Life Sciences Université Paris-Saclay

Les glycopolymères synthétiques ont un fort potentiel en nanomédecine, notamment comme outils pour comprendre le rôle des glucides dans les fonctions cellulaires afin d'ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques.  En raison des avantages que possèdent les polymères vinyliques (facilité de synthèse, richesse de structure et de composition, facilité de fonctionnalisation, etc.), de nombreux glycopolymères synthétiques basés sur des polymères vinyliques de type (méth)acrylates, styréniques ou acrylamides ont été synthétisés. Cependant, le squelette carboné de ces glycopolymères empêche leur dégradation. Si des applications biomédicales sont envisagées, leur non-dégradabilité peut donc s’avérer rédhibitoire pour des raisons de toxicité et/ou d’accumulation dans l’organisme.

L'insertion de fonctions labiles dans le squelette de glycopolymères vinyliques est tout de même rendue possible par copolymérisation radicalaire par ouverture de cycle (rROP) entre des monomères vinyliques et des acétals de cétènes cycliques (CKA) ; ces derniers étant des précurseurs de fonctions ester (donc clivables) une fois polymérisés. Cependant, les CKA s’insèrent très difficilement dans ces squelettes vinyliques, induisant alors une teneur limitée en fonctions ester, ce qui conduit à des copolymères segmentables plutôt qu'à des copolymères de type polyester entièrement dégradables.

Afin de surmonter ces limitations, des chercheurs de l’Institut Galien Paris-Saclay (CNRS/UPSaclay, Orsay), de BioCIS (CNRS/UPSaclay, Orsay) et du Cermav (CNRS/Université Grenoble Alpes) ont développé une voie de synthèse relativement simple permettant d’obtenir des copolymères vinyliques de type glycopolyester en combinant la rROP et une méthode de thioglycoconjugaison catalysée au palladium. Comme détaillé dans leur étude publiée dans Biomacromolecules, ces glycopolyesters présentent plus de 90% d'unités de type polycaprolactone (un polyester biodégradable très utilisé en nanomédecine) et peuvent se dégrader complètement de manière enzymatique. Ils ont également été formulés, sans tensioactif, en glyconanoparticules cytocompatibles et dégradables, et ont permis d’obtenir une interaction avec la lectine bactérienne LecA. Leur marquage fluorescent et leur internalisation par des cellules cancéreuses ont également été réalisées avec succès.

Cette méthodologie de synthèse pourrait donc permettre de préparer des glycopolymères de type polyester répondant aux besoins essentiels pour des applications biomédicales telles que l'administration de médicaments.

Contact : julien.nicolas@universite-paris-saclay.fr

Twitter : @julnicolas @umr8612 @INC_CNRS @UnivParisSaclay @Pharma_UPSaclay ‏@samuccen @BioCIS @AnneImberty @CermavDirection

Déjà nominés pour le prestigieux Prix Galien en 2021, Sylvia Cohen-Kaminsky et Mouad Alami tous deux directeurs de recherche au CNRS sont à nouveau en lice dans la sélection officielle pour le Prix Galien 2022 dans la catégorie Travaux de Recherche https://www.prixgalien.fr/candidats/.

L'une est biologiste, spécialisée en Immunologie et travaille à l’Inserm UMRS-999 (Université Paris Saclay, Faculté de Médecine) dirigée par le Pr Marc Humbert, et l'autre est chimiste spécialisé en chimie médicinale et Directeur du Laboratoire BioCIS, CNRS UMR 8076 (Université Paris Saclay, Faculté de Pharmacie). Elle a découvert une cible thérapeutique innovante, et ensemble ils ont développé grâce à l’impulsion et l’effet levier important du LabEx LERMIT, le support de l’ANR, une prématuration POC-in-Lab Paris Saclay et une maturation à la SATT Paris Saclay, un candidat médicament « first-in-class », pour un traitement transformant d’une maladie rare, l’Hypertension Artérielle Pulmonaire ou HTAP. C’est une innovation de rupture, protégée par 3 familles de brevets délivrés, ciblant les récepteurs NMDA périphériques vasculaires pulmonaires, acteurs majeurs du remodelage vasculaire conduisant à l’HTAP.

C’est sur incitation du comité d’organisation du Prix Galien qui a indiqué que le Jury Galien avait « apprécié l’excellence de leur innovation en santé », qu’ils ont décidé de candidater à nouveau, et ce, d’autant que la trajectoire de cette innovation aligne maintenant des indicateurs forts de l’intention de rencontrer son marché. Le projet est Lauréat du concours i-Lab 2021, et la création de la Start-up qui va conduire le développement clinique du candidat médicament est imminente. La mission et l’ambition de la start-up en cours de création est d’amener ce candidat médicament à la preuve d’efficacité chez l’Homme en 5 ans. 

Le Prix Galien, est équivalent au Prix Nobel en innovation thérapeutique. Prix de grand prestige, emblème de rigueur scientifique, d’excellence et d’innovation, le Prix Galien récompense l’innovation en santé sous toutes ses formes. Un Prix est attribué par catégorie. Le palmarès sera dévoilé à l'issue des délibérations du Jury en décembre prochain.

Les équipes de l’UMRS_999 et de l’UMR 8076 sont affiliées à la GS HEADS HEAlth and Drug Sciences, et appartiennent à l’OI HEALTHI Paris Saclay, HEALth and  THerapeutic Innovation, un consortium multidisciplinaire au sein l’Université Paris-Saclay de 56 laboratoires de recherche comprenant 136 équipes et s’intéressant au traitement et à la prévention des maladies, à l'accès des patients aux traitements et à l'éducation thérapeutique. Ces 2 structures multidisciplinaires de l’Université Paris Saclay mêlant les mondes de la Biologie, de la Médecine et de la Pharmacie ont largement bénéficié de l’impulsion structurante donnée par le LabEx LERMIT (Laboratoire d’Excellence en Recherche sur le Médicament et l’Innovation Thérapeutique).

L’acarien Sarcoptes scabiei est responsable de la gale, une maladie de peau prurigineuse et contagieuse chez l’Homme. S. scabiei est également responsable de la gale chez de nombreuses espèces animales, sauvages ou domestiques. Le traitement de la gale repose sur un petit nombre de médicaments (seulement trois molécules chez l’Homme) et les échecs thérapeutiques sont fréquents.

Une étude coordonnée par Rémy Durand, de l’UMR 8076 BioCIS (CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry), en collaboration avec le Centre National d’Application de Recherches Pharmaceutiques (Tananarive, Madagascar), parue récemment dans Scientific Reports a utilisé une approche ethno-pharmacologique pour identifier des huiles essentielles (HE) ayant une activité acaricide.

Les plantes, dont les HE ont été extraites, ont été sélectionnées sur la base des traitements traditionnels des infections dermatologiques à Madagascar ou sur l’Ile de la Réunion. Un total de 31 HE issues de différentes plantes a été testé in vitro à des concentrations allant de 10% à 0,1% sur des sarcoptes provenant d’un modèle animal porcin. Les HE de Cinnamomum zeylanicum (cannelle) et d’Ocimum sanctum (tulsi) ont été les plus actives pour toutes les concentrations testées. La composition de ces HE, déterminée par chromatographie gazeuse/spectrométrie de masse, a montré une proportion majoritaire de benzoate de benzyle dans l’HE de cannelle, ce composant étant le principe actif d’un des deux topiques actuellement disponibles pour le traitement de la gale chez l’Homme. Le béta-caryophyllène associé à l’eugénol constituaient les composants majoritaires de l’huile essentielle de tulsi.

Une étude in vivo sur modèle porcin va maintenant être conduite pour évaluer l’efficacité de ces HE comme traitement topique de la gale.

Légende Figure : Principaux composants des huiles essentielles testées.

Contact : remy.durand@aphp.fr

Abdallah Hamze, Professeur en Chimie Thérapeutique au laboratoire Conception et Synthèse de Molécules d'Intérêt Thérapeutique (CoSMIT, BioCIS, UMR 8076 CNRS/UPSaclay, Faculté de Pharmacie, Châtenay-Malabry) a reçu le Prix Michel Delalande 2021 de l’Académie nationale de Pharmacie.

Ce prix est destiné à récompenser un auteur, ou plusieurs auteurs travaillant en collaboration, pour des travaux originaux intéressant les sciences pharmaceutiques et se rapportant de préférence à la pharmacodynamie, à la chimie thérapeutique ou à l'étude des substances chimiques naturelles. Les travaux de Abdallah Hamze ont permis la découverte de plusieurs molécules à activité antiproliférative picomolaire efficaces sur les lignées tumorales résistantes et qui sont valorisés actuellement dans le cadre d’une stratégie ‘’conception des anticorps armés (Antibody Drug Conjugates ADC).’’

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Les dernières avancées en chimio-informatique appliquées à la spectrométrie de masse et à la résonance magnétique nucléaire (RMN), sont en train de révolutionner l'interprétation chimique et biologique des analyses métabolomiques non ciblées. De nombreux domaines de recherche, tels que la découverte de produits naturels, les études de pharmacocinétique et de métabolisme des médicaments et la métabolomique environnementale, s'appuient de plus en plus sur cette discipline.

Dans un article de revue paru dans Natural Product Reports, un chimiste de BioCIS, (Mehdi Beniddir, UMR 8076 CNRS/UPSaclay, Faculté de Pharmacie, Châtenay-Malabry, membre du LabEx LERMIT) en collaboration avec des collègues de l’eScience Center et des Universités de Wageningen (Pays-Bas), de Sookmyung (République de Corée), de Paris, de Guyane et de Glasgow (Royaume-Uni), ont dressé un état de l’art décrivant la diversité des outils et les stratégies émergentes de 2015 à la fin de 2020. La majorité de ces outils visent à traiter et à analyser les données de spectrométrie de masse en tandem permettant d'exploiter les sous-structures, d'annoter les classes de composés chimiques et de créer des réseaux moléculaires. Par ailleurs, les possibilités qu'offre l'exploration du métabolome par RMN pour découvrir des sous-structures et des classes chimiques sont également détaillées. Enfin, un plan de travail visant à combiner efficacement les données de métabolomiques sus-citées à des sources complémentaires d'informations structurales provenant d'analyses génomiques et de données taxinomiques a été proposé.

Contact : mehdi.beniddir@universite-paris-saclay.fr

Des scientifiques du laboratoire Hypertension pulmonaire : physiopathologie et innovation thérapeutique (UMR-S 999 Inserm/UPSaclay, Le Plessis-Robinson) et du laboratoire Biomolécules : conception, isolement, synthèse - BioCIS (CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry), en collaboration avec le Service de pharmacologie et d’immunoanalyse - SPI ( DMTS CEA-Joliot/UPSaclay, Gif-sur-Yvette), développent un nouveau traitement curatif de l'hypertension artérielle pulmonaire. Une start-up est en cours de création pour mener le candidat médicament jusqu'aux études cliniques de phases I et II.
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L'hypertension artérielle pulmonaire est une maladie vasculaire pulmonaire rare, jusqu'ici incurable. Cette pathologie résulte d'une prolifération incontrôlée des cellules vasculaires pulmonaires (processus appelé remodelage vasculaire), qui obstruent les petites artères pulmonaires. Les seuls traitements disponibles à ce jour sont des vasodilatateurs, qui peuvent seulement prolonger l'espérance de vie des patients.

Au laboratoire Hypertension pulmonaire : physiopathologie et innovation thérapeutique, une équipe menée par Sylvia Cohen-Kaminsky, directrice de recherche au CNRS, a mis en évidence le rôle inattendu du récepteur NMDA (NMDAR), essentiellement connu pour son rôle dans le système nerveux central, dans le mécanisme de remodelage vasculaire pulmonaire. L'hypothèse a alors été faite qu’inhiber l'activité de NMDAR pourrait enrayer le développement d'une hypertension artérielle pulmonaire. Pour cela, l’équipe menée par Mouad Alami, directeur de recherche CNRS et directeur du laboratoire Biomolécules : conception, isolement, synthèse - BioCIS, a conçu et synthétisé de nouvelles molécules actives capables de bloquer le NMDAR périphérique et ne passant pas la barrière hémato-encéphalique afin d’éviter des effets indésirables au niveau central.

Ce projet a bénéficié de soutiens du LabEx LERMIT dès la phase d’amorçage, puis successivement de l'ANR (projet Nuts : NMDAR Unexpected TargetS) et de l'université Paris-Saclay en prématuration. Accompagné en maturation technologique par la SATT Paris-Saclay, le projet NUTS-Mat a permis de qualifier un candidat médicament avec un bon profil de sécurité, présentant des propriétés anti-remodelage, et validé dans des essais précliniques in vivo d’efficacité et de survie. Ce programme pluridisciplinaire a intégré un 3e partenaire d’expertise complémentaire, chargé des études de pharmacocinétique et de stabilité métabolique des molécules candidates : Alain Pruvost, chercheur CEA au SPI. L’équipe projet est lauréate du concours d’innovation i-Lab 2021 et nominée pour le prix Galien 2021.

« Pour notre candidat-médicament, nous avons réalisé les études jusqu'au stade préclinique, et nous préparons la création d'une start-up qui aura pour tâche de mener le projet jusqu'aux études cliniques de phases I et II », indique Sylvia Cohen-Kaminsky.

L'équipe pluridisciplinaire se focalise sur ce projet, protégé par trois brevets, mais a déjà ouvert la voie à d'autres applications thérapeutiques. En effet, dans le cadre d'un projet de prématuration de l'université Paris-Saclay, les chercheurs ont montré que les propriétés anti-angiogéniques de ces molécules, qui bloquent la croissance des vaisseaux sanguins, permettent d'envisager de les utiliser dans le traitement de certains cancers.

Contacts : sylvia.cohen-kaminsky@universite-paris-saclay.fr ou mouad.alami@universite-paris-saclay ou alain.pruvost@cea.fr

Christine Tran a été recrutée en tant que maître de conférences en Chimie thérapeutique en septembre 2020, à la Faculté de Pharmacie de l’Université Paris-Saclay. Elle a intégré le laboratoire Biomolécules : Conception, Isolement, Synthèse (BioCIS, UMR 8076 Cnrs/UPSaclay, Châtenay-Malabry) dirigée par Dr Mouâd Alami.

Christine Tran a effectué sa thèse en Chimie organique à l’Université Paris Descartes de 2012 à 2015 au laboratoire de Chimie et Biochimie Pharmacologiques et Toxicologiques (UMR 8601), sous la direction du Dr Peter I. Dalko. Ses travaux ont porté sur la synthèse de sondes moléculaires photoactivables à deux photons.

Elle a poursuivi son parcours post-doctoral en Chimie médicinale à l’Imperial Collège London dans l’équipe du Pr. Alan C. Spivey. Son projet, financé par une bourse de mobilité de la Fondation ARC (Association pour la Recherche sur le Cancer), a été focalisé sur la synthèse de composés mimes d’hélices alpha, antagonistes potentiels du récepteur aux androgènes, dans la recherche de nouveaux traitements du cancer de la prostate. En octobre 2017, elle a rejoint l’équipe du Dr Virginie Vidal à Chimie ParisTech en qualité d’ATER (Attaché Temporaire d’Enseignement et de Recherche). En parallèle de ses enseignements en Chimie organique avancée, elle a étudié les réactions de cyclisation de type [2+2+2] catalysée au ruthénium pour l’élaboration de nouvelles plateformes hétérocycliques. Par la suite, elle a travaillé auprès du Dr Samir Messaoudi à l’Université Paris Saclay en tant que chercheuse postdoctorale sur la C-H activation des sucres par groupement directeur.

Actuellement, elle participe aux projets de recherche en Chimie médicinale de l’équipe du Pr Abdallah Hamze. Dans ce cadre, elle s’intéresse à la synthèse de nouveaux composés hétérocycliques à activités biologiques potentielles, ainsi qu’à la conception de molécules duales à visée antitumorale.

Depuis son recrutement, Christine Tran enseigne la Chimie thérapeutique aux étudiants de 3ème année de Pharmacie et de licence en Chimie de l’Université Paris Saclay.

“J’ai appris que la voie du progrès n’était ni rapide ni facile.’’ Marie Curie

Contact : christine.tran@universite-paris-saclay.fr

Lundi 28 juin 2021 - 09h15 - 11h45 (en visioconférence)

• 9h15 - 9h30 Accueil des participants
• 9h30 - 9h45 Carole DEFLERS (UMR-S 1180 - UFR de Pharmacie -Châtenay‐Malabry)
• 9h45 - 10h00 François FAY (Institut Galien/Eq.5 - UFR de Pharmacie - Châtenay‐Malabry)
• 10h00 - 10h15 Marta LAGANA (UMR-S 996 - Clamart)
• 10h15 - 10h30 Delphine MIKA (UMR-S 1180 - UFR de Pharmacie - Châtenay‐Malabry)
• 10h30 - 10h45 Nazanine MODJTAHEDI (UMR 9018 - GS « Life Sciences and Health » - Gustave Roussy, Villejuif)
• 10h45 - 11h00 Simona MURA (Institut Galien, UMR 8612 - UFR de Pharmacie - Châtenay‐Malabry)
• 11h00 - 11h15 Sameh OBEID (PARACHEM, BioCIS - UFR de Pharmacie - Châtenay‐Malabry)
• 11h15 - 11h30 Antoine PILON (UMR‐S 1193 - UFR de Pharmacie -Châtenay‐Malabry)
• 11h30 - 11h45 Romain VALLION (UMR-S 996/Eq.2 - UFR de Pharmacie -Châtenay‐Malabry)

Les amibes libres sont des protozoaires se développant de manière autonome dans divers environnements naturels et artificiels. Ces microorganismes peuvent être vecteur de nombreux pathogènes (bactéries, virus) et représentent ainsi un risque pour la santé humaine. Parmi les amibes libres, Acanthamoeba sp., Balamuthia mandrillaris et Naegleria fowleri peuvent également devenir pathogènes pour l'Homme et causer des infections cérébrales sévères appelées respectivement Encéphalite Amibienne Granulomateuse (EAG), Encéphalite Amibienne à Balamuthia (EAB) ou Méningo-Encéphalite Amibienne Primitive (MEAP). Les amibes du genre Acanthamoeba sont également capables de disséminer dans divers organes comme la peau, les sinus ou les os et causer des Infections Disséminées à Acanthamoeba (IDA). Ces infections sont mortelles dans plus de 90% des cas, même en présence d'un traitement.

Actuellement, aucun traitement consensus n'est établi pour les infections cérébrales ou disséminées à amibes libres. Ces traitements associent souvent de manière empirique un large panel de médicaments présentant de nombreux effets néfastes pour la santé humaine. Dans une revue parue dans Clinical Translational Science, les chercheurs de l’équipe Chimiothérapie antiparasitaire – PARACHEM de BioCIS (UMR 8076 Cnrs/UPSaclay, Châtenay-Malabry, membre du LabEx LERMIT) ont déterminé et comparé, à partir d'un total de 474 cas cliniques d'infections à amibes libres, les fréquences d'utilisations et les efficacités des principales molécules et combinaisons thérapeutiques utilisées dans le traitement de ces pathologies. Les molécules et combinaisons les plus efficaces, ainsi que leurs mécanismes d'action, ont été mis en regard des recommandations actuelles pour le traitement des EAG, IDA, EAB et MEAP.

Cette revue fournit ainsi un outil pour optimiser le choix du traitement à mettre en place dans les infections à amibes libres.

Contact : sebastien.pomel@universite-paris-saclay.fr

L’équipe de recherche de Sylvia Cohen-Kaminsky, Directrice de recherche CNRS, a fait appel aux experts du pôle Marketing de l’Innovation de la SATT Paris-Saclay dans le cadre d’une étude de valorisation. L’objectif ? Evaluer la proposition de valeur du projet DUAL qui vise le développement de nouvelles petites molécules pour le traitement de tumeurs humaines solides.

Dans le cadre du projet de maturation NUTS-MAT, l’équipe projet coordonnée par Sylvia Cohen-Kaminsky (Inserm, UMR-S 999) et Mouad Alami (CNRS BioCis), a développé des nouvelles petites molécules agissant sur le remodelage vasculaire pulmonaire en cause dans l’hypertension artérielle pulmonaire. Ces molécules ont des propriétés anti-prolifératives des cellules vasculaires contribuant au remodelage.

À la suite d’un projet de prématuration Poc in labs, dispositif de l’Université Paris Saclay, des propriétés anti-angiogéniques de ces petites molécules ont été mises en évidence dans un modèle de cancer humain vascularisé, confirmant in vivo le rôle des NMDAR dans l’angiogenèse, un mécanisme inédit protégé par un brevet (NMDAR antagonists for the treatment of diseases associated with angiogenesis N°: 10583171). Ces résultats pourraient permettre d’envisager un nouveau développement pour le traitement de tumeurs solides telles que le carcinome à cellules rénales ou bien le cancer colorectal.

Dans le cadre de cette prématuration, l’équipe a bénéficié d’une étude de marché de la SATT Paris-Saclay. Son but a été d’apporter des éléments concrets sur le marché envisagé afin de mieux comprendre le positionnement des molécules, leur proposition de valeur par rapport aux thérapeutiques déjà existantes ou en cours de développement ainsi que les barrières à l’entrée qui pourraient exister pour un développement visant les tumeurs vascularisées. Ces éléments ont permis d’orienter les prochaines étapes de la stratégie de valorisation.

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Contact : sylvia.cohen-kaminsky@universite-paris-saclay.fr

Dans une étude publiée dans European Journal of Medicinal Chemistry, l'équipe CoSMIT (BIOmolécules : Conception, Isolement et Synthèse - BioCIS, UMR CNRS 8076  CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry) et ses collaborateurs ont développé une série de quinoléines et d'analogues de quinazoline en tant que nouveaux inhibiteurs de la polymérisation de la tubuline (TP) et des histone désacétylases (HDAC). Une nouvelle molécule ‘’12a’’ a été identifiée comme un composé lead. Elle a montré de bonnes activités contre les cellules de carcinome du côlon humain (HT29) résistants au CA-4 (produit naturel) et de leucémie multirésistante. En outre, 12a a provoqué l'arrêt du cycle cellulaire des cellules HT29 en phase G2/M et a produit une apoptose induite par la caspase des cellules HT29 par le biais d'un dysfonctionnement mitochondrial. Le composé 12a a également inhibé les activités des HDAC8, 6 et 11. Il présentait une stabilité métabolique supérieure à celle de l'isoCA-4 (notre référence) et fut très efficace pour supprimer la croissance tumorale dans le modèle tumoral de fibrosarcome MCA205.

Dans l’ensemble, ces études suggèrent que le composé 12a représente un nouvel inhibiteur double des activités TP et HDAC, ce qui en fait un candidat approprié pour des investigations plus poussées en développement clinique.

Contact : abdallah.hamze@universite-paris-saclay.fr

Eloísa Berbel Manaia est Maître de Conférences en Biopharmacie à la Faculté de Pharmacie de l'Université Paris-Saclay depuis septembre 2019 et elle travaille au sein de l’équipe 6 « Amélioration du passage des barrières par les molécules biologiquement actives » (Institut Galien Paris Saclay - IGPS UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry).

Pharmacien de formation, elle a obtenu un diplôme de Pharmacie avec habilitation Pharmacien-industriel à l'Université d'État de Londrina, Brésil (2008), un master en Sciences Pharmaceutiques à l'Université d'État de São Paulo, Brésil (2012) et une thèse de doctorat en Pharmacotechnie et Biopharmacie en co-tutelle entre l'Université d'État de São Paulo, Brésil et l’Université Paris-Saclay (2016), son premier contact avec l’IGPS.

Bien que son parcours scientifique après sa thèse ait été pluridisciplinaire, un postdoc en sciences des matériaux à l'Institut de Chimie de l'Université d'État de São Paulo, Brésil (2016), un second postdoc en Pharmacotechnie et Biopharmacie à l’IGPS/UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry (2017) et un troisième postdoc en parasitologie au laboratoire BioCIS (UMR 8076 CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry) (2018), ses thématiques de recherche sont axées principalement sur la pharmacotechnie et l’étude des relations structure-propriétés des formulations innovantes, reposant sur leur caractérisation physico-chimique approfondie.

Ses récents travaux sur les nanoparticules théranostiques qui combinent une fonction de diagnostic, s’appuyant notamment sur des techniques d’imagerie (de fluorescence ou par résonance magnétique), et une fonction thérapeutique grâce à la vectorisation d’un principe actif ont conduit au développement des Quantum dots pour l’application biomédicale.

Depuis son recrutement à l’IGPS au sein de l’équipe 6 dirigé par le Pr Gilles Ponchel, elle travaille avec ces nanoparticules théranostiques pour comprendre les facteurs physico-chimiques, physiologiques et biologiques qui gouvernent l’absorption, la distribution, la métabolisation et l’excrétion des nanomédecines après leur administration en utilisant des modèles du type PBPK (Physiologically Based PharmacoKinetic models). De plus, elle travaille dans le développement des modèles de type « gut on chip » pour l’étude in vitro de l’absorption des molécules associées aux nanomatériaux par l’intestin.

« On ne voit bien qu'avec le cœur. L'essentiel est invisible pour les yeux. » - Antoine de Saint-Exupéry

Contact : eloisa.berbel-manaia@universite-paris-saclay.fr

Ahmed Medhi Beniddir, enseignant-chercheur à l'Université Paris-Saclay, rattaché au Laboratoire biomolécules : conception, isolement, synthèse (BioCIS - CNRS/Université Paris-Saclay, Châtenay-Malabry) et Julien Bouvier, chercheur CNRS à l'Institut des neurosciences Paris-Saclay (NeuroPSI - CNRS/Université Paris-Saclay, Gif-sur-Yvette) sont lauréats de la médaille de bronze 2022 du CNRS.

La médaille de bronze récompense les premiers travaux consacrant des chercheurs et des chercheuses spécialistes de leur domaine. Cette distinction représente un encouragement du CNRS à poursuivre des recherches bien engagées et déjà fécondes.

Comprendre l’émergence de la complexité moléculaire du monde vivant est un défi aux implications notamment biochimiques et évolutives passionnantes. L’équipe « Chimie des substances naturelles » de BioCIS à la faculté de Pharmacie UPSaclay, explore l’origine de la complexité des molécules produites par les êtres vivants pour s’adapter à l’environnement.

Dans cet esprit, des chimistes viennent de montrer dans des travaux publiés dans la revue Organic Letters, comment trois molécules d’un petit métabolite à quatre carbones – le diacétyl – étaient capables de se condenser sur elles-mêmes. Plus précisément, en utilisant la l-proline comme catalyseur (cf. Prix Nobel de Chimie 2021), il est possible de mimer l’activité d’une aldolase. Des conditions opératoires d’une grande simplicité alliées à l’utilisation d’outils puissants de la métabolomique ont, ainsi, permis d’explorer un espace chimique fascinant de petites molécules à structure « en cage ». Parmi les structures synthétisées, l’une d’elle est connue et porte le nom de nestérétal A. Cette structure avait été isolée en 2019 d’un micro-organisme associé à un corail. Au départ du diacétyl, c’est donc probablement toute la voie de biosynthèse du nestérétal A qui a été reproduite au laboratoire dans des conditions abiotiques mais mimant l’activité d’enzymes de type aldolase. Pour s’en convaincre, un outil de prédiction (MetWork) a été utilisé et optimisé pour générer in silico les voies de métabolisation au départ du diacétyl et permettre d’identifier, dans les réactions, tous les intermédiaires biosynthétiques postulés pour accéder au nestérétal A !

Ont collaboré à ce travail : Axel Leblond, Inès Houari, Yann Beauxis, Karine Leblanc. Ce projet est financé par l’Agence Nationale de la Recherche.

Contact : erwan.poupon@universite-paris-saclay.fr ou mehdi.beniddir@universite-paris-saclay.fr

Nicolo Tonali est Docteur en Pharmacie de l'Université de Milan où il a obtenu l’équivalent d’un M2 en chimie et technologie médicinales. Il a obtenu son doctorat de sciences en 2016 à l'Université Paris-Saclay sous la direction du Pr Sandrine Ongeri, avec une thèse portant sur la conception et la synthèse de mimes synthétiques de feuillets bêta et leur évaluation à moduler l'agrégation du peptide bêta-amyloïde 1-42 (Aβ1-42), impliqué dans la maladie d’Alzheimer. Il a effectué un premier post-doc en Allemagne dans le laboratoire du Pr Norbert Sewald à l'Université de Bielefeld où il s’est occupé de peptidotriazolamères, foldamères comprenant des 1H-1,2,3-triazoles 1,4-disubstitués en tant que isostères de la liaison peptidique. Le projet portait sur le développement d’un nouveau test spectroscopique pour suivre en temps réel la cinétique d’oligomérisation d'Aβ1-42 et sur la conception et synthèse des modulateurs sélectifs de ce processus, capables de traverser un modèle de barrière hémato-encéphalique.

Nicolo Tonali a ensuite réalisé un second post-doc au CEA de Saclay dans le laboratoire du Dr Denis Servent, dans le cadre d’un financement ANR pour le développement d’analogues de la Mambalgine-1, peptide analgésique ciblant le canal ionique acide dépendent ASIC1a. Il a été recruté comme maître de conférences en chimie thérapeutique à l'UPSaclay en septembre 2019 et il travaille au sein de l’équipe FLUOPEPIT (BioCIS UMR 8076 CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry). C’est un jeune chercheur, expert en interactions protéine-protéine et en particulier dans la conception de composés dérivés de peptides adoptant des conformations mimant des structures secondaires de protéines en solution (telles que feuillets β, hairpins et hélices) et leur étude conformationnelle par RMN, CD et dynamique moléculaire.

Ses recherches portent principalement sur l'agrégation de protéines amyloïdes et en particulier sur le développement de foldamères peptidomimétiques qui inhibent les interactions protéine-protéine et l'agrégation de TTR (transthyrétine), tau, Aβ1–42 et α-synucléine, impliquées respectivement dans l’amyloïdose héréditaire à transthyrétine (ATTR), la maladie d’Alzheimer et de Parkinson. Il s’intéresse aux foldamères peptidomimétiques, bio-inspirés des structures secondaires des protéines amyloïdes, car ils offrent une alternative prometteuse aux peptides : ils conservent en effet les chaînes latérales spécifiques d'une séquence peptidique tout en ayant des propriétés biologiques et pharmacocinétiques nouvelles et améliorées, et la possibilité d'adopter des structures secondaires particulières. Il adopte deux types de conception rationnelle pour ce genre d’inhibiteurs : celle à partir des séquences clés amyloïdogènes de protéines amyloïdes et celle dérivant de séquences d’interaction avec des protéines chaperonnes.

“I seem to have been only like a boy playing on the seashore, and diverting myself in now and then finding a smoother pebble or a prettier shell than ordinary, whilst the great ocean of truth lay all undiscovered before me.” - Isaac Newton

Contact : nicolo.tonali@universite-paris-saclay.fr

Dans une étude parue dans European Journal of Medicinal Chemistry, des chercheurs de l’équipe COSMIT au sein du laboratoire Biomolécules : Conception, Isolement, Synthèse - BioCIS (UMR 8076 CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry) en collaboration avec des chercheurs de l’Institut Galien Paris-Saclay - IGPS (UMR 8612, CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry) et de l’Institut Curie (CNRS UMR 9187, Inserm UMR-S 1196, UPSaclay, Orsay) décrivent une nouvelle approche de ciblage de la protéine TRAP 1. Pour cela, un inhibiteur de la HSP 90 (6-BrCaQ) identifié précédemment au sein de l’équipe CosMIT (Audisio et al., 2011) a été conjugué avec un motif phosphonium pour le ciblage de TRAP1.

Les résultats obtenus en termes d’activité antiproliférative sont exceptionnels avec des activités de l’ordre du nanomolaire sur plusieurs lignées cellulaires cancéreuses (MDA-MB231, HT-29, HCT-116, K562, et PC-3).

Cette nouvelle approche ouvre de larges perspectives d’application pour le traitement de certains cancers résistants aux traitements actuels.

Contact : samir.messaoudi@universite-paris-saclay.fr ou juliette.vergnaud@universite-paris-saclay.fr

La combrétastatine A-4 (CA-4) est une molécule naturelle qui, sous sa forme phosphate CA-4P, a reçu en 2016 le statut de médicament orphelin pour le traitement de tumeurs neuroendocrines et du glioblastome multiformes en Europe et aux USA. Malgré une efficacité pour ces pathologies, la CA-4 souffre de plusieurs désavantages comme une instabilité due à l’isomérisation de sa double liaison et une métabolisation de son noyau triméthoxyphényle.

Des chercheurs de l’équipe COSMIT au sein du laboratoire Biomolécules : Conception, Isolement, Synthèse - BioCIS (UMR 8076 CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry), en collaboration avec l’ICSN (CNRS/UPSaclay, Gif-sur-Yvette), le METSY (UMR 9018 CNRS/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif), la plateforme SAMM de l’UMS IPSIT (CNRS/INSERM/UPSaclay, Châtenay-Malabry) et des collègues de Salamanque et de Séoul, ont résolu ces inconvénients en modifiant pas à pas la structure de la CA-4 sans perte d’activité. Il a ainsi été montré que l’isoCA-4 et des analogues hétérocycliques sont cytotoxiques à des niveaux nanomolaires sur diverses lignées tumorales, inhibent la polymérisation de la tubuline et détruisent sélectivement les néo-vaisseaux tumoraux.

Dans une étude parue dans European Journal of Medicinal Chemistry, ils ont montré, sur la base de travaux prédictifs de modélisation moléculaire que le noyau phénolique peut-être avantageusement remplacé par un noyau indolique fonctionnalisé. L’indole synthétisé est cytotoxique à des niveaux sub-nanomolaires sur 8 lignées cancéreuses humaines, inhibe la polymérisation de la tubuline et est métaboliquement stable. Il bloque le cycle cellulaire en phase G2/M et induit l’apoptose en perturbant la fonction mitochondriale. L’inhibition de son effet clonogénique a montré que ce composé réduit significativement le nombre, la surface totale et la taille moyenne des colonies de cellules myéloïdes K562 et K562R résistantes à l’imatinib. Il est donc un candidat idéal pour un ancrage à un anticorps dirigé contre certaines tumeurs pour accroitre son efficacité et diminuer les effets secondaires. Ce travail collaboratif se poursuit en ce sens.

Lien vers l’article : https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2021.113656

Contact : olivier.provot@universite-paris-saclay.fr

Les chercheurs de BioCIS (UMR 8076 CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry) ont montré très récemment que le noyau oxazino[4,3-a]indole, où un noyau indolique est fusionné à un noyau morpholinique, pouvait être à l’origine de composés très cytotoxiques potentiellement utilisables en thérapie anti-tumorale. Dans une revue publiée dans European Journal of Medicinal Chemistry, ils répertorient les principales voies d’accès à ce noyau tricyclique décrites dans la littérature ainsi que les propriétés des oxazinoindoles préparés.

La présence de l’atome d’oxygène dans cette structure tricyclique rend son accès plus aisé que celui de son homologue carboné pyridoindole et des méthodologies de synthèse éco-compatibles sont désormais souhaitables.

Compte tenu de ses nombreuses applications en chimie médicinale en tant que composé bioactif type « indole contraint », son utilité reconnue devrait inciter la communauté scientifique à inclure ce motif dans d’autres structures d’intérêt biologique.

Contact : olivier.provot@universite-paris-saclay.fr

Les leishmanioses sont des maladies parasitaires en extension dans le monde, qui atteignent certains mammifères, dont l’homme et les canidés et qui peuvent être mortelles. Elles sont provoquées par des protozoaires qui s’installent et se développent à l’intérieur des cellule-hôtes que sont les macrophages et sont transmises par des insectes vecteurs, les phlébotomes. La chimiothérapie est limitée à des médicaments toxiques, qui sélectionnent des résistances et dont le coût peut être prohibitif.

Une étude parue dans le Journal of Antimicrobial Chemotherapy et issue d’une collaboration entre l’équipe chimiothérapie antiparasitaire dirigée par Philippe Loiseau au sein de BioCIS (UMR 8076 CNRS/UPsaclay, Châtenay-Malabry) et des équipes du DMTS (CEA-Joliot/UPsaclay, Gif-sur-Yvette) dirigées par Daniel Gillet, Jean-Christophe Cintrat, et Alain Pruvost dans le cadre du LabEx LERMIT a permis de sélectionner un candidat-médicament beaucoup plus actif sur les formes intramacrophagiques du parasite que sur les formes axéniques avec des propriétés physico-chimiques et biologiques compatibles avec un développement pharmaceutique. La société Drugabilis pilotée par Joël Vacus a apporté une contribution significative à la sélection de ce principe actif dont le mécanisme d’action qui semble affecter spécifiquement le trafic vésiculaire du macrophage est maintenant étudié sous la responsabilité scientifique de Sébastien Pomel.

Ce mode d’action original pourrait prévenir ou limiter l’apparition de chimiorésistance et ouvre la voie à des agents antileishmaniens de nouvelle génération.

Contact : philippe.loiseau@universite-paris-saclay.fr ou daniel.gillet@cea.fr

Delphine Joseph est chercheuse en pharmaco-chimie à la Faculté de pharmacie de l’Université Paris-Saclay et directrice de la Graduate School Health & Drug Sciences de l’Université. Au sein du laboratoire Biomolécules : conception, isolement, synthèse (BioCIS - Université Paris-Saclay, CNRS, Univ. Cergy-Pontoise), dont elle est la directrice-adjointe, Delphine Joseph co-dirige l’équipe Chimie des substances naturelles. Entre ses activités de recherches liées à l’addiction au tabac ou aux allergies aux médicaments, son implication dans les instances de l’Université Paris-Saclay et son investissement institutionnel, portrait d’une chercheuse engagée au service de la communauté.

Passionnée très tôt par les sciences, Delphine Joseph s’engage dès ses premières années d’études à l’Université de Metz dans un cursus à l’interface entre la chimie et la biologie, puis se spécialise à l’aide d’un master en physico-chimie moléculaire. Durant sa thèse sur les anti-cancéreux, la chercheuse effectue deux séjours longs à l’étranger en milieu industriel, le premier dans le groupe pharmaceutique italien Menarini à Barcelone, sur la conception d’agonistes des récepteurs β2 adrénergiques, aux propriétés bronchodilatatrices utilisés en traitement de l’asthme ; le second à Bâle, au sein du groupe suisse Novartis, sur la synthèse d’herbicides d’origine naturelle. Delphine Joseph obtient son doctorat en 1995, puis part en post-doc à l’Université catholique de Louvain (Belgique) auprès du professeur Léon Ghosez qui devient son mentor en recherche. « Il m’a tout de suite fait confiance et m’a beaucoup appris sur la gestion humaine », se souvient la chercheuse qui travaille alors durant deux ans sur la mise au point d’une nouvelle méthode de synthèse d’antihistaminiques en collaboration avec les laboratoires UCB Pharma.

Delphine Joseph conserve de cette période un excellent souvenir et de « solides amitiés de recherche », retrouvées à l’Université Paris-Saclay. « Tout au long de mes études et de ma carrière, j’ai fait de très belles rencontres qui m’ont offert de magnifiques opportunités. » En septembre 1998, elle obtient un poste de maîtresse de conférences en chimie organique à la Faculté de pharmacie de l’Université Paris-Saclay, à Châtenay-Malabry.

Lire la suite du portrait ICI.

Les principaux protagonistes de ces Nouvelles drôles d'histoires de médicaments d'origine naturelle sont avant tout des molécules et leurs sources naturelles respectives, végétale, animale ou microbienne. Presque tous les principes actifs présentés dans ce livre sont indiqués dans des pathologies graves (les maladies infectieuses, la goutte, la sclérose en plaques, la douleur, la toxicomanie, les thromboses, les rejets de greffe, les cancers...).
Si les médicaments se taillent la part du lion dans ce livre, les humains n'ont pas été exclus du générique : le lecteur y trouvera des noms bien connus (par exemple Fleming, Florey et Chain, Howell et McLean, Pelletier et Caventou, ou encore Houdé), mais aussi certains personnages restés beaucoup plus confidentiels malgré leur apport capital à la découverte de certains médicaments. Qui connaît aujourd'hui Abelardo Aguilar, Biaggio Pernice, Bartolomeo Gosio ?

Le casting ne serait pas complet sans le recours à un certain nombre de guest-stars dont l'apparition ponctuelle a permis d'associer le monde des médicaments à celui de la chanson, du cinéma, de la peinture, de la littérature. Des couples Jane Birkin-Serge Gainsbourg et France Gall-Michel Berger à Liz Taylor, Catwoman, Pablo Picasso, Jean de La Fontaine, Alexandre Dumas et d'autres encore : une distribution de rêve vous attend, mise au service d'histoires de médicaments tout à fait sérieuses mais ne se prenant surtout jamais trop au sérieux !

L’auteur Guy LEWIN a été de 1998 jusqu’à son départ à la retraite en 2013 professeur à  la faculté de pharmacie de Châtenay-Malabry au laboratoire de pharmacognosie (UMR 8076 BioCIS CNRS/UPSaclay). Ses recherches ont surtout porté sur la synthèse, l’hémisynthèse et l’évaluation biologique d’alcaloïdes et de flavonoïdes. Depuis 2010, il est responsable du groupe de rédaction des définitions de pharmacognosie (https://dictionnaire.acadpharm.org/w/Acadpharm:Pharmacognosie) pour le dictionnaire de l'Académie nationale de Pharmacie. Fin 2019, un premier ouvrage intitulé Drôles D’histoires De Médicaments D’origine Naturelle était déjà paru chez le même éditeur.

Contact : guy.lewin@universite-paris-saclay.fr

Le succès des vaccins thérapeutiques contre le cancer repose sur l’établissement d’une réponse cellulaire adaptative efficace dirigée contre les antigènes présentés par les cellules tumorales dans les molécules du CMH. Les antigènes ciblés sont des antigènes associés à la tumeur (TAAs) ou des néoantigènes spécifiques de la tumeur (TSAs) pouvant être produits à partir des séquences exoniques du génome mais également des séquences présumées non-codantes par des évènements de traduction non-canoniques. A titre d’exemple, les Pioneer Translation Products (PTPs) sont produits par un événement de traduction non-conventionnelle se déroulant dans le compartiment nucléaire sur des ARNm pré-matures avant l’épissage des introns.

Des chercheurs de l’unité Immunologie des tumeurs et Immunothérapie (UMR-S 1015 Inserm/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif) et du laboratoire Biomolécules : Conception, Isolement et Synthèse - BioCIS (UMR 8076 Cnrs/UPSaclay, Châtenay-Malabry, membre du LabEx LERMIT) ont mis en évidence les propriétés immunomodulatrices de l’inhibiteur de l’épissage isoginkgétine et de sa prodrogue phosphate hydrosoluble nommée IP2. Le composé IP2, dépourvue de toute propriété cytotoxique, augmente la présentation des peptides dérivés des PTPs in vitro et exerce une activité antitumorale remarquable dépendante du système immunitaire in vivo. Les chercheurs ont d’une part, identifié par spectrométrie de masse les TAAs et les TSAs induits par IP2 à la surface des cellules tumorales et d’autre part, mis en évidence des antigènes dérivant de séquences exoniques mais également d’introns retenus. Ils ont évalué l’immunogénicité de ces peptides ex vivo avant de tester leurs propriétés antitumorales in vivo dans le cadre de stratégies de vaccination prophylactique et thérapeutique. Finalement ils proposent une nouvelle stratégie immunothérapeutique antitumorale consistant à combiner le composé immunomodulateur IP2, responsable de l’augmentation de la présentation antigénique par les cellules tumorales, avec un vaccin peptidique qui stimule la prolifération de LT CD8+.

Cette étude publiée dans Communications Biology a permis de caractériser IP2, un dérivé de l'isoginkgétine inhibiteur du splicéosome, dont les caractéristiques est d’être : (i) non toxique, (ii) capable d’améliorer la présentation antigénique et l'activation spécifique de lymphocytes T CD8+, et (iii) capable d’induire une réponse antitumorale efficace in vivo. Ces travaux suggèrent clairement que le spliceosome est une cible thérapeutique importante en immuno-oncologie.

Contact : sebastien.apcher@gustaveroussy.fr ou mouad.alami@universite-paris-saclay.fr