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Offrir une seconde jeunesse à des cellules centenaires, en effaçant complètement les stigmates de l'âge. C'est l'exploit réussi par des chercheurs français qui publient leurs travaux dans la revue Genes & Development, datée du mardi 1er novembre.
En parvenant à reprogrammer, en laboratoire, des cellules au stade ultime du vieillissement, Jean-Marc Lemaître (Institut de génomique fonctionnelle, Inserm-CNRS-université de Montpellier) et son équipe démontrent que le phénomène de sénescence n'est pas irréversible.
Coeur, foie, pancréas, neurones... L'espoir de régénérer des tissus ou des organes à partir de cellules cultivées en laboratoire avance à grands pas ces dernières années.
Dans le monde, quelques essais cliniques sont en cours avec des cellules souches embryonnaires, qui ont la propriété de pouvoir se différencier en n'importe quelle cellule de l'organisme.
Mais cette approche suscite toujours des objections éthiques dans une partie de la communauté scientifique, du fait de l'utilisation d'embryons. En France, où les lois de bioéthique ont été révisées cet été, les recherches faisant appel à des cellules souches embryonnaires restent interdites, sauf dérogation.
En 2006-2007, l'équipe japonaise de Shinya Yamakanaka a ouvert une nouvelle voie en mettant au point des cellules souches non embryonnaires, les Induced Pluripotent Stem Cells (IPSC), dotées des mêmes potentialités que des cellules souches embryonnaires.
Longévité accrue !
Les Japonais sont partis de cellules adultes qu'ils ont reprogrammées grâce à un cocktail de quatre gènes, transportés par des virus qui vont s'intégrer au noyau (lentivirus). Depuis, de multiples recherches sont menées sur ces cellules IPSC qui permettent de s'affranchir des dilemmes éthiques. Il a été montré qu'elles sont effectivement capables d'être retransformées en toutes sortes de cellules. Mais, jusqu'ici, toutes les tentatives pour appliquer cette technique à des cellules très âgées étaient restées vaines.
Au fur et à mesure qu'une cellule se divise et vieillit, ses caractéristiques changent. Ainsi, les extrémités de ses chromosomes (télomères) se raccourcissent.
"Quand la cellule, qui fait un check-up régulier de ses fonctions, s'aperçoit qu'il y a péril, elle cesse de se diviser", explique Jean-Marc Lemaître. Ce stade de sénescence, dernière étape du vieillissement avant la mort cellulaire, semblait être un point de non-retour.
Persuadé au contraire de sa réversibilité, le biologiste décide de le prouver en travaillant sur des cellules de peau humaine (fibroblastes) amenées jusqu'à la sénescence. Dans un premier temps, les chercheurs conservent le cocktail mis au point par les Japonais, en y ajoutant divers agents pour l'améliorer.
"Rien n'y a fait, raconte le biologiste. On attendait trois semaines et on voyait toujours les cellules souffrir sous nos yeux." Finalement, ils décident d'ajouter deux autres gènes impliqués dans la régulation de la pluripotence. C'est le déclic. "Au bout de quinze jours, les cellules ont recommencé à proliférer, puis on a observé un changement de morphologie. C'était fabuleux !", se souvient Jean-Marc Lemaître.
Avec deux gènes supplémentaires, l'équipe avait donc dépassé la barrière de l'âge pour obtenir des cellules IPSC complètement fonctionnelles. Pour vérifier leurs caractéristiques, l'équipe de Montpellier les a ensuite retransformées en cellules adultes, qui ont été comparées aux cellules d'origine. Les cellules rajeunies ressemblaient comme deux gouttes d'eau à leurs grandes soeurs, mais sans aucune trace de vieillissement et avec des capacités de reproduction et de longévité accrues !
La recette a été appliquée, toujours avec succès, à des cellules de plus en plus âgées, jusqu'à 101 ans. Chez des cellules d'individus plus jeunes, elle s'est révélée plus efficace que le cocktail à quatre gènes. Forte de ces résultats, l'équipe Inserm commence des expériences sur des modèles de tissu et en particulier de peau.
Ces recherches offrent de nouvelles clés pour la compréhension des phénomènes de sénescence. Quant aux applications thérapeutiques, elles pourraient concerner, selon Jean-Marc Lemaître, toutes les maladies liées au vieillissement : pathologies neuro-dégénératives comme les maladies d'Alzheimer et de Parkinson, mais aussi l'arthrose, les atteintes cardio-vasculaires liées à l'âge...
Des perspectives passionnantes, mais encore lointaines. Pour l'instant, aucune cellule issue d'IPSC n'a jamais été réinjectée chez l'homme, et certains travaux montrent un taux élevé d'anomalies par rapport aux cellules dont elles sont issues.
Les chercheurs sont d'autant plus prudents que les facteurs de croissance utilisés pour les obtenir sont, pour certains, impliqués dans des cancers. En tout état de cause, insiste M. Lemaître, des recherches sur les cellules embryonnaires restent indispensables.
Sandrine Cabut
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