Life Sciences Université Paris-Saclay

Parmi les médicaments disponibles sur le marché, environ 60% contiennent dans leur structure un noyau aromatique azoté (pipéridine, pyridine, indole,…). Il est donc important de trouver des voies d’accès simples et compatibles avec les exigences environnementales actuelles à de nouvelles structures hétérocycliques pouvant être insérées dans des médicaments. Le motif α-carboline, où un noyau indolique est accolé à une pyridine, n’a été que très peu étudié jusqu’à 2015 car ce noyau est peu présent naturellement, est difficile d’accès avec des synthèses longues, coûteuses et peu reproductibles.

Dans une revue parue dans European Journal of Medicinal Chemistry consacrée à l’émergence de nouvelles voies d’accès à ce type de noyau dans la période 2015-2023, l’équipe COSMIT du laboratoire Biomolécules : conception, isolement, synthèse – BioCIS (CNRS/UPSaclay, Orsay) a montré que ce type de noyau est désormais accessible plus simplement selon divers protocoles utilisant les principes de la chimie « verte ».

Il a été montré également que l’introduction de ce motif hétérocyclique, convenablement substitué, dans de nouvelles structures chimiques donnait accès à des composés originaux possédant des propriétés antitumorales, antibactériennes, antiparasitaires, anti-Alzheimer et cardioprotectrices extrêmement prometteuses.

Contact : olivier.provot@universite-paris-saclay.fr

La douleur, une condition complexe et invalidante touchant des millions de personnes dans le monde, représente une préoccupation majeure, particulièrement dans le contexte des douleurs chroniques et la récupération post-opératoire. Dans une revue publiée dans Drug Delivery and Translational Research, l'équipe Nanomédicaments pour le traitement des maladies graves de l'Institut Galien Paris Saclay (UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Orsay), présente les approches innovantes, en se focalisant particulièrement sur la nanomédecine, pour gérer la douleur en agissant sur les canaux sodiques voltage-dépendants (VGSC ou canaux NaV).

Cette revue décrit tout d’abord la complexité de la douleur et son impact global, puis les différentes cibles de celle-ci en mettant l'accent sur les canaux NaV comme une avenue prometteuse pour la gestion de la douleur dans le but de réduire le recours aux opioïdes. Elle examine le rôle des différents isoformes de ces canaux sodiques, en particulier ceux impliqués dans la nociception. Ensuite, elle expose les différents traitements disponibles utilisant des bloqueurs sélectifs de ces isoformes de canaux NaV, en détaillant leur efficacité dans la gestion de la douleur. Elle aborde également les défis associés à leur distribution systémique et aux effets secondaires potentiels. Enfin, cette revue met en lumière le potentiel de la nanomédecine pour améliorer la biodisponibilité et la délivrance de ces médicaments pour une libération ciblée et prolongée au site de la douleur. Cette avancée ouvre de nouvelles perspectives pour développer des stratégies de soulagement de la douleur plus efficaces et mieux adaptées aux patients, améliorant ainsi leur qualité de vie.

Contact : sinda.lepetre@universite-paris-saclay.fr

La barrière hémato-encéphalique (BHE) reste le principal obstacle pour la délivrance de médicaments vers le cerveau. Des études de biologie moléculaire ont montré l’importance des récepteurs à l’adénosine A2A (A2AR) sur la régulation de la perméabilité de la BHE. Les chercheurs de l’unité BioMaps (CEA/CNRS UMR9011/Inserm UMR1281/UPSaclay, Orsay), en collaboration avec l’Université de Paris et MIRCen, ont étudié les caractéristiques de l’ouverture de la BHE par le régadenoson, un agoniste des A2AR utilisable chez l’Homme.

Pour cela, ils ont utilisé l’imagerie microTEP pour étudier le passage de molécules radiomarquées de différentes tailles chez le rat, de manière non-invasive. Grâce au [18F]fluoro-desoxy-sorbitol ([18F]FDS), un marqueur de perméabilité de la BHE de petite taille, ils ont montré une ouverture de la BHE effective mais très transitoire (<20 min). Les doses de régadenoson nécessaires à cette ouverture ont été bien tolérées mais sont supérieures à celles utilisées chez l’Homme. Cette ouverture a permis le passage cérébral d’une petite nanoparticule ([89Zr]AguIX) mais pas celles d’un anticorps ([89Zr]mAb). Compte tenu de ses limites, l’ouverture de la BHE par le régadenoson est moins performante que les ultrasons focalisés pour la délivrance de médicaments. L’imagerie TEP permettra d’en vérifier la pertinence et le potentiel thérapeutique chez l’Homme. Toutefois, le régadenoson permet le passage cérébral de petites molécules et offre une approche pharmacologique simple de perméabilisation transitoire de la BHE chez le rat.

Lire l'article paru dans Expert Opinion on Drug Delivery.

Contact : n.tournier@universite-paris-saclay.fr

Les traitements disponibles pour l’aide au sevrage tabagique ont une efficacité limitée. Le développement de nouvelles stratégies est limité par la difficulté de reproduire les effets centraux du sevrage tabagique dans des modèles précliniques. Les modèles actuels se focalisent sur les effets additifs de la nicotine, négligeant ainsi l'importance possible d'autres constituants de la fumée de tabac.

Le NFL-101 est un extrait standardisé et dénicotinisée de feuilles de tabac, utilisé initialement comme traitement de désensibilisation allergique. Le NFL-101 est en cours de développement (en Phase II) comme aide au sevrage tabagique sur la base de l'observation empirique de l’arrêt du tabac chez les personnes désensibilisées.

Dans une étude publiée dans ACS Chemical Neuroscience, les chercheurs de BioMaps (CEA/CNRS UMR9011/Inserm UMR1281/UPSaclay, Orsay), en collaboration avec des immunologistes de l’Université Paris-Cité, ont utilisé la tomographie par émission de positons (TEP) au [18F]2-fluoro-2-désoxy-D-glucose ([18F]FDG) dans un modèle murin de sevrage après une exposition chronique et contrôlée à la fumée de tabac.

Les résultats montrent une perte localisée de l’activité métabolique dans le thalamus lors du sevrage tabagique. Cette région est particulièrement riche en récepteurs nicotiniques et son rôle dans l’addiction tabagique est bien connue. L’injection de NFL-101 induit une réponse immunitaire humorale spécifique (IgG) en périphérie. Au niveau central, le NFL-101 permet une normalisation du métabolisme glucidique dans le thalamus.

L’association du modèle d’exposition à la fumée de tabac à l’imagerie TEP au [18F]FDG offre une plateforme d’évaluation de thérapies innovantes pour l’aide au sevrage tabagique, avec des perspectives cliniques chez les fumeurs.

Contact : sebastien.goutal@universite-paris-saclay.fr

Dans une étude parue dans Journal of Antimicrobial Chemotherapy, les chercheurs de l’équipe RESIST de l’UMR-S 1184 (INSERM/UPSaclay/CEA et CHU de Bicêtre, Laboratoire de Bactériologie-Hygiène, AP-HP, Le Kremlin-Bicêtre) ont étudié les mécanismes moléculaires sous-jacents à la résistance aux carbapénèmes dans un isolat de P. aeruginosa extrêmement résistant aux antibiotiques isolé à partir d'une hémoculture d'un nouveau-né hospitalisé à l'unité de soins intensifs néonatals (USIN) du Centre Hospitalier Universitaire Ibn Rochd (Casablanca, Maroc).

La résistance de P. aeruginosa aux carbapénèmes, due notamment à l’acquisition de gènes codant pour des carbapénèmases augmente de manière inquiétante. Parmi les carbapénémases acquises chez P. aeruginosa, les Metallo-β-lactamase (MBL) de type VIM et IMP sont les plus courantes dans le monde, les types VIM étant plus fréquemment rencontrés en Europe et les types IMP en Asie du Sud-Est. Toutes deux confèrent une résistance à toutes les β-lactamines à l'exception des monobactames. La caractérisation par une analyse du génome complet de cette souche a révélé une co-expression de 2 gènes MBL : l’un chromosomique blaNDM-1 et l’autre plasmidique blaVIM-2. Cette étude suggère que des isolats doubles producteurs de MBL pourraient déjà être apparus dans les hôpitaux marocains dès 2019.

L'isolement d'isolats de P. aeruginosa exprimant plusieurs carbapénémases dans une USIN est très préoccupant en raison de la réduction des options de traitement qui pourraient s'appuyer sur la colistine, mais non recommandée chez les nouveau-nés, et sur l'apramycine, non encore approuvée pour le traitement humain. Les inquiétudes ont été encore accrues en raison de la résistance de notre isolat au céfidérocol, un nouvel antibiotique de dernier recours recommandé pour traiter les infections causées par des bactéries à Gram négatif.

Légende Figure : (a) Carte circulaire du plasmide pNO82J1 de 465 638 pb. (b) Contexte génétique proche du gène blaVIM-2.

Contact : saoussen.oueslati@universite-paris-saclay.fr

Le traitement des patients vivants avec le VIH s’oriente vers une démarche de simplification et d’allègement de traitement. Le traitement intermittent 4 jours sur 7 (4j/7) est une de ces stratégies, dont la non infériorité a été démontrée dans l’étude QUATUOR-ANRS-170 (Landman et al., 2022).

Les biologistes du Département de Pharmacologie-Toxicologie, Groupe Hospitalier Universitaire AP-HP Paris-Saclay (AP-HP, Hôpital Raymond Poincaré, Centre de recherche en Epidémiologie et Santé des Populations – CESP, UMR-S 1018 Inserm/UVSQ/UPSaclay, équipe MOODS, Garches) ont réalisé les dosages des médicaments antirétroviraux de cette étude, sous la direction du Pr Jean-Claude Alvarez, dont les résultats ont été publiés dans Journal of Antimicrobial Chemotherapy.

Les patients avaient été randomisés en 2 groupes recevant soit une trithérapie intermittente 4j/7 (4 jours de traitement consécutif dite période ON suivi de 3 jours d’arrêt dite période OFF), soit un traitement continu 7j/7. Les concentrations plasmatiques ont été mesurées sur les périodes ON et OFF pour le groupe 4j/7 et comparées à celles du groupe 7j/7. Toutes les concentrations mesurées à J0 (tous les patients avaient un traitement continu) se situaient dans les intervalles thérapeutiques définis selon les recommandations des groupes d’experts français.

La comparaison des médianes des concentrations résiduelles du groupe 7j/7 et des concentrations de la période ON du groupe 4j/7 ont montré une différence significative pour la rilpivirine et le ténofovir. Les concentrations médianes de la période OFF du groupe 4j/7 étaient toutes significativement plus basses (p<0.001) (Figure).

Les scientifiques en concluent que le traitement intermittent 4j/7 est une bonne alternative dans l’allègement thérapeutique, avec toutefois des intervalles thérapeutiques qui lui sont spécifiques.

Légende Figure : Concentrations plasmatiques mesurées du troisième agent dans les groupes 4j/7 et 7j/7 après la dernière prise à 48 semaines (W48). Les concentrations ont été représentées en fonction du moment de l'échantillonnage conformément au protocole clinique. Les concentrations du groupe 7j/7 ont été prélevées avant la prise quotidienne (prédose). Dans le groupe 4j/7, les concentrations « ON » ont été prélevées 3 ou 4 jours après la prise de 4 jours consécutifs, et les concentrations « OFF » ont été prélevées 72 heures à 96 heures après la dernière prise de médicament du régime de 4 jours. Toutes les concentrations mesurées à la limite de quantification ou en dessous ont été marquées à la limite de quantification.

Contact : jean-claude.alvarez@aphp.fr

L’entrée de calcium (Ca2+) activée par la vidange des stocks intracellulaires de Ca2+ appelée SOCE pour store-operated Ca2+ entry joue un rôle important dans l’homéostasie calcique de nombreux types cellulaires, y compris les cellules cardiaques. Malgré une expression de la machinerie SOCE conservée au cours de l’évolution dans le cœur, son activité reste limitée à l’âge adulte. Cette entrée SOCE est permise par les canaux Orai1 et leurs régulateurs, les protéines STIM (stromal interaction molecule) qui sont les senseurs calciques des stocks intracellulaires. La famille STIM comprend deux membres STIM1 et STIM2, mais le rôle de STIM2 reste méconnu dans le cœur.

Dans une étude publiée dans Cell Calcium, les scientifiques du Laboratoire de signalisation et physiopathologie cardiovasculaire (UMR-S 1180 Inserm/UPSaclay, Orsay) ont révélé la présence d’un variant d’épissage, STIM2.1 dans les cellules cardiaques qui agirait en tant qu’inhibiteur d’Orai1, altérant la dynamique calcique mitochondriale essentielle pour la fonction cardiaque. Ainsi, la présence de STIM2.1 pourrait expliquer la faible activité SOCE dans les cellules cardiaques adultes en conditions normales. Dans des conditions pathologiques, l’expression de STIM2.1 est diminuée dans les tissus ventriculaires de patients atteints d’insuffisance cardiaque gauche sévère, pouvant expliquer l’exacerbation de l’entrée SOCE observée dans de nombreux modèles expérimentaux d’insuffisance cardiaque.

STIM2.1 pourrait donc être une cible thérapeutique potentielle pour lutter contre les altérations de la signalisation calcique participant au développement de l’insuffisance cardiaque, syndrome qui reste un problème de santé majeur dans le monde malgré les avancées thérapeutiques récentes.

Contact : jessica.sabourin@universite-paris-saclay.fr

Certaines drogues et certains médicaments peuvent provoquer une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). La liste de ces médicaments est fréquemment mise à jour et ils sont classés entre « possiblement » et « définitivement » associés à l’HTAP. Le Bortezomib et le Carfilzomib sont des inhibiteurs du protéasome (IP), qui ont récemment été classés comme possiblement associés à l’HTAP dans les dernières recommandations.  

Une étude dirigée par le Pr David Montani, de l’UMR-S 999 « Hypertension pulmonaire : physiopathologie et innovation thérapeutique » (INSERM/UPSaclay, Le Plessis-Robinson et Le Kremlin-Bicêtre) et du Service de Pneumologie, Centre de Référence de l’Hypertension Pulmonaire (AP-HP, Hôpital Bicêtre), s’est penchée sur les caractéristiques des patients du registre Français développant une HTAP après exposition aux IP, concomitamment à une méta-analyse et une étude de disproportionnalité portant sur la base de données de l’OMS : Vigibase®. Publiée dans le European Respiratory Journal, l’étude a identifiée 11 patients ayant développé une HTAP après exposition aux IP dans le registre Français de l’HTAP : 6 après exposition au Carfilzomib, 5 après exposition au Bortezomib. L’étude de disproportionnalité a identifiée 166 cas d’HTAP après exposition aux IP depuis 2013, et l’étude de disproportionnalité a mis en évidence un signal statistiquement significatif pour le carfilzomib quelle que soit la définition, et le signal était inconstant pour le Bortezomib. La méta-analyse a identifié 17 essais cliniques et le Carfilzomib était associé de manière significative a un plus haut risque de dyspnée, dyspnée sévère et d’HTAP en comparaison au Bortezomib.

L’étude conclut que les IP peuvent induire une HTAP et que le Carfilzomib est associé à un signal plus fort que le Bortezomib, et ces patients doivent être surveillés régulièrement. 

Légende Figure : 3 méthodes complémentaires utilisées pour l’analyse des cas d’HTAP associés aux inhibiteurs du protéasome. Le Carfilzomib émet un signal plus fort que le Bortezomib.

Contact : david.montani@aphp.fr

Les cellules pigmentaires rétiniennes forment un épithélium au contact des photorécepteurs, assurant à ces derniers une homéostasie nécessaire à leur survie. Les dysfonctions ou la mort des cellules de cet épithélium entrainent la dégénérescence de la rétine et se retrouvent ainsi à l’origine de la dégénérescence maculaire liée à l’âge ou de certaines formes de rétinites pigmentaires.

La médecine régénérative est une des pistes de traitements envisagées pour remplacer cet épithélium. Dans cette optique, Le laboratoire I-Stem (UMR-S 861 Inserm/UEVE/UPSaclay, AFM-Téléthon, Corbeil‑Essonnes) développe une thérapie tissulaire basée sur des cellules rétiniennes dérivées de cellules souches pluripotentes humaines. Cependant, malgré un intérêt croissant pour ces cellules dans une perspective de thérapie cellulaire, leurs propriétés biomécaniques ont été peu étudiées.

Dans une étude publiée dans Stem Cell Reviews and Reports, les scientifiques d’I-Stem ont collaboré avec le laboratoire LAMBE (Laboratoire Analyse, Modélisation, Matériaux pour la Biologie et l'Environnement, UEVE/UPSaclay/CNRS/Cergy Paris Université, Evry‑Courcouronnes) pour étudier ces propriétés biomécaniques des épithéliums pigmentaires rétiniens dérivés de cellules souches pluripotentes humaines afin de mieux caractériser la reconstruction épithéliale in vitro.

L’utilisation d’un microscope à force atomique a ainsi permis d’étudier la structure et la biomécanique des cellules de l’épithélium pigmentaire rétinien issues de la différenciation de cellules pluripotentes humaines et au cours de la reformation épithéliale in vitro. Ces propriétés biomécaniques évoluent au cours de la formation de l’épithélium et pourraient servir de base pour définir des contrôles-qualité de produits de thérapies cellulaires destinés à être greffés.

Contact : kbembarek@istem.fr ou cmonville@istem.fr ou clement.campillo@univ-evry.fr

Dans une étude publiée dans ACS Applied Materials & Interfaces, des chercheurs du Département Médicaments et Technologies pour la Santé – DMTS (CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette)), en collaboration avec l’unité BioMaps (CEA/CNRS UMR9011/Inserm UMR1281/UPSaclay, Orsay), l’Institut de Radiobiologie Cellulaire et Moléculaire - IRCM (CEA/UPSaclay, Fontenay-aux-Roses) et l’Institut des Sciences Moléculaires d’Orsay - ISMO (CNRS/UPSaclay, Orsay), ont développé des micelles perfluorées biocompatibles pour améliorer l'efficacité de la radiothérapie dans un environnement tumoral radiorésistant.

L’évaluation in vitro et in vivo des micelles perfluorées a permis de mettre en évidence des avantages clés de la plateforme nanométrique en tant qu'outil théranostique : (i) une petite taille, permettant une pénétration profonde dans les tissus ; (ii) le transport d'oxygène vers les tissus hypoxiques ; (iii) une toxicité négligeable en l'absence de radiations ionisantes ; (iv) une internalisation dans les cellules cancéreuses ; (v) un puissant effet radiosensibilisant ; et (vi) d’excellentes propriétés de ciblage des tumeurs, démontrée grâce à la l’imagerie par tomographie par émission de positons (TEP).

Ces plateformes micellaires sont modulables « à façon » et permettent un suivi par imagerie en temps réel de leur accumulation tumorale associée à un effet radiosensibilisant, pour une approche théranostique du cancer.

Contact : edmond.gravel@cea.fr

Dans une étude publiée dans Angewandte Chemie International Edition, des scientifiques du département de chémobiologie de l’Institut de chimie des substances naturelles - ICSN (CNRS/UPSaclay, Gif-sur-Yvette), en collaboration avec deux équipes du Centre de Biophysique Moléculaire (CBM) d’Orléans, ont conçu des complexes de lanthanides (Ln3+), dont la structure peut être modifiée par l’activité catalytique d’une enzyme. Cette modification induit une variation de leur signal de luminescence proche infrarouge (NIR), ainsi que de celui observé en imagerie de résonance magnétique (IRM) : IRM-CEST (Transfert de Saturation par échanges chimiques) et en IRM-T1 classique, en fonction de la nature du Ln3+ utilisé.

Les auteurs ont ainsi démontré qu’il était possible de suivre l'activité de la β-galactosidase en fonction du temps par l’imagerie de luminescence proche-infrarouge et par IRM-CEST dans des fantômes contenant le complexe d’ytterbium (Yb3+) et en IRM-T1 avec le complexe de gadolinium (Gd3+).

Ces résultats ouvrent la voie vers le suivi de biomarqueurs enzymatiques au moyen de plusieurs modalités d’imagerie complémentaires en utilisant une sonde de structure moléculaire unique, évitant les biais associés à l’utilisation de plusieurs sondes. La conception modulaire de ces complexes permet d’envisager dans le futur la détection d’autres cibles enzymatiques d’intérêt, par simple modification de l’entité sensible à l’enzyme tout en conservant le même module de détection.

Contact : philippe.durand@cnrs.fr

Les nanomédicaments, capables de protéger et transporter des molécules actives jusqu’à leur cible biologique, permettent des avancées majeures dans le traitement de maladies, comme les infections sévères ou le cancer. Cependant, une compréhension incomplète de l’interaction entre les nanomédicaments et le milieu vivant, en particulier les protéines plasmatiques, constitue un obstacle majeur à leur développement et transposition en clinique. En effet, les interactions nano-bio déterminent le devenir, l'efficacité et l'immunotoxicité in vivo des nanomédicaments. Ces interactions peuvent également altérer l’activité biologique des protéines plasmatiques.

Pour répondre au besoin croissant d'étudier les interactions nano-bio, les scientifiques de l’ISMO et de l’IGPS (CNRS/UPSaclay, Orsay) ont établi une approche orthogonale afin de déterminer : (i) la formation de couronnes protéiques et (ii) les modifications induites par les nanomédicaments sur la structure et la stabilité des protéines. Dans leur étude publiée dans Drug Delivery and Translationnal Research, ils utilisent cette méthodologie pour analyser ces interactions, qualitativement et quantitativement, en utilisant l'albumine du sérum humain (HSA) comme protéine modèle. La chromatographie liquide-spectrométrie de masse et l’électrophorèse capillaire de zone (CZE) ont permis de déterminer la quantité et la stabilité des protéines adsorbées. La CZE a permis d’obtenir des informations qualitatives sur les différentes formes de HSA (native, glyquée et cystéinylée). La structure secondaire et la stabilité thermique de la HSA ont été évaluées à l’aide du dichroïsme circulaire utilisant le rayonnement synchrotron. Des études comparatives des nanoparticules de divers types (organiques ou hybrides) recouvertes ou non de polyéthylène glycol (PEG) ont montré l’effet protecteur des chaines de PEG. Les auteurs ont également démontré que même sans adsorption de la HSA à la surface des nanoparticules, son interaction avec les nanomédicaments peut provoquer une modification de sa structure.

Cette étude fait partie d’une collaboration de longue date entre les équipes complémentaires du Dr. Ruxandra Gref (ISMO) et du Pr. Claire Smadja (IGPS).

Contact : ruxandra.gref@universite-paris-saclay.fr ou claire.smadja@universite-paris-saclay.fr

L'hémophilie A est un trouble de la coagulation caractérisé par l'absence du facteur VIII de la coagulation (FVIII). Alors que les hémophilies A sévères (taux de FVIII <1%) sont prises en charge par un traitement de substitution, les hémophilies A modérées (1-5% de FVIII) ou mineures (5-40% de FVIII) sont souvent traitées par la desmopressine, une molécule synthétique qui libère le FVIII des organelles de stockage au niveau endothélial. Malheureusement, la réponse à la desmopressine est variable d'un patient à l'autre.

Dans une étude parue dans Thrombosis and Haemostasis impliquant 4 centres français de traitement de l'hémophilie, une étude génotype-phénotype approfondie concernant la réponse à la desmopressine a été réalisée auprès de 439 patients présentant 86 mutations différentes du gène F8. L'analyse des données a montré que l'on pouvait distinguer quatre types de groupes selon la réponse clinique obtenue. Le groupe 1, avec des niveaux de FVIII atteignant >50 U/dl pendant >6 h, le groupe 2 avec un FVIII >50 U/dl pendant 3-6 h, le groupe 3 avec un FVIII >50 chez environ 50% des patients pendant <3h, et le groupe 4 avec un FVIII incapable d'atteindre 50 U/dl chez >80% des patients, combiné à une courte durée de la réponse.

D'un point de vue clinique, ces données montrent que pour un certain nombre de mutations (par exemple celles présentes dans le groupe 1), il existe une réponse cohérente et qu'il est donc envisageable d'utiliser la desmopressine pour des interventions chirurgicales sans faire de test préliminaire. Pour les patients des groupes 2 et 3, un test préliminaire semble préférable, car la réponse individuelle est très variable. Pour les patients du groupe 4, la desmopressine n'est pas une option et un traitement de substitution serait nécessaire lors des interventions chirurgicales programmées.

Cette étude a été coordonnée par Benoît Guillet (CHU de Rennes, Inserm, EHESP, Irset et UMR-S 1085, Rennes) et Peter J. Lenting (unité Hémostase Inflammation Thrombose UMR-S 1176 INSERM/UPSaclay, Le Kremlin-Bicêtre).

Contact : peter.lenting@inserm.fr ou benoit.guillet@chu-rennes.fr

L’expression de facteurs de transcription de la pluripotence (PluriTF) dans des cellules somatiques peut générer des cellules souches pluripotentes induites. Des chercheurs de l’I2BC (CNRS/CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) ont publié dans les Comptes Rendus Chimie de l'Académie des Sciences la caractérisation structurale des régions de transactivation de quatre PluriTFs importants : Oct4, Sox2, Nanog et Esrrb. Ils ont montré expérimentalement par spectroscopie RMN que ces régions sont intrinsèquement désordonnées, sans repliement stable. Elles interagissent avec des partenaires par des interactions classiques ou en favorisant l'émergence de condensats.

De nombreuses modifications post-traductionnelles ont été rapportées sur les PluriTFs dans la littérature, dont les rôles sont inconnus. Pour aider à leur étude, les scientifiques ont établi une méthode (i) pour produire des états de phosphorylation bien définis des PluriTFs analysés par RMN, et (ii) les utiliser pour des précipitations par affinité d’extraits de cellules souches, analysées par protéomique quantitative. Ils ont ainsi identifié des partenaires potentiels de Sox2, non-modifiée ou phosphorylée. Cette approche utilise des états de modifications post-traductionnelles bien contrôlés, de manière complémentaire aux analyses BioID.

Cette caractérisation donne donc des informations à l'échelle du résidu sur les facteurs de transcription de pluripotence. Elle établit des connaissances précises sur leur nature, et des méthodes pour étudier leurs interactions à l'échelle atomique.

Remerciements à: French Infrastructure for Integrated Structural Biology (FRISBI, grant number ANR-10-INSB-05-01) et IR INFRANALYTICS CNRS FR2054.

Contact : francois-xavier.theillet@cnrs.fr

Dans une étude publiée dans European Journal of Cancer, une équipe multi disciplinaire rassemblant des cliniciens et des enseignants chercheurs de l’UFR de Médecine Paris-Saclay, de l’APHP et de Gustave Roussy dans le cadre de la FHU CARE a étudié l’impact des différents traitements utilisés pour traiter les toxicités des nouvelles immunothérapies en cancérologie.

Ces immunothérapies (inhibiteurs de points de contrôle du système immunitaire, IPC), « réveillent » des lymphocytes T anti cancéreux en levant des « freins immunologiques » déployés par le cancer. Mais ils n’ont pas une action spécifique et peuvent également réactiver des lymphocytes T auto réactifs. Cela conduit à des manifestations auto immunes ou inflammatoires qui parfois peuvent engager le pronostic vital du patient.

Pour contrôler ces toxicités, les cliniciens utilisent des corticoïdes et/ou des immunosuppresseurs mais la crainte était que ces traitements réduisent l’effet des IPC en réduisant l’activité des lymphocytes T anticancéreux. Jusqu’à maintenant, il y avait peu d’informations sur l’impact de ces traitements sur la survie des patients.

L’équipe de la cohorte française REISAMIC, et du réseau Immuno-tox Paris Saclay a donc étudié prospectivement les patients traités par IPC entre juin 2014 et juin 2020 qui ont eu une toxicité d’un grade supérieur ou égal à 2 (impact significatif sur la qualité de vie). Parmi les 448 patients, 184 ont reçu des corticoïdes seuls, 20 des corticoïdes et un immunosuppresseur et 57 n’ont pas reçu de traitement spécifique.

Les résultats montrent que la survie globale et la survie sans progression étaient significativement plus courtes chez les patients traités par corticoïdes seuls comparées à celles de ceux qui ont été traités par immunosuppresseurs avec corticoïdes ou qui n’ont rien reçu.

Ce travail indique que l’on ne doit pas craindre l’utilisation des immunosuppresseurs en cas de toxicité grave de ces immunothérapies.

Légende Figure : Survie globale et survie sans progression dans les 3 groupes de patients (vert : traités par corticoïdes seuls, bleu : pas de traitement corticoïdes ou immunosuppresseur, rouge : corticoïdes et immunosuppresseurs).

Contact : olivier.lambotte@aphp.fr

Une équipe du DMTS/SIMoS (CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette), en collaboration avec des chercheurs de l'institut Jacob, a réalisé une avancée significative dans la compréhension de la réponse immunitaire cellulaire au facteur VIII, une protéine essentielle à la coagulation sanguine. Les chercheurs ont mis en évidence pour la première fois l'existence de lymphocytes T régulateurs (Tregs) spécifiques du FVIII humain dans le sang de donneurs sains, grâce à une nouvelle approche méthodologique permettant d'amplifier sélectivement ces cellules in vitro.

Ces travaux ont fait l’objet d’une publication dans European Journal of Immunology.

Lire la suite de l’Actu CEA-Joliot

Contact : catherine.menier@cea.fr

Dans deux revues coordonnées par le Pr Angelo Paci (Service de Pharmacologie - Gustave Roussy ; Chaire de Pharmacocinétique – Pharmacie clinique, Faculté de Pharmacie UPSaclay, Orsay) publiées dans Critical Reviews in Oncology/Hematology, plusieurs onco-pharmacologues se sont intéressés à l’optimisation des traitements moléculaires ciblés de certains cancers que sont les inhibiteurs de tyrosine kinases (TKI).

Cette optimisation au profit des patients et du système de santé passe par une meilleure connaissance de la relation structure-activité de ces molécules avec le développement de médicaments de nouvelles générations, c’est le rôle de la chimie médicinale, mais aussi par une meilleure utilisation « au lit du malade » de ces médicaments pris par voie orale quotidiennement, c’est le rôle du pharmacologue clinicien.

Depuis la découverte des mutations pilotes à l’origine de la prolifération des cellules tumorales qui entraînent généralement une suractivation des protéines à activité tyrosine kinase des principales voies de signalisation (BCR-ABL, EGFr, ALK ou encore BRAF/MEK), des traitements basés sur leur inhibition ont émergé. Cependant, des mutations de résistance au niveau de la kinase lors d’expositions prolongées émergent diminuant l’affinité pour la cible et limitant l’efficacité du traitement.

Les populations réelles, plus hétérogènes que celles des études cliniques, présentent des comorbidités et des comédications qui favorisent l'apparition d'effets indésirables ayant un impact significatif sur la qualité de vie et l'efficacité du traitement. Développés avec une dose fixe, les TKI exposent les patients au risque d'une mauvaise observance en raison d’effets secondaires. Des facteurs génétiques ou physiologiques, des différences alimentaires et des interactions médicamenteuses entraînent des variabilités interindividuelles affectant l’efficacité et la tolérance.

Dans une première partie (Combarel et al., 2024), les auteurs s’intéressent à l’évolution des traitements pour contrer les effets de ces mutations d’abord avec les molécules de 1ère génération et ensuite avec celles de générations ultérieures afin de contrer les résistances.

Dans la seconde partie (Ferrer et al., 2024), les auteurs examinent les effets de l'observance, de l’alimentation et de la forme pharmaceutique sur la pharmacocinétique des TKI oraux. Les données de concentration-efficacité et de concentration-toxicité sont présentées pour les TKI sélectionnés, et un schéma simple de suivi thérapeutique pharmacologique est décrit pour aider à l’individualisation des doses.

Contact : angelo.paci@universite-paris-saclay.fr

Les complications pulmonaires associées aux maladies hépatiques réduisent considérablement l'espérance de vie des patients concernés et constituent un important défi thérapeutique. Le syndrome hépatopulmonaire (SHP) se caractérise plus précisément par une prolifération et une dilatation des capillaires pulmonaires responsables de l’installation progressive d’une altération des échanges gazeux. Aucune thérapie pharmacologique efficace n'est actuellement disponible, la transplantation hépatique restant la seule option thérapeutique.

Une étude réalisée par le Dr Fabien Robert et dirigée par le Pr Laurent Savale, de l’UMR-S 999 « Hypertension pulmonaire : physiopathologie et innovation thérapeutique » (INSERM/UPSaclay, Le Plessis-Robinson et Le Kremlin-Bicêtre) et du Service de Pneumologie, Centre de Référence de l’Hypertension Pulmonaire (AP-HP, Hôpital Bicêtre), s’est intéressée au rôle du Bone Morphogenetic Protein 9 (BMP-9) dans la physiopathologie du SHP. Produit par le foie, le BMP-9 joue un rôle essentiel dans le maintien de l'homéostasie de la circulation pulmonaire et la protection de l'endothélium vasculaire.

Publiée dans American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, cette étude a pu montrer que le SHP était associé à des taux circulants abaissés de BMP-9 chez les patients cirrhotiques. Dans les modèles expérimentaux d’hypertension portale avec ou sans cirrhose associée, la diminution de l'activité de BMP-9 est liée au développement du SHP, avec une altération notable de sa voie de signalisation intra-pulmonaire et une réduction de la phosphorylation des protéines Smad1/5/8. Des rats transgéniques déficients en BMP-9 ont été développés, et présentent spontanément des dilatations pulmonaires ainsi qu’une baisse de l’oxygénation du sang, reproduisant ainsi les caractéristiques du SHP. De manière prometteuse, une approche pharmacologique visant à augmenter la signalisation pulmonaire du BMP-9 par le tacrolimus, un puissant activateur de la cascade de signalisation BMP9-Smad1/5/8, a permis de réduire considérablement les dilatations pulmonaires et d’améliorer les échanges gazeux.

Ces découvertes confirment l'importance de BMP-9 et de sa voie de signalisation dans les désordres de l'homéostasie vasculaire pulmonaire provoqués par la cirrhose. Elles ouvrent la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques prometteuses pour traiter les patients souffrants de SHP.

Contact : laurent.savale@aphp.fr

Les principes actifs d’origine naturelle ont joué un rôle fondamental dans l’évolution de la pharmacie, contribuant à des avancées significatives en matière d’espérance de vie grâce à des traitements tels que les antibiotiques, les antiparasitaires et les anticancéreux. À l’ère des révolutions technologiques, notamment les sciences « omiques » et les sciences des données, ainsi que de l’émergence de nouvelles approches holistiques de la science, la biodiversité continue plus que jamais de fournir aux scientifiques des molécules biologiquement actives.

Mehdi Beniddir et Erwan Poupon, membres de l’équipe « Chimie des Substances Naturelles » de BioCIS – Biomolécules : Conception, Isolement, Synthèse (UMR 8076 CNRS/UPSaclay, Orsay), présentent dans un article prospectif publié dans les Comptes Rendus de l’Académie des Sciences, leur analyse de la situation et des défis en 2024 concernant les médicaments « issus de la nature ». Ils dressent également un panorama des différentes initiatives qui visent à fédérer le domaine de la chimie des substances naturelles notamment dans le cadre de l’université Paris-Saclay.

Contacts : erwan.poupon@universite-paris-saclay.fr ou mehdi.beniddir@universite-paris-saclay.fr

Les patients atteints de drépanocytose peuvent développer une dysfonction cardiaque chronique dont les mécanismes physiopathologiques sont encore mal connus. Un des mécanismes évoqués est la répétition d’obstructions aiguës au niveau microcirculatoire cardiaque en lien avec la polymérisation de l’hémoglobine S lors des crises vaso-occlusives.

Les équipes des services de médecine intensive – réanimation, de médecine interne et immunologie et de cardiologie de l’hôpital Bicêtre ont publié dans le British Journal of Haematology une étude portant sur la prévalence des lésions myocardiques aiguës chez les patients drépanocytaires hospitalisés en soins intensifs pour crise vaso-occlusive. Dans cette étude portant sur 55 patients, la prévalence d’élévation de la troponine T, un marqueur particulièrement sensible de lésion myocardique aiguë, était très faible, survenant chez 5% des patients. Les auteurs n’ont par ailleurs pas mis en évidence de lien entre l’élévation de troponine T et l’existence d’une dysfonction cardiaque via des mesures échographiques de la fonction ventriculaire gauche (fraction d’éjection, strain global longitudinal).

Cette étude observationnelle indique donc que les lésions myocardiques aiguës sont rares lors des crises vaso-occlusives, et permet de progresser dans la compréhension des mécanismes à l’origine de la cardiopathie drépanocytaire.

Contact : rog.guillaume@gmail.com

Dans une étude parue dans Blood, des scientifiques de l’unité Hémostase Inflammation Thrombose (UMR-S 1176 INSERM/UPSaclay, Le Kremlin-Bicêtre) ont examiné l'effet du fitusiran (un siRNA qui réduit l'expression de l'antithrombine) sur la production de thrombine et le potentiel hémostatique in vivo en cas de déficience en FX. Alors que l'hémophilie A et B a vu des progrès avec des thérapies non factorielles comme l'emicizumab et le fitusiran, le déficit en FX reste sans solution. Le fitusiran semble prometteur pour les patients avec un faible taux de FX. Dans l'hémophilie A et B, il vise à réduire les taux d'antithrombine à 15-35% de la normale, ce qui normalise la génération de thrombine et diminue les saignements.

Les chercheurs ont créé un modèle de souris exprimant une activité et un antigène FX <1% (souris f10low). Les souris f10low présentent une formation quasi-absente de thrombus dans un modèle de lésion vasculaire et saignent davantage dans 2 modèles de saignements. Le fitusiran réduit l'activité antithrombine à 17±6%, augmente la production de thrombine de 4 fois, et dans différents modèles de saignements améliore significativement le phénotype hémorragique des souris f10low démontrant que le fitusiran a le potentiel d’améliorer l’hémostase en cas de déficit en FX.

Contact : olivier.christophe@inserm.fr

Malgré les divers traitements thérapeutiques disponibles, tels que la chirurgie, la chimiothérapie, la radiothérapie et l'immunothérapie, le taux de mortalité associé au cancer du poumon reste élevé. Pour améliorer l'efficacité des traitements, il est crucial de cibler les modifications épigénétiques qui altèrent le cycle cellulaire, l'angiogenèse et la mort cellulaire programmée, en les combinant avec l'immunothérapie. Une étude récente (Hauguel et al., 2022) a révélé que la molécule QAPHA ((E)-3-(5-((2-cyanoquinolin-4-yl)(méthyl)amino)-2-méthoxyphényl)-N-hydroxyacrylamide) possède une double fonction en tant qu'inhibiteur de la polymérisation de la tubuline et des histones deacétylases (HDACs).

Dans une nouvelle étude parue dans Journal for ImmunoTherapy of Cancer, les scientifiques de l’UMR-S 1015 Immunologie des tumeurs et immunothérapie (INSERM/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif), en collaboration avec les chercheurs de l'unité Biomolécules : conception, isolement, synthèse – BioCIS (CNRS/UPSaclay, Orsay) se sont concentrés sur l'impact de QAPHA sur la réponse immunitaire contre le cancer du poumon. Ils ont observé que QAPHA inhibe efficacement HDAC6, entraînant une augmentation de protéines telles que HSP90, le cytochrome C et les caspases, comme confirmé par une analyse protéomique. De plus, ils ont constaté que QAPHA induit la mort cellulaire immunogène (ICD) en augmentant HMGB1 in vitro, démontrant son efficacité en tant que vaccin in vivo.

De manière remarquable, même à des concentrations faibles, QAPHA a entraîné une régression tumorale complète chez environ 60% des souris traitées intratumoralement, établissant ainsi une réponse immunitaire anticancéreuse durable. De plus, le traitement par QAPHA a favorisé l'infiltration de neutrophiles, reflétant la promotion de la mort cellulaire inflammatoire. Leurs résultats ont également révélé que QAPHA augmentait l'expression de MHC-II sur les cellules tumorales, favorisant ainsi le recrutement de lymphocytes T cytotoxiques CD4+ dans l'infiltrat tumoral. Ils ont également constaté une corrélation significative entre la régression tumorale, le niveau d'expression de MHC-II et l'infiltrat de lymphocytes T CD4+ cytotoxiques.

En conclusion, QAPHA représente un nouvel inhibiteur multi-cibles prometteur capable d'induire à la fois l'ICD et la régulation à la hausse de MHC-II dans les cellules tumorales. Ces mécanismes contribuent à renforcer la réponse antitumorale spécifique des lymphocytes T cytotoxiques CD4+ in vivo dans ce modèle de cancer du poumon. Cette découverte ouvre la voie à de nouvelles pistes thérapeutiques dans le traitement du cancer.

Contact : sebastien.apcher@gustaveroussy.fr

Dans une étude publiée dans New England Journal of Medicine, les scientifiques de l’équipe « Immunoregulation, Chemokines and Viral Persistence » de l’UMR-S 996 (INSERM/UPSaclay, Orsay) et leurs collaborateurs des hôpitaux de Nancy, du Kremlin-Bicêtre et du centre de Référence des Neutropénies Chroniques, rapportent les effets d’un traitement expérimental basé sur un antagoniste du récepteur CXCR4 de la chimiokine CXCL12 ; le Plerixafor fourni par Sanofi–Genzyme.

Le patient concerné est atteint d’un syndrome d’immunodéficience très rare (WHIM) causé par un gain-de-fonction de CXCL12/CXCR4 qui se manifeste par une profonde leucopénie et une susceptibilité sélective au développement de pathologies dues aux papillomavirus (HPV), sans traitement spécifique à ce jour. Ces virus (≈440) strictement épithéliaux font partie du microbiote cutané commensal chez chacun d’entre nous et se répliquent généralement de manière asymptomatique. Ils sont cependant dotés d’un potentiel pathogène qui peut se manifester par des dysplasies légères (verrues). Non contrôlées, ces dysplasies peuvent évoluer dans de rares cas vers des cancers. Le traitement a entrainé l’augmentation des leucocytes et la disparition du carcinome anal, associé de manière inattendue à un HPV cutané.

Ces résultats confirment l’importance de l’axe CXCL12/CXCR4 dans le contrôle des infections HPV, constituent un argument important en faveur du traitement chronique ciblant CXCR4 chez les patients WHIM et, plus généralement, les immunodéprimés sensibles aux pathologies HPV, et alertent sur l’importance de tests de typage des HPV à large spectre pour les carcinomes anogénitaux.

Contact : viviana.marin-esteban@universite-paris-saclay.fr ou francoise.bachelerie@universite-paris-saclay.fr ou claire.deback@universite-paris-saclay.fr