Life Sciences Université Paris-Saclay

Dans une étude publiée dans International Journal of Pharmaceutics et réalisée dans le cadre de la thèse du Dr Blandine Boche, les scientifiques de l’Institut Galien Paris-Saclay – IGPS (CNRS/UPSaclay, Orsay) ont exploré une approche originale pour concevoir des émulsions pharmaceutiques plus durables et n'utilisant pas de tensioactifs synthétiques et pétrosourcés. Leur stratégie consiste à utiliser la quercétine, un flavonoïde naturel connu pour ses propriétés antioxydantes et anti-inflammatoires, non pas comme principe actif dissous dans les gouttelettes, mais sous forme de cristaux capables de stabiliser directement l’interface entre l’eau et l’huile.

Les chercheurs ont préparé des émulsions de type huile-dans-eau avec plusieurs huiles de polarité croissante et ont montré que les cristaux de quercétine s’adsorbent de manière quasi irréversible à la surface des gouttelettes, formant une couche dense qui empêche leur fusion. Cette organisation confère aux émulsions une remarquable stabilité, maintenue pendant au moins 28 jours et parfois bien davantage.

L’un des résultats les plus marquants concerne l’effet de la polarité de l’huile sur la morphologie des gouttelettes. Alors que les huiles les moins polaires produisent essentiellement des gouttelettes sphériques, les huiles plus polaires favorisent l’apparition de gouttelettes déformées, parfois très atypiques. Ces structures restent néanmoins stables grâce à la « coque solide » constituée par les cristaux adsorbés à l’interface. En revanche, la taille des gouttelettes dépend surtout de la concentration en cristaux et beaucoup moins de la nature de l’huile dans le régime de coalescence limitée.

Ces travaux ouvrent de nouvelles perspectives pour la formulation d’émulsions pharmaceutiques où un composé naturel peut jouer simultanément le rôle de principe actif et d’agent stabilisant, tout en permettant d’ajuster finement les propriétés physiques du système.

-> Contact : nicolas.huang@universite-paris-saclay.fr / bertrand.fournier@universite-paris-saclay.fr

Dans une revue publiée dans European Journal of Medicinal Chemistry, les chercheurs du laboratoire BioCIS (CNRS/UPSaclay, Orsay) ont publié un article de synthèse qui regroupe les principaux travaux des 12 groupes les plus influents ayant œuvré dans le domaine des analogues structuraux de la Combrétastatine A-4 (CA-4).

Cette revue rend hommage au Professeur G.R. Pettit (Arizona State University) qui a découvert cette petite molécule naturelle de structure très simple ayant des activités antitumorales extrêmement prometteuses et qui a étudié son mécanisme d’action. Cette molécule agit sur de très nombreuses lignées cancéreuses humaines en détruisant sélectivement les néo vaisseaux tumoraux qui permettent aux tumeurs de s’oxygéner et donc de croître. La CA-4, sous sa forme hydrosoluble, a reçu récemment le statut de médicament orphelin aux USA et en Europe pour le traitement de cancers très rares et agressifs pour lesquels il n’existe pas de traitement.

Malgré son efficacité antitumorale avérée, cette molécule possède quelques inconvénients. Elle est peu soluble dans l’eau, elle est relativement instable ce qui est dû à sa structure chimique de type (Z)-stilbène compliquant ainsi sa synthèse, son stockage, et son administration. Elle est cardio-toxique et à l’origine de torsades de pointes et elle ne peut pas être administrée seule puisqu’elle ne détruit que la partie centrale des tumeurs (environ 90% de la masse tumorale). À l’arrêt des traitements, on observe une reprise tumorale via les cellules non-impactées situées en périphérie de la tumeur initiale.

Ainsi depuis sa découverte en 1989 et la connaissance de son mécanisme d’action, cette molécule à fait l’objet de très nombreuses modifications (>2000 publications et >300 brevets). Elle est constituée de 2 noyaux aromatiques reliés entre eux par une double liaison et ces 3 parties constitutives de la CA-4 ont été modifiées. Les travaux des 12 groupes de chercheurs, experts dans ce domaine, sont décrits et recensent leurs molécules les plus actives. En fin d’article, sont mentionnés les remplacements les plus judicieux des noyaux aromatiques ainsi que les meilleurs liens chimiques reliant ces noyaux qui remplacent la double liaison instable. De nombreuses combinaisons sont proposées et sont encore à rechercher et diverses perspectives de vectorisation de ces analogues sont proposées.

Légende Figure : Les composés les plus prometteurs identifiés par les différents groupes d’experts.

-> Contact : olivier.provot@universite-paris-saclay.fr

La microscopie de fluorescence super-résolue, en permettant de dépasser la limite de diffraction offre un accès inédit à l’organisation des systèmes biologiques à l’échelle nanométrique. Toutefois, un verrou majeur subsiste : observer simultanément plusieurs protéines différentes tout en conservant cette très haute précision de localisation. Les approches actuelles reposent principalement sur la séparation spectrale de l’émission de fluorescence, une stratégie limitée par le nombre de canaux spectraux disponibles et par différents biais expérimentaux.

Des chercheurs de l'Institut des Sciences Moléculaires d'Orsay – ISMO (UPSaclay/CNRS, Orsay) et de l’Institut Langevin (ESPCI Paris, CNRS/Université PSL) ont développé une nouvelle approche permettant de distinguer simultanément plusieurs cibles moléculaires marquées par des fluorophores, non plus uniquement à partir de leur spectre, mais directement grâce à leur brillance, c’est-à-dire à la quantité de lumière émise par chaque molécule fluorescente individuelle.

Cette stratégie originale, appelée brightness demixing, exploite le fait qu’en microscopie de localisation de molécule unique, chaque fluorophore peut être observé individuellement et caractérisé par son flux de photons directement lié à sa brillance. Les chercheurs montrent ainsi qu’il devient possible d’utiliser cette propriété comme une véritable signature pour séparer différentes protéines associées à différents fluorophores au sein d’un même échantillon biologique. L’exploitation de cette nouvelle observable, issue des travaux des deux équipes sur le contrôle temporel de l’illumination des molécules uniques afin d’améliorer leur localisation, ouvre ainsi une nouvelle dimension d’information pour l’imagerie super-résolue.

Contrairement à de nombreuses approches de multiplexage existantes, cette méthode est directement adaptable sur un microscope de localisation standard, conserve la précision nanométrique de localisation des molécules et reste compatible avec l’imagerie 3D. Les chercheurs ont notamment démontré la robustesse de cette approche sur différentes architectures biologiques complexes, en particulier sur des pores nucléaires et des structures cellulaires marquées simultanément pour trois protéines différentes. Ces résultats montrent qu’il devient possible d’augmenter fortement le nombre de cibles observables simultanément dans une même expérience sans dégrader la résolution spatiale. De plus, en préservant un champ d’observation large, ces travaux ont des applications directes pour l’observation de l’architecture nanométrique de systèmes biologiques complexes impliqués dans différentes pathologies.

Ces résultats, publiés dans Nature Methods, sont le fruit d’une collaboration fortement interdisciplinaire et illustrent l’importance des approches à l’interface entre physique et biologie pour développer des concepts d’imagerie de nouvelle génération. Ces travaux ont notamment bénéficié du soutien du Fond AXA pour la recherche, du Labex WIFI, de l’ANR TimeLoc et du financement européen ERC TimeNanolive.

Légende Figure : Image DNA-PAINT en 3D obtenue par détection de fluorescence supercritique d’une cellule COS7 marquée pour la tubuline et la clathrine avec deux fluorophores de brillance différente Atto647N et Atto655. Le zoom illustre la classification des deux fluorophores permettant l’identification des deux protéines obtenue grâce à la brillance.

-> Contact : sandrine.leveque-fort@cnrs.fr / emmanuel.fort@espci.fr

Les bactéries Gram-négatives communiquent avec leur environnement grâce à la libération de vésicules de membrane externe (OMVs), nanostructures capables de transporter une grande diversité de molécules, dont des facteurs de virulence et des acides nucléiques. Si leur contenu luminal en ARN a été largement décrit, leur organisation en surface reste encore peu explorée.

Dans une étude parue dans Journal of Extracellular Vesicles, les scientifiques du Laboratoire Léon Brillouin – LLB (UMR 12 CEA/CNRS/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) mettent en évidence un mode inédit d’association des ARN aux membranes des OMVs, montrant que les ARN peuvent être exposés à la surface des vésicules et ne sont pas strictement confinés au lumen. Cette observation repose sur une approche technique originale, le dichroïsme circulaire sur synchrotron orienté (SR-O-CD), développée au synchrotron SOLEIL, technique permettant une analyse fine de l’organisation moléculaire à la surface des OMVs.

Grâce à cette méthodologie, les auteurs démontrent que cette localisation membranaire des ARN est dépendante de la protéine Hfq, un régulateur central impliqué dans la biologie des ARN chez les bactéries. Leurs résultats suggèrent ainsi que Hfq contribue non seulement à l’encapsulation des ARN dans les vésicules, mais également à leur ancrage et à leur présentation à leur surface. Ce mode d’organisation inédit ouvre la perspective d’un transfert direct d’ARN exposés vers les cellules hôtes, élargissant ainsi les modes de communication connus entre bactéries et hôtes. Au-delà du contenu interne des OMVs, leur surface apparaît donc comme une interface fonctionnelle, dont l’étude révèle une complexité jusqu’ici sous-estimée dans les mécanismes de signalisation intercellulaire.

-> Contact : veronique.arluison@cea.fr

Les exopolysaccharides (EPS) produits par les bactéries lactiques (BLs) sont associés à leurs propriétés technologiques et à leurs bienfaits pour la santé. Ces EPS sécrétés dans le milieu environnant contribuent aux propriétés rhéologiques des produits laitiers fermentés, avec l'avantage d'être produits in situ dans la matrice alimentaire. Chez les BLs commensales, les EPS participent au dialogue bactérie-hôte au niveau de la muqueuse intestinale, par leurs propriétés immunomodulatrices ou par la modulation de la composition du microbiote intestinal.

Dans une étude publiée dans Carbohydrate Polymers, des chercheurs de l’Institut Micalis (INRAE/AgroParisTech/UPSaclay, Jouy-en-Josas) ont développé une méthode simple et efficace de sélection de lactobacilles surproduisant des EPS, fondée sur leur faible vitesse de sédimentation en milieu de culture semi-liquide. Des variants spontanés capables de libérer une grande quantité d’EPS ont été isolés à partir de plusieurs souches de différentes espèces de lactobacilles. En étudiant en détail les mutants isolés chez Lacticaseibacillus rhamnosus, les chercheurs apportent un éclairage sur les mécanismes moléculaires régissant l'ancrage ou la libération des polysaccharides bactériens après leur biosynthèse. Les mutants sélectionnés surproduisant des EPS présentent une mutation au niveau du site catalytique d’une tyrosine kinase, qui régule la biosynthèse des polysaccharides au niveau post-traductionnel. Les mutations observées empêchent l'autophosphorylation de la kinase et l'inactivent. En collaboration avec l’Université du Littoral Côte d’Opale (ULCO, Boulogne-sur-mer) et le NRC (Ottawa, Canada), les chercheurs ont établi que les EPS libérés par les variants surproducteurs proviennent de la couche externe de polysaccharide, liée de manière covalente au peptidoglycane, présente dans la souche parentale.

D'un point de vue appliqué, la méthode de sélection en milieu semi-liquide permet d'isoler des variants non OGM de BLs surproduisant des EPS de structure variée, présentant un fort potentiel d'application en tant qu'ingrédients alimentaires et en tant que composés pré- ou postbiotiques.

-> Contact : marie-pierre.chapot-chartier@inrae.fr / saulius.kulakauskas@inrae.fr

Bien que sujettes à la condensation, de nombreuses protéines de liaison à l'ARN (RBP) ne forment pas de grands condensats dans les cellules. Cette question reste largement débattue, notamment parce que l'agrégation de RBP, comme FUS, est caractéristique de certaines maladies neurodégénératives.

Dans une étude publiée dans Cell Reports, les chercheurs du laboratoire Structure et Activité des Biomolécules Normales et Pathologiques - SABNP (UMR-S 1204 INSERM/Univ Evry-Paris-Saclay, Evry), en collaboration avec les sociétés Revitty et IKTOS, ont étudié le rôle de la diversité des RBPs dans la formation et composition de condensats riches en ARNm en utilisant la technologie du laboratoire SABNP, la « MT bench » qui se sert des microtubules comme nanoplateformes pour explorer des interactions moléculaires dans les cellules à haut débit. Ainsi, des diagrammes d’interactions entre plusieurs RBPs et l’ARNm ont pu être obtenus. Leurs analyses ont révélé que FUS, une protéine de liaison à l’ARN impliquée dans la maladie de Charcot et ses partenaires forment des compartiments distincts lorsqu'ils sont analysés individuellement. Cependant, une diversité accrue de partenaires de FUS atténue sa séparation de phase.

De plus, les chercheurs ont constaté que les résidus d'arginine fréquemment mutés et localisés dans le signal de localisation nucléaire (NLS), à l'extrémité C-terminale, favorisent le mélange de FUS avec plusieurs partenaires. Par conséquent, les mutations pathologiques du NLS de FUS altèrent non seulement son importation nucléaire active, mais régulent également la séparation de phase de FUS, avec des conséquences potentielles sur l'apparition et la progression des maladies neurodégénératives liées à FUS.

Contact : david.pastre@univ-evry.fr

La culture hétérotrophe des microalgues, réalisée par fermentation en absence de lumière, constitue aujourd’hui une voie prometteuse pour la production industrielle de molécules d'intérêt (pigments, protéines, ...). Si cette technologie commence à émerger industriellement, l’influence de la température sur le fonctionnement des cellules reste encore largement méconnue. Afin de mieux comprendre le rôle de ce paramètre, la Chaire de Biotechnologie de CentraleSupélec (LGPM) a étudié l’impact de températures comprises entre 4 et 35 °C sur la croissance et la composition de Chlorella vulgaris en conditions hétérotrophes.

Les résultats, publiés dans Plant Physiology and Biochemistry,  montrent que la croissance est maximale entre 25 et 30°C, tandis qu’elle ralentit fortement à basse température et est totalement inhibée à 35°C. Au-delà de cet effet sur la productivité, la température modifie profondément la composition de la biomasse : les lipides sont favorisés aux températures élevées, les protéines et les glucides à des températures intermédiaires, alors que les pigments s’accumulent préférentiellement au froid. Les analyses ont par ailleurs mis en évidence une réorganisation notable des acides gras en fonction de la température, témoignant de la capacité des cellules à adapter leur métabolisme aux conditions thermiques (notamment via la conversion des oméga-3 en oméga-6).

Ces travaux apportent de nouvelles connaissances sur la physiologie et la plasticité phénotypique des microalgues cultivées par fermentation. Ils ouvrent également des perspectives concrètes pour piloter la fermentation microalgale via la température comme levier d’optimisation des procédés industriels, selon les molécules d’intérêt recherchées.

-> Contact : victor.pozzobon@centralesupelec.fr

Le carcinome hépatocellulaire (CHC), principale forme de cancer primitif du foie, reste associé à un mauvais pronostic malgré les progrès thérapeutiques récents. Une des principales causes d’échec des traitements réside dans la présence de cellules souches cancéreuses (CSCs), capables de maintenir la croissance tumorale, favoriser les métastases et induire des résistances aux thérapies ciblées.

Dans une étude publiée dans Cells, des chercheurs de l’UMR-S 1193 (INSERM/UPSaclay, Villejuif) ont étudié le rôle du facteur de transcription SP1 dans l’agressivité et le caractère souche du CHC. En utilisant la mithramycine A, une molécule capable d’interférer avec des réseaux transcriptionnels dépendants de la famille SP, les chercheurs montrent une diminution de plusieurs propriétés associées à la progression tumorale. Le traitement inhibe notamment la prolifération et la migration cellulaires, tout en réduisant l’expression de marqueurs du stemness (NANOG, SOX2, OCT4, CD133 et CD24) et plusieurs fonctions associées aux CSCs, comme l’activité ALDH et le phénotype side population.

L’étude met également en évidence un effet particulièrement intéressant sur la réponse thérapeutique. La mithramycine A restaure la sensibilité au sorafénib — traitement utilisé dans les formes avancées de CHC — y compris dans des cellules devenues résistantes. Cette re-sensibilisation s’accompagne d’une diminution des mécanismes d’efflux médicamenteux et d’une augmentation de l’apoptose.

Ces travaux soulignent l’intérêt de cibler les réseaux transcriptionnels contrôlant la plasticité tumorale et ouvrent de nouvelles perspectives pour lutter contre les résistances thérapeutiques dans les cancers du foie.

-> Contact : julien.giron-michel@inserm.fr

Le réticulum endoplasmique (RE) est un compartiment hautement dynamique qui établit de nombreux sites de contact membranaires avec d’autres organelles et la membrane plasmique en apposant leurs deux membranes. Ces sites de contact sont essentiels dans les échanges lipidiques et l’homéostasie du calcium. Les protéines membranaires du RE des familles VAP, ORP et ESYT sont des acteurs clés de ces contacts.

Dans une publication du Journal of Biological Chemistry quatre scientifiques de l’Institut de chimie physique - ICP (CNRS/Université Paris-Saclay, Orsay) ont étudié l’interactome de ces protéines dans des cellules vivantes en couplant une analyse du transfert résonant d’énergie de type Förster (FRET) entre des paires de protéines marquées par des protéines fluorescentes (FP) avec une détection par microscopie de durée de vie de fluorescence (FLIM).

Cette approche quantitative permet de sonder si les protéines se regroupent dans les mêmes nano-domaines membranaires et si elles interagissent directement. Les chercheurs ont perturbé leur organisation par des mutations et ont observé des interactions dans toutes les familles. L’importance des domaines dit « coiled-coil » de ORP5 et ORP8 dans la formation de complexes homomériques et hétéromériques a aussi été mise en évidence. L’approche permet également de détecter des changements conformationnels intramoléculaires suite à des modifications de l’environnement, comme des variations en [Ca2+] pour ESYT1. Des organisations inter-familles nouvelles ont aussi été observées, notamment entre VAPB et ORP8, ainsi que ESYT2 et ORP5/8. Enfin, cette approche met en évidence le vaste réseau d’interactions des protéines VAPA/B.

Cette méthodologie FRET-FLIM ouvre la voie pour l’exploration de l’organisation de protéines dans les membranes intracellulaires et de leurs interactions à l’échelle nanométrique.

-> Contact : marie.erard@universite-paris-saclay.fr / oliver.nusse@universite-paris-saclay.fr

Un article de revue publié dans Journal of Molecular Biology par l’équipe ARNClo à l’I2BC (CNRS/CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) présente les découvertes récentes sur le rôle des ARN non codants et des petites protéines, en particulier dans les interactions entre bactéries et phages avec des nouvelles fonctions communes.

L'hypothèse du monde à l'ARN attribue à la fois le traitement de l'information génétique et des fonctions catalytiques aux ARN anciens. Dans le monde moderne, les protéines ont remplacé les ARN dans de nombreux processus cellulaires essentiels. Cependant, les ARN ont conservé des rôles clés dans les réseaux de régulation et diverses fonctions enzymatiques et structurelles. Des ARN à double fonction, découverts chez pro- et eucaryotes, agissent à la fois comme des ARN régulateurs non codants et aussi codent des courts peptides fonctionnels.

Les progrès récents méthodologiques, notamment Ribo-seq et cryo-EM, ont conduit à des découvertes fascinantes concernant une grande diversité de protéines très courtes ou d’ARN de grande taille structurés chez tous les organismes vivants. De nouveaux systèmes de défense anti-phages remettent en question le dogme traditionnel avec des mécanismes de codage protéique cryptique ou l'oligomérisation de petites protéines ou d'ARN en grands complexes supramoléculaires. Le paysage actuel des séquences exprimées est en constante évolution avec la naissance de gènes de novo à partir de séquences non codantes et de l'émergence d'ARN non codants à partir de séquences codantes.

Ce large éventail fonctionnel des séquences non codantes et codantes ouvre des nouvelles perspectives pour les applications dans les domaines de la biotechnologie et de la santé.

-> Contact : olga.soutourina@i2bc.paris-saclay.fr

L’hypertension porto-pulmonaire (HTPoP) est une complication rare et sévère de l’hypertension portale. Si les traitements de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) améliorent l’hémodynamique et le pronostic, leur impact sur les échanges gazeux reste mal connu.

Dans un article publié dans Chest, Thomas Lacoste-Palasset et Laurent Savale, du Centre National de Référence de l’Hypertension Pulmonaire sévère (service de Pneumologie et Soins Intensifs Respiratoires de Bicêtre, AP-HP), associés à l’UMR-S 1358 (INSERM/UPSaclay, Le Kremlin-Bicêtre) ont évalué l’effet des traitements de l’HTAP sur les échanges gazeux chez des patients atteints d’HTPoP.

Les auteurs ont analysé une cohorte rétrospective multicentrique issue du registre français de l’hypertension pulmonaire ainsi qu’une cohorte prospective monocentrique. Tous les patients avaient bénéficié d’une analyse des gaz du sang avant puis dans l’année suivant l’initiation du traitement. Dans la cohorte prospective, une échocardiographie avec contraste recherchait également des dilatations vasculaires intra-pulmonaires.

Au total, 107 patients ont été inclus dans la cohorte rétrospective. Après quatre mois de traitement, le gradient alvéolo-artériel en oxygène (A–aDO₂) restait globalement stable malgré une importante variabilité individuelle, sans impact sur les paramètres fonctionnels ni la survie. Parmi les 28 patients inclus prospectivement, 39% présentaient des dilatations vasculaires intra-pulmonaires, sans influence sur l’évolution du gradient A–aDO₂ sous traitement.

Cette étude illustre une nouvelle fois la complexité des interactions physiopathologiques entre maladies hépatiques et intégrité de la vascularisation pulmonaire, soulignant la nécessité d’une utilisation prudente et individualisée des traitements vasodilatateurs dans l’HTPoP.

-> Contact : laurent.savale@aphp.fr

L'érythropoïèse et le métabolisme du fer sont étroitement interconnectés, aussi bien dans des conditions physiologiques que pathologiques. Cette relation complexe est explorée dans une revue publiée récemment dans Blood Cancer Journal par des chercheurs de l’UMR-S 1287 « Cellules souches hématopoïétiques et développement d'hémopathies malignes » (INSERM/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif).

La polyglobulie de Vaquez (PV) est une néoplasie myéloproliférative causée par une mutation de JAK2, entraînant une production incontrôlée de globules rouges. Dans la PV, la carence en fer est fréquente et peut résulter de plusieurs facteurs : saignements gastro-intestinaux chroniques, inflammation chronique induisant une élévation inadaptée de l'hepcidine, et saignées thérapeutiques. Paradoxalement, l'érythropoïèse clonale persiste malgré cette carence, contribuant à des symptômes invalidants (fatigue, troubles cognitifs, syndrome des jambes sans repos) qui altèrent la qualité de vie des patients.

De nouvelles approches thérapeutiques, notamment les mimétiques de l'hepcidine ou les inhibiteurs de la ferroportine, visent à restaurer l'homéostasie du fer, améliorant la qualité de vie et réduisant potentiellement le recours aux traitements cytoréducteurs chez les patients porteurs d’une PV de faible risque.

En dehors de la PV, il existe d’autres pathologies associées à une augmentation des globules rouges, ou érythrocytoses, pour lesquelles la cause n’est pas toujours retrouvée. Dans cette revue, les auteurs émettent l’hypothèse qu’une surcharge en fer pourrait en elle-même déclencher une production excessive de globules rouges. Des altérations de la régulation du métabolisme du fer pourraient constituer des causes méconnues d'érythrocytose. Une possible association entre érythrocytose et hémochromatose héréditaire, cause bien connue de surcharge en fer, reste insuffisamment comprise.

-> Contact : guillemette.fouquet@gustaveroussy.fr

Les systèmes acellulaires (Cell-Free System, CFS) basés sur des lysats reproduisent les fonctions cellulaires dans un environnement contrôlé. Ces outils polyvalents de biologie synthétique sont utilisés aussi bien pour la recherche fondamentale que pour la production de protéines ou le prototypage de circuits génétiques. Dans un article publié dans ACS Synthetic Biology, des scientifiques de l’équipe SyBER de l’Unité Micalis (INRAE/AgroParisTech/UPSaclay, Jouy-en-Josas) ont développé un CFS dérivé de la bactérie modèle à Gram positif Bacillus subtilis.

Cette avancée repose sur l’utilisation d’un tampon à haute osmolarité permettant de reproduire l’environnement cytoplasmique de la bactérie. En effet, la pression osmotique interne de B. subtilis est trois à six fois plus élevée que celle de Escherichia coli, organisme modèle sur lequel la majorité des CFS ont jusqu’à présent été développés. L’étude montre, grâce à une analyse comparative et l’utilisation d’une bibliothèque de promoteurs, que la hiérarchie des forces promotrices est conservée entre les conditions in vivo et le CFS, validant cette plateforme comme modèle prédictif de la physiologie bactérienne.

Les auteurs ont également reconstitué des régulations génétiques complexes en démontrant la répression fonctionnelle de promoteurs par un répresseur hétérodimérique activé in vitro via une cascade de phosphorylation. Enfin, ce tampon « haute osmolarité » a permis de faire fonctionner un CFS de Lactobacillus gasseri, une bactérie probiotique d’intérêt.

Les CFS offrent ainsi un outil de criblage à haut débit, sur de faibles volumes réactionnels (10-15 µL), accélérant considérablement les tests de combinaisons génétiques par rapport aux approches in vivo.

-> Contact : olivier.delumeau@inrae.fr / matthieu.jules@inrae.fr

La myopathie de Duchenne (DMD) est une maladie neuromusculaire associée à un large spectre de comorbidités cognitives et neuropsychiatriques. Ces troubles sont présents de manière hétérogène en fonction de la position des mutations dans le gène DMD ; leur sévérité augmente plus le nombre d’isoformes cérébrales de dystrophine absentes augmente du fait de ces mutations. Les dystrophines Dp427, Dp260, Dp140 et Dp71, sont également détectées dans la rétine, et leur absence dans la DMD modifie la physiologie rétinienne.

Dans un article publié dans BMC Medicine, l’équipe de Cyrille Vaillend à l’Institut des Neurosciences Paris-Saclay - NeuroPSI (CNRS/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) présente les résultats d’une étude financée par un projet stratégique de l’AFM (Association Française contre les Myopathies, France), dans laquelle la fonction rétinienne a été évaluée à l’aide d’électrorétinogrammes (ERG) enregistrés in vivo chez des souris modèles de DMD porteuses de différentes mutations. Les réponses à des flashs lumineux après adaptation à l’obscurité ou à la lumière ont été comparées chez quatre souris modèles représentatives des 4 principaux sous-groupes de mutations dans la DMD. L'analyse des paramètres ERG a révélé des rôles spécifiques pour Dp427 et Dp260 dans la transmission synaptique des bâtonnets, une fonction supplémentaire de Dp260 dans la rétine interne et l'implication de Dp140/Dp71 dans la voie cellulaire impliquant les photorécepteurs à cônes. Un gradient de sévérité a été observé en fonction du nombre croissant de dystrophines absentes dans ces souris modèles. Les mutations affectant l'expression de Dp140 et Dp71 ont été associées aux anomalies ERG les plus sévères, en accord avec les observations faites chez les patients et en corrélation avec la sévérité leur handicap intellectuel.

Cette étude translationnelle souligne l'importance de l'ERG en tant que biomarqueur potentiel des dysfonctionnements centraux dans la DMD. Ainsi, les enregistrements ERG pourraient être utilisés pour stratifier les patients en fonction de la sévérité de leurs troubles centraux, et pour assurer un suivi non-invasif des effets bénéfiques de traitements ciblant le système nerveux dans de futurs essais précliniques et cliniques.

-> Contact : cyrille.vaillend@universite-paris-saclay.fr

Dans une étude publiée dans Cancer Immunology, Immunotherapy, les scientifiques de l’équipe IMMUNOMAPS du laboratoire Biomaps (UPSaclay/Inserm/CEA/CNRS, Orsay), en collaboration avec plusieurs équipes hospitalo-universitaires et sous la supervision du Pr Etienne Giroux Leprieur, se sont intéressés aux mécanismes pouvant expliquer pourquoi certains patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules répondent moins bien à l’immunothérapie par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire.

Les chercheurs ont plus particulièrement étudié la voie Wnt5A, une voie de signalisation impliquée dans le dialogue entre les cellules tumorales et leur environnement, et susceptible de contribuer à la résistance à l’immunothérapie. À partir d’une cohorte prospective de patients traités en première ligne par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, ils ont mesuré les niveaux plasmatiques de Wnt5a, puis les ont comparés à l’évolution clinique des patients.

Les résultats montrent que des niveaux élevés de Wnt5a sont associés à une réponse moins favorable au traitement, ainsi qu’à une survie sans progression plus courte. L’étude apporte également des éléments de compréhension biologique : dans des modèles précliniques, l’utilisation d’anticorps dirigés contre Wnt5a augmente l’efficacité de l’immunothérapie, notamment en favorisant la production d’interféron gamma et l’activité des lymphocytes T CD8+, cellules clés de l’immunité antitumorale.

Ces observations suggèrent que Wnt5A pourrait jouer un rôle important dans la résistance à l’immunothérapie. Cette voie apparaît ainsi comme un biomarqueur potentiel pour identifier les patients réfractaires à l’immunothérapie, mais aussi comme une cible thérapeutique intéressante pour améliorer l’efficacité des traitements dans le cancer du poumon.

-> Contact : etienne.giroux-leprieur@aphp.fr

Dans une étude publiée dans European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, les chercheurs du laboratoire Biomaps (UPSaclay/Inserm/CEA/CNRS, Orsay) ont étudié une approche innovante d’imagerie cérébrale permettant d’explorer in vivo le métabolisme du cholestérol dans le cerveau.

Longtemps considéré comme un simple constituant des membranes cellulaires, le cholestérol joue en réalité un rôle essentiel dans le fonctionnement cérébral : il participe à la formation et au maintien des synapses, à la plasticité cérébrale et à la régulation de la neuro-immunité. Des perturbations du métabolisme sont aujourd’hui associées à de nombreuses pathologies neurologiques, dont la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson et certaines formes d’épilepsie.

Les chercheurs ont évalué des radiotraceurs pour l’imagerie TEP (tomographie par émission de positons), ciblant spécifiquement la cholestérol 24-hydroxylase (CYP46A1), une enzyme clé du métabolisme du cholestérol cérébral. Ils ont notamment montré que le [18F]CHL-2205 présente une sensibilité suffisante pour détecter de faibles variations de l’expression de CYP46A1 dans le cerveau vivant, chez plusieurs espèces, dans différents modèles précliniques et dans un modèle de maladie d’Alzheimer.

Cette approche permet d’étudier la contribution des altérations du métabolisme du cholestérol à la survenue et à la progression des maladies neurologiques. Ainsi, l’imagerie TEP de CYP46A1 apparaît ainsi comme un nouvel outil translationnel prometteur pour explorer l’homéostasie lipidique cérébrale, identifier de potentiels biomarqueurs précoces et accompagner le développement de thérapies ciblant le métabolisme cérébral du cholestérol.

-> Contact : nicolas.tournier@universite-paris-saclay.fr

Dans une étude publiée dans BMC Nephrology par des chercheurs du LAAB - Laboratoire Anthropologie, Archéologie, Biologie (UVSQ/UPSaclay, UFR Simone Veil - Santé) et de Marseille, un nouveau pan de l'état de santé du roi Louis XIV, mort en 1715, est analysé.

S’appuyant sur une réinterprétation critique des récits contemporains et des connaissances physiopathologiques modernes, ce travail explore l’hypothèse selon laquelle la maladie terminale du "Roi Soleil" serait compatible avec une insuffisance rénale chronique et une calciphylaxie. Bien qu’une confirmation rétrospective soit impossible, la calciphylaxie demeure une hypothèse plausible, soulignant la possible sous-estimation de l’insuffisance rénale chronique et de ses complications dans les cas historiques.

Ce travail complète le diagnostic d'infection terminale fongique (chromoblastomycose) réalisé à partir d'un échantillon de sang emprisonné dans le cœur embaumé du souverain, publié quelques mois plus tôt (Charlier et al., 2026).

-> Contact : philippe.charlier@uvsq.fr

Dans une étude publiée dans Communications Biology, des scientifiques de l’Institut Micalis (INRAE/AgroParisTech/UPSaclay, Jouy-en-Josas, Equipe ChemSyBio), de l’université de Rouen Normandie/INSERM, de l’Université Aix Marseille/CNRS et du synchrotron SOLEIL ont étudié comment une nouvelle enzyme à radical SAM catalyse une modification post-traductionnelle au sein de la Methyl-coenzyme M reductase (MCR), qui est l’enzyme clé pour la biosynthèse de méthane.

Cette nouvelle enzyme, nommée QCMT, méthyle un résidu de glutamine au sein de la sous-unité catalytique de la MCR en utilisant de la S-adenosyl-méthionine, un centre fer-soufre ([4Fe-4S]) et de la vitamine B12, également appelée cobalamine.

Les chercheurs ont montré que la liaison à la vitamine B12 influence la conformation de QCMT et que cette dernière est capable non seulement de catalyser des réactions de méthylation mais également d’épimérisation, donnant lieu à la formation de nouvelles modifications post-traductionnelles. Grâce à des marquages sélectifs, il a été possible d’étudier en détail le mécanisme de QCMT et de proposer de nouvelles pistes pour le contrôle de la stéréochimie par les enzymes à radical SAM dépendantes de la vitamine B12.

-> Contact : olivier.berteau@inrae.fr

Dans une revue publiée dans Current Opinion in HIV and AIDS, les scientifiques du Département IDMIT (CEA/INSERM/UPSaclay, Fontenay-aux-Roses) présentent l’apport des modèles infectieux de primates non humains à l’étude du VIH chez le nouveau-né et de la transmission mère-enfant.

En reproduisant l’infection humaine, ces modèles permettent d’évaluer, de façon contrôlée et précoce, la dissémination du virus dans l’organisme, la mise en place des réservoirs viraux, et la vulnérabilité propre à la période néonatale. Ils rendent ainsi possible l’étude expérimentale de mécanismes biologiques difficiles à réaliser aussi finement chez le nouveau-né humain, comme l’immunité néonatale et la transmission de l’immunité maternelle in utero et par voie d’allaitement.

La revue souligne leur contribution récente à l’évaluation de stratégies thérapeutiques innovantes pour le nouveau-né, telles que la thérapie génique, les molécules immunomodulatrices ou encore la vaccination maternelle ou néonatale.

Légende Figure : Modèles de primates non-humains de l’infection à VlH chez le nouveau-né et de Ia transmission mère-enfant. Etude contrôlée de Ia réponse immune néonatale et du transfert de l'immunité maternelle / Effet du traitement antirétroviral précoce sur l'établissement des réservoirs viraux et Ia préservation immune / ldentification de marqueurs prédictifs du rebond viral après interruption du traitement antirétroviral / Plateforme préclinique ďessais thérapeutiques innovants (thérapie génique, immunomodulation, vaccin).

-> Contact : nabila.seddiki@cea.fr / claire-maelle.fovet@cea.fr

Dans le cadre d’une étude publiée dans Nature Communications, deux équipes du département de Virologie de l’I2BC (CNRS/CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette), en collaboration avec le synchrotron SOLEIL et l’équipe de Kay Grünewald au CSSB à Hambourg, ont mis au point un protocole appliqué à la virologie bactérienne et associant la préparation de lamelles minces par cryo-FIB-milling à la cryo tomographie aux électrons. Les observations couplées à des approches génétiques permettent d’étudier la réorganisation spatiale induite par le siphovirus SPP1 pendant l’infection de la bactérie hôte Bacillus subtilis dans des conditions proches de l'état natif. La caractéristique la plus marquante est la formation d'un compartiment viral dépourvu de membrane, au sein duquel s'effectuent les transactions de l'ADN et dont les ribosomes sont exclus.

L’imagerie cellulaire a montré que les intermédiaires d’assemblage de la particule virale suivaient une partition spatiale spécifique au sein de la cellule infectée et remodelée. Il est à noter que des précurseurs de la procapside virale sont retrouvés ouverts au niveau de la membrane cytoplasmique. La découverte de ces structures suggère un mécanisme dans lequel la protéine de portale de la procapside liée à la membrane bactérienne sert à initier la copolymérisation unidirectionnelle et curviligne des protéines d'échafaudage et des protéines majeures de la capside. La fermeture de la procapside icosaédrique autour de la portale favoriserait le départ de la membrane vers le compartiment d'ADN viral dans lequel s'effectue l'empaquetage du génome. Les capsides remplies d'ADN viral quittent ensuite le compartiment pour se lier à la queue et être stockées dans des « warehouses ».

Dans son ensemble, cette étude fournit une information mécanistique sur la voie d'assemblage viral complète du siphovirus SPP1 dans la cellule infectée et réorganisée. Cette caractérisation des étapes d'assemblage dynamiques et transitoires, dont les intermédiaires sont inaccessibles à la purification pour une analyse structurale in vitro, souligne l'importance du domaine émergent de la biologie structurale cellulaire pour améliorer notre compréhension des interactions entre les virus et leur hôte.

-> Contact : emmanuelle.quemin@i2bc.paris-saclay.fr / paulo.tavares@i2bc.paris-saclay.fr

Dans une étude publiée dans European Journal of Medicinal Chemistry, les scientifiques du laboratoire de biologie chimique du SIMoS et du laboratoire de chimie bioorganique du SCBM (DMTS, CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) s’intéressent aux PROTACs, des molécules bifonctionnelles capables de dégrader sélectivement des protéines, y compris celles considérées comme « non ciblables » par les approches classiques. Ces composés exploitent le système ubiquitine-protéasome en recrutant des ligases E3 telles que CRBN afin d’induire une dégradation ciblée.

Les chercheurs ont développé de nouveaux PROTACs basés sur des dérivés de Retro-2, une molécule connue pour son activité contre diverses toxines et pathogènes en perturbant le trafic intracellulaire. Ces nouveaux composés combinent un ligand de CRBN dérivé du thalidomide, un dérivé de Retro-2 et des espaceurs PEG de longueurs variables, en vue d'une validation mécanistique de leur mode d’action.

Les résultats obtenus ne confirment pas la dégradation des protéines cibles initialement identifiées, contrairement aux hypothèses de travail. Cependant, certaines molécules, notamment celles avec un espaceur court (PEG-2), provoquent la dégradation du facteur de terminaison de la traduction GSPT1, un néosubstrat de CRBN. Cette élimination par le protéasome dépend directement de la longueur de l'espaceur PEG, soulignant l’importance de ce paramètre structural dans l’efficacité des PROTACs.

Voir également l'Actu CEA-Joliot

-> Contact : julien.barbier@cea.fr

Dans une étude publiée dans Nature Communications, les scientifiques de l’Institut des Sciences des Plantes Paris-Saclay - IPS2 (CNRS/INRAE/UEVE/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) ont décrypté l’origine évolutive de la biosynthèse du sclaréol chez la sauge sclarée (Salvia sclarea), une plante aromatique utilisée dans l’industrie de la parfumerie et des cosmétiques.

Le sclaréol est un composé naturel servant notamment à la production de l’ambroxide, une molécule très recherchée pour les fragrances ambrées. En combinant génomique de nouvelle génération, pan-génomique, analyses de chromatine et biologie fonctionnelle, les chercheurs ont montré comment la duplication d’un gène suivie de modifications enzymatiques et régulatrices a permis l’apparition de cette voie métabolique spécialisée au cours de l’évolution.

L’étude s’appuie notamment sur la production d’un génome complet « télomère à télomère » de la sauge sclarée ainsi que sur une pan-génomique du genre Salvia. Ces travaux apportent de nouvelles connaissances sur l’évolution des métabolismes spécialisés chez les plantes et ouvrent des perspectives pour le développement durable de molécules naturelles à haute valeur ajoutée pour les secteurs des biotechnologies végétales, de la cosmétique et des fragrances.

-> Contact : adnane.boualem@inrae.fr

Dans une étude publiée dans Neurology, les scientifiques de l’AP-HP, de l’Université Paris-Saclay, de l’Inserm, du CEA et leurs collaborateurs français et suisses ont étudié les neuropathies périphériques associées aux lymphoproliférations T, une complication rare et encore mal caractérisée. L’étude rétrospective multicentrique a inclus 19 patients pris en charge dans 17 centres de référence des neuropathies périphériques.

Les chercheurs montrent que ces neuropathies relèvent principalement de deux mécanismes : une infiltration tumorale directe des nerfs, appelée neurolymphomatose, et des neuropathies dysimmunes. La neurolymphomatose représentait 58 % des cas et était souvent associée à des formes multifocales sévères, douloureuses, motrices ou avec atteinte des nerfs crâniens. Les neuropathies dysimmunes, plus souvent démyélinisantes, étaient notamment observées dans les lymphomes T angioimmunoblastiques.

Comparées aux neuropathies associées aux lymphoproliférations B, celles liées aux lymphoproliférations T étaient plus sévères au diagnostic, avec davantage de handicap fonctionnel et une proportion plus élevée de neurolymphomatose. Ces résultats soulignent l’importance d’un diagnostic précoce et d’une prise en charge adaptée au mécanisme neurologique sous-jacent.

-> Contact : nicolas.noel@aphp.fr

Dans une étude publiée dans Nature Communications, des chercheurs de l’Université Paris-Saclay (I2BC, CNRS/CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette ; UMR 9019 CNRS/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif), en collaboration avec plusieurs partenaires européens (l’IPBS de Toulouse, l’Institute for Research in Biomedicine de Bellinzone en Suisse, l’Istituto Superiore di Sanità de Rome et l’Université de Leicester au Royaume-Uni), ont mis en évidence comment le complexe Ku70/Ku80 (Ku), un facteur clé de reconnaissance des extrémités d’ADN lésées, stimule l’activité de l’exonucléase WRN afin de protéger les fourches de réplication soumises à un stress réplicatif.

WRN est une enzyme impliquée dans le maintien de la stabilité du génome au cours de la réplication et de la réparation de l’ADN. Des mutations du gène WRN sont responsables du syndrome de Werner, une maladie génétique rare associée à un vieillissement prématuré et à une forte prédisposition au cancer. Grâce à la cryo-microscopie électronique, une technique d’imagerie à haute résolution, les chercheurs ont obtenu la première structure du complexe formé entre WRN, Ku et l’ADN. Cette analyse révèle comment Ku recrute et positionne WRN sur les extrémités de l’ADN. Les chercheurs identifient également une interface d’interaction spécifique entre le domaine exonucléase de WRN et le domaine SAP de Ku70, et montrent que la perturbation de cette interaction compromet la protection des fourches de réplication contre une dégradation excessive de l’ADN.

Ces travaux apportent ainsi une nouvelle compréhension structurale et fonctionnelle des mécanismes qui protègent l’ADN lors du stress réplicatif, et pourraient contribuer au développement de nouvelles stratégies contre certaines maladies liées au vieillissement ou au cancer.

-> Contact : virginie.ropars@i2bc.paris-saclay.fr

Dans une étude publiée dans Science Advances les scientifiques du laboratoire Biologie des Pneumovirus de l’Unité Virologie et Immunologie Moléculaires – VIM (INRAE/UVSQ/UPSaclay, Jouy-en-Josas) ont étudié le rôle des trois protéines N, P, et M2-1 du virus respiratoire syncytial (VRS), dans les mécanismes de séparation de phase nécessaires à la formation et l’activité des usines virales dans la cellule infectée.

Par une approche microfluidique PhaseScan (collaboration Université de Cambridge) permettant de contrôler finement les mélanges de protéines recombinantes purifiées, les auteurs ont déterminé les proportions optimales de protéines N et P, mais également confirmé le rôle de l’ARN, pour la formation de condensats in vitro. Les résultats obtenus ont en particulier mis en évidence pour la première fois l’importance de la protéine M2-1, qui favorise la formation de condensats en augmentant la multivalence.

Ces résultats mettent en lumière les déterminants moléculaires de l'assemblage et de la formation de sous-compartiments au sein des usines virales du VRS, apportant un éclairage sur les mécanismes de réplication virale et ouvrant la voie à d'éventuelles stratégies antivirales ciblant ces processus de séparation de phase.

-> Contact : marie.galloux@inrae.fr