI

Les origines du COVID-19 demeurent un mystère pour la communauté scientifique. Pourtant, comprendre son émergence pourrait nous aider à prévenir de futures pandémies. Comment l’analyse critique des épidémies passées peut-elle nous aider à mieux nous préparer aux prochaines menaces sanitaires ?

Avec

• Yves Gaudin, virologue, directeur de recherche au
  CNRS, travaille à l’Institut de Biologie Intégrative de la
  Cellule - I2BC de l’Université Paris-Saclay.
• Samuel Alizon, directeur de recherche au CNRS,
  spécialiste de l’évolution des maladies infectieuses

Il y a cinq ans jour pour jour, le confinement était annoncé en France. Depuis, les origines du Covid-19 restent mystérieuses et continuent de faire débat. Pourquoi est-il crucial de déterminer l’émergence du SARS-CoV2 ?

C’est une question qui alimente un grand nombre de spéculations et de théories du complot. On sait que ce virus n’a pas été créé ex-nihilo, que le marché de Wuhan a joué un rôle et que "l’hôte réservoir" est bien la chauve-souris : mais on ne comprend toujours pas la chaîne de transmission. Quel est le chainon manquant, "l'espèce intermédiaire" entre les chauves-souris et l’humain ? Et s’agit-il d’une fuite de laboratoire ? Pour élucider l’origine de la peste noire, il aura fallu attendre 700 ans, alors aura-t-on le fin mot cette histoire ? Et pourquoi cette information peut-elle nous aider à mieux gérer les épidémies futures ?

Réécouter le podcast de l'émission du 17 mars 2025

-> Contact : yves.gaudin@i2bc.paris-saclay.fr

Les chromosomes de l’homme et d’autres mammifères sont subdivisés en « quartiers fonctionnels » qui guident la fidélité des processus biologiques, notamment la régulation des gènes et la réparation de l’ADN. Les perturbations de ces quartiers, entraînant la fusion de domaines adjacents, peuvent conduire à diverses maladies, notamment le cancer et les troubles du développement.

Dans une étude publiée dans PNAS, des scientifiques du groupe Noordermeer de l’I2BC (CNRS/CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) en collaboration avec leurs collègues de l’École Normale Supérieure de Paris, décrivent comment les éléments de bordure chromosomique influencent l’organisation des quartiers fonctionnels adjacents. En combinant une analyse génomique et des simulations biophysiques de la structure des chromosomes, ils montrent que la taille de ces bordures est très diverse, allant de simples « points » sur le chromosome à des zones de transition très étendues entre les quartiers.

Des simulations informatiques du comportement des chromosomes dans des quartiers régulateurs avec différents types de bordures entre eux ont révélé un impact inattendu et de grande portée des bordures sur leurs voisins. Plutôt que de créer une séparation statique, les frontières influencent activement le degré de mélange des voisinages en raison d'un mécanisme jusqu'alors inconnu par lequel les frontières enroulent les voisinages adjacents. Aux frontières étroites, cela favorise activement le mélange et peut provoquer une interférence entre l'activité biologique des deux côtés de la frontière. Les frontières étendues amortissent ce mécanisme en ajoutant une séparation supplémentaire.

La structure des frontières peut ainsi constituer un nouveau niveau de régulation dans le génome pour affiner les processus biologiques.

-> Contact : daan.noordermeer@i2bc.paris-saclay.fr

Dans une étude publiée dans European Respiratory Journal, les médecins du Service de Pneumologie et Soins Intensifs Respiratoires de l’Hôpital Bicêtre et de l’unité l’UMR-S 999 « Hypertension pulmonaire : physiopathologie et innovation thérapeutique » (INSERM/UPSaclay) ont évalué l'efficacité de la bithérapie orale initiale (associant antagoniste des récepteurs de l’endothéline et inhibiteur de la phosphodiestérase 5) chez des patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) et présentant au moins une comorbidité cardiovasculaire (hypertension, obésité, diabète ou coronaropathie). L’analyse rétrospective de 708 patients du registre français de l'hypertension pulmonaire, appariés sur des critères démographiques et de sévérité de l’HTAP, a comparé la bithérapie à la monothérapie.

Les résultats montrent que la bithérapie initiale entraîne une amélioration plus marquée des paramètres fonctionnels (classe fonctionnelle, distance parcourue au test de marche de 6 minutes) et hémodynamiques (mesurés au cathétérisme cardiaque droit), ainsi qu’un meilleur contrôle du risque de mortalité à un an, sans augmentation significative des effets indésirables ni du taux d'arrêt de traitement. L’élévation de la pression capillaire pulmonaire a été plus fréquente dans ce groupe, mais n'a pas eu d'impact négatif sur la survie ou la tolérance au traitement.

Ces résultats suggèrent que la bithérapie pourrait être bénéfique pour les patients atteints d’HTAP avec comorbidités cardiovasculaires, remettant en question les recommandations actuelles privilégiant la monothérapie dans cette population.

-> Contact : athenais.boucly@aphp.fr

Les systèmes multiparticulaires offrent des avantages en termes de flexibilité de doses et de médecine personnalisée entre autres. Le prilling par fusion, un processus qui produit des microparticules sphériques à base de lipides à l'aide de buses vibrantes, présente un grand potentiel pour produire des objets parfaitement sphériques et homogènes en taille à l’échelle industrielle. En première intention, il est toutefois utilisé pour formuler des substances actives lipophiles. Une étude réalisée dans l’équipe Multiphase de l’Institut Galien Paris-Saclay (IGPS, CNRS/UPSaclay, Orsay) en collaboration avec BÜCHI Labortechnik AG (Flawil, Suisse) et le synchrotron Elettra (Trieste, Italie) visait à explorer son utilisation pour cristalliser des émulsions eau dans huile, permettant l'incorporation de substances actives hydrophiles dans ces matrices lipidiques.

La première phase du projet a consisté en l’évaluation des excipients lipidiques en fonction de leur aptitude au prilling, afin de garantir l'homogénéité de la forme, de la taille et de la stabilité des microparticules. La deuxième phase s'est concentrée sur la caractérisation des microparticules, notamment en termes d'organisation et d'intégrité structurale.

Selon la composition des microparticules, la phase aqueuse s’est soit dispersée sous forme de domaines distincts, soit sous forme d’un réseau aqueux intimement mélangé aux lipides. Quelle que soit l’organisation, la quantité d’eau incorporée est restée stable a minima 14 mois. Les résultats ont aussi démontré l'encapsulation réussie des deux composés modèles, l’un hydrophile, l’autre lipophile, avec une grande efficacité d’encapsulation.

Cette étude, publiée dans International Journal of Pharmaceutics, a été réalisée dans le cadre de la thèse de Claire Delmas et a par ailleurs montré des résultats prometteurs quant à l’incorporation de telles particules dans des dispositifs de dosage personnalisé.

-> Contact : vincent.faivre@universite-paris-saclay.fr

Dans le cadre d'une collaboration entre l’équipe NUTS de l’Institut Jean-Pierre Bourgin - Sciences du Végétal - IJPB (UPSaclay/INRAE/AgroParisTech, Versailles) et l’équipe STRESS de l’Institut des Sciences des Plantes Paris-Saclay - IPS2 (CNRS/INRAE/UEVE/UParis/UPSaclay, Gif-sur-Yvette), des scientifiques ont découvert une nouvelle voie de signalisation impliquée dans le prélèvement d’azote, un nutriment vital pour la croissance des plantes.

L’étude publiée dans The Plant Journal, révèle que le nitrate, une forme d’azote extraite du sol, déclenche une cascade d’événements moléculaires impliquant des protéines spécifiques appelées MAP kinases. Cette cascade est initiée par les facteurs de transcription NLP (« NIN-Like Proteins ») et implique MAP3K13 et MAP3K14, deux kinases dont le rôle était mal compris jusqu'à récemment.

 Cette découverte enrichit nos connaissances sur l'adaptation des plantes à la disponibilité des nutriments et pourrait conduire à des stratégies visant à améliorer l'efficacité de l'utilisation de l'azote dans les cultures, à réduire l'utilisation d'engrais et à promouvoir une agriculture durable.

-> Contact : jean.colcombet@inrae.fr

Athénaïs Boucly est médecin spécialiste en pneumologie et médecine intensive réanimation, maitre de conférence des universités – praticien hospitalier depuis septembre 2024. Elle exerce au sein du Service de Pneumologie et Soins Intensifs Respiratoires de l’Hôpital Bicêtre, centre coordonnateur du centre de référence de l’hypertension pulmonaire (PulmoTension), et est rattachée à l’unité l’UMR-S 999 « Hypertension pulmonaire : physiopathologie et innovation thérapeutique » (INSERM/UPSaclay). L’hypertension pulmonaire est un syndrome caractérisé par l’augmentation de la pression dans les artères pulmonaires, pouvant aboutir à de l’insuffisance cardiaque voire au décès.

Après obtention de son Doctorat de médecine et du Diplôme d’Etudes Spécialisées en Pneumologie en 2015, elle a poursuivi son parcours académique par un Master 2 portant sur la caractérisation de la limitation fonctionnelle à l’exercice dans l’hypertension pulmonaire. Elle a ensuite exercé dans le service de pneumologie et soins intensifs respiratoires de l’hôpital Bicêtre ainsi qu’en médecine intensive réanimation à la Pitié Salpêtrière.

Elle a réalisé sa thèse de doctorat au sein de l’unité UMR-S 999 dirigée par le Pr Marc Humbert. Ses travaux de recherche ont porté sur l’évaluation du risque de mortalité, l’identification de biomarqueurs pronostiques et la stratégie thérapeutique dans l’hypertension artérielle pulmonaire. Sa thèse a été récompensée d’un prix du département Val de Marne, ainsi que du prix Guy et Suzy Halimi du prix de la Chancellerie des Universités.

Après sa thèse de doctorat, soutenue en 2021, elle a poursuivi ses travaux de recherche autour des biomarqueurs dans l’hypertension pulmonaire. Au cours de son parcours post-doctoral au Royaume Uni, au National Heart and Lung Institute de l’Imperial College London, en tant que Marie Sklodowska-Curie Fellowship researcher de 2022 à 2024, elle s’est intéressée aux études omiques et plus particulièrement protéomiques dans l’hypertension pulmonaire. Elle a publié plus de 70 articles dans des revues à haut facteur d’impact telles que Circulation, American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, et European Respiratory Journal.

De retour à l’Université Paris-Saclay dans l’unité UMR-S 999 depuis septembre 2024, elle poursuit ses travaux de recherche afin d’identifier des biomarqueurs théranostiques, c’est-à-dire prédictifs de la réponse au traitement.

« Il faut toujours viser la lune, car même en cas d’échec, on atterrit dans les étoiles. » - Oscar Wilde

-> Contact : athenais.boucly@aphp.fr

Les nanoparticules lipidiques solides sont des assemblages nanométriques capables d’acheminer des molécules thérapeutiques vers leurs cibles. Afin de s’assurer de leur bonne délivrance, l’imagerie photoacoustique, qui combine une excitation par la lumière et une détection ultrasonore et qui est sensible à l’absorption optique, est une modalité d’imagerie pertinente. Des BODIPYs (abréviation de bore-dipyrrométhene) ont été conçus pour marquer ces nanoparticules et pouvoir les détecter in vivo, dans le cadre du projet ANR CAP-Photoac (21-CE09-0024-01). Des chercheurs de l’Institut Galien Paris-Saclay - IGPS (UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Orsay), de l’Institut des Sciences Moléculaires d’Orsay - ISMO (CNRS/UPSaclay, Orsay), du LIB (CNRS/INSERM/Sorbonne Université), du Laboratoire de Photophysique et photochimie supramoléculaires et macromoléculaires - PPSM (CNRS/ENS Paris-Saclay/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) et du laboratoire Nanosciences et innovation pour les matériaux, la biomédecine et l'énergie - NIMBE (UPSaclay/CEA/CNRS) ont montré que la structure moléculaire de BODIPYs pouvait fortement influencer leur organisation et leurs propriétés spectrales.

Dans leur étude publiée dans Nanoscale, deux BODIPYs comportant des groupements aniline ou julolidine en position alpha ont été comparés en faisant varier leur proportion dans les nanoparticules. Alors que le BODIPY-julolidine permettait d’obtenir des nanoparticules sphériques et amorphes, le BODIPY-aniline a montré une forte tendance à l’auto-organisation sous forme de structures lamellaires facettées. La comparaison quantitative des spectres photoacoustiques pour différentes concentrations de marqueurs a confirmé que les spectres étaient stables pour le BODIPY-julolidine et déformés et décalés vers le rouge pour le BODIPY-aniline en lien avec les propriétés structurales. Dans les deux cas, les niveaux d'absorption étaient comparables à ceux des nanoparticules d'or de la même taille et la présence du cœur lipidique contribue à la bonne efficacité photoacoustique. Compte-tenu des modifications spectrales observées avec le BODIPY-aniline, le BODIPY-julolidine avec sa structure plus encombrée stériquement semble plus approprié pour de futures études in vivo.

Ces études structurales et spectrales sont cruciales pour permettre le choix d’un marqueur adéquat pour l’imagerie photoacoustique in vivo des nanoparticules.

-> Contact : nicolas.tsapis@cnrs.fr / rachel.meallet@universite-paris-saclay.fr / gilles.clavier@ens-paris-saclay.fr / frederic.gobeaux@cea.fr / jerome.gateau@cnrs.fr

Les transporteurs ABC (ATP-binding cassette) exprimés au niveau de la barrière hémato-encéphalique (BHE) comme la P-glycoprotéine (ABCB1) et la Breast Cancer Resistance Protein (ABCG2) sont connus pour limiter le passage cérébral de nombreux médicaments. Ils contribuent également au maintien de l'homéostasie cérébrale et leur activité est dérégulée dans de nombreuses pathologies neurologiques. Aussi, de nombreuses études suggèrent que l’activité de ces transporteurs d’efflux pourrait constituer un biomarqueur pour comprendre l’importance de la fonction de la BHE - plutôt que son intégrité - sur l’évolution des pathologies cérébrales.

Aujourd’hui, l’imagerie TEP (tomographie par émission de positons) est la seule méthode permettant d’estimer la fonction des transporteurs d’efflux de la BHE chez l’Homme. Les pharmacologues et radiopharmacien.nes de l’unité BioMaps (SHFJ, UMR CEA/CNRS/Inserm/UPSaclay, Orsay) et de l’Université de Vienne travaillent de concert depuis plus de 10 ans pour développer des substrats radiomarqués des transporteurs de la BHE. Dans un article publié dans Journal of Nuclear Medicine, ils établissent des critères pour évaluer et sélectionner les radiopharmaceutiques bénéficiant d’une sensibilité et d’une spécificité optimales pour l’étude de ces transporteurs.

Compte tenu de l’aspect dynamique du transport d’efflux et de sa localisation à l’interface sang-cerveau, ces critères sont assez différents de ceux classiquement utilisés dans le développement de radiotraceurs pour l’imagerie d'autres cibles cérébrales (récepteurs, enzymes, etc.). Aussi, des approches expérimentales d’évaluation précliniques, in vitro et in vivo, sont proposées pour évaluer de nouveaux candidats radiotraceurs.

->Contact : nicolas.tournier@cea.fr

La duplication du matériel génétique est une étape fondamentale de la multiplication des cellules. Dans une étude parue dans Nucleic Acids Research, des scientifiques révèlent que cette étape repose sur deux stratégies opposées, coordonnées par une enzyme appelée Plk1. Cette enzyme, souvent mutée dans de nombreux cancers, souligne l’importance d’une meilleure compréhension de ces mécanismes.

La duplication du matériel génétique est une étape cruciale lorsque les cellules se divisent. Chez les vertébrés, ce processus implique l'activation de milliers de points de départ de la copie de l'ADN, appelés « origines de réplication ». Ces points sont répartis de manière irrégulière sur le génome. Pour garantir une copie complète et fidèle de l'ADN, deux éléments sont essentiels : 1/ L'activation coordonnée de ces points de départ ; 2/ La régulation de la vitesse à laquelle l'ADN est copié. Cependant, les mécanismes précis qui contrôlent ce processus restent mal compris. Tout dysfonctionnement peut entraîner des anomalies génétiques et favoriser l’apparition de cancers.

Dans une étude collaborative publiée dans Nucleic Acids Research, coordonnée par Kathrin Marheineke (Institut Jacques Monod, Université Paris Cité) et impliquant des chercheurs de l’I2BC (Arach Goldar) et de NeuroPSI (Olivier Haccard), les auteurs ont étudié la réplication de l’ADN en utilisant des extraits acellulaires d’œufs de l’amphibien Xenopus laevis. Ce modèle est assez similaire à la réplication dans les cellules humaines et a permis de développer une nouvelle méthode pour analyser la répartition des points de départ de la réplication (initiations) et la vitesse de réplication dans des molécules d’ADN individualisées. En combinant cette analyse avec des modèles cinétiques, les scientifiques ont découvert que la réplication de l’ADN repose sur deux stratégies dynamiques et opposées : 1/ Une stratégie rapide : une vitesse de réplication élevée, mais avec moins de points de départ ; 2/ Une stratégie lente : une vitesse de réplication plus lente compensée par l’activation de nombreux points de départ.

Dans ce contexte, les scientifiques ont pu déterminer que l’enzyme Polo-like kinase 1 (Plk1) jouait un rôle clé dans la coordination de ces deux stratégies. Plk1, souvent mutée dans de nombreux cancers, régule cet équilibre, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives sur le contrôle de la réplication et ses implications en oncologie.

Légende Figure : Une nouvelle méthode d’analyse (RepliCorr) met en évidence une combinaison dynamique de deux stratégies de réplication régulées par l’enzyme Polo-like kinase 1.

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-> Contact : arach.goldar@i2bc.paris-saclay.fr

Dans une article de discussion publié dans Trends in Biochemical Sciences, Reiner A. Veitia de l’Institut de Biologie François Jacob (CEA/UPSaclay, Fontenay-aux-Roses) examine la régulation de la transcription chez les eucaryotes en remettant en question le rôle traditionnellement attribué à la coopérativité des facteurs de transcription (FT). Il suggère que la synergie entre ces FT et la machinerie transcriptionnelle joue un rôle plus déterminant que la coopérativité classique dans la spécificité de l’expression des gènes. Contrairement à la vision traditionnelle selon laquelle la coopérativité assure la spécificité de liaison entre les FT et l’ADN, il met en avant l'importance des interactions collectives des FT déjà liés à l’ADN au moment de recruter la machinerie transcriptionnelle. Il met également en avant l’impact des condensats nucléaires formés par séparation de phase. Ces compartiments sans membrane concentrent les FT et leurs cofacteurs, permettant une régulation transcriptionnelle plus efficace en minimisant des interactions non spécifiques et en limitant les effets hors cible.

L’auteur explore ensuite le rôle des modifications post-traductionnelles dans la régulation transcriptionnelle. Ces modifications, comme la phosphorylation et l’acétylation, influencent les interactions entre FT et autres protéines, modulant leur affinité pour l’ADN et renforçant les interactions coopératives et synergiques. Elles permettent également une réponse transcriptionnelle mieux régulée (en faisant intervenir le phénomène connu sous le nom d’ultrasensitivité d’ordre zéro) pour assurer une réponse précise et rapide en réponse aux signaux cellulaires. Ainsi, un modèle intégrant la coopérativité, la synergie, les modifications post-traductionnelles et la séparation de phase est proposé pour mieux expliquer la régulation transcriptionnelle dynamique et contextuelle. Ce modèle souligne comment la combinaison de ces mécanismes favorise des réponses transcriptionnelles très spécifiques en fonction des besoins cellulaires.

En conclusion, la vision classique de la coopérativité des FT doit être réévaluée à la lumière de l’importance de la synergie et des nouvelles découvertes sur l’organisation des condensats transcriptionnels.

Légende Figure : Coopérativité et synergie dans la régulation transcriptionnelle. Panel du haut : Coopérativité homotypique (les FT interagissant sont identiques) et hétérotypique (les FT sont différents). L’arrivée d’un FT sur l’ADN facilite l’arrivée d’une nouvelle molécule. Panel du bas : Synergie homo- et hétérotypique. Les FT assis sur l’ADN attirent ensemble et très fortement le complexe Médiateur ou l'ARN polymérase II. Seule une région d’ADN portant tous les FT requis pourra déclencher la transcription.

-> Contact : reiner.veitia@ijm.fr

Dans une revue publiée dans Liver International, des chercheurs du Centre Hépato-Biliaire de l’Hôpital Paul Brousse (UMR-S 1193 INSERM/UPSaclay, FHU Hepatinov, Villejuif) et du Research Center for Liver Disease de la Keck School of Medicine (University of Southern California, Los Angeles) explorent les lésions hépatiques immuno-médiées induites par les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ILICI), une complication potentiellement sévère des immunothérapies anticancéreuses.

L’hépatotoxicité induite par ces traitements résulte d’une rupture de la tolérance immunitaire, bien que ses mécanismes restent largement méconnus. Les lymphocytes T cytotoxiques (CTLs) jouent un rôle clé dans la pathogenèse de l’ILICI, mais d’autres composantes de l’immunité innée et adaptative sont également impliquées. Plusieurs facteurs de risque ont été identifiés, notamment le sexe féminin, un jeune âge, des antécédents d’immunothérapie et l’utilisation combinée de plusieurs inhibiteurs de points de contrôle (ICI).

L’ILICI est hétérogène en termes de délai d’apparition après l’initiation du traitement, de profil biologique (hépatite vs cholangite) et de sévérité. La corticothérapie constitue le traitement de première ligne, mais ses modalités d’initiation, de dosage et de durée restent débattues. En cas de résistance, le mycophénolate mofétil (MMF) est une option de deuxième ligne efficace, tandis que la prise en charge de troisième ligne demeure controversée. La réintroduction des ICI après un épisode d’ILICI peut être envisagée dans certains cas et doit faire l’objet d’une discussion multidisciplinaire afin d’évaluer le rapport bénéfice-risque.

Enfin, cette revue souligne les défis et les incertitudes qui persistent, mettant en évidence la nécessité d’études complémentaires pour mieux comprendre et traiter cette pathologie. Si les ICI sont une avancée majeure en oncologie, leurs effets indésirables imposent une gestion rigoureuse afin d’optimiser leur utilisation sans compromettre la sécurité des patients.

-> Contact : eleonora.demartin@aphp.fr

Virginie Tardif-San Martin est titulaire d'une Chaire de Professeur Junior en cardio-immunologie à la faculté de Pharmacie de l'Université Paris-Saclay depuis décembre 2024. Elle travaille dans l’unité Signalisation et physiopathologie cardiovasculaire – CARPAT (UMR-S 1180 INSERM/UPSaclay, Faculté de Pharmacie, Orsay), au sein de l’équipe "Signalisation énergétique et pathophysiologie cardiovasculaire". Intéressée à comprendre comment l’immunité impacte le remodelage cardiaque et in fine la fonction cardiaque, Virginie étudie le rôle des points de contrôles immunitaires, ciblés notamment par les immunothérapies anti-cancéreuses, sur la signalisation cardiaque et les cellules structurantes du tissu cardiaque.

Après un master réalisé à l’EFS de Nantes sur le rôle du polymorphisme des récepteurs KIR dans les maladies du greffon contre l’hôte, Virginie effectue une thèse en immunologie cellulaire au centre de recherche en transplantation et immunologie translationnelle, UMR-S 1064 (CR2TI), de Nantes, où elle met en évidence l’importance des voies de présentation antigénique dans l’immuno-régulation des cellules dendritiques.

En 2011, elle s’installe à La Jolla, en Californie, où elle entame un 1er stage postdoctoral au Scripps Research Institute, sur le rôle des réactions de trans-méthylation dans le contrôle de l’auto-immunité dans des modèles de lupus et de sclérose en plaque. Durant cette période, elle collabore intensivement avec le laboratoire du Pr. Peter Schultz, qui développe des stratégies thérapeutiques innovantes en médecine régénérative et anti-cancéreuse avec la création de l’institut CaliBR.

En 2014, cherchant à développer des compétences en immunologie humaine, Virginie intègre l’équipe du Pr. Elias Haddad d’abord en Floride, au Vaccine and Gene Therapy institute, puis au College of Medecine de Drexel University à Philadelphie. Elle met en évidence la régulation des sous-populations des cellules T folliculaire circulantes, nécessaires à la réponse humorale par le métabolisme de l’adénosine désaminase, notamment dans le contexte du VIH. Ces découvertes sont valorisées par un brevet proposant l’adénosine désaminase comme nouvel adjuvant vaccinal.

En 2018, à son retour en France, Virginie amorce un tournant transdisciplinaire en rejoignant l UMR-S 1096, Laboratoire EnVI "Endothelium, Valvulopathies et Insuffisance Cardiaque" de Rouen pour développer des thématiques de Cardio-immunologie. Avec l’obtention d’une Chaire d’excellence de la Région Normandie en 2021, elle met en évidence le rôle du point de contrôle immunitaire CTLA-4 dans la dilatation cardiaque.

En intégrant l’UMR-S 1180, Virginie souhaite développer un enseignement transdisciplinaire de Cardio-immunologie et susciter l’intérêt pour cette spécialité auprès de la prochaine génération des jeunes scientifiques.

« Face à la roche le ruisseau l’emporte toujours, non pas par la force mais par la persévérance. » - H. Jackson Brown

-> Contact : virginie.san-martin-tardif@inserm.fr