נתן אלתרמן נולד בעיר ורשה שבפולין, אז במערב תחום המושב של האימפריה הרוסית, כבנם הבכור של בלה לבית ליבוביץ, רופאת שיניים ואחותו של שלמה זלמן אריאל, ויצחק אלטרמן, מחלוצי גן הילדים העברי והמנהל הראשון של מחלקת החינוך בעיריית תל אביב. בקיץ 1913 נולדה אחותו לאה. ב-1914 עברה משפחתו למוסקבה, ב-1918 נדדה לקייב שבדרום-מערב רוסיה (כיום אוקראינה), וב-1919 ברחה ממנה והתיישבה ב-1920 בעיר קישינב, שם למד נתן במסגרת הגימנסיה העברית "מגן דוד", והחל לכתוב שירים, שפורסמו בעלוני הגימנסיה. בשנת 1925, בהיותו בן 15, עלה עם משפחתו לארץ ישראל. המשפחה התיישבה בתל אביב, ואלתרמן למד בגימנסיה הרצליה.
בהיותו בן 19 יצא לצרפת – תחילה ללימודים באוניברסיטת סורבון בפריז, אך כעבור שנה עבר ללימודי חקלאות בנאנסי והשתלם כאגרונום. במהלך שהותו שם התקרב לחוגי בוהמה, ובהשפעתם ובעזרת אביו התפרסם לראשונה במרץ 1931 שיר מפרי עטו בבמה ספרותית מוכרת: השיר "בשטף עיר" ראה אור בכתב העת "כתובים".[1] במהלך חופשת הקיץ, שבה בילה בארץ ישראל, התפרסמה רשימתו הראשונה ב"הארץ" (22-23 בספטמבר 1931). לאחר מכן הוסיף לפרסם משיריו ב"כתובים" וב"גזית". מששב לארץ בקיץ 1932 עבד במשך תקופה קצרה במקווה ישראל, אך במהרה עבר לעסוק בכתיבה עיתונאית – תחילה בעיתון "דואר היום", ואחר כך, לזמן קצר, בשבועון "בשער". במקביל המשיך לפרסם גם ב"כתובים" (בשם העט "נ. העזתי"), ב"טורים" וב"הארץ", ובמהלך1933 החל לכתוב פזמונים לתיאטרון "המטאטא".
ביולי 1934 החל לפרסם בעיתון "דבר" טור שירֵי אקטואלי בשם "סקיצות תל אביביות", שעליו חתם בשם העט "אלוף נון". במהלך ארבעה חודשים הופיעו 26 טורים. בנובמבר 1934 עזב את "דבר" והחל לפרסם ב"הארץ" טור דומה אך בעל אופי פחות לירי ויותר סאטירי, בשם "רגעים". הוא התמיד בכתיבתו שמונה שנים, שבהן התפרסמו 297 טורים חתומים בשם העט "אגב".
לצד כתיבתו האקטואלית הצטרף אלתרמן לקבוצת המשוררים "יחדיו" של אברהם שלונסקי ולאה גולדברג, קבוצה שהתרכזה סביב כתב העת "טורים" ומרדה בממסד הספרותי של אותה עת, שהיה מזוהה עם חיים נחמן ביאליק. ספר שיריו הראשון, "כוכבים בחוץ", יצא לאור ב-1938 בהוצאת "יחדיו" (למעשה, הוצאה עצמית של חברי הקבוצה), והתקבל כחידוש בשירה העברית.
ב-1935 נשא לאישה את שחקנית התיאטרון הקאמרי רחל מרכוס, ובינואר 1941 נולדה בתם היחידה תרצה, לימים המשוררת תרצה אתר. אף שהמשיך להתגורר עם מרכוס עד יום מותו בדירה בשדרות נורדאו, ניהל יחסי אהבה ממושכים עם הציירת צילה בינדר, אשר איירה אחדים מספריו לילדים. הוא היה ידוע במצבי רוחו המתחלפים תדירות, בשתיינותו (היה יושב יום יום בקפה "כסית" בתל אביב), בחדות לשונו ובסגפנותו החומרית.
בתחילת 1943 עזב אלתרמן את "הארץ" עקב ויכוח כספי עם המו"ל גרשום שוקן, וחזר ל"דבר", שם החל לכתוב את מדורו האקטואלי "הטור השביעי", שהתפרסם מאז מדי שבוע עד תחילת 1967. בינואר הוצג לראשונה בתיאטרון "האוהל" המחזה "שלמה המלך ושלמי הסנדלר" מאת סמי גרונמן, בתרגומו של אלתרמן. מאוחר יותר באותה שנה יצא ספרו הראשון לילדים, "האפרוח העשירי". ב-1944 הפסיק לכתוב לתיאטרון "המטאטא" והחל לכתוב לתיאטרון "לי-לה-לו".
במלחמת העצמאות התגייס לצה"ל וצורף לגדוד מרגמות שהוקם במסגרת חטיבה 8. באוקטובר 1948 השתתף במבצע יואב, אולם מפקד החטיבה, יצחק שדה, שחרד לגורלו של המשורר, הורה לשחררו.
ב-1967 הפסיק לכתוב את "הטור השביעי" ב"דבר" והחל לכתוב מאמרים פובליציסטיים ב"מעריב", שכונסו לאחר מותו בספר "החוט המשולש".
לאורך השנים היה אלתרמן מזוהה עם תנועת העבודה ומפא"י בפרט, ונמנה עם מעריציו של דוד בן-גוריון, אף שהיו ביניהם גם מחלוקות, למשל בעניין הסכם השילומים[2]. בן-גוריון מצדו כינה את אלתרמן בשם "נתן החכם".[3]
לאחר מלחמת ששת הימים נמנה אלתרמן עם מייסדי "התנועה למען ארץ ישראל השלמה". את נכונותו של בן-גוריון לוותר על מרביתהשטחים תמורת שלום אמת תיאר כ"היפותטית - אפילו אוטופית".[4]
במהלך חייו זכה אלתרמן בפרסים רבים, בהם פרס טשרניחובסקי לתרגומי מופת ב-1946, על תרגומיו למחזות "פדרה" מאת ז'אן רסיןו"נשות וינדזור העליזות" מאת שייקספיר, וב-1967, על תרגומיו למחזות מולייר; פרס רופין ב-1947, על ספרו "שמחת עניים"; ופרס ביאליקלספרות יפה (1957). ב-1968 זכה בפרס ישראל לספרות על מכלול יצירתו.
ב-28 במרץ 1970 מת נתן אלתרמן. הוא נקבר בבית הקברות קריית שאול. לאחר מותו החלה הוצאת הקיבוץ המאוחד בכינוס והוצאה לאור של כל כתביו, מפעל שארך שנים רבות, בעריכת מנחם דורמן.