Life Sciences Université Paris-Saclay

Pour la première fois, une équipe de chercheurs internationaux a établi l’organisation clonale des cellules cancéreuses de patients atteints de leucémie aigüe myéloïde (LAM) à l'occasion d'un traitement ciblé. L’objectif était de comprendre comment des LAM présentant une mutation du gène IDH2 réagissent à un nouveau médicament qui n’agit que sur ce type de mutation, l’enasidenib, et comment ces LAM échappent éventuellement au traitement. Les résultats suggèrent que l’association de l’enasidenib avec d’autres anticancéreux permettra d’obtenir plus de réponses et des réponses plus durables.

L’étude publiée le 16 juillet dans Nature Medicine est le fruit d’une collaboration internationale entre des médecins et chercheurs de Gustave Roussy, de l’Inserm (Paris, France), du MRC Molecular Haematology Unit, du Weatherall Institute of Molecular Medicine de l’Université d’Oxford (Royaume-Uni), du Memorial Sloan Kettering Cancer Center (États-Unis) et des laboratoires pharmaceutiques Celgene et Agios (États-Unis).

La LAM est un cancer du sang rare mais agressif. Environ 12 à 15 % des patients atteints d’une LAM présentent une mutation du gène IDH2 qui empêche les cellules de la moelle osseuse de se différencier normalement et de devenir des cellules sanguines matures et fonctionnelles. Des cellules anormales et immatures s’accumulent alors dans la moelle osseuse. De précédentes recherches menées par la même équipe [2] avaient montré que l’enasidenib permettait la re-différenciation des cellules et restaurait la production normale des cellules sanguines.

Un essai clinique de phase I/II a précédemment démontré que le médicament était efficace chez 40 % des patients atteints de LAM qui présentaient une mutation du gène IDH2, réfractaires ou en rechute de précédents traitements. Ces excellents résultats ont conduit la FDA (Food and Drug Administration) à délivrer en 2017 une autorisation de mise sur le marché à l’enasidenib. Toutefois, les patients rechutent après une durée moyenne de neuf mois de traitement.

« L’enasidenib est un traitement majeur pour nos patients atteints de LAM portant la mutation du gène IDH2. Les précédentes études n’avaient pas identifié précisément quelles cellules se différenciaient à nouveau sous enasidenib. Nous n’avions également pas recherché comment les cellules devenaient résistantes au traitement », a indiqué le Dr Stéphane de Botton, médecin hématologue et investigateur principal de l’essai au sein du département de l’innovation thérapeutique et essais précoces (DITEP) de Gustave Roussy. « Nous souhaitions répondre à ces questions. »

A partir des échantillons de 37 patients ayant répondu à l’enasidenib lors de l’essai de phase I/II [2], l’équipe a étudié les marqueurs à la surface des cellules de la moelle osseuse afin d’en identifier les différentes populations cellulaires : des cellules immatures, indifférenciées, appelées cellules progénitrices, aux cellules matures, différenciées.

« La moelle osseuse est l’équivalent d’une “chaîne de montage” qui doit constamment produire des cellules sanguines matures », a expliqué le Dr Lynn Quek, co-auteur des travaux, clinicienne-chercheuse au MRC et hématologue consultante au MRC Weatherall Institute of Molecular Medicine. « Chez un patient atteint de LAM et non traité, cette chaîne de montage se bloque. À l’aide de techniques de pointe, nous avons étudié les cellules de la moelle osseuse de patients traités par l’enasidenib. Nous souhaitions identifier les mécanismes conduisant au blocage de cette chaîne de montage et comprendre comment le traitement entrainait la re-différenciation des cellules. »

La LAM étant due à des erreurs, ou mutations, dans les séquences d’ADN des cellules sanguines, l’équipe a analysé leur ADN. Il est apparu que les cellules de LAM d’un même patient pouvaient être regroupées en familles, aussi appelées clones, selon les mutations génétiques communes qu'elles portent. Les cellules appartenant au même clone sont issues de la même cellule progénitrice. Il est important de comprendre comment les clones proviennent les uns des autres, car cela fournit des informations sur le déclenchement de la LAM.

« À partir d’échantillons de patients obtenus par biopsie de moelle osseuse, nous établissons une photographie de l’arbre généalogique des cellules leucémiques », a indiqué le Dr Quek. « Après traitement d’un patient atteint de LAM, on note une évolution de la composition clonale : en effet, certains clones disparaissent et d’autres se développent. Dans chaque cancer, il existe plusieurs clones de cellules cancéreuses. Dans la LAM, nous avons pu identifier comment ces familles répondaient à l’enasidenib. Nous avons utilisé des techniques permettant d’étudier les mutations génétiques cellule par cellule et avons reconstruit l’arbre généalogique de la LAM des patients. Nous avons alors effectué un suivi des modifications clonales survenant dans les LAM, lorsque ces cellules ont répondu à l’enasidenib et aussi lorsque les patients ont rechuté. C’est la première fois qu’une étude aussi détaillée est réalisée au niveau d’une cellule unique dans ces conditions. Comme l’enasidenib est un nouveau médicament, il était essentiel d’en comprendre les effets sur les cellules leucémiques. »

Dr Virginie Penard-Lacronique, co-auteur, directrice de recherche et chef d’équipe dans une unité Inserm à Gustave Roussy, a déclaré : « Nous avons apporté la preuve génétique que l’enasidenib permet de réengager la différenciation cellulaire. Même si les cellules cancéreuses continuent de présenter une mutation du gène IDH2, elles retrouvent les propriétés fonctionnelles d’une cellule saine, au moins en partie. Il s’agit d’un point important car, nous ne savions pas si les cellules matures d’un patient étaient issues de cellules normales après éradication des cellules cancéreuses ou si elles provenaient de cellules leucémiques à nouveau capables de se différencier et de parvenir à maturité. Dans cet article, nous démontrons que dans quatre cas sur cinq, les cellules matures sont issues des cellules leucémiques de la moelle osseuse qui se re-différencient grâce à ce nouveau médicament. »

En analysant les échantillons de patients dont le cancer a récidivé [2], l’équipe a pu démontrer pour la première fois que les cellules leucémiques cessaient de réagir à l’enasidenib lorsque certains des clones développaient de nouvelles mutations qui les rendaient résistants à l’enasidenib. Ces informations sont utiles pour la conception de futurs essais cliniques dont l’objectif sera de contourner les problèmes de résistance au médicament. Ces résultats signifient également que l’enasidenib doit être associé à d’autres anticancéreux pour prévenir une éventuelle récidive. Des essais cliniques ont déjà débuté afin de déterminer la réponse des patients à ces associations et si oui, pendant combien de temps. Ils ont également pour objectif d’estimer le risque de récidive.

Le Dr de Botton conclut : « L’enasidenib est un excellent exemple de traitement anticancéreux de nouvelle génération qui cible spécifiquement des cellules cancéreuses, épargnant les cellules saines. À ce titre, ce médicament est très sûr et présente des effets indésirables limités. Il est probablement nécessaire de l’associer d’emblée à d’autres médicaments afin d’empêcher une récidive. Des essais internationaux sont en cours, comparant les combinaisons d’enasidenib et d’autres médicaments au traitement de référence. »

Le Professeur Paresh Vyas, professeur d’hématologie et chef de l’équipe d’Oxford, souligne un point important : « L’approche que nous avons développée ici peut être adaptée à tous types de cancers et à tous les traitements. Elle nous a permis de comprendre comment un médicament attaque chaque clone dans un cancer donné et comment les différents clones réagissent au traitement. Cela en fait une approche très efficace qui nous permettra de mieux comprendre comment améliorer l’efficacité des traitements anticancéreux. »

Notes à l’attention des journalistes :

[1] “Clonal heterogeneity of acute myeloid leukemia treated with the IDH2 inhibitor enasidenib”, by Lynn Quek et al. Nature Medicine; doi: 10.1038/s41591-018-0115-6

[2] Études précédentes publiées par certains des mêmes chercheurs :

“Targeted inhibition of mutant IDH2 in leukemia cells induces cellular differentiation”, by Fang Wang et al. Science, vol. 340, 3 May 2013; doi: 10.1126/science.1234769;

“Enasidenib induces acute myeloid leukemia cell differentiation to promote clinical response,” by Michael D. Amatangelo et al. Blood, 6 June 2017; doi: 10.1182/blood-2017-04-779447;

“Enasidenib in mutant IDH2 relapsed or refractory acute myeloid leukemia”, by Eytan M. Stein et al. Blood, 6 June 2017; doi: 10.1182/blood-2017-04-779447;

“Durable remissions with ivosidenib in IDH1-mutated relapsed or refractory AML”, by C.D. DiNardo et al. NEJM, 2 June 2018; doi: 10.1056/NEJMoa1716984.

[3] Cette étude a obtenu son financement de plusieurs sources, qui sont énumérées de façon exhaustive à la fin du présent article. Ces sources incluent : le Medical Research Council (MRC) (Royaume-Uni), l’Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm), l’Institut National du Cancer, la Fondation ARC pour la Recherche sur le Cancer, Gustave Roussy, La ligue nationale contre le cancer, le National Institute of Health (États-Unis) et le Memorial Sloan Kettering Cancer Center, etc.

Une revue parue dans Development de l’Institut Jean-Pierre Bourgin (INRA, AgroParisTech, CNRS, Université Paris-Saclay, Versailles) fait le point sur les mécanismes moléculaires et génétiques contribuant à la diversité des morphologies foliaires.

Leaves arise from groups of undifferentiated cells as small primordia that go through overlapping phases of morphogenesis, growth and differentiation. These phases are genetically controlled and modulated by environmental cues to generate a stereotyped, yet plastic, mature organ. Over the past couple of decades, studies have revealed that hormonal signals, transcription factors and miRNAs play major roles during leaf development, and more recent findings have highlighted the contribution of mechanical signals to leaf growth.

In this Review, we discuss how modulating the activity of some of these regulators can generate diverse leaf shapes during development, in response to a varying environment, or between species during evolution.

Contact : patrick.laufs@inra.fr

Le monde végétal inspire constamment la chimie, mais comment faire lorsqu’une plante d’intérêt ne vit en symbiose que dans un seul endroit reculé ?
L’algue Amphidinium cohabite ainsi avec une bactérie uniquement dans la baie japonaise d’Okinawa, où ils produisent une famille de molécules cytotoxiques pouvant servir en chimiothérapie anticancéreuse : les amphidinolides.
Des chercheurs du laboratoire BioCIS (CNRS/Université Paris-Sud/Université Paris-Saclay - Faculté de Pharmacie, Châtenay-Malabry) se sont intéressés à cette algue et sont parvenus, en vingt-trois étapes, à synthétiser totalement l’amphidinolide F. Ces travaux sont publiés dans Organic Letters.

Contact: laurent.ferrie@u-psud.fr ou  bruno.figadere@u-psud.fr

La plateforme SMArt-MS du service de pharmacologie et d’immunoanalyse (SPI) du CEA Saclay a été associée à l’équipe de Brigitte Boizet-Bonhoure, CNRS UMR9002, Institut de Génétique Humaine (IGH) du CNRS, Université de Montpellier pour étudier l’effet des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (aspirine, ibuprofène) et des analgésiques, tels que les N-acétyl-p-aminophénols (APAP ; l'acétaminophène, le paracétamol) sur le développement du testicule postnatal et la santé reproductive des adultes après une exposition au cours de l'embryogenèse précoce. Ces médicaments sont largement utilisés chez les femmes enceintes et de nombreux éléments ont déjà indiqué que ces molécules peuvent favoriser des malformations génitales chez les garçons nouveau-nés et des troubles de la reproduction chez les adultes.

Dans une étude parue récemment dans le FASEB Journal, en utilisant un modèle de souris, les chercheurs ont montré que l'exposition in utéro aux doses thérapeutiques de la combinaison APAP-ibuprofène pendant la période de détermination du sexe entraîne une réduction du nombre de spermatozoïdes chez la souris adulte et aussi des défauts de motilité des spermatozoïdes dans leur progéniture lorsque les deux parents ont été exposés. Il a été également montré que dans les testicules embryonnaires de souris, la combinaison APAP + IBU in utéro affecte au moins 3 prostaglandines (PGs), PGD2, PGE2 et PGI2, confirmant ainsi que les PGs sont impliqués dans le développement, la maturation et la fonctionnalité des testicules.

Ces résultats suggèrent que l'exposition à ces combinaisons de molécules implique des mécanismes complexes et pourrait affecter le génome et ou la régulation des gènes des cellules germinales comme cela a déjà été décrit pour des produits chimiques dans l'environnement chez les rongeurs et les humains.

La sensibilité envers ces médicaments peut différer chez les humains, néanmoins, l'utilisation répandue de ces médicaments pour diverses indications pendant la grossesse, invitent à ce que les doses thérapeutiques de ces molécules soient réévaluées et que des mesures soient prises pour limiter leur consommation pendant le premier trimestre de la grossesse.

Légende de la Figure : Résumé de la procédure expérimentale et des phénotypes des souris F0 et F1 après exposition in utéro à l’APAP et l’IBU. Les souris gestantes ont été traitées entre 10.5 à 13.5 jours de gestation. L'exposition affecte directement les lignées germinale et somatique (F0) des embryons exposés, et indirectement les cellules germinales et somatiques (F1) qui se développent à partir des cellules germinales F0. Les étoiles rouges, bleues et vertes indiquent des modifications des cellules germinales, de Sertoli et de Leydig, respectivement. Les couleurs claires et foncées indiquent les phénotypes transmis par l'effet maternel et paternel, respectivement.

Contact : alain.pruvost@cea.fr

Une étude internationale, coordonnée par des chercheurs de l’Institut de recherche pour le développement (IRD), associant le CEA (Génoscope d'Evry) et le Centre du riz pour l’Afrique (AfricaRice), identifie l’origine géographique de la domestication du riz africain. Grâce au séquençage de plus de 246 génomes de riz africain – sauvages et cultivés – les chercheurs montrent que cette domestication est intervenue il y a 3 000 ans dans le delta intérieur du fleuve Niger, au nord du Mali. Ces résultats, publiés le 5 juillet 2018 dans la revue Current Biology, révèlent également comment les changements climatiques passés ont induit des transformations profondes des sociétés, notamment l’adoption de l’agriculture.​

IMIV, en collaboration avec Gustave Roussy, a développé une plateforme logicielle gratuite permettant de caractériser l’hétérogénéité tumorale à partir de tout type d’images médicales : TEP, IRM, scanner, ultrasons, pour faciliter la réalisation d’études radiomiques reproductibles.

Résumé :

La mise en évidence et la prise en compte de l’hétérogénéité tumorale au sein d’une même tumeur, ou parmi les différents foyers tumoraux d’un même patient, sont importantes pour optimiser la prise en charge thérapeutique. Pour caractériser cette hétérogénéité, la réalisation de biopsies multiples est invasive et parfois impossible, et la représentativité des échantillons prélevés n’est jamais garantie. L’imagerie in vivo permet quant à elle de cartographier l’ensemble du volume tumoral et renseigne ainsi quantitativement, suivant la modalité ou les combinaisons de modalités utilisées, sur l’hétérogénéité structurelle, métabolique, et/ou fonctionnelle. Les travaux visant à exploiter ces mesures, dites « radiomiques », dans des modèles multivariés, afin de prédire la réponse au traitement ou le devenir du patient connaissent actuellement une croissance exponentielle. Des modèles établis et validés dans des études monocentriques sont publiés, mais l’absence de validation multicentrique, par des équipes indépendantes, limite leur portée.

Pour permettre au plus grand nombre de mettre en œuvre et d’évaluer ces modèles, sans nécessairement être doté de compétences en programmation, IMIV a développé une plateforme logicielle, LIFEx, permettant une extraction facile de nombreux paramètres caractérisant l’hétérogénéité tumorale à partir de tout type d’images : TEP, IRM, scanner X, ultrasons. Cette plateforme, diffusée gratuitement depuis février 2016, a rapidement rencontré une grande communauté d’utilisateurs à travers le monde entier, avec déjà près de 900 membres. La description de cette plateforme vient de faire l’objet d’un article accepté pour publication dans Cancer Research. Ce développement logiciel s’accompagne, depuis 2014, d’une recherche méthodologique donnant par ailleurs lieu à de régulières publications informant sur les paramètres de calcul à utiliser pour caractériser l’hétérogénéité tumorale de façon fiable et reproductible et donnant des éléments clefs pour l’interprétation des valeurs mesurées.

Le développement de LIFEx se poursuit en s’enrichissant des avancées du laboratoire dans le domaine de la radiomique et des retours des nombreux utilisateurs. Le rôle de l’hétérogénéité tumorale caractérisée par imagerie TEP/IRM est plus particulièrement étudiée par IMIV dans le cancer du sein et le cancer du poumon.

Référence :

1. Nioche, F. Orlhac, S. Boughdad, S. Reuzé, J. Goya-Outi, C. Robert, C. Barakat, M. Soussan,F. Frouin, I. Buvat. LIFEx: a freeware for radiomic feature calculation in multimodality imaging to accelerate advances in the characterization of tumor heterogeneity. Cancer Res, sous presse, 2018.

Contact : irene.buvat@u-psud.fr

La cytokine B-cell Activating Factor of the TNF Family a été découverte en 1999 avec comme principal rôle une activation des lymphocytes B auto-réactifs.

L’équipe « Autoimmunité » du centre de recherche IMVA (UMR-S 1184 INSERM/UPSud/CEA) dirigée par le Pr Xavier Mariette (UFR de Médecine UPSud, Le Kremlin-Bicêtre) a été l’une des premières, dès 2003, à montrer son implication dans la physiopathologie des maladies systémiques auto-immunes humaines comme le lupus ou le syndrome de Sjögren (Mariette et al, Ann Rheum Dis 2003), et à proposer un traitement par un anticorps anti-BAFF dans le syndrome de Sjögren (Mariette et al, Ann Rheum Dis 2015).

Grâce à une nouvelle étude parue dans Annals of the Rheumatic Dieseases soutenue par le labex LERMIT et par le projet Européen ABIRISK à la fois dans le modèle de souris transgéniques BAFF et dans une cohorte de patients, cette même équipe vient de découvrir un rôle paradoxal de BAFF qui dans certaines circonstances pourrait activer des lymphocytes B régulateurs plutôt que des lymphocytes B auto-immuns. En effet, BAFF permet l’augmentation d’une ecto-enzyme CD73. Et en présence de méthotrexate (MTX) qui permet la sortie de la cellule du substrat de CD73, l’AMP, il y a une importante augmentation de la formation d’adénosine un médiateur puissamment anti-inflammatoire qui peut avoir un rôle tolérogène. L’équipe de X Mariette a montré que cette interaction BAFF/MTX permet une tolérisation contre des traitements biologiques à la fois chez la souris et chez l’homme.

Ainsi, c’est une nouvelle application du Yin et du Yang en immunologie. Comme l’IL-2 qui selon la dose peut être régulatrice ou activatrice pour les lymphocytes T, BAFF selon l’environnement peut être régulateur ou activateur des lymphocytes B.

A l’heure où les bio-médicaments se multiplient dans de nombreux domaines de la médecine, cette découverte peut avoir des conséquences pratiques pour éviter l’immunogénicité de ces bio-médicaments.

Contact : xavier.mariette@aphp.fr

La modification t6A impliquant certains ARNt consiste à ajouter un groupement threonyl-carbamoyl sur une Adenine en position 37 dans la boucle anti-codon. Cette modification est essentielle en ce sens qu’un défaut de t6A entraine quasi systématiquement la mort de l’organisme concerné et est également universelle puisque retrouvée dans tous les organismes séquencés (bactéries, archées et eucaryotes). La voie de biosynthèse de cette modification implique le complexe multi-protéique TsaB-TsaD-TsaE dont la structure 3D de celui de la bactérie Thermotoga maritima vient d’être résolue par l’équipe FAAM à l’I2BC dans une étude parue dans Nucleic Acids Research. TsaD porte l’activité enzymatique du complexe, tandis que TsaE, uniquement retrouvé chez les bactéries, est une ATPase activatrice dont le mécanisme d’action était inconnu. L’organisation architecturale des sous-unités montre que TsaE inactive le complexe en interagissant à l’interface des 2 autres sous-unités (TsaB et TsaD). De façon totalement inattendue, TsaE occupe le site de fixation de l’ARNt substrat et provoque une désorganisation du site actif de TsaD. De plus, son activité ATPasique suggère que TsaE doit se dissocier du complexe afin de permettre l’interaction de TsaB-TsaD avec le substrat ARNt. Les travaux de l’équipe démontrent un mécanisme sophistiqué et unique pour cette modification de l'ARNt, essentielle pour la vie bactérienne. 

Inhiber l’activité de TsaE ou bloquer son interaction avec les 2 autres sous-unités du complexe devrait donc empêcher la synthèse de la modification t6A. De plus TsaE ne semble pas avoir d’homologue chez les archées ni les eucaryotes, et en ce sens, elle pourrait s’avérer être un bon candidat en tant que cible thérapeutique antibactérienne.

Contact : herman.van-tilbeurgh@u-psud.fr

L'horloge circadienne cérébrale qui détermine les rythmes veille-sommeil repose sur un réseau neuronal qui comporte différents oscillateurs. La lumière synchronise l'horloge avec les cycles jour-nuit et modifie le profil d’activité, ce qui permet par exemple de l’adapter aux changements saisonniers de la durée du jour. La mouche Drosophile présente un profil d’activité bimodal avec des pics d’activité le matin et le soir, et différents oscillateurs contribuent aux activités matinales et vespérales. La façon dont les changements des conditions lumineuses modifient la contribution des différents oscillateurs pour remodeler le profil d'activité au cours de la journée est mal connue. L’équipe de François Rouyer à l’Institut des Neurosciences Paris Saclay (NeuroPSI), en collaboration avec plusieurs partenaires internationaux, a mis en évidence deux modes d’action par lesquels la lumière modifie la contribution de différents oscillateurs dans le réseau neuronal circadien. Les travaux montrent que l’activité du matin est générée par un circuit neuronal fonctionnant avec deux oscillateurs en série, tandis deux circuits parallèles contribuent à l’activité du soir. La contribution respective des oscillateurs varie en fonction de la quantité de lumière. En fonction du contexte lumineux, un oscillateur maître (neurones du matin exprimant le neuropeptide PDF) change d’oscillateur partenaire asservi, d’une façon qui favorise toujours la connexion avec l'oscillateur du soir le plus influent. A ce contrôle du couplage inter-oscillateurs par la lumière, s’ajoute une induction lumineuse de l'expression du neuropeptide PDF dans les neurones du matin, qui inhibe la contribution comportementale de l’un des oscillateurs du soir. Ainsi, la lumière modifie le couplage inter-oscillateur et la contribution d’un oscillateur dans le réseau neuronal pour adapter le comportement veille-sommeil. Il est probable que les changements induits par la lumière dans le réseau circadien du cerveau de la drosophile puissent révéler les principes généraux d'adaptation aux chanements environnementaux dans tout système neuronal multi-oscillateur.

Chatterjee, A., Lamaze, A., De, J., Mena, W., Chélot, E., Martin, B., Hardin, P., Kadener, S., Emery, P., and Rouyer, F. (2018). Reconfiguration of a Multi-oscillator Network by Light in the Drosophila Circadian Clock. Curr Biol epub

https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(18)30536-0

La paroi intestinale protectrice est associée à des tissus lymphoïdes secondaires tels les plaques de Peyer (PP) et les ganglions mésentériques qui composent le GALT (Gut associated lymphoid tissue). Chez l’homme, les PP sont constituées de multitudes de structures folliculaires indépendantes réparties le long du jéjunum et de l’iléon. Chez le porc, alors que les PP jéjunales sont organisées comme chez l’homme, les PP iléales forment une structure continue tout au long de l’iléon. Ces différences anatomiques suggèrent des variations fonctionnelles. L’équipe Génétique, Immunité, Santé de l’UMR INRA-AgroParisTech GABI a étudié, chez le porc, le transcriptome du ganglion mésentérique et des PP iléales et jéjunales par séquençage RNA-Seq. Les résultats publiés dans Scientific Reports ont permis d’identifier que les régulateurs de transcription FOXP3, GATA3, STAT4, TBX21 et RORC sont sous-exprimés dans les PP iléales par rapport aux PP jéjunales, alors que le facteur de transcription BCL6 est surexprimé dans les PP iléales. Ces profils d’expression révèlent ainsi une prédominance de la différenciation vers les voies Th1, Th2, Th17 et iTreg dans les PP jéjunales, et vers la voie Tfh dans les PP iléales. Ces résultats créent un lien fonctionnel avec les observations antérieures faisant état, chez le porc, d’une surabondance de lymphocytes T dans les PP jéjunales et de lymphocytes B dans les PP iléales. Une cartographie du contrôle génétique en cis de la variation d’expression des gènes dans les PP iléales, jéjunales et le ganglion mésentérique a également été réalisée par l’identification des transcrits soumis à une expression spécifique d’allèle.

Contact : claire.rogel-gaillard@inra.fr

Le modèle porcin MeLiM, hébergé à l’INRA de Jouy-en-Josas (Equipe GIS de l’UMR GABI), permet d’étudier les mécanismes gouvernant l’apparition spontanée de mélanomes cutanés comparables, cliniquement et histologiquement, aux tumeurs humaines.

Dans ce cadre, des chercheurs de l’INRA (UMR GABI à Jouy-en-Josas), du CEA (iRCM à Fontenay-aux-Roses) et de l’INSERM (UMR 946) ont cartographié des loci potentiellement impliqués dans l’apparition et l’ulcération des mélanomes, ainsi que dans le processus métastatique. Une approche de génomique comparative entre homme et porc a mis en évidence que certaines régions de susceptibilité étaient communes entre les deux espèces, notamment les loci CDKAL1 et TERT. Enfin, chez le porc, les loci identifiés suggèrent une forte implication des mécanismes d’invasion tumorale et de régulation de la réponse immunitaire.

Les résultats sont publiés dans Oncotarget et ont été financés par l’INCa, La Ligue Nationale contre le Cancer, le CEA et l’INRA.

Contact : emmanuelle.bourneuf@cea.fr

https://doi.org/10.18632/oncotarget.25455

Vu sur le site de l'INC du CNRS.

Un des défis de la thérapie génique est de développer de nouveaux vecteurs, ces molécules capables de transporter les « outils thérapeutiques » jusqu’au cœur de la cellule. Les dendrimères, macromolécules à la structure ramifiée, peuvent remplir ce rôle de vecteur. Une équipe franco-suisse montre que la modélisation peut prévoir les différences de comportement constatées entre plusieurs dendrimères similaires, laissant imaginer qu’un grand nombre de tests pourraient être pilotés virtuellement, épargnant ainsi l’effort de nombreuses expériences en laboratoire et sur l’animal. Ces travaux, parus dans Nanoscale, sont le fruit de la collaboration internationale incluant l’Institut Galien Paris-Sud (CNRS/Université Paris-Sud/Université Paris-Saclay, Faculté de Pharmacie, Châtenay-Malabry, membre du LabEx LERMIT), le Laboratoire de chimie de coordination (CNRS), l’Université de Toulouse (UPS/INPT) et le Laboratoire de chimie et de biochimie pharmacologiques et toxicologiques (CNRS/Université Paris Descartes).

Très prometteuse, la thérapie génique consiste à envoyer au cœur de la cellule un « messager » qui délivre une information pour remplacer un gène défectueux. Ce « messager » peut également inhiber la production de protéines responsables de pathologies comme dans le cas de certaines inflammations pulmonaires (asthme, broncho-pneumopathie chronique obstructive) qui pourraient être enrayées grâce à un acide nucléique particulier : l’ARN interférent « TNF-Alpha ».

La difficulté se trouve dans le transport de cet ARN jusqu’au cœur de la cellule, pour lequel les chercheurs ont eu recours à deux dendrimères. Ces macromolécules arborescentes, chargées positivement en surface, devraient capter l’ARN chargé négativement via des interactions électrostatiques, avant de pénétrer dans la cellule. Mais une première étude menée en 2017 in vitro sur des cellules et in vivo chez la souris témoignait d’une nette différence d’efficacité entre deux dendrimères pourtant très ressemblants.

Pour mieux comprendre ces différences de comportement, les chercheurs se sont tournés vers la modélisation moléculaire, en collaboration avec des chercheurs suisses de l’Istituto Dalle Molle di studi sull'Intelligenza Artificiale et de l’Università della Svizzera italiana, pour étudier les interactions entre l’ARN et les deux dendrimères. Ces résultats confirment qu’un des deux dendrimères présente une plus forte affinité avec l’ARN et montrent, de plus, que ce dendrimère se lie avec deux ARN alors que l’autre n’en capte qu’un seul. Cette affinité plus forte explique et confirme la plus grande efficacité d’une des deux thérapies.

La modélisation moléculaire montre sa robustesse et son intérêt. En prédisant le degré d’affinité du dendrimère pour l’ARN interférent, elle pourrait permettre un criblage en amont de toute une banque de dendrimères, pour sélectionner les scénarios les plus pertinents, réduisant d’autant le nombre d’expériences à mener in vitro ou in vivo.

Contact : nicolas.tsapis@u-psud.fr ou elias.fattal@u-psud.fr

Depuis plusieurs années, les hormones sexuelles sont suspectées d’influencer le développement du mélanome cutané, le cancer de la peau le plus meurtrier, mais cette hypothèse est débattue dans la littérature. En particulier, plusieurs études ont rapporté un lien entre prise de contraceptifs oraux et risque de mélanome chez les femmes.

Les données d’E3N, une cohorte prospective de 100 000 femmes de l’Education Nationale suivies par auto-questionnaires tous les 2-3 ans depuis 1990, ont permis de mener la plus grande étude à ce jour sur cette association. Au cours du suivi, 539 cas de mélanome ont été identifiés auprès de 79 365 femmes.

Les analyses qui viennent d’être publiées dans le International Journal of Cancer par l’équipe de Marina Kvaskoff au sein du CESP (UMR-S 1018 INSERM/UPSud, Gustave Roussy, Villejuif) ont montré que les femmes ayant utilisé la pilule au cours de leur vie avaient un risque modestement plus élevé (14%) de développer un mélanome. Ce risque était plus marqué chez les femmes ayant pris des pilules fortement dosées en œstrogènes ou sur de longues durées, mais sans relation dose-effet linéaire. Dans une sous-population de l’étude ayant fourni des données détaillées sur l’exposition aux UV au cours de la vie, l’utilisation de contraceptifs oraux était associée à une utilisation plus fréquente de cabines UV et de crème solaire, ce qui suggère des comportements d’exposition intentionnelle aux UV plus importants chez les utilisatrices de ces traitements. L’association modeste observée entre prise de pilule et risque de mélanome dans cette étude et les précédentes pourrait donc refléter une différence de profils d’exposition solaire chez les utilisatrices de ces traitements hormonaux.

Contact : marina.kvaskoff@gustaveroussy.fr ou iris.cervenka@gustaveroussy.fr

Land plants evolved from charophytic algae, among which Charophyceae possess the most complex body plans. We present the genome of Chara braunii; comparison of the genome to those of land plants identified evolutionary novelties for plant terrestrialization and land plant heritage genes. C. braunii employs unique xylan synthases for cell wall biosynthesis, a phragmoplast (cell separation) mechanism similar to that of land plants, and many phytohormones. C. braunii plastids are controlled via land-plant-like retrograde signaling, and transcriptional regulation is more elaborate than in other algae. The morphological complexity of this organism may result from expanded gene families, with three cases of particular note: genes effecting tolerance to reactive oxygen species (ROS), LysM receptor-like kinases, and transcription factors (TFs). Transcriptomic analysis of sexual reproductive structures reveals intricate control by TFs, activity of the ROS gene network, and the ancestral use of plant-like storage and stress protection proteins in the zygote.

La neuropathie amyloïde familiale à transthyrétine (TTR) est la neuropathie périphérique héréditaire la plus grave de l'adulte. Cette maladie rare concerne environ 500 patients en France, due à une mutation du gène de la TTR qui conduit à la production dans le foie de la protéine modifiée, et son accumulation sous forme d’amylose à l'origine de troubles neurologiques et cardiaques. Cette maladie détruit progressivement l’ensemble du système nerveux périphérique sensitif moteur et neurovégétatif responsables de troubles de la marche, de l’équilibre et autonomes cardiovasculaires, digestives, génito-urinaires. En trois ans, les patients ont besoin d’une canne pour marcher, et décèdent grabataires en 7 ans. Le patisiran est un traitement par interférence d’ARN (ARNi) qui permet de bloquer la production des TTR mutée et normale, après inactivation de l’ARN messager cible, empêchant sa traduction en protéine Le ciblage hépatique est obtenu grâce à une enveloppe de nanoparticules lipidiques. Une réduction de 80 % de la TTR circulante est observée après injections intraveineuses. L'étude de phase III APOLLO qui vient de paraitre dans le New England Journal of Medecine est positive et a confirmé le bénéfice du patisiran versus placebo sur le critère principal d’évaluation: l’évolution du score composite de neuropathie mNIS+7 à 18 mois versus le groupe placebo. 225 patients ont été inclus : 2/3 ont reçu du patisiran et 1/3 un placebo. Cette étude multicentrique, coordonnée par le Professeur David Adams (Centre de Référence sur les neuropathies amyloides familiales et autres neuropathies rares, CHU de Bicêtre, UFR de Médecine, UMR-S 1195 INSERM/UPSud, Le Kremlin-Bicêtre), montre également qu’il y a un bénéfice pour les 6 critères secondaires d’efficacité. Pour la première fois, le traitement fait reculer la maladie: plus de la moitié des patients améliorent la neuropathie, leur qualité de vie, la vitesse de marche et le score neurovégétatif par rapport au score initial. La tolérance est excellente.

La figure montre la réversion de la maladie au cours de l’essai avec le patisiran (courbe bleue) comparée au placebo (courbe noire).

Contact : david.adams@aphp.fr

Les mastocytoses sont liées à l’accumulation anormale de mastocytes dans différents tissus. Chez l’enfant, l’atteinte est généralement cutanée, guérissant spontanément à l’adolescence. Chez l’adulte, la maladie est systémique et incurable (systemic mastocytosis : SM). Au cours des SM, les mastocytes s’accumulent dans la moelle osseuse, la peau et plus rarement d’autres organes. Les mastocytes des patients atteints de SM présentent une mutation ponctuelle acquise de KIT (KIT D816V) activant constitutivement son activité tyrosine kinase, d’où la prolifération cellulaire incontrôlée. Les SM sont souvent indolentes, mais des formes avancées sont aussi rencontrées, de pronostic sombre. Dans ces formes avancées, outre KIT D816V, on trouve d’autres mutations oncogéniques, induisant la résistance aux thérapies antinéoplasiques. La recherche de nouvelles molécules pour traiter ces patients a longtemps été entravée par l'absence de modèles relevant in vitro et in vivo. Récemment, l’équipe de Michel Arock (CNRS UMR8113, ENS Paris-Saclay, Cachan), en collaboration avec celle du Pr Valent, a publié une nouvelle lignée de mastocytes humains néoplasiques, dénommée ROSAKIT D816V, qui récapitule les caractéristiques des cellules malignes des patients atteints de SM avancée KIT D816V+. Ces cellules ont déjà permis de tester in vitro l’efficacité de nouvelles thérapeutiques ciblées. De plus, comme rapporté dans l’article d’Haematologica, les cellules ROSAKIT D816V greffent efficacement les souris NSG, induisant une maladie à type de SM avancée (Figure). Ce nouveau modèle in vivo, obtenu en collaboration avec l’équipe du Dr Louache, est facilement reproductible et devrait permettre de tester de nouvelles thérapies, accélérant leur transfert en phase d’étude clinique chez l’homme.

Figure : Etablissement et caractérisation du modèle humanisé in vivo de mastocytose systémique avancée.

Contact : michel.arock@ens-paris-saclay.fr

Les essais cliniques précoces en cancérologie sont une étape clé dans le développement de nouveaux médicaments, mais également une opportunité thérapeutique supplémentaire pour des patients atteints de cancer avancé.

L’étude réalisée dans le cadre du programme de sociologie SINCRO (S. Besle, E. Schultz, Gustave Roussy – SESSTIM) et qui vient de paraitre dans le European Journal of Cancer porte sur l'ensemble des demandes de patients faites entre 2008 et 2016 (n=8694) au département d’innovation thérapeutique (DITEP) de Gustave Roussy. Ce travail étudie l'influence des facteurs individuels (pathologies, origine géographique des patients, déprivation), organisationnels (temporalité du processus d’inclusion) et professionnels (origine du médecin référent) sur l'accès aux essais précoces.

L’article montre la portée nationale du DITEP, dont les patients viennent de l’ensemble du territoire pour participer à des essais cliniques précoces. Les facteurs les plus influents sur la probabilité d'inclusion sont l’année de la demande (1), la pathologie (2) et le rattachement institutionnel du médecin référent (3). En effet (1) le nombre de demandes augmentant chaque année, la probabilité d'inclusion diminue depuis 2008. (2) La disponibilité des essais varie suivant les pathologies. (3) Les médecins extérieurs au DITEP ont moins d'informations pour orienter efficacement leurs patients vers un essai ouvert et compatible avec sa pathologie.

Contact : sylvain.besle@gustaveroussy.fr

​Une équipe de l'I2BC, en collaboration avec l'ICSN et l'Ecole Polytechnique, a cartographié pour la première fois, chez l'homme et la plante modèle Arabidopsis thaliana, le myristoylome, c'est-à-dire l'ensemble des protéines modifiées par un acide gras, le myristate. Cette modification est importante car elle cible ces protéines aux membranes et contribue ainsi à leur compartimentation subcellulaire. Ces données représentent une ressource importante, disponible pour la communauté des biologistes.

Voir article dans Nat Chem Biol.

Contact : carmela.giglione@i2bc.paris-saclay.fr ou thierry.meinnel@i2bc.paris-saclay.fr

Un pan entier de la biologie est en train de naître : de nouveaux compartiments cellulaires ayant des propriétés liquides ont été découverts. Ils sont directement impliqués dans certaines maladies neurodégénératives et des cancers. Le laboratoire SABNP (Structures et Activité des Biomolécules Normales et Pathologiques – laboratoire UEVE/Inserm labellisé Genopole), dirigé par David Pastré, est l’un des rares groupes en France à proposer à la communauté scientifique un outil méthodologique pour étudier le phénomène dans les cellules mammifères. La méthode est publiée dans Journal of Cell Science de mai 2018.

Le choc septique est une insuffisance circulatoire aigue entraînant une dysfonction des organes (les reins, les poumons, le coeur et le foie peuvent être impliqués) déclenchée par un organisme infectieux. Son traitement est une urgence et repose sur l’administration précoce de médicaments anti-infectieux (antibiotiques) et la correction de l’hypotension artérielle par l’administration de solutés de remplissage vasculaire et de médicaments vasoconstricteurs pour rétablir une perfusion d’organe satisfaisante. Bien que pris en charge précocement en réanimation, la mortalité du choc septique reste élevée, de l’ordre de 20 à 50% selon les séries. L’insuffisance rénale aigue (diminution ou perte de la fonction rénale) survient dans plus de 50% des cas de choc septique et peut aller jusqu’à une perte totale de la fonction rénale nécessitant la dialyse. Des modèles expérimentaux conduits chez l’animal ont montré que les altérations de la perfusion rénale au niveau microcirculatoire jouent un rôle majeur dans la survenue d’une insuffisance rénale aiguë. En pratique clinique, nous manquons d’outils pour mesurer la perfusion rénale au lit du patient en réanimation. De tels outils permettraient de guider la réanimation pour optimiser la perfusion rénale et prévenir l’insuffisance rénale aiguë.

Dans un article qui vient de paraître dans Critical Care, l’équipe d’anesthésie-réanimation de l’hôpital de Bicêtre (UFR de Médecine, UPSud et UPSaclay) a proposé l’utilisation de l’échographie de contraste rénale afin de documenter la perfusion rénale des patients pris en charge pour un choc septique. Au cours de cet examen, l’injection d’un produit de contraste contenant des microbulles d’hexafluorure de soufre, dont la taille équivaut à celle d’un globule rouge (5-7 mm), permet d’amplifier le signal échographique et de quantifier la perfusion du cortex rénal. A l’aide de cette technique, les auteurs observent que la perfusion rénale corticale peut être diminuée, normale ou augmentée selon les patients au cours du choc septique et qu’aucun paramètre mesuré en routine ne peut prédire l’état de la perfusion rénale. De plus, ils rapportent une nette diminution de la perfusion du cortex rénal chez les patients qui acquièrent une insuffisance rénale aigue.

L’imagerie par échographie de contraste rénale présente donc un intérêt potentiel pour monitorer la perfusion rénale en réanimation au lit du patient. Des études complémentaires sont désormais nécessaires pour savoir si une réanimation guidée par l’échographie de contraste rénale peut permettre d’améliorer la prise en charge des patients en choc septique et prévenir l’insuffisance rénale aiguë.

Figure : a/ (d’après article) temps de transit moyen (mTT) du produit de contraste au niveau du cortex rénal chez les patients en choc septique avec insuffisance rénale aigue (AKI+) et ceux en choc septique sans insuffisance rénale aigue (AKI-). Le temps de transit (mTT) prolongé chez les patients avec une insuffisance rénale aigue signifie que le sang circule lentement dans les microvaisseaux du cortex rénal (** p<0,01 entre les deux groupes). b/ image échographique obtenue en mode contraste (gauche) montrant une amplification du signal par rapport au mode B échographique standard (droite).

Contact : harroisanatole@yahoo.fr   ou jduranteau@me.com

En juin 2018, le fruit d’un travail collaboratif entre l’Institut Galien Paris-Sud (Félix Sauvage, Juliette Vergnaud-Gauduchon, Elias Fattal, Gillian Barratt) et BioCIS (Samir Messaoudi, Mouad Alami), de la Faculté de Pharmacie de l’Université Paris-Sud a été publié dans la revue Cancer Letters. Les auteurs ont identifié le potentiel anti-tumoral de liposomes encapsulant un inhibiteur potentiel de la protéine de choc thermique Hsp90 au niveau de son domaine C-terminal (6BrCaQ, analogue de la novobiocine). Tout d’abord, la réponse cellulaire in vitro à ces liposomes a été caractérisée sur la lignée de cancer du sein MDA-MB-231 : un ralentissement de la prolifération cellulaire a été observé sans induction d’une réponse Heat Shock, observée notamment avec les inhibiteurs N-terminaux de Hsp90 et responsable de la résistance au traitement. Dans un modèle de xénogreffe orthotopique de cancer du sein bioluminescent chez la souris nude (MDA-MB-231-Luc), le 6BrCaQ liposomal, administré une fois par semaine par voie intra-veineuse à 1 mg/kg pendant 4 semaines, induit un ralentissement de la croissance tumorale mesurée par l’activité luciférase et le volume tumoral. Cet effet apparaît plutôt lié à une inhibition de la prolifération des cellules tumorales évaluée par un marquage histologique au Ki67 que par l’induction d’apoptose (marquage de la caspase-3 clivée). Cette étude montre avec succès la possibilité de délivrer in vivo, grâce à des liposomes, un inhibiteur C-terminal de l’Hsp90 très peu soluble dans les milieux biologiques et ainsi de faciliter son développement éventuel en tant que candidat médicament.

Contact : juliette.vergnaud@u-psud.fr

Résumé d’une étude de Micheline Misrahi et collaborateurs à la Faculté de Médecine de l’Université Paris-Sud (Le Kremlin-Bicêtre) paru en juin 2018 dans la revue Trends in Endocrinol Metab en collaboration avec 9 pays Européens.

La durée de la vie reproductive des femmes dépend du capital folliculaire, lequel est établi durant la vie anténatale une fois pour toute, contrairement au renouvellement permanent de cellules germinales existant chez l’homme. Chaque follicule contient un ovocyte susceptible d’être fécondé après maturation et ovulation. Alors qu’il y a 7 millions de follicules avant la naissance ce stock va s’effondrer rapidement à 1 million à la naissance puis 300 000 à la puberté. A partir de cette période seule une petite cohorte de follicules va entrer en maturation à chaque cycle pour donner finalement un seul follicule mature susceptible d’ovuler. Ceci est dû à un « frein de maturation folliculaire » qui évite un recrutement en bloc de tous les follicules après la puberté et une ménopause très rapide. La majorité des follicules restent « dormants » ou quiescents dans les ovaires. Cependant des mécanismes d’apoptose et atrésie folliculaire vont entrainer la disparition de ce stock folliculaire lors de la ménopause. Les mécanismes en cause sont très mal connus.

L'insuffisance ovarienne primitive (IOP) ou ménopause précoce affecte environ 1% des femmes avant 40 ans et aboutit le plus souvent à une infertilité définitive. Elle s’accompagne d'autres symptômes dus à la diminution des niveaux d’estrogènes, comme l'ostéoporose, avec un risque accru de fractures, de maladies cardiovasculaires comme l'athérosclérose, ou encore d’une augmentation de maladies comme Alzheimer et autres démences séniles. Malgré des progrès récents dans son diagnostic moléculaire, les causes de cette pathologie sont inconnues dans la plupart des cas.

Le saut récent des connaissances génétiques obtenues par les techniques de séquençage nouvelle génération (NGS) en particulier le séquençage d’exome (WES) associé au développement de modèles animaux a permis d'élucider sa pathogenèse moléculaire, en identifiant de nouveaux gènes/voies de signalisation impliqués (Huhtaniemi et al. 2018). Des mutations de plus de 60 gènes soulignent la très forte hétérogénéité génétique. Ils mettent en évidence les mécanismes physiologiques impliqués dans la fertilité chez la femme. Les études génétiques ont permis de revenir à la physiologie humaine puisque les patients représentent des modèles in vivo permettant de disséquer les différentes étapes du développement ovarien, l'établissement du pool folliculaire, la croissance folliculaire ou l'atrésie. On estime à plusieurs centaines le nombre de gènes impliqués dans les fonctions de reproduction dans l’espèce humaine. Ce nombre élevé semble garantir le maintien de ces mécanismes indispensables à la survie de l’espèce.

De plus la qualité autant que la quantité du stock folliculaire est déterminante dans la vie reproductive des femmes. Ce stock folliculaire va subir des agressions. À l'instar des cellules somatiques, les ovocytes sont sujets à divers types de dommages à l'ADN résultant de processus cellulaires endogènes et de l'exposition à des facteurs de stress génotoxiques exogènes. Lors de la méiose, les phénomènes de recombinaison font intervenir des cassures double brin au niveau des gamètes qui seront ultérieurement réparées. Ceci est indispensable pour assurer la diversité génétique des individus. Mais on sait depuis plus récemment que les ovocytes doivent également réparer les dommages pathologiques de l'ADN pour la transmission d’un matériel génétique de haute qualité. Les mécanismes en sont plus mal connus et leur altération pourrait endommager la qualité du stock ovocytaire. L’étude des patientes a apporté des contributions majeures à la connaissance de ces mécanismes et a montré que les gènes de réparation de l'ADN et de méiose semblent appartenir aux familles les plus importantes de gènes impliqués dans les IOP. Or des anomalies de ces gènes sont également responsables de prédisposition à des tumeurs et cancers. Très récemment le produit du gène FANCM appartenant à un complexe de protéines impliquées dans la réparation de l’ADN a été impliqué dans des IOP (Fouquet et al. 2017). FANCM est fortement exprimée dans les cellules germinales où elle participe activement à la production et au bon état de fonctionnement des gamètes. Ce gène a été également impliqué dans les cancers du sein et de l’ovaire. Ceci permet d’établir un lien entre infertilité et cancer et rend nécessaire le diagnostic génétique de toutes les IOP inexpliquées et une prise en charge multidisciplinaire.

En outre, des thérapies innovantes pour traiter l’infertilité des IOP ont été très récemment développées par « l'activation in vitro des follicules dormants » dans les ovaires grâce à la manipulation des voies de signalisation impliquées. Le « frein » physiologique responsable du blocage de l’entrée en croissance du stock de follicules primordiaux a été identifié et fait intervenir notamment les voies de signalisation AKT et Hippo. En agissant sur ces voies de signalisation par fragmentation de fragments ovariens et utilisation de drogues il a été possible de stimuler l’entrée en croissance de tous les follicules présents dans une biopsie. Après réimplantation in vivo chez des patientes avec IOP de ces fragments ovariens « activés » des grossesses ont été obtenues (Figure). Ceci engage à effectuer une préservation de la fertilité rapide par congélation ovarienne dès le diagnostic d’IOP réalisé pour éviter la perte inéluctable par atrésie rapide de cette réserve ovarienne avec l’âge.

Les informations tirées d'études génétiques récentes notamment par NGS ont révolutionné le diagnostic génétique des IOP. Des études d'association à l'échelle du génome ont révélé un contexte génétique partagé entre les IOP et le vieillissement reproductif physiologique. D’où l’importance qu’il y a à identifier les gènes et les mécanismes impliqués. Ces études pourraient également déboucher sur de nouveaux traitements des infertilités ou de nouvelles méthodes contraceptives dans le futur.

Légende de la figure : Des biopsies ovariennes issues de patientes avec insuffisance ovarienne primitive (IOP) sont fragmentées in vitro ce qui inhibe la vie de signalisation Hippo. En stimulant la voie Akt par des drogues on obtient une activation de la croissance folliculaire dans ces fragments ovariens. Une autotransplantation est réalisée chez la patiente. Apres stimulation hormonale des ovocytes sont obtenus fécondés in vitro puis les embryons réimplantés chez la femme. Des grossesses ont été obtenues chez des patientes avec IOP.

Contact: micheline.misrahi@aphp.fr

La compréhension des mécanismes régissant l’installation du diabète de type II sont primordiaux afin de pouvoir développer des solutions thérapeutiques innovantes et pertinentes. Des études récentes ont mis en évidence que l’accumulation de lipides au sein du cerveau, en particulier de l’hypothalamus, serait responsable de l’installation d’une lipotoxicité centrale. Ce phénomène pourrait jouer un rôle dans l’apparition d’une insulino-résistance périphérique et du diabète de type 2 en dérégulant le contrôle nerveux de l’homéostasie glucidique.

Dans une étude parue récemment dans Molecular Metabolism chez des rats obèses, Hervé Le Stunff et son équipe à l’Institut Paris-Saclay Neuroscience (Neuro-PSI, CNRS UMR 9197, Université Paris-Sud, Orsay) ont démontré que le métabolisme d’un sphingolipide, les céramides, dans l’hypothalamus, joue un rôle important dans l’installation du diabète de type 2 lié à l’obésité. Au cours de leurs travaux, les auteurs ont mis en évidence que la lipotoxicité hypothalamique est associée à une accumulation de céramides dans cette structure, responsable de l’installation d’une insulino-résistance. En effet, chez le rat Zucker obèse, l’accumulation de céramides hypothalamiques est contrecarrée par la myriocine (inhibiteur d’une enzyme clé du métabolisme des céramides). Ce résultat est associé avec une amélioration de la sensibilité́ à l’insuline dans l’hypothalamus. De façon intéressante, ces animaux améliorent également leur tolérance au glucose. Cette amélioration est liée à une augmentation du tonus parasympathique ce qui conduit à une augmentation de la sécrétion d’insuline et de la masse b pancréatique. Les îlots de Langerhans isolés à partir de ces rats présentent une capacité sécrétoire augmentée lors du traitement avec la myriocine. Ces résultats mettent en exergue le rôle clé du métabolisme des céramides au niveau de l’hypothalamus dans la dérégulation du contrôle nerveux de l’homéostasie glucidique et donc du développement du diabète de type 2 induit par l’obésité.

Ce projet a été soutenu par des subventions du CNRS, des Universités Paris Diderot et Paris-Sud. Mélanie Campana a reçu une bourse de doctorat du Cardiovasculaire-Obésité-Rein-Diabète-Domaine d'Intérêt Majeur (CORDDIM), Ile de France. Lara Bellini a reçu une bourse doctorale IMIDIA-ENSO.

Contact : herve.le-stunff@u-psud.fr ou melaniecampana2b@gmail.com