Listeria monocytogenes est une bactérie pathogène qui provoque la listériose, une infection alimentaire grave dont la mortalité peut attendre le 30% chez l’humain. Face à des stress rencontrés dans son environnement, Listeria peut entrer dans un état dormant, dénommé "viable mais non-cultivable" (VBNC), qui lui permet de survivre dans ces conditions défavorables. Les bactéries pathogènes VBNC deviennent indétectables par les tests basés sur la croissance mais peuvent se réveiller et récupérer leur virulence, ce qui peut représenter un grave danger sanitaire. Les mécanismes sous-jacents de l’état VBNC restent aujourd’hui encore mal compris.

Dans une étudie publiée dans Nature Communications, les scientifiques de l’Institut MICALIS (Inrae/AgroParisTech/UPSaclay, Jouy-en-Josas), en collaboration avec l’Institut Pasteur, ont découvert que, pendant la transition vers l’état VBNC, Listeria perd sa forme de bâtonnet et devient ronde. Cette transformation morphologique radicale est due à la perte de sa paroi cellulaire, une structure qui lui confère sa forme et la protège dans son environnement. Malgré cette absence de paroi, les formes dormantes de Listeria sont très résistantes et s’adaptent aux déséquilibres physico-chimiques en modifiant leur membrane et en produisant des protéines spécifiques. Les chercheurs ont aussi développé un anticorps capable de détecter spécifiquement Listeria en état VBNC, ce qui permettra d’avoir des tests pour les détecter.

Ces résultats révèlent le rôle crucial de la paroi bactérienne dans la formation de l’état VBNC chez Listeria. Cette adaptation pourrait être fréquente chez d'autres bactéries et donc favoriser la formation de réservoirs de pathogènes indétectables, posant ainsi un sérieux risque de santé publique.

Contact : alessandro.pagliuso@inrae.fr

Contrairement aux mammifères, certains vertébrés utilisent les cellules gliales de Müller comme des cellules souches pour régénérer leur rétine après une lésion. Une équipe de l’Institut des Neurosciences Paris-Saclay (NeuroPSI, CNRS/UPSaclay, Gif-sur-Yvettte) a développé chez le xénope un modèle de rétinite pigmentaire, maladie neurodégénérative de la rétine. Ce modèle a permis de révéler, dans une étude publiée dans Science Advances, que la prolifération des cellules de Müller, en réponse à la dégénérescence, dépend de l’âge du têtard, et que ce phénomène résulte de différences dans le microenvironnement inflammatoire. Ainsi, des traitements pro-inflammatoires suffisent à induire la prolifération des cellules de Müller à des stades réfractaires chez le xénope.

Par ailleurs, l’équipe a constaté que la stimulation de l’inflammation peut également activer les cellules de Müller quiescentes chez la souris. Cette découverte contredit le dogme actuel, selon lequel la neuroinflammation entrave la régénération chez les mammifères. En découplant les réponses proliférative et neurogénique des cellules de Müller, cette étude montre que les effets bénéfiques de la signalisation inflammatoire sur la prolifération de la glie de Müller sont partagés par les vertébrés capables ou non de régénérer, tandis que les effets néfastes de l’inflammation sur les cellules de Müller des mammifères se limitent à leur capacité neurogénique. En accord avec ce modèle, l’équipe a démontré que des traitements pro- et anti-inflammatoires séquentiels créent un microenvironnement favorable à la régénération, en stimulant la prolifération des cellules de Müller chez la souris tout en préservant leur potentiel neurogénique.

Dans l'ensemble, cette étude contribue donc à une meilleure compréhension du microenvironnement propice à la régénération rétinienne, une étape cruciale pour le développement de thérapies cellulaires efficaces à l'aube d'une nouvelle ère en médecine régénérative.

Contact : muriel.perron@universite-paris-saclay.fr

Alors que les formulations injectables « long acting » ont permis de remplacer des administrations quotidiennes par des injections mensuelles de traitements de maladies chroniques, cette innovation se limite pour l’instant à des substances actives hydrophobes, à dissolution très lente. Dans une étude publiée dans ‌Drug Delivery and Translational Research, des chercheurs de l’Institut Galien Paris-Saclay (IGPS, CNRS/UPSaclay, Orsay) proposent une stratégie originale permettant d’administrer et de libérer très progressivement des substances actives hydrophiles telles que des nucléotides.

Leur approche repose sur la combinaison de nanogels organométalliques, capables d’encapsuler efficacement des nucléotides, et d’un implant à formation in situ, reposant sur un polymère hydrophobe. L’étude démontre que cette association n’est possible qu’en contrôlant finement la composition des nanogels et leur dispersion en milieu organique, le tout dans des conditions réalistes d’utilisation clinique. Dans ces conditions, la libération de la molécule active s’effectue par un mécanisme bi-phasique évitant toute libération brutale et incontrôlée (« burst effect »), ouvrant ainsi des perspectives pour étendre l’approche « long acting » à de nouvelles classes de molécules dans les traitements de maladies chroniques.

Contact : herve.hillaireau@universite-paris-saclay.fr ou amelie.bochot@universite-paris-saclay.fr

La conscience, énigme majeure des neurosciences, est aujourd'hui plus que jamais l’objet d'intenses recherches. Une étude récente, menée par Pablo Castro (doctorant) et co-dirigée par Alain Destexhe et Rodrigo Cofré (Institut NeuroPSI, CNRS/UPSaclay, Gif-sur-Yvettte), parue dans Communications Biology, représente une avancée significative dans sa compréhension. Les chercheurs ont exploré la dynamique de la connectivité fonctionnelle cérébrale afin d'identifier des marqueurs robustes et généralisables de la conscience en comparant des états d'éveil et d'inconscience (sommeil profond et anesthésie générale).

Utilisant l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf), les chercheurs ont démontré que l’activité cérébrale d'individus au repos explore un répertoire de motifs de connectivité fonctionnelle, reflétant potentiellement la cognition et le contenu de la conscience. En analysant ces états transitoires, ils ont mis en évidence une dominance, en état d'inconscience, d'un pattern fortement corrélé à la connectivité structurelle, accompagné d'une capacité réduite à explorer d’autres configurations. Ceci souligne des différences fondamentales entre les états conscients et inconscients au niveau de la dynamique cérébrale globale. Notamment, le maintien d'une haute entropie cérébrale apparaît comme un facteur crucial pour la conscience.

Ces résultats révèlent des signatures neurales robustes et généralisables de la conscience, indépendamment du mode d'induction de l'inconscience, ouvrant ainsi la voie à de nouvelles approches pour identifier des biomarqueurs de l'état de conscience. Ces découvertes pourraient révolutionner notre compréhension des mécanismes sous-jacents à la conscience humaine et à son évolution dynamique.

Contact : rodrigocofre@gmail.com

Lancement du Transdisciplinary Immunology Journal Club

Venez explorer les nouvelles frontières de l'immunologie à travers la transdisciplinarité !

Nous avons le plaisir de vous inviter au lancement officiel du Transdisciplinary Immunology Journal Club (#TIJC), une initiative unique destinée aux médecins, chercheurs et étudiants. Ce club a pour objectif de créer un espace d’échanges transdisciplinaires autour des dernières avancées en immunopathologie, avec une approche partagée entre diverses spécialités médicales. C'est une occasion rare de confronter différentes perspectives pour améliorer la prise en charge des patients.

• Première rencontre : Jeudi 7 novembre 2024, 17h00 – 18h00, avec Dr. Samuel Bitoun, Département de rhumatologie Hôpital Bicêtre AP-HP, Université Paris-Saclay, Inserm UMR1184, FHU CARE : « JAK inhibition enhances checkpoint blockade immunotherapy in patients with Hodgkin lymphoma » - Lieu Zoom

Dans une étude publiée dans Plant Physiology, les scientifiques de l’équipe GAS (Glycanes et Signalisation) de l’Institut Jean-Pierre Bourgin – IJPB (INRAE/AgroParisTech/UPSaclay, Versailles) ont découvert un nouvel inhibiteur de la biosynthèse de la cellulose (CBI) nommé le P4B (2-phényl-1-[4-(6-(piperidin-1-yl)pyridazin-3-yl)piperazin-1-yl)butan-1-one). Ils ont pour cela réalisé un crible chimique afin d’identifier des molécules capables d’inhiber la croissance d’Arabidopsis thaliana. Ils ont également isolé un mutant appelé cesa3pbr1 affecté dans le gène codant la sous-unité catalytique de la cellulose synthétase CESA3 qui est partiellement résistant au P4B.

Les traitements à court terme avec du P4B n’affectent pas la vitesse des complexes cellulose-synthase (CSC) mais entraînent une diminution de la densité des CSC dans la membrane plasmique sans modifier leur accumulation dans les compartiments associés aux microtubules. Cette action du P4B est différente de celles des autres CBI. Les auteurs ont observé ce phénomène dans le type sauvage mais pas chez le mutant. Ils ont ensuite montré que cette densité réduite est corrélée à une diminution de la sécrétion des CSC à la membrane plasmique et à des changements de la dynamique et de l’orientation des microtubules corticaux. A des échelles de temps plus longues, les réponses aux traitements avec du P4B ressemblent à celles des autres CBI.

Ces données suggèrent que le P4B cible directement CESA3 ou affecte une autre fonction cellulaire liée à la délivrance de la membrane plasmique des CSC et/ou à la dynamique des microtubules qui est contournée spécifiquement par des mutations de cesa3.

Contact : samantha.vernhettes@inrae.fr

La sérotonine est très probablement impliquée dans la physiopathologie de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). La tryptophane hydroxylase (TPH) est l’enzyme qui assure l'étape limitante de la biosynthèse de la sérotonine par hydroxylation du tryptophane en 5-hydroxytryptophane. Le rodatristat éthyl est un inhibiteur direct et réversible de TPH-1, biodisponible par voie orale, qui supprime la production périphérique de sérotonine sans effets sur le système nerveux central, car le médicament ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique. Les données précliniques ont démontré une réduction du remodelage vasculaire pulmonaire dans un modèle de rongeur d’hypertension pulmonaire traité par rodatristat éthyl. Par ailleurs, le médicament a été bien toléré par des volontaires sains au cours de l'étude de phase 1.

L’étude ELEVATE-2 (NCT04712669) publiée dans The Lancet Respiratory Medicine était un essai multicentrique de phase 2b, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, portant sur le rodatristat éthyl pour le traitement de l’HTAP. Le critère d'évaluation principal était la variation en pourcentage des résistances vasculaires pulmonaires (RVP) mesurées par cathétérisme cardiaque entre le début de l'étude et la semaine 24. Les participants qui ont terminé la période de traitement de 24 semaines ont été invités à poursuivre l'étude dans le cadre d'une extension ouverte. Cette phase ouverte a été interrompue suite à l'examen des résultats non masqués de l'étude principale. En effet, le pourcentage de changement des RVP a favorisé le placebo (Figure) : +5,8% dans le groupe placebo, +63,1% sous rodatristat ethyl à la dose de 300 mg deux fois par jour, et +64,2% (18-0) sous rodatristat ethyl à la dose de 600 mg deux fois par jour. Des effets indésirables ayant entraîné l'arrêt de l'étude ont été signalés chez 8% des patients du groupe placebo, 11% des patients du groupe rodatristat éthyl 300 mg et 11% des patients du groupe rodatristat éthyl 600 mg. Il y a eu un décès dans le groupe rodatristat ethyl 300 mg.

Ces résultats indiquent que la réduction des concentrations périphériques de sérotonine par le rodatristat éthyl a un effet négatif sur l'hémodynamique pulmonaire et la fonction cardiaque chez les patients HTAP. Ces résultats suggèrent que la manipulation de cette voie n’est pas appropriée pour le traitement de l’HTAP.

L'étude et les analyses effectuées ont été financées par Enzyvant Therapeutics (maintenant Sumitomo Pharma America). Le centre de référence de l'hypertension pulmonaire (Hôpital Bicêtre, AP-HP) et l’UMR-S 999 « Hypertension pulmonaire : physiopathologie et innovation thérapeutique » (INSERM/UPSaclay, Le Plessis-Robinson et Le Kremlin-Bicêtre) ont participé à la réalisation de cet essai thérapeutique.

Légende Figure : Variation en pourcentage des résistances vasculaires pulmonaires entre le début de l'étude et la semaine 24 dans la population en intention de traiter (étude ELEVATE-2). (A) Variation moyenne en pourcentage des résistances vasculaires pulmonaires. (B) Variation moyenne des résistances vasculaires pulmonaires (une valeur supérieure à 0 indique une aggravation et une valeur inférieure à 0 une amélioration).

Contact : marc.humbert@universite-paris-saclay.fr

La réponse est clairement oui, comme le montre l’étude récemment publiée dans American Journal of Kidney Disease par l’équipe d’Epidémiologie clinique du Centre de recherche en Epidémiologie et Santé des Populations – CESP (UMR-S 1018 Inserm/UVSQ/UPSaclay, Villejuif), qui coordonne la cohorte Investissement d’Avenir CKD-REIN (Chronic Kidney Disease-Renal Epidemiology and Information Network). S’il est bien établi que le sexe féminin a un effet « protecteur » sur le risque cardiovasculaire en population générale, on ne sait pas si et comment la maladie rénale chronique (MRC), qui accroit considérablement ce risque, modifie cet avantage des femmes.

Dans CKD-REIN, les investigateurs ont suivi pendant 5 ans les évènements cardiovasculaires survenus dans un échantillon représentatif de 1044 femmes et 1976 hommes avec une MRC. Au stade modéré de la MRC, le risque observé d’évènement de type athéromateux (maladie des artères coronaires, cérébrales ou périphériques) était plus faible chez les femmes que chez les hommes. Cet avantage, en partie due à un meilleur profil de risque cardiovasculaire des femmes, tendait à disparaitre totalement avec la baisse de la fonction rénale (Figure). A l’inverse, le risque d’évènement cardiovasculaire de type non athéromateux (insuffisance cardiaque, fibrillation auriculaire) était aussi élevé dans les deux sexes, quelque que soit le niveau de fonction rénale.

Ces résultats contribuent à clarifier les rôles respectifs de la MRC et des facteurs liés au sexe et au genre dans la maladie cardiovasculaire. Ils incitent à considérer les femmes avec une MRC à haut risque cardiovasculaire comme les hommes, et soulignent l’importance de la prise en compte du sexe et du genre dans toute étude clinique ou épidémiologique dans ce domaine.

Légende Figure : Hazard ratios cause-spécifique d’évènement cardiovasculaire athéromateux chez les femmes comparées aux hommes selon le niveau de fonction rénale (évaluée par le débit de filtration glomérulaire) à l’inclusion, ajustés sur les facteurs suivants : âge, niveau d’éducation, tabac, obésité, diabète, pression artérielle, lipides, albuminurie, hémoglobine, médicaments. Au stade modéré de la MRC (violet), les femmes ont moins de risque d’évènement cardiovasculaire athéromateux que les hommes. Au stade sévère de la MRC (vert), leur risque est aussi élevé que celui des hommes.

Contact : benedicte.stengel@inserm.fr

Une étude décrit pour la première fois les réseaux cérébraux associés aux ruminations mentales, ces pensées répétitives, et leur évolution entre les âges de 18 et 22 ans. Ce travail mené par l’équipe Inserm « Trajectoires développementales en psychiatrie » (U1299 Inserm/ENS Paris-Saclay) au sein du Centre de mathématiques appliquées Borelli (CNRS/ENS Paris-Saclay/UPSaclay/UParis-Cité/Inserm/Service de santé des armées) montre également une association entre les réseaux cérébraux des ruminations et certains symptômes psychiatriques. Les chercheurs se sont appuyés sur la cohorte IMAGEN destinée à explorer la santé mentale de jeunes européens à partir de 14 ans.

Ce travail, publié dans Molecular Psychiatry, fournit des pistes pour la prévention en santé mentale.

Lire la suite du communiqué de presse de l’Inserm

Contact : jean-luc.martinot@inserm.fr

Dans une étude publiée dans Molecular Cancer, les scientifiques de l’UMR Stabilité Génétique, Cellules souches et Radiations - SGCSR/iRCM (UMR 1274 UParis/UPSaclay/INSERM/CEA-Jacob, Fontenay-aux-Roses) et de l’unité « Contrôle transcriptionnel et épigénétique de l’hématopoïèse maligne » (UMR-S 1170 INSERM/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif), en collaboration avec des équipes clinico-biologiques des hôpitaux Trousseau, Saint Antoine et Béclère, ont exploré l’origine prénatale de certaines leucémies pédiatriques.

Les leucémies, type de cancers du sang, résultent de l’accumulation d’anomalies génétiques dans des cellules-précurseurs sanguins. Ces pathologies se développent à partir de toutes les lignées du sang, des lymphocytes aux globules rouges. Une diversité supplémentaire existe entre les leucémies des enfants et des adultes, souvent initiées à partir d’anomalies génétiques différentes. Les leucémies pédiatriques mégacaryoblastiques, issues de précurseurs des plaquettes et fréquemment causées par une fusion des gènes ETO2 et GLIS2, sont observées presque exclusivement chez les très jeunes enfants ce qui interrogeait sur une origine prénatale de cette pathologie.

Les résultats de l’étude montrent que des cellules fœtales humaines sont très sensibles à la transformation par la fusion ETO2::GLIS2 et récapitulent la leucémie mégacaryocytaire des patients. Des précurseurs sanguins d’un stade développemental plus avancé sont sensibles à ETO2::GLIS2, mais leur transformation requiert la stimulation par des facteurs de croissance et résulte en une leucémie hétérogène, orientée vers la lignée myéloïde. Les scientifiques montrent une vulnérabilité des cellules leucémiques en combinant deux inhibiteurs ciblant des voies de survie et d’activation cellulaire avec des résultats très encourageants dans les modèles pré-cliniques traités.

Cette étude de la transformation des cellules souches/progénitrices humaines montre l’origine multi-source développementale de ces leucémies pédiatriques. Ce nouvel éclairage des mécanismes de transformation propose une voie de ciblage thérapeutique, mais d'abord à valider par des études cliniques.

Contact : francoise.pflumio@cea.fr

We are pleased to invite you to the renaissance of the I2BC Plant Science symposium where teams share their latest projects and discoveries !

The Green teams of I2BC will present their work during this
collaborative day to showcase the plant science research at the I2BC.

Dans une étude récemment publiée dans Cancer Discovery, des chercheurs du laboratoire « Développement des cellules myéloïdes » de l’UMR-S 1015 Immunologie des tumeurs et immunothérapie (INSERM/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif) ont découvert des alliés inattendus dans la lutte contre le cancer de la tête et du cou : les cellules géantes multinucléées (MGC). En effet, la présence de ces « géants » dans le micro-environnement tumoral est associée à une meilleure survie chez les patients atteints de carcinome épidermoïde de la cavité orale. Découvert à partir d’une cohorte du TCGA, ce biomarqueur de bon pronostic a été validé chez des patients traités à Gustave Roussy.

A l’aide de technologies avancées de transcriptomique spatiale et d’immunofluorescence multiplex, les chercheurs ont découvert que ces macrophages géants se concentrent autour de niches intra-tumorales spécifiques riches en kératine produite par les cellules cancéreuses. Fait surprenant, ils ont mis en évidence l’expression de la protéine TREM2 par ces macrophages, un récepteur habituellement associé à un mauvais pronostic dans de nombreux cancers.

Avec pour ambition de remettre le patient au centre, l’équipe a développé un modèle d’intelligence artificielle qui détecte automatiquement ces MGC sur les lames de microscope du cancer des patients. Ce modèle utilise les lames histologiques de routine et ne nécessite pas la réalisation de technique additionnelle. Cette approche ouvre la voie à une intégration facilitée de cette découverte en routine clinique et apporte à l’oncologue une information supplémentaire pertinente afin qu’il optimise le traitement de ses patients atteints de cancers épidermoïdes de la tête et du cou.

Légende Figure : Photo d’un macrophage géant multinucléé. En cyan les noyaux, en orange la protéine TREM2 et en violet la protéine CD68 (un marqueur de macrophage).

Contact : gregoire.gessain@gustaveroussy.fr

Les températures élevées dues au réchauffement climatique menacent sérieusement la production agricole. Comprendre les mécanismes moléculaires des réponses cellulaires au stress thermique contribuera à améliorer la tolérance des cultures aux températures élevées et au rendement.

Une collaboration entre des chercheurs de l’IPS2 (Institute of Plant Sciences Paris-Saclay, Univ Evry, INRAE, CNRS, Université Paris-Saclay, Université Paris Cité) et de l’Université Agricole de Huazhong (HZAU) à Wuhan a conduit à démasquer un mécanisme cellulaire de la tolérance au stress thermique du riz, régulé par une histone-désacétylase.

Dans l’étude publiée dans Cell Reports, les chercheurs ont d’abord observé que quand la plante est stressée (à 42°C), le niveau des protéines acétylées dans les cellules est largement diminué, et cela est dû à l’activation d’une histone désacétylase (HDAC), appelée HDA714 qui est localisée exclusivement dans le cytoplasme. En fait, HDA714 est plutôt une désacétylase des protéines autres que les histones. L’accumulation d’HDA714 est induite par le stress thermique. La perte de fonction de HDA714 affecte spécifiquement la réponse des plantes à la chaleur (42℃) tandis que sa surexpression améliore la tolérance des plantes au stress.

La diminution de l’acétylation globale des protéines induite par le stress thermique, notamment celle des enzymes métaboliques (la glycolyse) et du ribosome, dépend de HDA714. En particulier, HDA714 se trouve dans les granules de stress (SG) induits par la chaleur. Or de nombreuses protéines présentes dans les SG sont acétylées à la température normale (25℃), et leur niveau d’acétylation est augmenté chez les mutants hda714. En cas de stress thermique, HDA714 désacétyle plusieurs protéines dans les SG et la perte de fonction de HDA714 altère la formation de SG.

Dans l’ensemble, ces résultats indiquent que la désacétylation de la protéine cellulaire médiée par HDA714 répond au stress thermique, affecte les activités métaboliques, régule la formation de SG et confère une tolérance à la chaleur chez le riz.

Contact : dao-xiu.zhou@universite-paris-saclay.fr

Dans une étude publiée dans Clinical Cancer Research, les scientifiques de l’équipe Adaptation génétique aux inhibiteurs de kinases de l’UMR-S 981 (INSERM/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif) ont étudié 36 malades avec une tumeur solide avec activation moléculaire du gène FGFR2, traités avec des inhibiteurs sélectifs de FGFR.

Vingt-sept malades souffraient d’un cholangiocarcinome intrahépatique, et les 9 autres d’un autre type de tumeur solide. L’analyse de l’ADN tumoral circulant au niveau plasmatique (i.e. biopsie liquide) et des biopsies solides à la progression aux inhibiteurs de FGFR a permis d’identifier des mécanismes potentiellement en cause de la résistance dans 2/3 des cas. Une différence notable était remarquée entre la résistance aux inhibiteurs réversibles (e.g. pemigatinib, erdafitinib) et l’inhibiteur irréversible futibatinib.

Des mutations dans le domaine tyrosine-kinase de FGFR2 étaient présentes dans la moitié des malades traités par inhibiteurs réversibles, pour un total de 23 mutations différentes. Par contre, les mutations du domaine kinase de FGFR2, présentes dans 4/13 malades à la résistance à futibatinib, étaient limitées à 4 variants seulement. Comme précédemment décrit, la plupart des mutations du domaine kinase de FGFR2 étaient polyclonales (³2 mutations dans chaque malade). En utilisant des modèles cellulaires Ba/F3 et des xénogreffes murines, les auteurs ont confirmé que les mutations détectées chez les malades étaient bien responsables de la résistance aux inhibiteurs réversibles. Futibatinib et l’autre inhibiteur irréversible lirafugratinib avaient un profile d’activité plus large sur les mutations du domaine kinase de FGFR2, ce qui permet de les définir comme agents de deuxième génération dans ce contexte.

Contact : luc.friboulet@gustaveroussy.fr ou francesco.facchinetti@gustaveroussy.fr

Les études antérieures sur la relation entre la consommation de produits laitiers et la maladie de Parkinson (MP) sont contradictoires. La maladie de Parkinson est caractérisée par une longue phase prodromale avec notamment la présence, chez certains patients, d’une constipation liée à une atteinte du système nerveux autonome de l’intestin qui peut être présente de nombreuses années avant le diagnostic de la maladie. Cette constipation peut induire un changement de l’alimentation. Ainsi, la causalité inverse représente un défi pour les recherches sur l'alimentation et la MP. Des études de cohorte de grande taille et avec un long suivi sont nécessaires pour s’affranchir de ce biais.

Une étude récente publiée dans European Journal of Epidemiology, menée par Mariem Hajji sous la direction de Alexis Elbaz et Francesca Mancini au sein du Centre de recherche en Epidémiologie et Santé des Populations – CESP (UMR-S 1018 Inserm/UVSQ/UPSaclay, Villejuif), a exploré le lien entre la consommation de lait et d'autres produits laitiers et l’incidence de la MP à partir des données de l'étude de cohorte E3N (Étude Épidémiologique auprès de femmes de l'Éducation Nationale), tout en tenant compte de la causalité inverse.

Parmi 71542 femmes incluses dans l’étude et suivies pendant 25 ans (1993-2018), 845 ont développé une MP. La consommation des produits laitiers (lait nature, lait ajouté au café ou au thé, autres produits, tels que yaourt, fromage, crème) a été évaluée à l’inclusion à l’aide d’un questionnaire de fréquence alimentaire validé. Des modèles de Cox à risques proportionnels ont été utilisés pour les analyses statistiques. Un délai de 5 ans a été introduit entre l'exposition et l'incidence pour minimiser le biais de causalité inverse dans les analyses principales. Des analyses de sensibilité ont été réalisées avec des délais plus longs de 10, 15 et 20 ans, de même que des analyses ajustées sur des symptômes prodromaux (constipation, dépression).

L’étude a montré une augmentation de l'incidence de la MP liée à la consommation de lait nature (risque relatif [RR] pour 85ml/jour = 1,08, intervalle de confiance [IC] à 95% = 1,02-1,14, p=0,011). Une relation en U a été observée pour le lait ajouté au café ou thé, avec une incidence plus faible chez les buveuses modérées (RR=0,77 [0,61-0,97], p=0,029) par rapport aux non buveuses et aucune différence pour la consommation plus élevée (RR=0,98 [0,79-1,22], p=0,878). Aucune association n’a été retrouvée pour les autres produits laitiers. Les analyses avec des délais de 10, 15 ou 20 ans entre l'exposition et l'incidence et les analyses ajustées sur la constipation ou la dépression ont donné des résultats cohérents.

L’étude a mis en évidence un lien entre la consommation de lait nature et un risque accru de MP, même lorsque cette consommation était évaluée longtemps avant l'apparition de la maladie, suggérant ainsi que la causalité inverse est peu probable pour expliquer cette association. Ces résultats sont corroborés par une étude de randomisation mendélienne publiée par la même équipe qui montre qu’une consommation plus élevée de lait prédite génétiquement est associée à un risque accru de MP (Domenighetti et al., 2022). Les mécanismes sous-jacents demeurent inconnus et des études expérimentales sont nécessaires pour les élucider. Les résultats observés pour le lait ajouté au café ou au thé suggèrent une interaction entre le lait et le café ou le thé, ces derniers pouvant compenser les effets délétères du lait car leur consommation est associée à un risque diminué de MP.

Contact : alexis.elbaz@inserm.fr ou mariem.hajji@inserm.fr

Les résultats très attendus de l’essai TransMet viennent d’être publiés dans The Lancet. Cette étude randomisée comparait la transplantation hépatique (TH) combinée à la chimiothérapie à la chimiothérapie seule dans le traitement des patients ayant des métastases hépatiques non résécables de cancer colorectal.

Cette étude multicentrique (14 centres français, 4 belges, 2 italiens) menée sous l’égide de l’INCA et de l’APHP par le Pr René Adam (Unité de Recherche Paris-Saclay « Chronothérapie, Cancer et Transplantation, Hôpital Paul Brousse) dans le cadre d’un PHRC, a pu démontrer que la TH améliorait de façon très significative la survie de patients bien sélectionnés (73% à 5 ans) comparativement à la chimiothérapie seule (9% à 5 ans). Ces patients préalablement opérés de leur cancer colorectal, avaient une maladie purement hépatique, bien contrôlée par la chimiothérapie. Après 50 mois de suivi, la proportion des patients sans maladie tumorale et donc potentiellement guéris était de 42% dans le groupe TH contre seulement 3% dans le groupe chimiothérapie seule.

Ces résultats vont changer la pratique recommandée jusqu’à maintenant de traiter ces malades par chimiothérapie seule, en leur permettant grâce à la greffe d’avoir une survie prolongée et un réel espoir de guérison.

Contact : rene.adam@aphp.fr

Tristan Giraud est Maître de Conférences (MCU) à la Faculté de Pharmacie de l’Université Paris-Saclay depuis septembre 2023. Il travaille au sein de l’Institut Galien Paris-Saclay (IGPS, CNRS/UPSaclay, Orsay, Équipe 3 « Physique Pharmaceutique ») où il effectue sa recherche sur le développement de nouveaux biomatériaux intelligents pour la culture cellulaire et l’ingénierie tissulaire.

Suite à l’obtention de son Diplôme d’Ingénieur de l’Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Paris (Chimie ParisTech PSL) et d’un Master de Chimie du Vivant en double diplôme à l’Université PSL en 2018, il part à Nancy effectuer sa thèse de Doctorat au Laboratoire de Chimie-Physique Macromoléculaire (LCPM) sous la direction de Loïc Stefan et Marie-Christine Averlant-Petit. Il travaille alors sur des hybrides peptides/acides nucléiques capables de s’auto-assembler sous forme d’hydrogels supramoléculaires. L’étude multi-échelle de ces gels (caractérisation macroscopique, microscopique et (supra)-moléculaire) lui a permis d’approfondir la compréhension du lien structure-propriétés de ce type de systèmes.

Début 2022, il entre en tant que post-doctorant au laboratoire ARNA (Acides nucléiques : Régulations naturelles et artificielles - INSERM U1212, Bordeaux) dans l’équipe ChemBioPharm dirigée par Philippe Barthélémy. En particulier, il travaille avec Jeanne Leblond-Chain sur des liposomes décorés d’aptamères ATP-sensibles pour proposer de nouveaux nano-vecteurs intelligents capables de libérer un agent thérapeutique au bon endroit, au bon moment.

Il travaille désormais à l’IGPS dans l’Équipe 3 « Physique Pharmaceutique » sur des matériaux originaux à base de peptides gélifiants et de polymères biocompatibles. Son objectif est de proposer des nouveaux biomatériaux stimulables aux caractéristiques adaptées pour de la bio-impression, en étudiant notamment leurs propriétés mécaniques par rhéologie mais aussi leur structure interne par des techniques d’analyses physico-chimiques (FTIR, dichroïsme circulaire, microscopies électroniques, SAXS et SANS, etc…).

« Sometimes you lose and sometimes you’re shooting broken arrows in the dark, but I, I see the hope in your heart » - Tim Bergling, Broken Arrows

Contact : tristan.giraud@universite-paris-saclay.fr

Dans un article de synthèse publié dans Microbiologie and Molecular Biology Reviews, l’équipe « Commensalisme et Pathogénèse des Entérocoques » de Pascale Serror de l’Institut MICALIS (Inrae/AgroParisTech/UPSaclay, Jouy-en-Josas), en collaboration avec l’équipe de K. Kline à Genève, résume et discute les connaissances actuelles des interactions entre Enterococcus faecalis et les cellules hôtes. La découverte la plus récente est l'existence d'un mode de vie intracellulaire de E. faecalis qui peut se répliquer dans différentes cellules hôtes. A l’instar d’autres pathogènes longtemps considérés comme uniquement extracellulaire, E. faecalis a la capacité d’adhérer, d’entrer, de persister et de se diviser dans un large éventail de cellules de mammifères.

Pour étayer ce nouveau paradigme de mode de vie intracellulaire, l’article résume la manière dont E. faecalis adhère aux cellules de l'hôte, y pénètre et y survit. Il aborde également le devenir de E. faecalis une fois internalisé dans les cellules et ses stratégies pour échapper aux défenses cellulaires de l'hôte. Enfin, cet article souligne la nécessité de comprendre les mécanismes de l’infection cellulaire par E. faecalis et de déterminer les conséquences physiopathologiques de ce mode de vie chez l’hôte.

Légende Figure : Cellules de mammifères infectées par E. faecalis (canal vert : bactéries intracellulaires ; canal rouge : bactéries extracellulaires).

Contact : cristel.archambaud@inrae.fr ou pascale.serror@inrae.fr

La maladie de Sjögren est une maladie auto-immune systémique. Les cellules épithéliales des glandes salivaires (SGEC) jouent un rôle clé dans la pathogénie de la maladie de Sjögren (SjD), agissant à la fois comme cibles de l'auto-immunité et contributeurs aux réponses inflammatoires. Récemment, l'importance des modifications post-transcriptionnelles de l'ARN, en particulier la méthylation N6-méthyladénosine (m6A), a été mise en évidence dans la régulation génique. Cependant, le rôle des modifications m6A dans la fonction des SGEC et leur implication dans les maladies auto-immunes, notamment la SjD, restaient jusqu'ici inexplorés.

Dans une étude publiée dans Annals of the Rheumatic Diseases, les chercheurs de l’UMR-S 1184, IMVA-HB (Center for Immunology of Viral Infections and Autoimmune Diseases, INSERM/CEA/UPSaclay, Le Kremlin Bicêtre) et leurs collaborateurs ont étudié le rôle des m6A dans les SGEC et son impact sur la pathogénie du SjD. Ils ont découvert que la voie de méthylation m6A agit comme un mécanisme de rétroaction négatif sur la signalisation des interférons, limitant ainsi l'inflammation excessive. De plus, une déficience en METTL3, enzyme catalysant les modifications m6A, dans les SGEC en réponse à l'inflammation entraîne une production anormale d'ARN double brin endogène, contribuant à la pathogenèse du SjD.

Ainsi, cette étude met en lumière le rôle critique de la méthylation m6A dans la régulation des SGEC et son impact sur le SjD. En approfondissant notre compréhension de ces mécanismes, nous pourrions envisager de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblées, offrant ainsi l'espoir d'améliorer la qualité de vie des patients.

Contact : rami.bechara@universite-paris-saclay.fr

Un atlas de l’épigénome de la tomate révèle que KRYPTONITE modèle l’organisation tridimentionelle (3D) du génome en contrôlant la distribution d’H3K9ac. Dans une étude publiée dans PNAS, les chercheurs de l'équipe ChROMD (Institut des Sciences des Plantes Paris-Saclay - IPS2, CNRS/INRAE/UEVE/UParis/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) ont exploré l'impact des modifications d’histones sur la structure 3D du génome de la tomate (Solanum lycopersicum).

Grâce à des techniques avancées de séquençage à haut débit et de microscopie, l’équipe a analysé le paysage chromatinien du génome cette plante. L'étude a mis en évidence un paysage épigénétique complexe et varié, révélant différents états de la chromatine caractérisés par des modifications d’histones différentes et associés à la formation d'hétérochromatine et à la répression des gènes.

En utilisant une approche génétique, les chercheurs ont également démontré que les modifications des histones entraînent la formation d'interactions chromatiniennes associées à la co-régulation de loci regroupés spatialement.

Ils ont notamment utilisé le mutant KRYPTONITE (kyp), caractérisé par des défauts dans le dépôt de la modification d’histone H3K9me2. L'étude a révélé que l'absence de H3K9me2 dans ce mutant était associée à un dépôt ectopique de H3K9ac. Ce remplacement d’une marque par une autre modifie les interactions entre ces régions et d’autres parties du génome, et donc l’organisation 3D globale de la chromatine.

Cette découverte met en lumière le rôle crucial de H3K9ac dans l'organisation 3D de la chromatine et fournit des informations précieuses sur le rôle des modifications épigénétiques chez cette plante d'importance agronomique.

Contact : moussa.benhamed@universite-paris-saclay.fr

L'activité catalytique des nanoparticules d'Au (NP Au) est largement reconnue ; cependant, les NP Au sont considérées comme hautement inertes dans les systèmes biologiques. Cette divergence apparente entre différents domaines complique la compréhension de leur réactivité interfaciale, notamment en termes de réactions de transfert d'électrons.

L’équipe a déjà démontré que les NP Au jouent un rôle catalytique pour des réactions d’oxydation. Cette fois, dans une étude publiée dans Nano Letters, des chercheurs de l’Institut de Chimie Physique - ICP (CNRS/UPSaclay, Orsay) ont étudié la réactivité controversée des NP Au vis-à-vis des électrons pré-solvatés (epre–) ou hydratés (eaq–) par des observations directes résolues en temps.

Les observations spectroscopiques ont permis de déterminer avec précision la dynamique interfaciale et les constantes de vitesse du transfert d’électron vers les NP Au. Ces résultats abordent des contradictions mécanistiques de longue date et soulignent l’importance de la dynamique électronique interfaciale sur les NP Au dans les processus catalytiques et biologiques.

De plus, les résultats soulignent l'importance du contrôle de la taille et des modifications de surface dans la modulation de la réactivité des NP Au. Ces informations pourraient ouvrir la voie à une ingénierie plus précise des NP Au avec des propriétés adaptées pour des performances améliorées dans les applications catalytiques et biomédicales.

Contact : mehran.mostafavi@universite-paris-saclay.fr

Sarah Regnard de l’équipe STRESS de l’IPS2 (Institute of Plant Sciences Paris-Saclay, Univ Evry, INRAE, CNRS, Université Paris-Saclay, Université Paris Cité) vient de publier son travail de thèse dans PNAS, où elle a identifié et caractérisé un module de signalisation appartenant aux cascades MKK3 crucial pour moduler la dormance secondaire des graines de plantes.

La dormance secondaire est une condition dans laquelle les graines libres, après avoir été exposées à des conditions environnementales défavorables, entrent dans un état de dormance empêchant la germination. Pour les agriculteurs, ce mécanisme d’adaptation signifie des retards potentiels dans l’établissement des cultures, une uniformité réduite de la croissance des semis et, en fin de compte, une baisse des rendements agricoles ainsi qu’une augmentation des coûts de gestion.

Dans cette recherche originale, menée en collaboration avec le groupe du Professeur Naoto Kawakami à l'Université Meiji (Japon) ainsi qu'avec les groupes d'Anne Krapp de l’Institut Jean-Pierre Bourgin – IJPB (INRAE/AgroParisTech/UPSaclay, Versailles) et Marc Blondel (UBO, France), Sarah Regnard a établi comment les graines d'Arabidopsis détectent le nitrate du sol et lumière – deux signaux connus depuis longtemps pour favoriser la germination des graines et capables de briser la dormance secondaire. De plus, l’étude met en évidence la complexité et la variété des cascades de signalisation dépendante de la phosphorylation chez les plantes. Symétriquement, quelques semaines plus tôt, le groupe de Naoto Kawakami, également dans le cadre d’une collaboration franco-japonaise, avait publié dans la même revue une étude montrant le rôle de ce module dans la levée de dormance primaire des graines par la température et la post-maturation.

Contact : jean.colcombet@inrae.fr

Luiz Domeignoz-Horta est un écologiste microbien qui s'intéresse au moment et au lieu où « qui est là » compte pour le fonctionnement des écosystèmes. Il combine des expériences en laboratoire avec des manipulations sur le terrain, des mesures biogéochimiques et des approches moléculaires pour mieux comprendre le fonctionnement des sols. L'un des thèmes clés de sa recherche est la façon dont la diversité détermine le fonctionnement des écosystèmes. Son intérêt pour ce thème a été largement suscité lors de son doctorat où il a évalué l'effet des pratiques agricoles sur les bactéries liées au cycle de l'azote et leur relation avec les émissions de N2O. il a montré que la diversité des bactéries réductrices de N2O du sol est négativement liée à la proportion de N2O émis par les sols agricoles. Cela l'a amené à se demander si la diversité pouvait également avoir un impact sur des propriétés plus générales telles que l'efficacité d'utilisation du carbone.

Ainsi, pour son premier postdoctorat, Luiz il a développé une expérience pour évaluer comment la diversité microbienne affecte l'efficacité d'utilisation du carbone microbien. Il a montré que la diversité microbienne détermine l'efficacité avec laquelle les microbes utilisent le carbone dans le sol et que les facteurs abiotiques (c'est-à-dire l'humidité) peuvent moduler cette relation. Dans son dernier travail qui vient d’être accepté dans la revue Nature Communications, il a étudié les relations entre la diversité végétale et les microorganismes du sol, en montrant que la diversité végétale influence les interactions microbiennes et l'efficacité d'utilisation du carbone dans la rhizosphère et la rétention potentielle de carbone dans le sol. Ces résultats mettent en lumière la manière dont les agriculteurs peuvent mettre en œuvre des pratiques plus durables. L'ensemble de ces résultats nous aidera à mieux comprendre les mécanismes par lesquels la diversité microbienne du sol est importante pour la formation de matière organique qui persiste dans le sol et à comprendre comment les agriculteurs peuvent mettre en œuvre des pratiques plus durables.

Luiz a récemment rejoint l’UMR ECOSYS - Ecologie fonctionnelle et écotoxicologie des agroécosystèmes (INRAE/AgroParisTech/UPSaclay, Palaiseau) dans le cadre d'une Chaire de Professeur Junior INRAE (CPJ). Son premier projet au sein d’EcoSys consiste à mieux comprendre les processus biochimiques déterminant la rétention du carbone dans les sols dans le contexte de la transition agroécologique et du changement climatique. Il a montré comment la diversité végétale régit des processus pertinents pour le cycle du carbone dans le sol en agriculture. Un grand nombre d'études ont déjà souligné que la diversité végétale est importante pour d'autres fonctions écosystémiques, mettant l'accent sur la nécessité d'une « intensification écologique » au sein des agroécosystèmes. Pour progresser davantage, il faut intégrer nos connaissances écologiques concernant les agroécosystèmes aux contraintes sociales et économiques liées à la modification des pratiques agricoles.

« La réponse à de nombreux défis de l'humanité se trouve dans la nature ! Étudions-la ! »

Contact : luiz.domeignoz-horta@inrae.fr