Bernard Maillère du Département Médicaments et Technologies pour la Santé - DMTS (UPSaclay/CEA-Joliot/DMTS/SIMoS, Gif-sur-Yvette) a été élu membre correspondant de la troisième section (Sciences biologiques appliquées à la santé humaine) de l’Académie nationale de Pharmacie lors de l’assemblée générale du 24 septembre dernier

Entré au CEA en 1992, Bernard Maillère a obtenu son diplôme d’ingénieur de l’AgroParisTech en 1987, son doctorat de l’AgroParisTech en Immunologie en 1992 et son habilitation de l’université de Paris-Saclay en 2000. Spécialiste du système HLA et de la réponse des lymphocytes T chez l’homme, il a focalisé ses travaux depuis 2008 sur le problème des réponses immunitaires non désirées contre les biomédicaments (anticorps, protéines et nanobodies thérapeutiques) afin de mieux les maitriser. Depuis 2016, son laboratoire d’Immunologie Cellulaire et Biotechnologie a également intégré des activités de recherche en ingénierie des anticorps et des cellules immunitaires.

Bernard Maillère est responsable du pôle immunologie/biothérapie de l’école doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué de l’Université de Paris Saclay. Il coordonne plusieurs projets dont le projet ACCREDIA sur la dévelopabilité des anticorps thérapeutiques dans le cadre du PEPR Biothérapies et Bioproduction de Thérapies Innovantes des investissements d’avenir France 2030

-> Contact : bernard.maillere@cea.fr

Dans une étude publiée dans BMC Biology, les chercheur.e.s de l’unité Physiologie de la Nutrition et du Comportement Alimentaire - PNCA (INRAE/AgroParisTech/UPSaclay, Palaiseau), de l’Institut Micalis (INRAE/AgroParisTech/UPSaclay, Jouy-en-Josas) et leurs collaborateurs ont analysé le vieillissement chez deux lignées de souris suivies tout au long de leur vie jusqu’à leur mort naturelle. Ce travail montre que le vieillissement ne progresse pas de façon continue, mais en deux étapes successives.

Tout d’abord une première phase au cours de laquelle l’organisme maintient globalement son équilibre biologique. Peu de modifications interviennent au cours de cette phase qui dure environ 90% de la vie. Elle est suivie d’une seconde phase, plus courte, moins de 10% de l’espérance de vie de l’organisme. Cette dernière est caractérisée par une dégradation rapide des fonctions métaboliques, des changements spécifiques du microbiote et l’apparition de marqueurs plasmatiques circulants généralement attribués au vieillissement. Cette phase est marquée par une augmentation marquée du risque de mortalité.

Cette organisation biphasique, évolutivement conservée - décrite chez la mouche, le nématode ou encore le poisson avant ici chez la souris - pourrait contribuer à mieux comprendre les mécanismes du vieillissement, à mieux identifier les périodes clef d’intervention thérapeutiques et pourquoi pas, changer notre compréhension des pathologies chroniques liées à l’âge.

-> Contact : celine.cansell@inrae.fr

Les méthionine gamma-lyases (MGL) sont des enzymes à cofacteur phosphate de pyridoxal (PLP). Elles inhibent la prolifération tumorale en diminuant la méthionine circulante. Les premières MGL bactériennes en développement thérapeutique ont été abandonnées en raison de réactions allergiques chez le macaque et d’une faible stabilité dans le plasma humain.

Dans un article publié dans International Journal of Biological Macromolecules, une équipe de chercheurs de l’Institut Jean-Pierre Bourgin - Sciences du Végétal - IJPB (INRAE/AgroParisTech/UPSaclay, Versailles) et de l’Unité UMR-S 1310 « Modèles de cellules souches malignes et thérapeutiques » (INSERM/UPSaclay, Hôpital Paul Brousse, Villejuif) ont identifié chez la bactérie thermophile Thermobrachium celere une nouvelle MGL (TcMGL). Sa structure cristallographique met en évidence un domaine mobile qui pourrait réguler l’accès du PLP au site actif. L’enzyme s’est révélée particulièrement efficace pour dégrader la méthionine à 37°C.  Elle est plus stable in vitro dans le plasma humain que la MGL la plus étudiée précédemment, celle de la bactérie Pseudomonas putida. De plus, la demi-vie plasmatique de TcMGL est fortement augmentée par l’addition de doses de PLP utilisables in vivo. L’enzyme exerce un effet cytotoxique marqué sur des lignées cancéreuses humaines. Elle a fait l’objet d’une demande de brevet européen (INSERM-INRAE, fév. 2025).

Des expériences de modification chimique (pégylation) ou d’encapsulation de l’enzyme sont en cours. La vectorisation dans des globules rouges humains, qui pourraient être à terme ceux des malades eux-mêmes, apparaît prometteuse. Des essais sur un modèle souris seront réalisés afin de valider le potentiel thérapeutique de cette nouvelle enzyme dégradant la méthionine.

Légende Figure : Demi-vies des enzymes TcMGL et PpMGL dans le plasma humain in vitro, et effet de l’ajout de cofacteur PLP. La structure 3D cristallographique du tétramère de TcMGL est également représentée, avec le PLP en sphères.

-> Contact : pierre.briozzo@inrae.fr

Dans une revue publiée dans Acta Biomaterialia, Elsa Vennat du LMPS (UPSaclay/Centrale Supélec/ENS Paris-Saclay/CNRS, Gif-sur-Yvette) et ses collaborateurs proposent une analyse approfondie des processus biologiques, structuraux et biomécaniques de la dentine physiologique, ainsi que des conséquences de l’atteinte pathologique de la dentinogenèse imparfaite.

La dentine est un tissu composite minéralisé, formé d’une matrice extracellulaire contenant des cristaux d’hydroxyapatite (partie minérale, 70% de la masse) dans un réseau de collagène de type I. Sa structure hautement organisée autour d’un réseau poreux tubulaire fournit à la dent ses propriétés mécaniques, et notamment sa résistance aux forces de mastication.

La dentinogenèse imparfaite (DI) est une maladie génétique rare altérant la formation de la dentine. Elle peut être isolée, liée à un variant du gène DSPP, ou syndromique dans le cadre de l’ostéogenèse imparfaite (OI) associée à des variants des gènes COL1A1 et COL1A2. Des anomalies sont alors visibles à toutes les échelles : macroscopique (couleur de la dent), microscopique (désorganisation du réseau tubulaire) et nanoscopique (perturbation du dépôt minéral et des fibres de collagène). Les conséquences biomécaniques sont majeures, notamment une usure rapide des dents, une diminution de la résistance aux fractures et de la dureté et une perte de l’émail.  

Ce travail de synthèse est le résultat d’un travail pluridisciplinaire entre biologistes, cliniciens et biomécaniciens. Si la physiologie de la dentine est aujourd’hui bien connue, les mécanismes biologiques et les conséquences biomécaniques de la DI restent mal compris. Les auteurs appellent à des études multi-échelles et multidisciplinaires, combinant analyses génétiques, structurales et mécaniques, afin de mieux établir les liens génotype-phénotype et améliorer la prise en charge clinique des patients.

-> Contact : elsa.vennat@centralesupelec.fr

Dans une revue récente publiée dans Nature Reviews Clinical Oncology, Jordi Remon et Antonin Levy de l’Université Paris-Saclay (Gustave Roussy et UMR-S 1030 INSERM/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif), ainsi que leurs collaborateurs, ont indiqué que malgré les avancées de l’immunothérapie, le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) de stade III non résécable demeure une maladie particulièrement difficile à traiter, avec seulement un tiers des patients atteignant une survie sans progression (PFS) à long terme. Bien que la stratégie PACIFIC (durvalumab en consolidation après chimioradiothérapie) reste le standard de traitement, de nouvelles approches sont urgemment nécessaires pour surmonter les mécanismes de résistance et optimiser la sélection des patients.

Les stratégies émergentes incluent les immunothérapies de nouvelle génération, le double blocage des points de contrôle immunitaires, ainsi que la personnalisation du traitement guidée par les biomarqueurs. De même, dans le CPNPC non résécable porteur d’une mutation EGFR, l’essai LAURA a confirmé l’importance d’une approche personnalisée dans ce contexte.

Par ailleurs, la surveillance de la maladie résiduelle minimale (MRD) basée sur l’ADN tumoral circulant (ctDNA) émerge comme un outil prometteur pour adapter la durée du traitement et les stratégies d’intensification thérapeutique. Les nouvelles techniques de radiothérapie, notamment les approches immune-sparing et dose-adaptive, visent à renforcer la synergie avec l’immunothérapie tout en limitant la toxicité.

Enfin, le rôle de la chimio-immunothérapie d’induction dans le CPNPC de stade III non résécable, dans le but de rendre ces tumeurs résécables, est actuellement débattu et exploré dans des essais en cours.

Dans cette revue, les auteurs décrivent le domaine en rapide évolution du CPNPC de stade III non résécable, en offrant une synthèse actualisée abordant des thématiques complexes telles que les biomarqueurs, la personnalisation des traitements et la réutilisation de l’immunothérapie.

-> Contact : jordi.remon-masip@gustaveroussy.fr

Les myocytes cardiaques possèdent une membrane de surface et un réseau dense de tubules transverses (TT), qui sont des invaginations de la membrane de surface qui pénètrent à l'intérieur de la cellule. De nombreuses protéines membranaires sont localisées à la fois dans la membrane de surface et dans la membrane des TT : c’est le cas notamment des récepteurs β-adrénergiques (β-ARs) qui régulent la fonction cardiaque lors de la stimulation sympathique. Mais on ignore si la localisation des β-ARs dans les TT ou à la membrane de surface modifie leur fonction.

Dans le cadre d’un projet financé par l’ANR rassemblant quatre laboratoires de UPSaclay, le laboratoire de Signalisation et Physiopathologie Cardiovasculaire (UMR-S 1180 Inserm/UPSaclay, Orsay), l’Institut Galien Paris-Saclay (IGPS, CNRS/UPSaclay, Orsay), le laboratoire BioCIS – Biomolécules : Conception, Isolement, Synthèse (CNRS/UPSaclay, Orsay) et le Service d’Ingénierie Moléculaire pour la Santé – SIMoS (DMTS CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette), les scientifiques ont développé une technologie basée sur l'exclusion de taille afin d'étudier la fonction des β-AR situés dans la membrane de surface. Pour cela, ils ont synthétisé une molécule (PEG-Iso) en liant de manière covalente l'isoprénaline (Iso) à une chaîne de polyéthylène glycol (PEG) de 5000 Da afin d'augmenter la taille de l'agoniste β-AR et de l'empêcher d'accéder au réseau des TT.

L'affinité du PEG-Iso et de l'Iso pour les récepteurs β1- et β2-AR a été mesurée à l'aide d'un radioligand. Des simulations de dynamique moléculaire ont été utilisées pour évaluer les conformations du PEG-Iso et quantifier l'impact du PEG sur l'accessibilité de l’Iso au solvant. À l'aide de la microscopie confocale, les scientifiques ont montré que la PEGylation contraint les molécules à l'extérieur du réseau de TT des myocytes ventriculaires adultes de rat en raison de la présence du glycocalyx extracellulaire. L'activation des récepteurs β-AR de la membrane de surface avec PEG-Iso produit une stimulation plus faible de l’AMPc cytosolique que l'Iso, mais une stimulation plus importante de la PKA cytosolique à des niveaux équivalents d’AMPc et des effets similaires sur les paramètres du couplage excitation-contraction. Cependant, le PEG-Iso produit une stimulation beaucoup plus faible de l’AMPc et de la PKA nucléaires que l'Iso.

La conclusion de cette étude publiée dans eLife est que les récepteurs β-AR cardiaques situés dans la membrane de surface contrôlent principalement la voie cytosolique AMPc/PKA et la contractilité, tandis que les récepteurs β-AR de la membrane localisés dans les tubules T contrôlent principalement la voie AMPc/PKA nucléaire et la phosphorylation des protéines nucléaires qui en résulte.

La stratégie d'exclusion par taille utilisant la PEGylation des ligands offre ainsi une approche unique pour étudier la fonction des récepteurs, canaux ioniques, transporteurs et enzymes membranaires présents à la surface des cellules cardiaques en comparaison avec leurs homologues présents dans les tubules transverses.

-> Contact : rodolphe.fischmeister@inserm.fr / laurence.moine@universite-paris-saclay.fr / nicolas.tsapis@universite-paris-saclay.f / tap.ha-duong@universite-paris-saclay.fr / xavier.iturrioz@cea.fr

Les métabolites de la voie de la kynurénine régulent des systèmes physiologiques impliqués dans la dépression. L’équipe MOODS du Centre de Recherche en Epidémiologie et Santé des Populations – CESP (UMR-S 1018 INSERM/UVSQ/UPSaclay, Le Kremlin-Bicêtre) a montré que leurs taux plasmatiques sont plus faibles chez les patients souffrant d’un épisode dépressif caractérisé, comparés aux témoins sains. Toutefois, leur évolution sous traitement antidépresseur n’avait pas été évaluée. De même, le lien entre l’évolution de leur taux plasmatique et l’amélioration clinique après traitement antidépresseurs restait à préciser.

Dans une étude publiée dans Brain, Behavior, and Immunity, l’équipe a examiné l’évolution des métabolites kynuréniques chez 173 patients suivis pendant 6 mois dans la cohorte METADAP, évalués à l’inclusion et après 3 et 6 mois de traitement. Ces données ont été comparées à celles de 214 témoins sains appariés issus de la cohorte VARIETE.

Les taux de plusieurs métabolites ont augmenté au cours du traitement, de façon significative pour l’acide kynurénique (PFDR=0.000014), l’acide hydroxy-3-anthranilique (PFDR=0.034) et l’acide picolinique (PFDR=0.0097). Toutefois, le ratio kynurénine/tryptophane et les taux d’acide kynurénique restaient inférieurs à ceux des témoins. Des augmentations du ratio kynurénine/tryptophane (coef=-1.08, IC95% [-1,92–-0,23], PFDR=0.045) et de la kynurénine (coef=-2.37, IC95% [-3,83–-0,91], PFDR = 0.0011) étaient associées à une réduction des scores à l’échelle Hamilton (HDRS), indiquant une amélioration clinique.

Ainsi, l’étude montre que certains métabolites de la voie de la kynurénine augmentent sous traitement antidépresseur, et que l’élévation de la kynurénine est associée à l’amélioration clinique après traitement antidépresseur. Cibler ces métabolites pourrait être pertinent pour de nouvelles approches thérapeutiques dans le trouble dépressif unipolaire.

Légende Figure : Les associations du score HDRS (Hamilton Depression Rating Scale) (axe Y) aux changements au cours du traitement du ratio kynurénine/tryptophane (A) et les taux de la kynurénine (B ; axes X). Les boites textuelles montrent les coefficients, les intervalles de confiance de ces métabolites [IC95%] et les valeurs P (non-corrigées et corrigées).

-> Contact : romain.colle@aphp.fr

Dans une étude publiée dans Science Advances, les chercheurs de l’équipe des Dystrophies Musculaires Progressives à Généthon (UMR-S 951 Integrare Inserm/UEVE/UPSaclay, Généthon, Evry) ont mis en évidence que la fonction lysosomale est fortement altérée dans le muscle dystrophique de patients atteints de la myopathie de Duchenne (Duchenne Muscular Dystrophy ou DMD) et de modèles animaux. Cela est mis en évidence notamment par le recrutement de Galectine-3, un biomarqueur de perméabilisation de la membrane lysosomale, sur des lysosomes endommagés. Ces altérations touchent la structure, le nombre et la capacité de récupération fonctionnelle des lysosomes. De plus, ces dommages ont été associés à des perturbations du métabolisme du cholestérol ; l’accumulation de cholestérol dans les lysosomes étant aggravée par un régime riche en graisses chez les souris dystrophiques.

L’étude montre également que la thérapie génique par microdystrophine ne corrige pas complètement ces anomalies, tandis que son association avec le tréhalose, un disaccharide protecteur des lysosomes, améliore significativement la fonction musculaire, l’histologie et le transcriptome chez les souris dystrophiques.

Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques en soulignant l’importance des lysosomes dans la DMD et d’autres dystrophies musculaires, comme le montre l’observation de dommages lysosomaux similaires dans une dystrophie musculaire des ceintures (LGMDR5).

-> Contact : israeli@genethon.fr

Dans une étude publiée dans Talanta, des scientifiques de l’équipe Protéines et Nanotechnologies en Sciences Analytiques (PNAS) de l’Institut Galien Paris-Saclay – IGPS (CNRS/UPSaclay, Orsay) ont mis au point une technique permettant pour la première fois l’analyse de vésicules extracellulaires (VEs) selon leur point isolélectrique (pI) par focalisation isoélectrique capillaire (cIEF). Pour cela, ils ont utilisé la cIEF couplée à une détection par imagerie de l’intégralité des zones focalisées dans le capillaire (WCID) et la cIEF conventionnelle couplée à la détection par fluorescence induite par laser (après marquage par un fluorophore des VEs) et à l’UV.

L’étude révèle que les VEs présentent une agrégation significative lors de leur migration vers la zone de leur pI, mais qu’elles sont relativement préservées de la lyse. En optimisant des paramètres clés tels que la tension, l'ajout de solubilisants, la distance de focalisation, les scientifiques ont réussi à réduire ce problème. Leurs résultats démontrent qu’il est possible de distinguer différentes sous populations d’VEs de même origine, mais aussi que les VEs isolées de différentes sources présentent des pI différents : celles de lait bovin étant les plus acides (pI~4,0-4,1), tandis que les VEs de plasma porcin et humain montrent des pI plus basiques (4,7-4,9 et 5,8-6,7, respectivement).

Leur étude révèle la nécessité d'une optimisation de la cIEF pour chaque source de VE. L'utilisation d'un capillaire court (< 10 cm), de la cIEF par imagerie, d'un faible champ électrique et de solubilisants (e.g. Tween 80) est recommandée pour préserver l'intégrité des VE lors des analyses.

-> Contact : myriam.taverna@universite-paris-saclay.fr

La représentation ECFP (Extended-Connectivity Fingerprint) d’une molécule est l’un des empreintes numériques les plus utilisés pour exprimer ses propriétés physicochimiques ou structurales sous une forme exploitable par les algorithmes. Cependant, cette transformation s’accompagne d’une perte d’information, soulevant un défi de taille : peut-on reconstruire une molécule à partir de son vecteur ECFP ?

Les chercheurs de l’équipe Bio-RetroSynth de l’Institut Micalis (INRAE/AgroParisTech/UPSaclay, Jouy-en-Josas) ont relevé ce challenge dans un article publié dans Journal of Cheminformatics dans le cadre du PEPR B-BEST sur la bioproduction. Ils y présentent un algorithme mathématique déterministe capable de reconstituer exhaustivement des graphes moléculaires à partir de leurs ECFPs. Cette approche a été comparée à un modèle d’intelligence artificielle génératif de type Transformer, entraîné à reconstruire les molécules au format SMILES à partir des mêmes ECFPs, atteignant un haut niveau de performance (95% de précision top-1).

À titre de démonstration, les auteurs ont inversé les ECFPs de près de 10 000 médicaments, obtenant des résultats prometteurs pour le de novo drug design. Fait remarquable : ils ont découvert un ECFP dont la reconstruction déterministe produisait 3 558 molécules distinctes partageant exactement le même fingerprint.

Les ECFPs sont des outils incontournables pour la représentation moléculaire, largement utilisés en chemo- et bio-informatique pour la modélisation QSAR/QSPR, la recherche de similarité, le virtual screening et la rétrosynthèse. Cette étude montre qu’ils peuvent aussi servir à l’exploration de l’espace chimique et au de novo molecular design, grâce aux techniques de rétro-ingénierie présentées.

-> Contact : philippe.meyer@inrae.fr / jean-loup.faulon@inrae.fr

Cyril Thomas est historien du sport au sein de l’équipe « Corps, Sport, Genre et Rapports de Pouvoir » au laboratoire Complexité, Innovation, Activités Motrices et Sportives (CIAMS) à la Faculté des sciences du sport de l’Université Paris-Saclay.

Ses recherches portent sur l’étude des relations internationales dans le champ sportif, principalement entre la France et certains pays africains. Sous la coupe des Postcolonial studies, sa thèse de doctorat en STAPS envisage la construction des relations entre la France et le Kenya en courses de fond comme un processus postcolonial singulier. Bien que les deux nations n’aient pas eu de liens coloniaux, l’évolution de leurs relations athlétiques reprend des modes de domination ou de fonctionnement similaires aux rapports de domination coloniaux ou postcoloniaux caractérisant l’ex-empire colonial français au sein d’un espace sportif mondialisé.

Ses recherches actuelles explorent également les relations postcoloniales, au sens plus « conventionnel » du terme, entre la France et les pays d’Afrique francophone en athlétisme, s’intéressant notamment à l’institutionnalisation de la Francophonie dans le champ sportif au sein d’un processus ambivalent oscillant entre poursuite d’un rapport de domination culturelle et « aide au développement » dans une perspective émancipatrice.

Cyril Thomas s’intéresse enfin aux questions raciales dans le champ sportif, notamment en coorganisant le séminaire Sport et racialisation, en partenariat avec la Maison des Sciences de l’Homme Paris-Saclay et le laboratoire Printemps de l’UVSQ, au sein duquel interviennent divers·es chercheuses et chercheurs analysant l’expression de la race dans le champ sportif dans une perspective intersectionnelle. Il analyse lui-même les processus de racialisation concernant l’évolution des représentations des journalistes ou des responsables fédéraux français sur la domination kényane dans les courses de fond qu’il met en relation avec les représentations sur la domination chinoise en tennis de table dans une démarche comparative, révélant différentes appréhensions de la racialisation selon les populations et les activités sportives concernées.

S’appuyant sur son expérience professionnelle antérieure d’enseignant spécialisé dans les 1er et 2nd degrés, il co-dirige la Licence Staps éducation et motricité 1er degré, préparant les étudiant·es au concours de recrutement des professeurs des écoles.

Lien vers les publications : https://cv.hal.science/cyrilthomas

« S’intéresser aux représentations de l’altérité du point de vue de l’Histoire, c’est contribuer à défaire les images qu’elle a figées ».

-> Contact : cyril.thomas@universite-paris-saclay.fr

Dans une étude publiée dans Genome Biology et dirigée par Martin Dutertre, les scientifiques du laboratoire Biologie de l’ARN, Signalisation et Cancer (Inserm U178, UMR-3348 CNRS, Institut Curie/UPSaclay, Orsay) ont découvert un nouveau paradigme génétique, les isoformes de polyadénylation intronique codant des microprotéines (isoformes miP-5’UTR-IPA).

La polyadénylation intronique est un processus générant des transcrits alternatifs courts, se terminant en amont du dernier exon annoté, dans des milliers de gènes humains. Les microprotéines sont une classe émergente de petites protéines (environ 100 acides aminés ou moins) non-annotées.

Dans le paradigme miP-5’UTR-IPA, un même gène produit, à partir du même promoteur, deux types de transcrits matures : des transcrits longs codant une protéine canonique annotée ; et des transcrits courts codant une microprotéine (voir Figure). Ces transcrits courts utilisent un site de polyadénylation dans un des premiers introns annotés du gène, en amont de ses exons codants annotés.

L’étude a identifié plusieurs centaines de gènes humains avec isoforme miP-5’UTR-IPA. Elle a aussi montré que ces isoformes jouent un rôle dans la réponse des cellules de cancer du poumon au cisplatine, agent génotoxique communément utilisé dans ces cancers. En particulier, elle a identifié une microprotéine (produite par le gène PRKAR1B) qui favorise l’induction de la protéine p53 par le cisplatine.

Le paradigme des isoformes de polyadénylation intronique codant des microprotéines ouvre de grandes perspectives de recherche, car il révèle un nouveau mécanisme générant des microprotéines et suggère de nouveaux produits fonctionnels pour de nombreux gènes humains.

Légende Figure : Représentation schématique du nouveau paradigme génétique miP-5’UTR-IPA. Flèche, site d’initiation de la transcription. Traits pointillés, épissage. Rectangles épais et fins, régions exoniques codantes et non-codantes, respectivement. CDS, séquence codante annotée du gene. pA, site de polyadénylation. sORF, petit cadre de lecture ouvert.

-> Contact : martin.dutertre@curie.fr

Le projet "3Stops2Go - Three stop codons to get over to flourish" qui vient d'être financé par une ERC Synergy Grant 2025 a pour objectif de cibler les mutations de type « codon stop prématuré » (PTC) qui interrompent prématurément la traduction des protéines et sont impliquées dans environ 11% des maladies génétiques humaines.

En combinant des expertises en biologie de protistes, biologie de l’ARN et thérapie génique, le consortium de 4 chercheurs (Leoš Valášek, Institute of Microbiology, Czech Academy of Sciences, Czech Republic ; Julius Lukeš, Biology Centre, Czech Academy of Sciences, Czech Republic ; Olivier Namy, Institut de Biologie Intégrative de la Cellule - I2BC CNRS/CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette ; Mark Osborn, Université du Minnesota, USA), entend tirer parti de mécanismes naturels de contournement des codons stop pour développer des outils thérapeutiques (ARNt modifiés, inducteurs de translecture), les tester sur des cellules de patients et des modèles animaux, puis ouvrir la voie à des applications cliniques.

-> Contact : olivier.namy@i2bc.paris-saclay.fr

La protéine S (PS), connue pour son rôle anticoagulant, participe également à l’élimination des cellules apoptotiques en reliant la phosphatidylsérine exposée à leur surface au récepteur MerTK exprimé par les macrophages. L’implication de ce mécanisme dans la clairance des globules rouges est toutefois inconnue.

Dans une étude publiée dans American Journal of Hematology, les chercheurs de l’unité Hémostase Inflammation Thrombose (UMR-S 1176 INSERM/UPSaclay, Le Kremlin-Bicêtre) et de l’Université Paris Cité montrent que la PS favorise la phagocytose d’« eryghosts », des globules rouges dépourvus d’hémoglobine issus de l’hémolyse et exposant la phosphatidylsérine à leur surface, par un mécanisme dépendant du récepteur MerTK. Ce processus n’affecte pas les globules rouges intacts.

Cette découverte a des implications importantes pour la drépanocytose, maladie dans laquelle les eryghosts s’accumulent dans la circulation, alors qu’ils sont quasiment absents chez des sujets sains. Leur accumulation résulte d’un hyposplénisme limitant leur élimination, combiné à une hémolyse accrue. Or, les eryghosts présentent des propriétés procoagulantes et adhèrent aux cellules endothéliales, pouvant ainsi contribuer aux complications vasculaires de la maladie. Les patients drépanocytaires montrent d’ailleurs fréquemment une diminution modérée des taux plasmatiques de PS. La PS pourrait être partiellement consommée au cours de ce processus d’érythrophagocytose, créant un cercle vicieux où sa diminution aggrave à la fois l’activation de la coagulation et la clairance défectueuse des eryghosts.

Ces résultats mettent en évidence un nouveau rôle cellulaire de la PS dans la clairance de globules rouges pathologiques et ouvrent la voie à de nouvelles approches thérapeutiques dans la drépanocytose.

-> Contact : claire.auditeau@aphp.fr / delphine.borgel@aphp.fr

Chaque année, Future Earth, The Earth League et le Programme Mondial de Recherche sur le Climat réunissent des chercheurs du monde entier afin d'examiner les conclusions les plus urgentes issues de la recherche sur le changement climatique. Le résultat est présenté dans les « 10 nouvelles découvertes en science climatique », qui offre une synthèse riche et précieuse pour les décideurs politiques et la société dans son ensemble.

Le Chair Professor Junior Luiz A. Domeignoz Horta, de l’UMR ECOSYS - Ecologie fonctionnelle et écotoxicologie des agroécosystèmes (INRAE/AgroParisTech/UPSaclay, Palaiseau), a participé à cet effort de plus de 70 scientifiques de 20 pays différents pour compiler les résultats les plus relevants pour les décideurs politiques qui se retrouvent pour la COP 30 en Novembre à Belém, Brésil. Il a participé à l’écriture de la découverte 4 : Le changement climatique et la perte de biodiversité s'amplifient mutuellement.

Les 10 nouvelles découvertes dans le rapport sont :

• Preuves, incertitudes et questions concernant les années 2023/2024, les plus chaudes jamais enregistrées.
• Accélération du réchauffement de la surface de la mer et intensification des vagues de chaleur marines.
• Le puits de carbone terrestre mondial sous pression.
• Le changement climatique et la perte de biodiversité s'amplifient mutuellement.
• Le changement climatique accélère l'épuisement des nappes phréatiques.
• Augmentation observée et prévue des cas de dengue due au changement climatique.
• Perte de productivité et de revenus liée au changement climatique.
• Une augmentation sûre de l'élimination du dioxyde de carbone est nécessaire pour lutter contre les émissions difficiles à réduire et les risques climatiques.
• Marchés des crédits carbone – défis en matière d'intégrité et réponses émergentes
• Les combinaisons de politiques sont plus efficaces que les mesures isolées pour faire progresser la réduction des émissions.

Légende Figure : Perte supplémentaire de diversité végétale et perte de carbone qui en résulte, dans un scénario d'émissions très élevées. Perte à long terme de la richesse des espèces de plantes vasculaires due au changement climatique et au changement d'affectation des terres, prévue d'ici 2050 (panneau A), représentée en pourcentage supplémentaire de plantes perdues dans un scénario d'émissions élevées (RCP8.5) par rapport à un scénario d'émissions faibles (RCP2.6). Réductions du carbone végétal dans l'habitat restant, attribuables à la perte de biodiversité végétale (panneau B), représentées sous forme de perte supplémentaire de carbone [kg/m²] dans un scénario à émissions élevées (RCP8.5) par rapport à un scénario à faibles émissions (RCP2.6) (adapté de Weiskopf et al. 2024).

-> Contact : luiz.domeignoz-horta@inrae.fr /  daniel.ospina@futureearth.org

Bien que l'on sache que les circuits corticaux et les ganglions de la base sont nécessaires à l'apprentissage chez les mammifères et les oiseaux, on en sait peu sur les patterns d'activation neuronale spontanée au sein de ces circuits, ni sur la manière dont ils sont modulés par l'état de vigilance (veille vs sommeil).

Dans un article publié dans Journal of Neuroscience, des chercheu·r·ses de NeuroPSI (CNRS/UPSaclay, Gif-sur-Yvette), en collaboration avec plusieurs laboratoires européens (Munich, Zürich, Bordeaux), ont réalisé chez des oiseaux chanteurs (diamants mandarins) des enregistrements électrophysiologiques au sein du réseau cortico-ganglions de la base, jouant un rôle critique pour l’apprentissage du chant, pendant les périodes de sommeil et d'éveil afin de décrire les dynamiques neurales dans ces deux états comportementaux. Dans l’aire corticale, ont été observés des événements de décharge neuronale qui rappellent fortement certaines activations décrites dans l'hippocampe des mammifères et associées à la consolidation de la mémoire.

Si les co-activations entre l’aire corticale et les ganglions de la base étaient plus importantes pendant le sommeil que pendant les phases d’éveil, ce qui suggère des niveaux distincts d’échange d’information entre structures cérébrales suivant les états, elles restent néanmoins faibles, ce qui pourrait être lié à une ségrégation spatiale de ces échanges entre les deux structures.

-> Contact : nicolas.giret@cnrs.fr

Dans une étude publiée dans mAbs, une équipe du Département Médicaments et Technologies pour la Santé - DMTS (UPSaclay/CEA/DMTS/SIMoS, Gif-sur-Yvette) du CEA de Saclay s’est intéressée à la réaction du système immunitaire face à un type particulier d’anticorps miniatures appelés « single-domain antibodies » (ou Nanobody). Dérivés des anticorps des camélidés comme les lamas ou les dromadaires, ces anticorps sont prometteurs pour de nouvelles thérapies. Leur petite taille et leur faible risque supposé de réactions immunitaires en font des candidats idéaux pour des traitements ciblés, notamment contre le SARS-CoV-2.

Cependant, plusieurs études ont montré que ces nouveaux formats d’anticorps pouvaient malgré tout déclencher des réactions immunitaires. Pour mieux comprendre ce phénomène, les chercheurs ont étudié la réponse des cellules T CD4, essentielles pour activer les lymphocytes B producteurs d’anticorps, face à un anticorps spécifique appelé VHH76, conçu pour reconnaître la protéine du virus responsable de la COVID-19. Ils ont comparé trois versions de cet anticorps : l’originale, une version « humanisée » plus proche des anticorps humains, et une version « germinale », encore plus fidèle à leur structure naturelle.

Tous les VHH76 ont déclenché une réponse des cellules T, mais celle-ci était nettement plus faible avec la version germinale. Deux zones principales de l’anticorps ont été reconnues : la boucle hypervariable CDR3, impliquée dans la reconnaissance du virus, et la région FR2, spécifique aux VHH en raison de l’absence de chaîne légère.

En résumé, ce nanobody même humanisé peut provoquer des réactions immunitaires, mais les résultats de cette étude offrent des pistes pour concevoir des nanobodies thérapeutiques plus sûrs et mieux tolérés.

-> Contact : bernard.maillere@cea.fr / herve.nozach@cea.fr

Abdulhadi Aljawish est maître de conférences au Conservatoire national des arts et métiers (CNAM) depuis septembre 2023. Il enseigne au sein de l’Équipe pédagogique nationale Chimie-Santé-Vivant (EPN 07), dans la spécialité Industries agroalimentaires. Ses activités de recherche sont menées à l’UMR SayFood (INRAE/AgroParisTech/UPSaclay), au sein de l’équipe Génie de Produits (GePro) basée à Palaiseau.

Après l’obtention de son diplôme d’ingénieur en sciences alimentaires, il a poursuivi un master en Biotechnologies et Bioprocédés à l’Université de Lorraine (ENSAIA, Nancy), où il s’est initié à la synthèse enzymatique de colorants naturels à partir de composés phénoliques. Il a ensuite entrepris une thèse de doctorat en Biotechnologies et Procédés alimentaires, consacrée à la modification enzymatique du chitosane par des composés phénoliques, à l’interface entre biotechnologie blanche et chimie verte. Ces travaux lui ont permis de développer une expertise approfondie dans le domaine des procédés enzymatiques et dans l’étude des propriétés physico-chimiques et fonctionnelles (antioxydantes, antibactériennes et cytotoxiques) de polymères naturels. Il a ensuite occupé deux postes d’ATER en biochimie et biotechnologies au laboratoire LIBio (Université de Lorraine), où il a poursuivi ses travaux sur la valorisation enzymatique de la pectine et la synthèse de molécules bioactives (colorants, antioxydants, tensioactifs).

Il a ensuite réalisé un postdoctorat à l’Université de Bourgogne (Laboratoire NUTox), en collaboration avec l’entreprise WIPAK, portant sur l’évaluation du recyclage du carton à usage alimentaire, notamment à travers l’étude des propriétés toxicologiques des substances résiduelles présentes dans le matériau. Il a poursuivi avec un second postdoctorat à l’Université de Lille (Institut Charles Viollette, équipe ProbioGem) en collaboration avec l’entreprise PIVERT, portant sur la valorisation enzymatique du glycérol, coproduit de la production de biodiesel, en esters aromatiques.

En 2019, Abdulhadi a rejoint l’entreprise GECCO à Lille en tant que responsable Recherche et Développement (R&D), où il a participé à la valorisation de coproduits en molécules à haute valeur ajoutée et à la gestion de projets de recherche académiques et industriels. Ses travaux ont conduit au dépôt de deux brevets portant sur la valorisation enzymatique des huiles alimentaires usagées en biodiesel à l’échelle industrielle.

Ses activités de recherche actuelles portent sur le développement de procédés durables et respectueux de l’environnement visant à valoriser des coproduits issus de la biomasse - tels que les huiles alimentaires usagées, le marc de café ou les biopolymères - en produits à haute valeur ajoutée, comme des biocarburants, des additifs fonctionnels ou des films bioactifs, dans une perspective de bioéconomie circulaire.

« La science n’a pas de patrie, parce que le savoir est le patrimoine de l’humanité » - Louis Pasteur

-> Contact : abdulhadi.aljawish@lecnam.net

L’origine de nombreuses complications obstétricales sévères, comme le retard de croissance intra-utérin, la mort fœtale in utero, les fausses couches ou la prématurité, demeure encore mal comprise. Dans une revue publiée dans The American Journal of Obstetrics and Gynecology (AJOG), une équipe pluridisciplinaire associant obstétriciens, immunologistes, fœtopathologistes et anatomopathologistes propose une approche unifiée fondée sur l’étude des syndromes histoplacentaires chroniques tels que les intervillites ou les villites.

Cette synthèse, menée par Pierre Hannoun sous la direction du Pr Alexandra Benachi (service de gynécologie-obstétrique de l’Hôpital Antoine Béclère AP-HP/UPSaclay, Clamart) et du Pr Julien Zuber (Hôpital Necker, Paris), montre que la chronic histiocytic intervillositis (CHI) et la villitis of unknown etiology (VUE) représenteraient deux formes de rupture de la tolérance immunitaire materno-fœtale, étroitement analogues aux rejets d’allogreffe.

La CHI correspond à un rejet humoral, dominé par la présence d’allo-anticorps maternels anti-HLA spécifiques du fœtus, de dépôts trophoblastiques de C4d et de la surexpression anormale de molécules HLA polymorphes, rappelant les critères de rejet humoral selon la classification internationale de Banff. La VUE, évocatrice d’un rejet cellulaire, présente un microenvironnement inflammatoire où l’expression anormale de molécules HLA polymorphes et la production de signaux chimiotactiques favoriseraient l’activation et l’expansion clonale de lymphocytes T CD8+ et de lymphocytes mémoires, en interaction avec des macrophages fœtaux.

En établissant ce parallèle entre immunologie de la transplantation et pathologie placentaire, les auteurs proposent un changement de paradigme dans la compréhension des complications obstétricales. Ces travaux ouvrent la voie à une médecine translationnelle de la grossesse, fondée sur l’identification de biomarqueurs immunologiques et le développement de stratégies d’immunomodulation ciblée, à l’interface entre obstétrique, immunologie et transplantation.

-> Contact : pierrehannoun@me.com

Dans leur article publié dans Chemical Science, l’équipe du Dr. Arnaud Chevalier, de l’Institut de Chimie des Substances Naturelles - ICSN (CNRS/UPSaclay, Gif-sur-Yvette), présente une technologie innovante de navette moléculaire intégrant un espaceur auto-immolable. Ce dispositif permet de fonctionnaliser des composés aminés d’intérêt afin de faciliter leur transport à travers la cellule jusqu’aux mitochondries, véritables centrales énergétiques du vivant. L’efficacité de cette approche a été démontrée à l’aide de sondes fluorescentes, puis confirmée par une preuve de concept reposant sur la libération intra-mitochondriale de la doxorubicine, un agent anticancéreux bien connu. Les chercheurs ont observé que cette stratégie permettait de contourner certains mécanismes de résistance dans un modèle cellulaire K562r.

Ce travail constitue une première étape importante vers le développement de nouvelles navettes moléculaires capables d’acheminer divers composés thérapeutiques directement au cœur des mitochondries, ouvrant ainsi la voie à de nouvelles approches ciblées en biologie cellulaire et en cancérologie.

-> Contact : arnaud.chevalier@cnrs.fr

La stimulation transcrânienne à courant direct (tDCS) est une technique non-invasive qui utilise un faible courant électrique pour moduler l’activité du cerveau. Elle suscite beaucoup d’intérêt car elle pourrait aider à traiter certaines maladies neurologiques ou psychiatriques, comme la dépression ou les troubles de la conscience. Mais les mécanismes précis de son action restent encore mal connus.

Dans une étude parue dans eLife, une équipe rassemblant des chercheurs et cliniciens du CEA (NeuroSpin Unicog, Inserm/CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette), de l’Hôpital Foch, de l’Université de Saint-Quentin-en-Yvelines, de l’ICM et de NeuroPSI (CNRS/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) s’est intéressée aux effets de la tDCS sur le cerveau de primates non-humains, grâce à l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle.

Les scientifiques ont appliqué la stimulation sur la région préfrontale du cortex lors de deux états de vigilance : pendant l’éveil ou sous anesthésie profonde. Leurs résultats montrent que les effets de la tDCS dépendent non seulement de la polarité et de l’intensité de la stimulation, mais aussi de l’état de conscience. Certaines stimulations ont un impact remarquable sur la dynamique de la connectivité fonctionnelle et sur les signatures de la conscience, tandis que d’autres n’ont que peu d’effet.

Ces travaux apportent un nouvel éclairage sur la façon dont la stimulation cérébrale influence l’activité du cerveau et pourraient aider à concevoir des protocoles de stimulation plus efficaces pour traiter les troubles neuropsychiatriques.

-> Contact : guylaine.hoffner@inserm.fr

Dans une revue publiée dans Current Opinion in Insect Science, des chercheuses et chercheurs du laboratoire Évolution, génomes, comportement, écologie - EGCE (UMR 9191 CNRS/IRD/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) proposent une synthèse sur le rôle des systèmes de distorsion de ségrégation méiotique, des gènes égoïstes qui favorisent leur propre transmission lors de la formation des gamètes, souvent au détriment de la fertilité des individus porteurs. Loin d’être anecdotiques, ces éléments génétiques peuvent bouleverser l’évolution des chromosomes sexuels en déclenchant de véritables courses aux armements entre gènes distorteurs et suppresseurs.

Cette revue met en lumière l’interaction dynamique entre les distorsions méiotiques et l’évolution des chromosomes sexuels, soulignant que ces phénomènes peuvent catalyser la divergence chromosomique, induire des transitions de détermination du sexe, voire conduire à la formation de nouvelles espèces. De plus, les distorteurs peuvent influencer les traits reproductifs et la sélection sexuelle : ils peuvent réduire la fertilité mâle en détruisant certains gamètes, ce qui favorise l’apparition d’adaptations compensatrices. L’influence réciproque de la sélection sexuelle et du comportement reproducteur sur la fréquence des distorteurs illustre la complexité de ces interactions.

Ce travail de synthèse propose ainsi une vision intégrée, reliant génétique, écologie et comportement, pour mieux comprendre comment les conflits intragénomiques peuvent façonner l’évolution du vivant.

-> Contact : cecile.courret@universite-paris-saclay.fr

Une étude internationale impliquant INRAE (MIA-Paris-Saclay INRAE/AgroParisTech/UPSaclay, Palaiseau) et coordonnée par l’Université agricole de Chine montre que la pratique de rotation des cultures est plus performante que la pratique de monoculture en termes de rendement, de qualité nutritionnelle des produits et de revenus pour les agriculteurs. Des résultats basés sur plus de 3 600 données issues de 738 expérimentations réalisées dans des conditions agricoles sur 5 continents, publiés dans Nature Communications.

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-> Contact : david.makowski@inrae.fr