Life Sciences Université Paris-Saclay

Une équipe de l’Institut de Biologie Intégrative de la Cellule – I2BC (CEA/CNRS/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) a dévoilé les étapes clés du processus d'assemblage et de régulation de la synthèse des centres Fer-Soufre, cofacteurs métalliques essentiels à de nombreuses fonctions biologiques, dont la déficience entraine des pathologies sévères comme par exemple, l'ataxie de Friedreich. Ces travaux, publiés dans Nature Chemical Biology et Nature, constituent des avancées majeures pour le développement de futurs traitements de ces maladies.

Les centres Fer-Soufre (Fe-S) sont des assemblages de fer et de sulfure constitutifs des sites actifs d'un très grand nombre de protéines intervenant dans une multitude de processus biologiques essentiels tels que la production d'ATP, la catalyse enzymatique, la synthèse protéique ou encore la maintenance de l'intégrité du génome. Ils sont synthétisés par des machineries multi-protéiques et sont ensuite insérés dans les protéines cibles, selon un processus complexe, en plusieurs étapes. La déficience de l'une des protéines de cette machinerie peut conduire à des pathologies sévères, dont la plus fréquente chez l'Homme est l'ataxie de Friedreich, une maladie rare, neurodégénérative et cardiaque, causée par un déficit génétique en frataxine. Les stratégies thérapeutiques basées sur le développement de composés mimant la fonction de la frataxine sont encore limitées par le manque de connaissance des mécanismes régissant la biogenèse de ces cofacteurs. Par ailleurs, la thérapie génique se heurte à la toxicité d'une surexpression en frataxine.

Depuis plusieurs années, l'équipe de Benoit D'Autréaux travaille à élucider le mécanisme de biosynthèse de ces clusters en reconstituant in vitro la machinerie d'assemblage (iron-sulfur cluster, ISC) des centres Fe-S. Après avoir démontré en 2022 que la biosynthèse d'un cluster Fe-S était un processus hautement conservé, initié par l'insertion de fer au site d'assemblage de la protéine d'échafaudage IscU (iron-sulfur cluster assembly enzyme) (voir Actu CEA-Joliot), les auteurs ont publié en 2025 deux articles majeurs.

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-> Contact : benoit.dautreaux@i2bc.paris-saclay.fr

Les scramblases sont des protéines qui facilitent le passage rapide des phospholipides d’une feuillet à l’autre des membranes (le « flip-flop »). Ces protéines sont par exemple responsables de l’exposition de la phosphatidylsérine (PS) à la surface des cellules en apoptose, pour la reconnaissance et la phagocytose de ces dernières par les macrophages. Autant les mécanismes permettant l’exposition de la PS sur le feuillet externe des cellules ont été bien documentés, autant notre compréhension du mécanisme de flip-flop des lipides dans les organelles intracellulaires comme le réticulum endoplasmique (RE) sont bien plus énigmatiques.

Dans une étude publiée dans The Journal of Cell Biology, des scientifiques du Centre de Recherche en Biologie Cellulaire de Montpellier (CNRS/Université de Montpellier), de l’Institut de Biologie Intégrative de la Cellule – I2BC (CEA/CNRS/UPSaclay, Gif-sur-Yvette), de l’Institut de Biologie et Chimie des Protéines (CNRS/Université de Lyon), de l’Institut Jacques Monod (CNRS/Université de Paris) et de l’Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire (CNRS/Université Côté d’Azur), ont identifié dans la levure S. cerevisiae une scramblase dans la membrane du RE.

Après reconstitution en protéoliposomes, les scientifiques ont tout d’abord démontré que la protéine Ist2 catalyse in vitro le flip-flop de différents lipides. Ils ont ensuite identifié par simulations de dynamique moléculaire une cavité par laquelle la tête du lipide transite lors de son transport d’un feuillet à l’autre des membranes. Les chercheurs se sont ensuite intéressés aux conséquences cellulaires de cette activité de flip-flop dans les membranes du RE. Entre autres, ces études cellulaires ont révélé une relation étroite, matérialisée par un défaut de croissance des levures, une perturbation des sites de sortie du RE (ERES) et du trafic vers les vacuoles, entre les sous-unités du complexe COPII impliqué dans la formation de vésicules membranaires à partir du RE et la protéine Ist2. Les chercheurs ont également constaté que la délétion d’Ist2 stimule la formation des gouttelettes lipidiques dérivées du RE, ainsi qu’une modification de leur composition.

Cette étude montre que le flip-flop des lipides dans le RE par la protéine Ist2 contrôle différentes fonctions cellulaires comme le transport vésiculaire et l’homéostasie des gouttelettes lipidiques, démontrant l’importance de la dynamique des lipides pour le fonctionnement du RE.

-> Contact : guillaume.lenoir@i2bc.paris-saclay.fr

La chromatine constitue un cadre universel pour organiser et réguler les génomes à travers les trois domaines du vivant. Chez les bactéries, elle est formée d’un ADN intrinsèquement surenroulé, associé à de petites protéines liant l’ADN, appelées protéines associées au nucléoïde (NAPs). Leur liaison peut induire des phénomènes de courbure, de pontage, de revêtement et/ou d’enroulement de l’ADN, donnant lieu à des modes d’organisation chromatinienne spécifiques.

La chromatine bactérienne peut adopter un état réprimé (chromatine silencieuse) ou un état activement transcrit (chromatine active). La chromatine silencieuse est majoritairement associée à H-NS, un répresseur xénogénique qui limite l’expression coûteuse des gènes acquis par transfert horizontal. À l’inverse, la chromatine active est fortement occupée par l’ARN polymérase et se caractérise par différents niveaux de surenroulement de l’ADN. Cependant, les changements d’occupation protéique et d’organisation de la chromatine qui accompagnent la transition entre ces deux états restent encore mal compris.

Les chercheurs du département de Biologie des Génomes de l’I2BC (CNRS/CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette), en collaboration avec les plateformes NGS et Imagerie de l’I2BC ainsi qu’avec le Trinity College Dublin (Irlande), ont mis en lumière l’organisation de la chromatine dans les régions acquises horizontalement chez Salmonella enterica sérovar Typhimurium, essentielles à sa pathogénicité. Ils montrent que l’expression de l’îlot de pathogénicité 1 (SPI-1) s’accompagne d’un remodelage local de la chromatine, marqué par des modifications profondes de l’organisation tridimensionnelle et de l’occupation protéique. Ce remodelage s’accompagne également d’un repositionnement du SPI-1 vers la périphérie du nucléoïde.

Ces travaux apportent de nouveaux éclairages sur l’interaction entre la répression xénogénique, les mécanismes de contre-répression, l’architecture de la chromatine et l’intégration évolutive de l’ADN acquis. Ils révèlent également un remodelage chromatinien finement régulé, permettant de minimiser le coût cellulaire associé à l’activation des îlots de pathogénicité, et établissent un lien direct entre l’organisation linéaire (1D) du génome et son repliement tridimensionnel (3D).

Voir aussi l’Actu CNRS

-> Contact : virginia.lioy@i2bc.paris-saclay.fr

Le cancer du foie représente un défi majeur de santé publique en raison d’options thérapeutiques limitées. L’échec relatif des traitements actuels pour les cancers primitifs du foie, principalement les carcinomes hépatocellulaires et les cholangiocarcinomes intrahépatiques, est en partie dû à la forte hétérogénéité des tumeurs. Cette dynamique évolutive tumorale est pilotée par les cellules souches cancéreuses, une sous-population de cellules capables d’initier la maladie et de résister durablement aux traitements.

Dans une étude récente publiée dans Cellular Oncology, des chercheurs des unités UMR-S-MD 1197, UMR-S 1193 et UMR-S 1310 (Inserm/UPSaclay, Hôpital Paul Brousse) ont identifié un acteur clé de cette résistance : le régulateur épigénétique SETDB1. En combinant l'analyse de données cliniques et des expérimentations sur des lignées cellulaires de cancers hépatiques, les chercheurs ont établi que SETDB1 est significativement surexprimé dans les tissus tumoraux et qu’il marque les formes de cancer les plus agressives.

En tant que régulateur clé de l'expression génique, cette protéine maintient les propriétés « souches » des cellules cancéreuses. Ce mécanisme favorise non seulement la croissance tumorale, mais dresse également un double rempart : une résistance aux traitements oncologiques tels que le sorafénib et une capacité accrue des cellules malignes à échapper au système immunitaire.

Ces découvertes positionnent SETDB1 comme un biomarqueur central pour affiner le pronostic des patients et ouvrent la voie à de nouvelles stratégies de médecine de précision. Cibler SETDB1 permettrait de neutraliser spécifiquement les cellules souches cancéreuses, offrant un espoir thérapeutique concret pour briser les mécanismes de résistance dans le cancer du foie.

-> Contact : mael.padelli@inserm.fr

Dans une revue publiée dans Signal Transduction and Targeted Therapy, les scientifiques du laboratoire « Biologie du Cancer et Métabolisme » (UMR 9018 CNRS/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif) proposent une analyse approfondie consacrée à la voie mTOR (mammalian Target of Rapamycin), un régulateur central de la croissance cellulaire, du métabolisme et de l’homéostasie. Cette voie de signalisation intègre de nombreux signaux intracellulaires et extracellulaires, tels que la disponibilité en nutriments, les facteurs de croissance ou le stress cellulaire, afin de coordonner les processus anaboliques et cataboliques, incluant la synthèse des protéines, des lipides et des nucléotides, l’autophagie et la dégradation protéasomale. Sa dérégulation est impliquée dans de nombreuses pathologies humaines.

À l’occasion du cinquantième anniversaire de la découverte de la rapamycine, les auteurs proposent une synthèse couvrant cinq décennies de recherche sur mTOR. Cette revue retrace l’évolution historique du domaine, depuis la caractérisation initiale des effets biologiques de la rapamycine jusqu’à l’identification de sa cible moléculaire et des voies de signalisation associées. Elle met en perspective les connaissances fondamentales et récentes sur le rôle de mTOR dans la plupart des champs de la biologie cellulaire et du développement, tout en soulignant l’essor des stratégies thérapeutiques ciblant cette voie.

Une attention particulière est portée au dialogue étroit entre la signalisation mTOR et la régulation mitochondriale. Cette interaction dynamique entre deux hubs métaboliques gouverne l’adaptation cellulaire, la survie, l’équilibre énergétique et les décisions de destin cellulaire. Elle joue un rôle clé dans de nombreux contextes physiopathologiques, allant du cancer et du vieillissement aux maladies neurodégénératives et aux troubles immunitaires.

-> Contact : svetlana.dokudovskaya@gustaveroussy.fr

Le virus de la stomatite vésiculaire (VSV) est un virus oncolytique prometteur. Sa glycoprotéine G (VSV-G) est impliquée dans la reconnaissance du récepteur viral - le récepteur des lipoprotéines de basse densité (LDL-R) - et dans la fusion des membranes cellulaire et virale. VSV-G est la glycoprotéine virale la plus utilisée pour pseudotyper des vecteurs lentiviraux. Néanmoins, le récepteur du VSV est ubiquitaire et est exprimé à la surface de cellules non cibles, ce qui empêche la thérapie génique in vivo et peut aussi poser problème en oncovirothérapie.

Les chercheurs de l’équipe « Rhabdovirus » de l’I2BC (CNRS/CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) avaient précédemment identifié des mutants de VSV-G qui ne se liaient plus au LDL-R mais conservaient leur activité de fusion membranaire (Nikolic et al., 2018).

Dans une nouvelle étude publiée dans Molecular Therapy: Oncology, ils ont construit des glycoprotéines chimériques en fusionnant des nanobodies à l'extrémité N-terminale de VSV-G. Ces chimères étaient affectées dans leurs fonctions. Par évolution expérimentale, ils ont identifié des mutations de VSV-G qui améliorent la fonctionnalité de ces glycoprotéines chimériques, indépendamment du nanobody inséré à l'extrémité N-terminale.

Ils ont ensuite généré des glycoprotéines chimériques en utilisant des nanobodies ciblant le récepteur tyrosine-protéine kinase HER2 - surexprimé à la surface des cellules cancéreuses - et introduit dans ces chimères les mutations abolissant la reconnaissance du LDL-R. Les virus (VSV ou lentivirus) pseudotypés par ces glycoprotéines infectaient spécifiquement les cellules exprimant HER2.

Ces résultats établissent la preuve de concept que cette approche peut être utilisée pour conférer un nouveau tropisme à VSV-G et ouvrent la voie au développement de thérapies ciblées in vivo.

-> Contact : yves.gaudin@i2bc.paris-saclay.fr

Par rapport aux cultures en suspension, la croissance microbienne dans les colonies implique une interaction complexe entre des processus biologiques et physicochimiques. Dans une étude publiée dans Biophysical Journal, les scientifiques du Laboratoire de Génie des Procédés et Matériaux (CentraleSupélec/UPSaclay, Gif-sur-Yvette), ont suivi de manière non destructive l'évolution de l'expansion des colonies immobilisées de levures (Saccharomyces cerevisiae) à l'aide de la tomographie par cohérence optique.

Avec cette technique, il est possible d'obtenir des images de colonies mesurant jusqu'à 1,8 mm de hauteur et 10 mm de diamètre. Ils ont ajusté la disponibilité des nutriments en modifiant leur concentration ou l'épaisseur du gel d'agar. L’analyse des différents résultats prouve que la diffusion des nutriments, tant dans le gel d'agar qu'au sein de la colonie elle-même, est essentielle pour comprendre la dynamique de croissance des colonies.

Ces résultats ont permis de valider un modèle spatio-temporel considérant le couplage entre phénomènes physiques et répartition spatiale des voies métaboliques au sein de la colonie (publication en préparation). Ce type de couplage physique et biologique a de nombreuses applications pratiques, par exemple la colonisation de cellules dans les scaffolds de reconstitution osseuse (travaux en cours).

-> Contact : patrick.perre@centralesupelec.fr

Les macrophages résidents du cerveau ou ‘microglies’ possèdent des fonctions importantes allant de la régulation du développement cérébral jusqu’à l'activation des réponses immunitaires innées, qui sont essentielles à la défense du système nerveux central contre diverses agressions. Ces activités sont associées à une vaste gamme d’états fonctionnels dont l’émergence est liée au contexte. Les mécanismes contrôlant ces états restent néanmoins largement méconnus.

Dans une étude publiée dans Brain, Behavior, and Immunity, les scientifiques des unités UMR-S 1195 (Inserm/UPSaclay, AP-HP, Le Kremlin-Bicêtre), en collaboration avec l’UMR-S 996 (INSERM/AP-HP/UPSaclay, Orsay), l’unité de foetopathologie moléculaire de l’hôpital Antoine Beclère (APHP/UPSaclay, Clamart) et l’U1127/UMR7225 (Inserm/Cnrs/ Sorbonne Université), viennent d’identifier une petite population de microglies qui expriment le récepteur à sept domaines transmembranaires Smoothened (Smo) reconnu comme l’une des composantes clé de la voie de signalisation Hedgehog.

Par des expériences gain et perte de fonction, ils montrent que l’activité intrinsèque du Smo microglial est principalement associée au déclenchement efficace des réponses immunitaires innées des microglies - plus spécifiquement de leur activité phagocytaire – face aux agents pathogènes. L’activité de Smo est également impliquée dans l’apparition des microglies amiboïdes qui surgissent transitoirement dans la substance blanche en développement et contribuent notamment à la myélinisation développementale correcte du tissu cérébral à la période périnatale. Enfin, l’activation exogène du Smo microglial se révèle capable de bloquer les cascades moléculaires pro-inflammatoires induites par les lipopolysaccharides, indépendamment de la voie de signalisation Hedgehog canonique.

Tout en révélant des rôles jusqu’alors méconnus pour Smo, ces données suggèrent aussi son implication potentielle dans la réponse immunitaire innée aux infections périnatales à cytomegalovirus chez l’humain et ouvrent la porte à de futures recherches visant à découvrir une nouvelle classe d’agonistes non canoniques de Smo, susceptibles de réguler spécifiquement les états fonctionnels des microglies.

-> Contact : elisabeth.traiffort@inserm.fr

Le laboratoire d’étude de l’unité neuro-vasculaire et d’innovation thérapeutique (LENIT) (SPI/DMTS CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette)  dirigé par Aloïse Mabondzo a récemment publié avec des partenaires internationaux dans Fluids and Barriers of the CNS une étude sur l’impact de l’hypoxie sur l’interface plexus choroïde–liquide céphalorachidien (LCR) dans le cerveau. L’objectif était d’explorer comment l’hypoxie cérébrale dans la période autour de la naissance, condition clé de l’encéphalopathie hypoxique-ischémique perturbe cette barrière cérébrale encore peu étudiée.

L’interface plexus choroïde–LCR régule la composition du liquide cérébral qui nourrit, protège et guide le développement du cerveau. En contrôlant l’apport de signaux essentiels aux neurones en formation, elle joue un rôle clé dans le bon déroulement du neurodéveloppement et participe au maintien de l’homéostasie cérébralet. Le laboratoire à mis en place un modèle organoïdes de plexus choroïdes à partir de cellules souches pluripotentes humaines capable de mimer in vitro et en trois dimensions l’épithélium du plexus choroïdes ainsi que de secréter un fluide ressemblant au LCR humain. Cet outil translationnel in vitro permet d’accéder à des cellules cérébrales humaines et au LCR pour étudier directement aux mécanismes moléculaires et les biomarqueurs responsables des altérations neurodéveloppementales observées chez les nouveau-nés victimes d’hypoxie.

Les analyses après l’exposition des organoïdes de plexus choroïde à une faible teneur en oxygène suggèrent des modifications de la morphologie du plexus choroïde, des perturbations métaboliques et mitochondriales. L’analyse du protéome du LCR sécrété par ce modèle d’organoïde a permis de mettre en exergue la dérégulation de protéines potentiels biomarqueurs de l’hypoxie cérébrale, H2AZ et ITM2B. ITM2B est une protéine essentielle à la croissance des neurites et à la différenciation neuronale ; sa baisse perturbe la neurogenèse et déstabilise plusieurs voies impliquées dans la survie et le fonctionnement cellulaire. H2AZ, variante d’histone impliquée dans la régulation épigénétique, joue un rôle central dans la neurogenèse en modulant l’expression de gènes clés et en facilitant l’activation des voies dépendantes de HIF1α. Ces dérégulations pourraient ainsi contribuer aux altérations du développement neuronal en contexte d’hypoxie.

Ce modèle translationnel permet de mimer de façon pertinente l’interface plexus choroïde–LCR dans le cerveau humain en développement. Dans cette étude, cet outil démontre son utilité pour étudier la physiopathologie des atteintes cérébrales et en particulier de l’hypoxie cérébrale pour découvrir de nouveaux biomarqueurs diagnostiques et thérapeutiques dans le LCR. Ce modèle préclinique translationnel permettra également de démontrer l’efficacité de candidats médicaments dans l’hypoxie cérébrale néonatale et dans d’autres affections du système nerveux central.

Légende Figure : Generation of ChP organoids with fluid-filled cavities. (A) The black arrow indicates ChP epithelium and the arrowhead fluid-filled compartment. Scale bar 150 μm. (B) Immunofluorescence of ChP. Co-localization of H2AZ (red) and SOX2 (green) protein in He ChP organoids (GMB7-1 hiPSC cell line). Scale bar 50 μm and 25 μm and 40X objective, confocal microscopy, FIJI analysis

-> Contact : aloise.mabondzo@cea.fr

Une équipe du Centre de Biologie Moléculaire Severo Ochoa (CBM), dirigée par Dr. Aura Carreira, a mis en évidence des mécanismes inédits qui remettent en question la vision classique du rôle des mutations du gène BRCA2 dans le développement du cancer. Cette recherche a débuté à l’Institut Curie (UMR 3348 CNRS/INSERM/UPSaclay/Institut Curie, Orsay), lorsque l’équipe y était basée, avant d’être poursuivie au CBM.

Jusqu’à présent, il était admis que la formation de tumeurs chez les porteurs de mutations BRCA2 nécessitait deux « coups » (two hits) : l’un hérité d’un parent et un second inactivant l’autre allèle. Cependant, cette étude démontre que la première mutation peut suffire à provoquer une haploinsuffisance, c’est-à-dire une perte partielle de fonction qui compromet la réparation de l’ADN et accroît la vulnérabilité cellulaire.

Les chercheurs ont également découvert que toutes les mutations pathogènes de BRCA2 n’ont pas les mêmes effets. En analysant deux variants identifiés chez des patientes atteintes de cancer du sein, ils ont observé des conséquences très différentes : 1) Une mutation empêche la production de la protéine, réduisant la capacité de réparer l’ADN et augmentant la sensibilité à des agents chimiothérapeutiques tels que les inhibiteurs de PARP. 2) L’autre mutation génère une protéine tronquée qui perturbe la régulation génique, entraînant des modifications de la structure de l’ADN et de la migration cellulaire, des processus susceptibles d’influencer la progression tumorale. Ces altérations ont été confirmées dans des tumeurs de patientes porteuses du même variant.

Ces résultats, publiés dans Nature Communications, révèlent une connexion jusqu’alors inconnue entre BRCA2 et la régulation transcriptionnelle et montrent que le type de tumeur peut varier en fonction de la mutation spécifique. Cette compréhension ouvre la voie à des traitements plus personnalisés, adaptés à la mutation précise plutôt qu’à des approches uniformes.

-> Contact : acarreira@cbm.csic.es

Une étude publiée récemment dans ESMO Open, portant sur 342 patients diagnostiqués pour un adénocarcinome pancréatique métastatique, suivis et traités à Gustave Roussy, a démontré l’impact majeur de la réalisation d’un profilage moléculaire sur la survie globale. En effet, chez 69 patients (soit 20%), les scientifiques ont retrouvé une mutation dite « actionnable », c’est-à-dire qui peut être ciblée par un traitement spécifique. Toutefois, seulement 31 patients (soit 45%) ont pu recevoir un traitement ciblé.

En comparant la survie globale de ces patients, par rapport à celles des patients porteurs d’une anomalie actionnable mais n’ayant pas reçu de traitement ciblé, et des patients n’ayant pas d’anomalie actionnable, une nette amélioration de la survie a été observée dans le premier groupe avec 32,9 mois versus 12,9 mois pour le groupe 2 et 17,6 mois pour le groupe 3 (p=0,0008).

Cette étude a ainsi pu démontrer l’intérêt de la biologie moléculaire dans l’élaboration du plan de soin personnalisé des patients ayant un cancer du pancréas métastatique, et la nécessité de l’implémenter dès le début de la prise en charge.

-> Contact : anthony.tarabay@gustaveroussy.fr

Dans une étude publiée dans International Journal of Food Microbiology, les scientifiques de l’UMR SayFood (INRAE/AgroParisTech/UPSaclay, Palaiseau), de l’UMR MaIAGE (INRAE/UPSaclay, Jouy-en-Josas) et du laboratoire de Mathématiques d’Orsay (CNRS/UPSaclay, Orsay) ont étudié les défauts de décoloration rose observés dans des fromages français à pâte molle à croûte fleurie. Cette couleur nuit à l’acceptabilité du consommateur et entraîne un gaspillage et des pertes économiques.

Deux lots de fromages provenant du même site de production ont été analysés : l’un présentant une décoloration rose visible et l’autre non, permettant une analyse comparative. Une approche multi-omique a été appliquée, combinant l’analyse du microbiote et la métabolomique afin d’identifier les facteurs associés à ce défaut. Trois espèces microbiennes ont montré des différences significatives d’abondance selon le type d’échantillon (altéré ou non altéré) et leur localisation à la surface du fromage : Penicillium camemberti, Psychrobacter sp. et Paeniglutamicibacter gangotriensis. C’est la première fois que P. gangotriensis est détectée dans le fromage. Une corrélation positive a été observée entre cette espèce et la concentration en sel, ainsi qu’avec plusieurs métabolites tels que l’acide butanoïque, l’acide acétique, des aldéhydes, des cétones, des esters et des terpènes. L'inoculation d'un fromage modèle avec P. gangotriensis reproduit le défaut de couleur.

En conclusion, P. gangotriensis serait l’agent responsable du défaut rose. Ces bactéries sont psychrotolérantes et halotolérantes ce qui favorise probablement leur persistance et leur dominance écologique dans les conditions spécifiques de l'affinage du fromage. Des recherches sont en cours pour identifier la structure chimique du pigment et comprendre les conditions favorisant sa production.

-> Contact : sandra.helinck@agroparistech.fr

Dans une étude publiée dans Molecular Therapy, les scientifiques du laboratoire d’Isabelle Richard (UMR-S 951 Integrare Inserm/UEVE/UPSaclay, Généthon, Evry) ont évalué les effets cardiaques liés à l’administration systémique de fortes doses de vecteurs AAV utilisés en thérapie génique. Ces vecteurs, prometteurs pour le traitement des maladies monogéniques, ont montré des résultats encourageants, mais des études précliniques et des essais cliniques ont révélé que des doses élevées peuvent induire une cytotoxicité, parfois fatale.

Face à des symptômes cardiaques observés chez plusieurs patients après transfert génique, l’équipe a analysé l’impact de vecteurs AAV exprimant trois transgènes associés à la dystrophie musculaire de Duchenne, à la γ-sarcoglycanopathie et à la déficience en protéine FKRP. Les chercheurs ont constaté que l’expression de ces transgènes dans le cœur pouvait provoquer une cardiotoxicité, liée à des mécanismes de surcharge protéique ou de perturbation de l’homéostasie cellulaire. En revanche, des stratégies visant à réduire ou empêcher cette expression cardiaque ont permis d’éviter ces effets indésirables. Cette innocuité a été confirmée chez des primates non humains.

Ces résultats soulignent la sensibilité particulière du cœur à l’expression transgénique et l’importance de réguler finement cette expression dans toute approche de thérapie génique. Les données générées dans cet article ont servi de base pour la définition de produits de thérapie génique qui font l’objet d’essais cliniques sponsorisés par la société Atamyo Therapeutics.

-> Contact : richard@genethon.fr

Les régions non codantes des génomes eucaryotes sont largement transcrites et constituent une source majeure de nouvelles microprotéines, dont certaines finissent par se fixer sous forme de gènes de novo. Ce processus, appelé naissance de gènes de novo, joue un rôle important dans l’adaptation des espèces. Cependant, les propriétés structurales de ces microprotéines et les facteurs gouvernant leur trajectoire évolutive restent mal compris. En particulier, l’influence de la composition nucléotidique des génomes (teneur en GC) sur leurs propriétés biophysiques demeure peu claire.

Dans une étude parue dans Nature Communications, les scientifiques de l’Institut de Biologie Intégrative de la Cellule – I2BC (CEA/CNRS/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) ont analysé les propriétés structurales et de séquence de millions de microprotéines putatives codées par des cadres de lecture ouverts (ORFs) intergéniques issus de 3 379 espèces eucaryotes couvrant une large gamme de teneurs en GC (18–79%). Les auteurs montrent que la teneur en GC influence fortement la composition en acides aminés et les propriétés structurales de ces ORFs, suggérant distincts impacts cellulaires en cas d’expression invasive des régions non géniques. Les espèces à faible teneur en GC codent majoritairement des ORFs hydrophobes et sujets à l’agrégation, tandis que les espèces riches en GC produisent davantage d’ORFs hydrophiles et enclins au désordre structural. Les ORFs issus de génomes à teneur intermédiaire en GC présentent une composition plus équilibrée et un potentiel de repliement plus élevé.

Enfin, en retraçant l’histoire évolutive de plusieurs centaines de protéines de novo dans 22 espèces à l’aide de la phylostratigraphie, de détection de gènes de novo et de reconstructions de séquences ancestrales, les auteurs montrent que les gènes de novo émergent préférentiellement à partir d’ORFs riches en GC dotés d’un potentiel intrinsèque de repliement.

Dans leur ensemble, ces résultats indiquent que l’interaction entre teneur en GC et repliabilité, ancrée dans la structure du code génétique, façonne l’émergence de nouveaux gènes.

-> Contact : anne.lopes@i2bc.paris-saclay.fr

Les insectes sociaux, comme l’abeille domestique, utilisent un large répertoire de phéromones pour coordonner les comportements collectifs essentiels à la cohésion de la colonie. Parmi celles-ci, la phéromone d’alarme joue un rôle critique dans la défense collective. Malgré l’importance écologique de ces signaux, les mécanismes neurobiologiques régissant leur détection restaient mal compris, notamment l’identité des récepteurs olfactifs (ORs) impliqués.

Dans une étude publiée dans Communications Biology, les chercheurs du laboratoire Evolution, Génomes, Comportement et Ecologie – EGCE (CNRS/IRD/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) (IDEEV) ont utilisé un système d’expression hétérologue dans des neurones olfactifs de drosophile pour enregistrer les réponses de récepteurs d’abeille à des mélanges de phéromones et à des composés individuels, par imagerie calcique transcuticulaire de l’antenne et électrophysiologie en sensille unique.

Ces travaux ont permis d’identifier deux récepteurs olfactifs, AmelOR136 et AmelOR109, sensibles aux composés de la phéromone d’alarme. AmelOR136 se distingue par une spécificité étroite : il répond principalement à des esters de la phéromone d’alarme, en particulier l’acétate d’isopentyle (IPA), le composé majoritaire de la phéromone, et le plus actif au niveau comportemental. En revanche, AmelOR109 affiche un spectre de réponse plus large : il détecte non seulement des composés de la phéromone d’alarme, mais aussi d’autres phéromones sociales ainsi que des odorants non phéromonaux.

Les recherches futures emploieront des outils de génétique inverse (comme CRISPR/Cas9) pour évaluer l’impact de leur inactivation et comprendre leur rôle dans les comportements de défense des abeilles. D’autre part, les chercheurs essaieront de comprendre l’évolution de ces récepteurs en lien avec l’apparition des comportements défensifs coordonnées chez les abeilles.

-> Contact : jean-christophe.sandoz@universite-paris-saclay.fr

Publiée dans Scientific Data, une étude menée par des scientifiques de l’Ifremer et l’unité Génomique Métabolique du Genoscope (CEA-Jacob/CNRS/UEVE/UPSaclay, Évry), en collaboration avec de nombreuses équipes nationales et internationales, s’inscrit dans le cadre des projets « Pourquoi Pas les Abysses » (Ifremer) et « eDNAbyss » (France Génomique). Elle explore la biodiversité encore largement inconnue des grands fonds marins, qui constituent le plus vaste ensemble d’écosystèmes de la planète.

Cette recherche repose sur l’application des approches méta-omiques à l’ADN environnemental (ADNe), une méthode innovante permettant d’assembler des jeux de données interopérables à différentes échelles spatiales. Une telle standardisation est indispensable pour progresser vers une évaluation globale et cohérente de la biodiversité des grands fonds océaniques.

Le travail a nécessité l’adaptation et l’harmonisation de protocoles fondés sur l’ADNe. Il a conduit à la production d’un ensemble de données inédit portant sur la biodiversité benthique, à partir de plus de 1 500 échantillons collectés dans des contextes environnementaux très variés à l’échelle mondiale. Ces prélèvements couvrent un gradient bathymétrique exceptionnel, allant de la zone photique jusqu’aux fosses hadales du Pacifique Sud, à des profondeurs atteignant près de 10 kilomètres.

Ce jeu de données représente la première ressource de cette ampleur consacrée au plus grand biome de la planète. L’ambition de cette initiative est de poser les bases d’une réévaluation approfondie de la biodiversité de l’océan profond, des microorganismes aux animaux, afin de mieux comprendre les facteurs environnementaux qui structurent sa distribution et d’évaluer le rôle encore méconnu de cet immense compartiment dans les grands cycles écologiques et biogéochimiques globaux.

-> Contact : julie.poulain@genoscope.cns.fr / sophie.arnaud-haond@umontpellier.fr

Dans une étude publiée dans Gastroenterology, les scientifiques de l’Institut Micalis (INRAE/AgroParisTech/UPSaclay, Jouy-en-Josas), de Sorbonne Université et de l’AP-HP se sont intéressés au virome sanguin. Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, une maladie inflammatoire chronique de l’intestin qui touche 0,4% de la population en Europe, l’altération de la paroi intestinale la rend très perméable, ce qui pourrait modifier la présence des virus dans le sang, d’où le choix de s’intéresser à ce compartiment.

Les chercheurs ont analysé les échantillons sanguins provenant de 15 patients atteints de la maladie de Crohn et 14 sujets sains. Premier résultat majeur : il existe un virome sanguin, même chez les sujets sains, et de taille comparable dans les deux groupes (environ 100 000 virus par mL de plasma). Les bactériophages (ou virus de bactéries) sont les composants majoritaires de ce virome, avec environ 150 espèces différentes en moyenne par individu.

Deuxième résultat clé : au niveau du type d’espèces de bactériophages présents, des différences sont observées entre les deux groupes. Ainsi, les bactériophages infectant les bactéries du genre Acinetobacter sont prévalents chez les sujets sains, et quasiment absents chez les patients. Et à l’inverse, un ensemble de phages infectant des espèces typiques de l’intestin sont trouvées uniquement dans le sang des patients. Cela pourrait être lié à un passage de certains virus depuis le microbiote intestinal, dû à la perméabilité intestinale causée par la maladie.

-> Contact : marie-agnes.petit@inrae.fr

Pour former des tissus, les cellules adhèrent les unes aux autres grâce à des structures appelées jonctions adhérentes. Ces jonctions ont la capacité de s’adapter aux variations mécaniques auxquelles les tissus sont soumis, afin d’en préserver l’intégrité.

Dans une étude publiée dans Science Advances, des scientifiques de l’Institut de Biologie Intégrative de la Cellule - I2BC (CNRS/CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) ont étudié ce mécanisme en combinant différentes approches biochimiques, dont une reconstitution in vitro sans précédent impliquant jusqu’à huit protéines purifiées. Ils montrent que la contraction du cytosquelette d’actine et de myosine suffit à déclencher l’assemblage de trois protéines clés - l’α-caténine, la vinculine et VASP. Une fois associées, ces protéines coopèrent pour polymériser et réorganiser l’actine.

Ces travaux révèlent comment les jonctions adhérentes perçoivent et s’adaptent aux forces mécaniques exercées par le cytosquelette en renforçant leur lien avec celui-ci, contribuant ainsi à la cohésion et à la stabilité des tissus.

-> Contact : christophe.leclainche@i2bc.paris-saclay.fr

La chimiothérapie à base de cisplatine constitue un traitement de référence pour de nombreux cancers épithéliaux. Toutefois, l’apparition de résistances limite fortement son efficacité clinique. Malgré l’identification de multiples mécanismes associés à cette résistance, les biomarqueurs prédictifs de la réponse au cisplatine restent rares. Des travaux antérieurs avaient montré qu’une faible expression du suppresseur de tumeur NPRL2 était associée à la résistance au cisplatine. NPRL2 forme, avec NPRL3 et DEPDC5, le complexe GATOR1, un régulateur clé en amont de mTORC1, une voie fréquemment dérégulée dans les cancers résistants aux traitements.

Dans une étude publiée dans Cell Death & Disease, les scientifiques de l’UMR 9018 METSY (CNRS/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif) ont comparé des cellules épithéliales bronchiques non tumorales BEAS-2B délétées pour les composants de GATOR1, modélisant une résistance intrinsèque, à des lignées de cancer du poumon non à petites cellules présentant une résistance acquise au cisplatine. Les résultats montrent que la perte de n’importe quel membre du complexe GATOR1 suffit à induire une résistance au cisplatine, tandis que leur surexpression restaure la sensibilité au traitement. Cette résistance est associée à une diminution de l’accumulation intracellulaire du cisplatine, liée à une régulation différentielle des transporteurs d’entrée et de sortie du médicament, ainsi qu’à une activation accrue de la réponse aux dommages de l’ADN et de mTORC1. L’inhibition de mTORC1 permet de rétablir la sensibilité au cisplatine.

Ces travaux révèlent un nouveau rôle de GATOR1 dans la résistance aux agents anticancéreux endommageant l’ADN, ouvrant la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques.

-> Contact : svetlana.dokudovskaya@gustaveroussy.fr

Les nano-microparticules (NMPs) suscitent un intérêt en médecine ou encore dans l’industrie. Toutefois, leurs propriétés physico-chimiques soulèvent des inquiétudes pour la santé humaine. Dans une étude publiée dans Chemosphere, des scientifiques de l’UMR-S 1193 (INSERM/UPSaclay, Orsay) et de l’Institut Galien Paris-Saclay (IGPS, CNRS/UPSaclay, Orsay) ont examiné la toxicité de NMPs majeures : le dioxyde de titane (TiO₂), le polystyrène (Psty) et un biopolymère à base de chitosane (CSFe).

Les chercheurs ont évalué l’impact de ces NMPs sur deux acteurs de l’homéostasie cellulaire : les microtubules et les mitochondries. Ils montrent que le CSFe provoque une faible mortalité cellulaire, contrairement au Psty et au TiO₂. Le Psty 0,2 μm est étonnamment moins toxique que le Psty 0,1 μm ou 0,5 μm. De plus, le CSFe et le Psty 0,2 μm induisent une hyperacétylation des microtubules, une réponse au stress cellulaire associée à des mécanismes de survie. Le TiO₂ endommage le réseau de microtubules sans provoquer une hyperacétylation, et modifie la distribution de la protéine CLIP-170, qui n’est plus localisée exclusivement aux extrémités en croissance des microtubules, suggérant une altération du fonctionnement des microtubules révélée par une capacité de croissance perturbée. L’analyse des mitochondries révèle que le CSFe ne perturbe pas leurs morphologies, tandis que le Psty (0,1 et 0,5 μm) et le TiO2 entraînent une fragmentation de ces organites, synonyme de stress cellulaire.

Cette étude souligne l’importance de la taille et de la composition des NMPs sur la réponse cellulaire et montre que les microtubules et les mitochondries constituent des biomarqueurs pertinents de la toxicité des NMPs.

-> Contact : daniel.perdiz@universite-paris-saclay.fr

Dans une étude multicentrique rétrospective pré-COVID récemment publiée dans International Journal of Infectious Diseases, le Dr Benjamin Davido (hôpital Raymond Poincaré, AP-HP/UVSQ/UPSaclay, Garches) et ses collaborateurs ont comparé la morbidité et la mortalité associées aux infections à human metapneumovirus (hMPV) et aux virus parainfluenza (PIV) à celles du virus respiratoire syncytial (VRS), classiquement responsable de la bronchiolite. Menée entre 2016 et 2018 au sein du réseau Paris-Saclay, cette cohorte incluait 242 patients adultes hospitalisés avec une infection respiratoire confirmée par RT-PCR (109 VRS, 89 hMPV et 44 PIV).

Les résultats montrent des taux d’hospitalisation, de recours aux soins intensifs et une mortalité à 90 jours comparables entre les trois virus, soulignant un fardeau clinique similaire chez l’adulte. L’infection à hMPV était toutefois associée à une probabilité plus élevée de stabilité clinique précoce à J5 (aOR 4,22). Par ailleurs, un taux d’éosinophiles >50/mm³ apparaissait comme un marqueur pronostique favorable, associé à une amélioration rapide et à un moindre risque d’admission en réanimation, tandis que l’éosinopénie absolue constituait un puissant prédicteur d’hospitalisation.

Ces résultats, illustrés par la figure présentée, rappellent que le human metapneumovirus et les virus parainfluenza, souvent considérés comme secondaires derrière le VRS, doivent être pleinement intégrés aux stratégies de surveillance et de prévention des infections respiratoires chez l’adulte compte-tenu de leur impact individuel.

-> Contact : benjamin.davido@aphp.fr

L’hyperaldostéronisme primaire (HAP) causée par des adénomes ou des hyperplasies des surrénales est une des causes les plus fréquentes d’hypertension artérielle (HTA) secondaire. L’excès d’aldostérone provoque une HTA associée à une hypokaliémie et des complications vasculaires importantes. L’HAP est traité quand c’est possible par l’exérèse chirurgicale d’un adénome des surrénales ou à défaut par un traitement médical prolongé par des antagonistes du récepteur des minéralocorticoïdes comme la spironolactone qui ont des effets secondaires.

Un traitement médical efficace de l’HAP par un inhibiteur de l’enzyme aldostérone synthase, appelé initialement LCI699 a émergé en 2010. Cependant, son développement n’a pas été poursuivi dans l’HAP ou dans l’HTA car ce médicament inhibait en même temps les taux sanguins de cortisol avec un risque d’insuffisance surrénale pouvant engager le pronostic vital. De façon intéressante l’inhibition de la 11ß-hydroxylase surrénalienne par le LCI699, étape enzymatique cruciale de la synthèse de cortisol a fait basculer son indication thérapeutique vers un traitement des maladies responsables de sécrétion excessive de cortisol connues sous le nom de syndrome de Cushing (SC). Depuis 2015 de très nombreuses études prospectives contrôlées ont démontré l’efficacité du LCI699 appelé ensuite osilodrostat, dans toutes les causes de SC. Ces études ont montré que le LCI699/osilodrostat était efficace aussi bien dans les SC par sécrétion excessive d’ACTH par des adénomes corticotropes hypophysaires ou par des tumeurs neuroendocrines stimulant la sécrétion pathologique de cortisol. D’autres études ont montré que l’osilodrostat permettait de contrôler efficacement l’hypersécrétion de cortisol par des tumeurs de la corticosurrénale.

Chez les patients atteints d’hyperaldostéronisme primaire des approches métabolomiques ont montré récemment qu’il existait une hypersécrétion concomitante, mais très modérée, de cortisol. Les patients atteints de lésions de la surrénale entrainant une hypersécrétion sévère, à la fois d’aldostérone et de cortisol, sont exceptionnels.

Dans une étude récente preuve de concept, publiée dans le New England Journal of Medecine menée par l’équipe du service d’Endocrinologie de l’hôpital Bicêtre et de l’UMR-S 1185 « Physiologie et Physiopathologie Endocriniennes » (INSERM/UPSaclay, Le Kremlin-Bicêtre) les auteurs ont utilisé avec succès l’osilodrostat chez un patient atteint à la fois d’un HAP majeur (HTA et hypokaliémie sévères) et d’un hypercortisolisme patent, tous deux causés par une hyperplasie macronodulaire bilatérale des deux surrénales. Chez ce patient le cathétérisme des veines surrénaliennes indiquait une hypersécrétion unilatérale d’aldostérone mais bilatérale de cortisol par les nodules surrénaliens. Le patient ayant récusé une surrénalectomie, l’osilodrostat a été proposé en deuxième ligne. Le rationnel était de profiter du double effet inhibiteur de l’osilodrostat, à la fois sur l’aldostérone synthase et la 11-ßhydroxylase pour contrôler simultanément l’hypersécrétion d’aldostérone et de cortisol. Sous ce traitement un contrôle complet des sécrétions excessives et concomitantes d’aldostérone et de cortisol a été obtenu, avec une normalisation de la pression artérielle, du potassium circulant et de la glycémie.

Ainsi, pour la première fois il a été démontré que cet inhibiteur enzymatique pléiotrope, grâce à son double effet permettait de contrôler simultanément une situation complexe associant 2 endocrinopathies chez un même patient.

-> Contact : jacques.young@aphp.fr

Face à l’augmentation préoccupante des maladies infectieuses et de la résistance aux antimicrobiens, le développement de stratégies thérapeutiques innovantes constitue un enjeu majeur de santé publique. Dans ce contexte, les systèmes de délivrance de molécules actives basés sur les nanoparticules suscitent un intérêt croissant en raison de leur potentiel à améliorer le ciblage et l’efficacité des traitements antimicrobiens. En particulier, dans les infections pulmonaires, l’administration locale de nanovecteurs par voie inhalée ou intranasale permet la libération au niveau du site de l’infection, tout en réduisant l’exposition systémique et les effets indésirables associés.

Dans une étude publiée dans Journal of Controlled Release, les scientifiques de l’ISMO (CNRS/UPSaclay, Orsay) démontrent que des nanoparticules de poly(acide lactique-co-acide glycolique) (PLGA), administrées par voie intranasale à des souris infectées par Mycobacterium tuberculosis, se distribuent largement dans l’ensemble du parenchyme pulmonaire et s’accumulent préférentiellement au sein des macrophages alvéolaires, qui constituent les principales cellules hôtes du pathogène. De manière notable, les macrophages infectés internalisent significativement davantage de nanoparticules que leurs homologues non infectés. Cela conduit à une augmentation des concentrations intracellulaires du principe actif et à un ciblage plus efficace de l’agent infectieux.

Ce phénomène de captation préférentielle des nanovecteurs par les cellules infectées est observé de façon reproductible dans différents modèles d’infections bactériennes, virales et parasitaires, ainsi qu’avec diverses classes de nanomatériaux.

Dans l’ensemble, ces résultats mettent en lumière une propriété jusqu’ici sous-exploitée de certains nanomédicaments : leur capacité intrinsèque à s’accumuler sélectivement dans les cellules infectées. Cette caractéristique ouvre des perspectives prometteuses pour le développement de thérapies antimicrobiennes plus ciblées, plus efficaces et mieux tolérées.

-> Contact : ruxandra.gref@universite-paris-saclay.fr

L'agriculture durable est essentielle pour répondre à la demande alimentaire. Il est indispensable de comprendre les interactions entre les plantes et le sol pour optimiser les rendements des cultures et apporter moins d'intrants (engrais et traitements chimiques). Les exsudats racinaires régulent le cycle des nutriments et les interactions entre les plantes et les microbes.

À l'aide d'une co-culture de maïs et d’un champignon mycorhizien en système aéroponique , l’équipe d’Alia Dellagi à l’Institut Jean-Pierre Bourgin - Sciences du Végétal - IJPB (INRAE/AgroParisTech/UPSaclay, Versailles) a montré comment Rhizophagus irregularis et les rapports  azote/phosphore (N/P) influencent le niveau des métabolites spécialisés (MS) des exsudats racinaires. Ce dispositif unique mis au point permettra d'étudier les exsudats racinaires des racines mycorhizées, ce qui constitue une avancée majeure.

En résumé, cette étude montre le potentiel des systèmes aéroponiques en tant qu'outil robuste pour simuler les conditions physiologiques, offrant ainsi la possibilité de récolter des informations uniques pour comprendre comment les exsudats racinaires influencent l'assemblage du microbiote en fonction de la disponibilité des nutriments. Les développements futurs pourraient impliquer l'utilisation de consortiums microbiens (CMA + bactéries) dans le système aéroponique afin d'étudier le rôle de la composition des exsudats racinaires et de la symbiose sur l'assemblage et le fonctionnement du holobionte végétal en relation avec le génotype de l'hôte et les facteurs environnementaux tels que la disponibilité des nutriments.

Légende Figure : Culture aéroponique de maïs mycorhizée par le champignon mycorhizien à arbuscules  Rhizophagus irregularis.

-> Contact : alia.dellagi@agroparistech.fr

Une suppression de recombinaison a souvent évolué autour des loci déterminant le sexe chez les eucaryotes, y compris autour des loci de type sexuel des champignons. Les facteurs évolutifs à l’origine de l’évolution de la suppression de recombinaison sont encore peu compris. Un article récent paru dans Molecular Biology and Evolution révèle que la suppression de recombinaison autour du locus de type sexuel est associée à un cycle de vie dicaryotique (avec deux noyaux par cellules), chez certains champignons ascomycètes du sol.

Une équipe du Laboratoire Ecologie Société Evolution - ESE (CNRS/UPSaclay/AgroParisTech, Gif-sur-Yvette), en collaboration avec une équipe de l’Institut de biologie intégrative de la cellule – I2BC (CNRS/CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) et le Laboratoire Interdisciplinaire des Energies de Demain (UMR 8236 CNRS/Université de Paris Cité), a étudié la région du locus de type sexuel chez plusieurs espèces proches de champignons du genre Schizothecium ayant des cycles de vie différents.

Les résultats révèlent plusieurs étapes successives de suppression de recombinaison autour du locus de type sexuel, mais uniquement chez les espèces ayant un cycle de vie dicaryotique. En revanche, les espèces ayant un cycle strictement haploïde recombinent à des distances proches du locus du type sexuel.

Plusieurs modèles théoriques d’abritement des mutations délétères par le locus de type sexuel qui est à l’état permanent hétérozygote peuvent expliquer une telle association de l’évolution suppression de recombinaison avec le cycle de vie, un état diploïde ou dicaryotique étant une condition nécessaire pour l’abritement des mutations délétères.

Cette étude apporte donc des éléments empiriques importants pour distinguer les modèles théoriques d’évolution des chromosomes sexuels.

-> Contact : fanny.hartmann@universite-paris-saclay.fr / tatiana.giraud@universite-paris-saclay.fr  / philippe.silar@u-paris.fr