Life Sciences Université Paris-Saclay

Les cellules tueuses qui forment des métastases cancéreuses se déplacent ; leur cytosquelette, cet assemblage de polymères filamenteux qui structure la cellule et lui donne sa forme, se modifie et permet aux cellules de se détacher de leur tissu d’origine, de migrer et coloniser d’autres tissus. Comprendre ce qui permet un tel voyage, et surtout, ce qui pourrait l’en empêcher, implique de mieux connaitre les ressorts dynamiques et mécaniques sur lesquels s’appuie la cellule tueuse, à l’échelle nanométrique. Pour cela, on utilise un microscope à force atomique (AFM). L’AFM est une espèce de lecteur de braille dont les points saillants ont la taille de molécules. En balayant la surface d’un objet (ADN, protéine, membrane, cellule…) avec la pointe de l’AFM, on peut retranscrire sa structure 3D, et puisqu’on touche l’échantillon, on a aussi accès à ses propriétés mécaniques… est-il dur ou mou, visqueux ou pas ?

Dans une étude publiée dans ACS Biomaterials Science & Engineering, des chercheurs du laboratoire LAMBE (Laboratoire Analyse, Modélisation, Matériaux pour la Biologie et l'Environnement, UEVE Paris-Saclay/CNRS/Cergy Paris Université) ont utilisé un nouveau module de l’AFM, appelé “Fast-Quantitative Imaging” pour caractériser l’extrémité migrante de cellules cancéreuses vivantes. Notamment, ils montrent que le Fast-QI permet de mieux résoudre spatialement et temporellement le remodelage de l’extrémité cellulaire, qui présente aussi des gradients spectaculaires en termes de rigidité et donc d’organisation du cytosquelette.

Au delà d’une meilleure compréhension des paramètres permettant aux cellules de se mouvoir, les auteurs de l’article sont optimistes sur les capacités de développement de ce nouveau module AFM, qui pourrait très bien s’appliquer, et de façon plus facile encore, à des matériaux plus petits et plus durs que des cellules, y compris non-vivants.

Contact : guillaume.lamour@univ-evry.fr

Dans une étude internationale publiée dans le British Journal of Cancer à l’initiative du Groupe de Pharmacologie Clinique Oncologique GPCO-Unicancer et du Réseau francophone de pharmacogénétique RNPGx, une méta-analyse sur données individuelles a été réalisée par le service de biostatistiques de Gustave-Roussy pour clarifier l’impact de 4 polymorphismes génétiques constitutionnels consensuels (*2A/*13/D949V et HapB3) sur la toxicité sévère induite par les chimiothérapies à base de fluoropyrimidines (5FU intra-veineux et sa prodrogue orale la capécitabine). Ces chimiothérapies sont prescrites dans les cancers digestifs et les cancers du sein. Leur efficacité est associée à des effets indésirables fréquents digestifs et hématologiques pouvant entrainer le décès chez 0,2-0,5% des patients. La principale cause identifiée de toxicité sévère précoce aux fluoropyrimidines est un déficit de l’enzyme responsable de l’inactivation du 5FU, la dihydropyrimidine deshydrogénase (DPD) codée par le gène DPYD.

Cette méta-analyse, la plus large publiée à ce jour, a porté sur 8733 patients (15 études). Un premier modèle a montré l’influence significative de variables cliniques (âge, sexe, index de masse corporelle, schéma d’administration, présence de molécule(s) associée(s)) sur le risque de toxicités sévères et très sévères incluant la toxicité létale. L’ajout des variants les plus délétères (*2A/*13/D949V 2,2% de porteurs) améliorait significativement la prédiction du modèle clinique avec un Odds Ratio de 9,5 (95%CI 6,7-13,5). L’addition d’HapB3 (le plus fréquent avec 4% de porteurs), bien qu’associé significativement à la toxicité (OR=1,8 95%CI 1,2-2,7), n’améliorait pas la performance du modèle.

Ce travail ouvre la possibilité de construire un outil prédictif de la toxicité incluant des variables cliniques et les variants DPYD consensuels.

Légende Figure : Graphique en forêt de la valeur pronostique de DPYD *2A/*13/p.D949V (11 études, 7 730 patients) et HapB3 (9 études, 6 940 patients) sur les toxicités de grade 4-5 à 12 semaines, ajustée en fonction des données cliniques et des différentes études. WT= type sauvage ; Mutant= muté (au moins un allèle).

Contact : gwenael.leteuff@gustaveroussy.fr

 ou marie-christine.etienne-grimaldi@nice.unicancer.fr

Les équipes du service de réanimation néonatale de l’hôpital Antoine-Béclère AP-HP, de l’Université Paris-Saclay et de l’Inserm, coordonnées par le Pr Daniele De Luca, ont développé un protocole pour la prise en charge des enfants atteints de bronchiolite sévère en cas de pénurie de ressources en réanimation. Les résultats de cette étude ont fait l’objet d’une publication parue le 1 fevrier 2024 dans la revue Lancet EClinicalMedicine.

Les épidémies saisonnières de bronchiolite pèsent sur les systèmes de santé et en particulier sur les unités de soins critiques. Pour les cas les plus graves, une admission en réanimation est nécessaire pour fournir une assistance respiratoire. Depuis quelques années, on constate un manque de places en réanimations pédiatrique et néonatales, ce qui nécessite des aménagements d’urgence pour éviter un transfert du bébé. Il y a aussi un risque de contamination croisée vers des nouveau-nés prématures si les enfants avec bronchiolites sont hospitalisés en réanimation néonatale et cela a toujours empêché la prise en charge de ces patients en néonatologie.

L’objectif de ce travail est de montrer qu’en période de crise, notamment une épidémie, la prise en charge de ces patients en réanimation néonatale peut se faire en toute sécurité, suivant un protocole basé sur leur physiopathologie et le service de réanimation néonatale de l’Hôpital Béclère est l’unique de l’APHP à l’avoir fait. Un ensemble de dispositifs a été mis en place pour bien accueillir ces enfants en réanimation néonatale : chambres à pression négative, filtres HEPA sur les respirateurs et isolement strict. En plus, les techniques de ventilation non-invasive (y inclut la ventilation neurale (NAVA)) ont permis d’être efficace et d’éviter toute complication majeure et le recours à l’intubation.

Le travail a constitué une approche multidisciplinaire, avec une perspective à la fois clinique et de santé publique. L’analyse s’est basée sur la pathophysiologie et le rapport coût-efficacité. Grâce à cette approche multidisciplinaire, d’importants points clés ont été mis en avant afin de constituer un protocole dédié à l’optimisation tant sur le plan logistique qu’hygiénique pour faciliter l’accès en réanimation à l’ensemble des enfants dès lors qu’un besoin est manifesté.

Lire le communiqué de presse AP-HP

Contact : daniele.deluca@aphp.fr

Au travers des résultats de l'essai de phase 3 STIC CTC publiés dans Journal of Clinical Oncology, des médecins de l’Institut Curie/UVSQ/UPSaclay (Saint-Cloud) ont montré que prendre en compte le dosage des cellules tumorales circulantes pouvait permettre de 'personnaliser' le choix entre des traitements systémiques plus ou moins agressifs, et que cette adaptation se traduisait par des changements de traitements chez 40% des patientes (traitements plus légers que proposé par les cliniciens chez certaines patientes, traitements plus intenses pour d'autre patientes) avec un impact significatif sur la survie globale de ces patientes.

Au-delà du contexte spécifique à l'étude (choix entre hormonothérapie et chimiothérapie de première ligne dans le cancer du sein métastatique hormonodépendant), ce très large essai clinique (>750 patientes incluses) constitue aussi la première démonstration que la prise en compte de facteurs prognostiques dans les choix de traitement pouvait significativement allonger la survie globale dans des sous-groupes de patientes.

Au vu de ces résultats, les stratégies de traitements actuellement recommandées par les sociétés savantes, qui n'intègrent que quelques facteurs prédictifs de réponse à des traitements, pourraient être revisitées pour intégrer, sur la base d'essais similaires, les marqueurs pronostiques objectifs déjà à la disposition des cliniciens.

Contact : francois-clement.bidard@curie.fr

Nous avons le plaisir de vous convier au prochain Café GS LSH, qui aura lieu vendredi 9 février2024 de 13h30 à 14h00.

Nous aurons le plaisir d'accueillir Sajib Salek Ahmed (IPS3) qui nous parlera de: « Impact of plastid functional state on early development in dark conditions in Arabidopsis thaliana ». Nous le remercions vivement de se porter volontaire!

L'objectif de ces réunions informelles est de mieux connaître et fluidifier les échanges d'information entre membres de la communauté de la GS LSH. Si vous aussi souhaitez présenter votre equipe/plateforme ou projet de recherche lors d'un Café GS LSH, merci de complèter le formulaire d'inscription pour les orateurs.

Pour vous connecter au café GS LSH veillez utiliser ce lien.

AlphaFold2 révolutionne la prédiction de structure des protéines et les pratiques en biologie structurale. Néanmoins, il peut s’avérer moins performant pour certains assemblages protéiques, particulièrement lorsqu’ils dépendent de régions intrinsèquement désordonnées. Dans un article publié dans Nature Communications, des chercheurs de l’I2BC (CEA/CNRS/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) montrent qu’appliquer une stratégie de fragmentation des partenaires protéiques de tels assemblages améliore très significativement la capacité de prédiction d’AlphaFold2.

Lire la suite de l’Actu CEA-Joliot

Contact : jessica.andreani@i2bc.paris-saclay.fr ou raphael.guerois@i2bc.paris-saclay.fr

La protéine suppresseur de tumeur BRCA2 protège l'intégrité du génome en assurant la réparation de l'ADN par recombinaison homologue (RH). Cette fonction est exécutée en partie par son domaine canonique de liaison à l'ADN situé à l'extrémité C-terminale de la protéine (BRCA2CTD). La plupart des variantes faux-sens pathogènes germinales sont situées dans cette région hautement conservée qui se lie à l'ADN simple brin (ADNsb) et à la protéine DSS1. Ces interactions sont essentielles à la fonction RH de BRCA2.

Dans un étude publiée dans Nucleic Acid Research Aura Carreira et son équipe au sein de l’UMR 3348/INSERM U1278 (CNRS/INSERM/UPSaclay/Institut Curie, Orsay) puis du Centro de Biologia Molecular Severo Ochoa (CBMSO), CSIC-UAM, Madrid (Espagne) rapportent un variant dans la région BRCA2CTD, R2645G, identifié dans le cancer du sein et situé à l'interface DSS1, qui augmente de manière inattendue l'activité de liaison à l'ADN simple brin de BRCA2CTD in vitro, ce qui entraine un hyper-recombinaison en cellule.

Comme plusieurs variants localisés dans cette région ont été identifiés chez des patientes atteintes d'un cancer du sein, ces résultats pourraient avoir des implications cliniques pour les porteurs de ces variants.

Contact : acarreira@cbm.csic.es

Une équipe pluridisciplinaire du laboratoire Lambe démontre le potentiel d’un nanopore naturel, l’aérolysine, pour détecter, directement dans le sérum humain, deux kinines impliquées dans des pathologies dont l’asthme, les cancers, le sepsis et le Covid.
Il s’agit de la première méthode capable non seulement de distinguer et quantifier des peptides ne différant que par un seul acide aminé mais aussi d’identifier différentes conformations moléculaires de ces peptides.

Lire la suite de l'Actu Genopole et notre précédente info scientifique

L’agent pathogène Agrobacterium tumefaciens responsable de la « galle du collet » utilise comme nutriments, des composés spécifiques appelés opines, lorsqu’il niche dans la tumeur végétale. Ces opines sont produites par la plante infectée et génétiquement modifiées par les agrobactéries. Les opines quittent les cellules végétales pour être importées dans les agrobactéries via des systèmes de transport composés d’une protéine de liaison (Solute-Binding Protein, SBP) et d’une protéine membranaire (transporteur ABC). L'étude se concentre sur la caractérisation de la SBP AccA, responsable du transport de l'agrocinopine, une opine servant de molécule de signalisation pour la dissémination des gènes de virulence.

Dans une étude publiée dans Biochemical Journal, des chercheurs de l’I2BC (CNRS/CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) ont étudié la spécificité d’AccA chez deux souches d'Agrobacterium (C58 et Bo542) in vitro (cristallographie, mesures d'affinité, dynamique moléculaire) et in vivo (croissance et compétition bactérienne). Les plantes infectées par la souche C58 synthétisent les agrocinopines A et B, tandis que celles modifiées par la souche Bo542 produisent les agrocinopines C et D. Les agrocinopines partagent un motif pyranose-2-phosphate (L-arabinose-2-phosphate ou D-glucose-2-phosphate), peu commun dans le monde du vivant. AccA de la souche C58 reconnaît ce motif dans les quatre types d'agrocinopines, permettant ainsi l'import des agrocinopines C/D de la souche concurrente Bo542. À l'inverse, Bo542 n'importe que ses propres agrocinopines C/D avec une affinité plus faible. Malgré un site de fixation à l’agrocinopine quasi identique, AccABo542 et AccAC58 se comportent différemment, soulignant l'importance de la stabilité et de la dynamique des protéines dans la spécificité.

Le lien complexe entre les propriétés chimiques des ligands, la plasticité, la dynamique et la stabilité des protéines ainsi que d’autres facteurs dans la détermination de la spécificité reste à explorer.

Légende Figure : Schéma simplifié représentant le transport des agrocinopines des cellules végétales transformées par les souches C58 (produisant les agrocinopines A/B) et Bo542 (produisant les agrocinopines C/D) vers les agrobactéries. Tous les gènes permettant la synthèse des agrocinopines sont localisés sur une partie du plasmide Ti (Tumeur inducing) incorporé dans le génome de la plante. Chez A. fabrum C58 et A. tumefaciens Bo542, les gènes accABCDE sont localisés sur le pTi et codent pour l'import d'agrocinopines. Malgré un site de fixation à l’agrocinopine quasi identique entre les 2 transporteurs Acca, la souche C58 peut assimiler les quatre agrocinopines A/B/C/D alors que la souche Bo542 transporte uniquement ses propres agrocinopines C/D. Les triangles représentent le motif pyranose-2-phosphate (verts pour le L-arabinose-2-phosphate des agrocinopines A/B et bleus pour le D-glucose-2-phosphate des agrocinopines C/D. Le reste de la molécule est soit un saccharose, soit un sucre.

Contact : solange.morera@i2bc.paris-saclay.fr

Le traitement de l'hémophilie A s'est appuyé sur une thérapie de remplacement avec des concentrés de facteur VIII (FVIII) au cours des quatre dernières décennies. Depuis quelques années, il existe une autre option, qui utilise un anticorps bispécifique (emicizumab), qui imite l'activité du FVIII dans une certaine mesure. Leur mode d'action est différent, ce qui se traduit par une cinétique différente de génération de la thrombine et de ses substrats.

Dans une étude publiée dans Haematologica par l’unité Hémostase Inflammation Thrombose (UMR-S 1176 INSERM/UPSaclay, Le Kremlin-Bicêtre), les auteurs ont étudié comment ces différences pouvaient affecter la structure finale du caillot. Ils ont observé que la formation de fibrine in vivo chez des souris hémophiles était en fait accélérée par l'utilisation d'emicizumab par rapport au FVIII. Différentes techniques microscopiques ont ensuite été utilisées pour obtenir un aperçu de la structure moléculaire des caillots. Cependant, contrairement à la maille de fibrine régulière obtenue avec le FVIII, les fibres de fibrine semblaient fusionnées en de grandes plaques rigides lors du traitement par l'emicizumab. Cette structure de fibrine aberrante semble donc manquer de l'élasticité nécessaire. En effet, les caillots générés in vivo étaient plus fragiles, et des re-saignements récurrents ont été observés chez les poux traités à l'emicizumab.

Ces données indiquent que la modification de la cinétique de la thrombine est associée à des différences dans les propriétés structurelles et physiques des caillots.

Légende Figure : Des souris hémophiles A ont été traitées avec du FVIII ou l'anticorps bispécifique emicizumab. Leurs effets sur la formation de fibrine et la stabilité du caillot ont été étudiés.

Contact : peter.lenting@inserm.fr ou caterina.casari@inserm.fr

Le prochain Café GS LSH, qui aura lieu vendredi 1 décembre de 13h30 à 14h00.

Nous aurons le plaisir d'accueillir Patricia Uguen (UMR 3348/INSERM U1278 CNRS/INSERM/UPSaclay/Institut Curie, Orsay) qui nous présentera son projet de recherche intitulé: « Depletion of 53BP1 activates innate immune response ».

L'objectif de ces réunions informelles est de mieux connaître et fluidifier les échanges d'information entre membres de la communauté de la GS LSH. Si vous aussi souhaitez présenter votre equipe/plateforme ou projet de recherche lors d'un Café GS LSH, merci de complèter le formulaire d'inscription pour les orateurs.

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Si les immunothérapies (IT) ont considérablement amélioré le pronostic des patients atteints de cancers avancés en prolongeant leur survie, peu de données sont disponibles sur leur bénéfice clinique à l’échelle de la population. Dans une étude publiée dans ESMO Open, les chercheurs en économie de la santé de l’équipe Oncostat (CESP, UMR-S 1018 Inserm/UVSQ/UPSaclay, Villejuif) ont évalué rétrospectivement l’apport des immunothérapies (IT) par rapport à leurs comparateurs en terme de décès évité, d’année de vie gagnée et de QALY (année de vie en bonne santé), depuis leur commercialisation jusqu’en 2021.

L’analyse s’est intéressée à toutes les IT commercialisées en France entre 2014 et 2021, quelle que soit l’indication. Le nombre de patients ayant initié une IT par molécule et par indication a été estimé à partir du PMSI. Le bénéfice clinique des IT, exprimé en nombre de décès évités et d’années de vie gagnées (AVG) et de QALY par rapport à leur comparateur, a été calculé à partir des courbes de survie et des scores d’utilité.

Sur la période, 132 924 patients ont initié une immunothérapie dans 21 indications. Ces traitements ont permis d’éviter 16 173 décès par rapport aux traitements de référence et de gagner 37 316 années de vie et 27 709 QALYs.

L’introduction des immunothérapies a permis des bénéfices cliniques significatifs pour la population française, en terme d’AVG et de QALYs. L’accès précoce, lorsqu’il a été possible, a été une réelle opportunité pour les patients.

Contact : isabelle.borget@gustaveroussy.fr

Dans une étude parue dans Cell Death Discovery - Nature, une équipe de l’Institut des Neurosciences Paris-Saclay – NeuroPSI (CNRS/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) a découvert un nouveau modèle de glaucome chez la souris.

Les auteur.es ont supprimé l’expression de Yap (l’effecteur de la voie de signalisation Hippo) spécifiquement dans deux types cellulaires de l’œil à savoir les cellules de Müller de la rétine et des cellules du corps ciliaire. Les souris mutantes (Yap cKO) ont manifesté, dès les premiers mois, une propension à des fuites au niveau des vaisseaux sanguins de l’iris, conjuguées à un effondrement progressif du corps ciliaire, un phénotype qui rappelle celui que l’on a observé chez des patients atteints d’uvéite (maladie inflammatoire de la partie antérieure de l’œil). Au cours du vieillissement, les souris Yap cKO ont présenté des similitudes frappantes avec les caractéristiques du glaucome, à savoir des anomalies vasculaires dans la rétine, une dégénérescence du nerf optique, la mort de cellules ganglionnaires, ainsi qu’une altération de la fonction de maintien de l’homéostasie rétinienne par les cellules de Müller. Enfin, l’analyse transcriptomique des rétines de ces souris Yap cKO a mis en lumière une dérégulation précoce de gènes de la matrice extracellulaire, suggérant leur implication dans le déclenchement et/ou la progression du phénotype observé.

Dans l'ensemble, ces données apportent la première preuve expérimentale que YAP joue un rôle clé dans la pathogenèse du glaucome. Elles soulignent également que les souris Yap cKO constituent un modèle préclinique qui pourrait s'avérer utile pour élucider comment l'uvéite peut favoriser le développement du glaucome. En outre, ce modèle peut offrir une nouvelle opportunité de tester des approches thérapeutiques ciblant cette maladie.

Contact : juliette.bitard@universite-paris-saclay.fr et muriel.perron@universite-paris-saclay.fr

Pendant le sommeil, le cerveau des mammifères génère une progression ordonnée d’oscillations à basse fréquence. La nature de ces oscillations change à mesure que le cerveau passe du sommeil au sommeil profond. Bien que facilement mesurés et enregistrés, les mécanismes neuronaux sous-jacents et le but de ces oscillations restent flous. Cependant, à mesure que nous en apprenons davantage sur les propriétés des neurones du thalamus et du cortex cérébral et sur leurs interactions, il est devenu possible de suggérer un rôle dans ces phénomènes.

Ce livre passe en revue les composants cellulaires, moléculaires et les mécanismes ioniques sous-jacents aux oscillations du sommeil, en mettant l'accent sur les fuseaux du sommeil, y compris leur distorsion en crises d'épilepsie. Il passe en revue les propriétés des canaux ioniques, les interactions synaptiques, le comportement cellulaire intrinsèque et la manière dont ces éléments s'assemblent en circuits et réseaux oscillants.

Les données expérimentales de précision recueillies ont constitué une base pour l'étude de l'activité dynamique du système nerveux central et il est désormais possible de suggérer un rôle des oscillations thalamocorticales dans la consolidation de la mémoire.

Thalamocortical Assemblies s'adresse aux neuroscientifiques, neurobiologistes, physiologistes et autres chercheurs intéressés par les processus du sommeil et de la mémoire.

Alain Destexhe est Directeur de Recherche (DRCE) au CNRS, Directeur adjoint de NeuroPSI (UMR 9197 CNRS/UPSaclay, Gif-sur-Yvette), et responsable de l’équipe Neurosciences computationnelles.

Contact : alain.destexhe@cnrs.fr

Les anticorps ciblant les points de contrôle immunitaires (ICPs) qui ont succédé aux anticorps anti-PD(L)1, anti-CTLA-4 et anti-LAG-3 et ayant été développés pour cibler les lymphocytes T CD8 + anti-tumoraux n’ont pas démontré d’efficacité clinique significative.

Dans une étude publiée dans Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, l’équipe du Pr. Aurélien Marabelle de l’Institut Gustave Roussy (Laboratoire de recherche translationnelle en Immunothérapie - LRTI) s’est intéressée à décrire l’expression des ICPs sur les lymphocytes T intra-tumoraux de tumeurs de stade précoce ou localement avancé, afin de mieux concevoir les prochains essais d'immunothérapie néo-adjuvante contre le cancer.

L’analyse par cytométrie en flux et séquençage d'ARN unicellulaire de tumeurs humaines de types histologiques différents (poumon, rein, mélanome, ORL, ovaire et vessie) a révélé que les ICPs stimulateurs (CD25, CD28, 4-1BB, ICOS, OX40) et inhibiteurs (PD-1, CTLA-4, PD-L1, CD39 et TIGIT) étaient principalement co-exprimés par les lymphocytes T CD4+FoxP3+ (ou lymphocytes T régulateurs) intra-tumoraux indépendamment du type histologique de la tumeur. L’analyse du répertoire des récepteurs des cellules T a montré que plus de 80% des lymphocytes T avec une clonalité élevée et des expressions élevées d'ICP sont des cellules FoxP3+ parmi les cellules CD4+.

Ainsi, les auteurs ont démontré que i) l’histologie tumorale ne détermine pas à elle seule la composition du microenvironnement immunitaire tumoral et que ii) la cytométrie en flux permet de caractériser avec précision l'expression des ICPs sur les sous-populations de cellules immunitaires, offrant la possibilité d’orienter le traitement des patients en fonction de l'expression de la cible thérapeutique plutôt qu’en fonction du type histologique de la tumeur.

Légende Figure : A. Freshly resected tumors from various histologies (n=72) were collected and dissociated into a cell suspension and stained for T cell subset identification. ICPs expression were assessed in CD8+, CD4+FoxP3- and CD4+FoxP3+ T cell at the protein level using flow cytometry (n=35) and at the transcriptomic level using single-cell RNA sequencing, including TCR sequencing (n=5). Created with BioRender.com. Flow cytometry analysis from 72 fresh tumor specimens. B. Percentage of ICP positive cells in CD8+, CD4+FoxP3- and CD4+FoxP3+ T cells from 35 tumor specimens. C. Heatmap displaying differential ICPs expression (median Log 2 fold-change) between Low Clonality (LC) and High Clonality (HC) T cells in each CD4+ (upper panel) and CD8+ (lower panel) clusters.

Contact : melodie.bonvalet@gustaveroussy.fr

Le rôle des hormones mâles (androgènes) et leurs récepteurs (AR) sur la réparation de la myéline chez des modèles animaux (souris) de sclérose en plaques (SEP), maladie auto-immune, touchant 3 fois plus de femmes que d’hommes, est démontré par plusieurs publications récentes de l’UMR-S 1195 (INSERM/UPSaclay, Le Kremlin-Bicêtre). Cependant, le mécanisme d’action de ces androgènes sur la remyélinisation restait à découvrir.

Dans une récente publication dans Acta Neuropathologica Communications, Abdel Ghoumari et ses collaborateurs, du même laboratoire, viennent de montrer que la coopération entre la testostérone et le récepteur de chimiokines CXCR4 impliquant les astrocytes est nécessaire à la régénération de la myéline après une démyélinisation focale de la moelle épinière de souris. La privation des animaux de testostérone ou l'ablation génétique conditionnelle de l’un des deux récepteurs (CXCR4 ou AR) dans les astrocytes (souris transgéniques CXCR4GFAPCre et ARGFAPCre) bloque complétement la formation de nouvelles gaines de myéline.

Ces résultats mettent en évidence, pour la première fois, un mécanisme d’action des androgènes pro-myélinisants, via la signalisation des chimiokines et l'importance de la normalisation de leurs niveaux dans la thérapie combinée des pathologies de la myéline.

Légende Figure : Illustration schématique des rôles potentiels du récepteur de chimiokine CXCR4 et du récepteur des androgènes (AR) astrocytaires dans l'effet remyélinisant de la testostérone, après une démyélinisation focale de la moelle épinière de souris par la lysolécithine (LPC).

Contact : abdel.ghoumari@inserm.fr

L’ostéosarcome est un cancer rare mais reste la tumeur maligne osseuse la plus fréquente chez les adolescents et les jeunes adultes. Le pronostic associé à cette pathologie est sombre pour un tiers de patients, et depuis plus de 40 ans, il n’y a eu aucune amélioration thérapeutique significative.

C’est avec l’objectif d’apporter aux cliniciens un support supplémentaire de compréhension de la pathologie et un outil de suivi des patients, que des chercheurs de l’Unité UMR-S 1015 Immunologie des tumeurs et immunothérapie (INSERM/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif), Equipe BiiOSteam, ont développé une nouvelle stratification personnalisée basée sur la quantification de l'ADN tumoral circulant (ctDNA), qui nécessite une méthode de prélèvement peu invasive par biopsie liquide (prise de sang).

Les chercheurs ont mis en évidence que le score de Copy Number Profile Abnormality (CPA), estimé à partir du plasma, constituait un nouvel outils pronostic de la progression et de la survie des patients. Le CPA est un score inféré des altérations en nombre de copie le long du génome obtenu du séquençage du génome entier en très faible couverture (~1-3X) du plasma des patients. Il représente la quantité d’altérations en nombre de copies identifiées le long du génome.

Ainsi, il s’avère que le CPA est un biomarqueur individuel robuste, peu couteux, et non invasif pour prédire l'issue du traitement des patients. Au diagnostic, ce score est un facteur pronostique fort, indépendant des principaux facteurs pronostiques (présence de métastase au diagnostic, réponse aux traitements) utilisés en clinique. Ainsi, le CPA au moment du diagnostic a une valeur pronostic additive par rapport aux principaux facteurs pronostiques. Les auteurs ont créé une plateforme : PronOS qui permet de définir le risque des patients à l'aide du score prédictif multivariable, qui combine le score CPA au moment du diagnostic avec les facteurs cliniques connus. Afin d’accélérer le déploiement de cette plateforme auprès des cliniciens, les auteurs valident actuellement leur découverte sur une cohorte indépendante de patients (SARCOMA13, Unicancer & Gustave Roussy).

Ce travail, publié dans Annals of Oncology, et la plateforme pronOS, représentent une avancée majeure dans l’amélioration de la prise en charge des patients atteints d’ostéosarcome grâce à un test non invasif et abordable.

Légende Figure : A) Estimation des profils d’altérations en nombre de copie à partir du séquençage du plasma du génome entier et inférence du score CPA. B) et C) Le score CPA améliore significativement l’estimation de la probabilité de la survie et de la progression du patient. D) La plateforme PronOS permet aux chercheurs de prédire le pronostic des patients en fonction de leur score CPA et des autres facteurs pronostics connus.

Contact : antonin.marchais@gustaveroussy.fr

la Fédération Hospitalo-Universitaire FHU CARE a le plaisir de vous inviter à la 7ème édition du Symposium iTOX, consacré aux effets indésirables induits par les immunothérapies en cancérologie les mercredi 22 et jeudi 23 mai 2024 à l’Auditorium de la Faculté de Médecine de l’Université Paris-Saclay (Kremlin-Bicêtre).

L’objectif est de partager les dernières données et avancées en immunothérapie, avec un accent particulier sur les toxicités liées à ces traitements. Il s'adresse aux médecins, pharmaciens, et chercheurs afin de mieux comprendre et traiter les effets indésirables associés à l'immunothérapie.

Au programme, entre autres :

• Modalités actuelles de prescription des anticorps anti PD(L)1 par Ariane Laparra
• Difficulté d'accès aux anti PD-1 dans les situations ayant démontré leur efficacité mais sans AMM par Arnaud Bayle
• Tebentafusp par Manuel Rodrigues
• Hyperprogression tumorale induite par les anti PD(L)1 par Roberto Ferrara
• Toxicités chroniques par Alexandre Maria
• Practical guidelines for the management of adverse events of the T cell engager bispecific tebentafusp by Jessica C. Hassel
• Prolonged cytopenia following CD19 CAR T cell therapy is linked with bone marrow infiltration of clonally expanded IFNg-expressing CD8 T cells by Michael Green
• Auto-antibodies & neurologic side effects of immune checkpoint inhibitors by Jérome Honnorat

Comité scientifique Symposium iTOX :

• Pr. Olivier Lambotte
• Pr. Aurélien Marabelle
• Dr. Stéphane Champiat
• Dr. Francois-Xavier Danlos
• Dr. Jean-Marie Michot
• Dr. Ariane Laparra
• Dr. Florian Scotte
• Dr. Léo Plaçais

Le Symposium iTOX est organisé par Gustave Roussy et l’AP-HP.

Programme-Information-inscription ICI

Dans une étude publiée dans The Journal of Clinical Investigation, Jérémy Rouillon, ingénieur de recherche à Généthon (UMR-S 951 Integrare UEVE/INSERM/UPSaclay, Genethon, Evry) et Antoine Gardin, pédiatre et étudiant en thèse à Généthon, au sein de l’équipe Immunologie et Maladies du Foie dirigée par Giuseppe Ronzitti, ont conçu une stratégie innovante pour corriger l’accumulation de glycogène anormal dans la glycogénose de type III.

La glycogénose de type III (GSDIII) est une maladie génétique rare caractérisée par une accumulation de glycogène dans le foie, les muscles et le cœur due à l'absence de l'enzyme débranchante du glycogène (GDE). La thérapie génique vise à restaurer le gène de la GDE dans les tissus affectés, mais rencontre des obstacles, notamment la taille du gène (5300 nucléotides) trop grand pour être embarqué dans des vecteurs viraux adéno-associés (1 AAV = 4700 nucléotides).

Pour surmonter ce défi, Jérémy Rouillon et Antoine Gardin ont développé une stratégie innovante en utilisant une version raccourcie mais fonctionnelle de la GDE. Cette mini-GDE, générée à l’aide de modèles informatiques et de mutations connues, peut être transportée efficacement par un seul vecteur AAV. Dans des modèles animaux de GSDIII, l'injection de ce vecteur a permis d’éliminer le glycogène anormal accumulé et de restaurer la fonction musculaire et cardiaque. Elle a également permis de réduire l’accumulation excessive de glycogène dans un modèle GSDIII de cellules humaines.

Cette avancée représente une première étape cruciale vers une thérapie génique pour la GSDIII, offrant de l'espoir pour une amélioration significative de la qualité de vie des patients.

Contact : jrouillon@genethon.fr ou gronzitti@genethon.fr

Nous avons le plaisir de vous convier au prochain Café GS LSH, qui aura lieu vendredi 26 janvier de 13h30 à 14h00.

Nous aurons le plaisir d'accueillir Ilaria Pontisso (I2BC) qui nous présentera son projet de thèse intitulé: « Combining experimental and modelling approaches to explore the interplay between moderate ER Ca2+ depletion and the induction of Unfolded Protein Response ». Nous la remercions vivement de se porter volontaire!

L'objectif de ces réunions informelles est de mieux connaître et fluidifier les échanges d'information entre membres de la communauté de la GS LSH. Si vous aussi souhaitez présenter votre equipe/plateforme ou projet de recherche lors d'un Café GS LSH, merci de complèter le formulaire d'inscription pour les orateurs.

Pour vous connecter au café GS LSH veillez utiliser ce lien.

L’azote est l’un des facteurs les plus limitants pour la croissance des plantes. Lorsqu’il en manque, les cellules de plantes détruisent sélectivement des ribosomes et dégradent l'ARN en ribonucléotide/nucléosides, qui sont alors hydrolysés par les enzymes nucléosides N-ribohydrolases (NRH) facilitant ainsi le recyclage de l'azote.

Une collaboration internationale, coordonnée par Solange Moréra de l’I2BC (CNRS/CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) et David Kopečný (Palacký University, Olomouc, République Tchèque), a permis d’obtenir de nouvelles connaissances, combinant approches in vitro (cinétique et structures 3D) et in vivo (analyses métabolomiques et phénotypiques) sur la spécificité des NRH de plantes et les conséquences d'une dégradation accrue des ribonucléosides par ces enzymes chez le maïs. Les structures cristallines de NRH de plante en interaction avec des analogues de ribonucléosides ont montré que la liaison des nucléobases à l’enzyme est médiée par un réseau d'eau et n'est donc pas spécifique, montrant qu’on ne peut pas distinguer le catabolisme des purines de celui des pyrimidines. Les chercheurs ont montré qu’en cas de privation d'azote ou de stress osmotique, les lignées surexprimant les NRH présentent une phase végétative précoce accélérée, y compris une croissance plus rapide des racines et des rosettes. En outre, ces lignées entrent beaucoup plus tôt dans la phase de montaison et de floraison. Les chercheurs ont aussi observé des changements dans les voies liées aux composés contenant de l'azote tels que la β-alanine et plusieurs polyamines, qui permettent aux plantes de reprogrammer leur métabolisme pour échapper au stress.

L’ensemble de ce travail publié dans The Plant Journal montre qu’une sélection de plantes cultivées ciblant un meilleur recyclage de l'azote médié par les NRH pourrait constituer une stratégie prometteuse pour améliorer la croissance et la productivité agricole dans des conditions de croissance défavorables.

Légende Figure : Les structures cristallines ont révélé que les nucléosides N-ribohydrolases (NRH) chez les plantes (mousse et maïs) reconnaissent et hydrolysent leurs substrats ribonucléotides de manière non-spécifique, par le biais d'interactions aqueuses avec la base. Un recyclage plus rapide de l'azote issu de la dégradation des ribonucléosides par les NRH surexprimées dans les plantes mutantes de Maïs accélère la phase végétative et la floraison dans des conditions défavorables, s'accompagnant de changements dans les niveaux de certains acides aminés et de polyamines. Augmenter la dégradation des ribonucléosides pourrait représenter une stratégie pour améliorer la croissance et la productivité agricole.

Contact : solange.morera@i2bc.paris-saclay.fr

Dans une étude publiée dans Nature et coordonnée par Florent Ginhoux de l’Unité UMR-S 1015 Immunologie des tumeurs et immunothérapie (INSERM/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif) une équipe internationale de scientifiques a découvert le rôle vital des microglies, les cellules immunitaires du cerveau qui agissent comme une équipe de défense dédiée, dans les premiers stades du développement du cerveau humain. En incorporant des microglies dans des organoïdes cérébraux cultivés en laboratoire, les scientifiques ont pu imiter l’environnement complexe du cerveau humain pour comprendre comment les microglies influencent la croissance et le développement des cellules cérébrales.

Cette recherche représente un pas en avant significatif dans le développement des organoïdes du cerveau humain et pourrait avoir un impact significatif sur notre compréhension du développement et des troubles du cerveau.

Contact : florent.ginhoux@gustaveroussy.fr