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Antibiorésistance : Vers une meilleure compréhension du site actif de OXA-48, la carbapénèmase la plus répandue en France

Antibiorésistance : Vers une meilleure compréhension du site actif de OXA-48, la carbapénèmase la plus répandue en France | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

Les antibiotiques, et plus particulièrement les β-lactamines, furent pendant longtemps considérés comme l’arme absolue pour le traitement des infections bactériennes. Cependant, les bactéries ont développé des mécanismes de résistance, y compris vis-à-vis des β-lactamines possédant le spectre d’activité le plus large, les carbapénèmes. Ces derniers sont considérés comme l’un des derniers remparts thérapeutiques pour le traitement des infections sévères à bacilles à Gram négatif en milieu hospitalier. Chez les entérobactéries, cette résistance est principalement due à l’expression d’enzymes appelées carbapénèmases, capables d’inactiver les carbapénèmes. L’émergence exponentielle à l’échelle mondiale de ces entérobactéries productrices de carbapénèmases (EPC) constitue un problème majeur de santé publique.

 

En France, les carbapénèmases de type OXA-48 (Oxacillinase) sont largement majoritaires et représentent près de 75% des EPC. Ainsi, le besoin de développer de nouveaux inhibiteurs capables d’inactiver les carbapénèmases se fait de plus en plus pressante. Deux équipes issues du LabEx LERMIT, celle de Thierry Naas (EA 7361, APHP, UPScalay, Le Kremlin Bicêtre) et de Bogdan Iorga (ICSN, CNRS, Gif-sur-Yvette), ont mené des travaux visant à étudier d’un point de vue biochimique et structurale des variants naturel d’OXA-48, ainsi que des mutants ponctuels réalisés in vitro. Ces résultats associés à une étude de modélisation ont fait l’objet d’une publication récente dans Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Ils ont permis de mettre en exergue les changements structuraux induits par la liaison du substrat et leur rôle dans l'hydrolyse de ce dernier. De plus, cette étude a montré le rôle critique de la longueur de la boucle b5-b6 ainsi que celui de l’arginine 214 dans le contrôle du profil d'hydrolyse des différents substrats. Cette étude constitue la base pour le développement de nouveaux inhibiteurs des carbapénèmases de type OXA-48 en ciblant la boucle β5-β6.

 

Contact : thierry.naas@aphp.fr - oueslati.saoussen@gmail.com - bogdan.iorga@cnrs.fr

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Le plateau d’imagerie TEP de MIRCen : au cœur du développement de biomarqueurs de maladies neurodégénératives !

Le plateau d’imagerie TEP de MIRCen : au cœur du développement de biomarqueurs de maladies neurodégénératives ! | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

MIRCen (Molecular Imaging Center, Institut de Biologie François Jacob, CEA / Fontenay-aux-Roses) rassemble sur près de 8500 m2 des expertises et méthodologies complémentaires dédiées à l’exploration et la validation de concepts, ainsi qu’à l’évaluation préclinique de nouvelles stratégies thérapeutiques géniques, cellulaires ou médicamenteuses, principalement dans le domaine des maladies neurodégénératives. L’une de ses plateformes emblématiques est la plateforme d’imagerie TEP, IRM et optique (MIRCen / Imagerie TEP, IRM et optique), qui pour sa section relative à la Tomographie par Emission de Positons (TEP), est équipée de deux tomographes précliniques et dédiés au petit animal (FOCUS 220) et d’un laboratoire permettant des analyses métaboliques. Le versant clinique de ces recherches est quant à lui pris en charge par une équipe opérationnelle au Service Hospitalier Frédéric Joliot (SHFJ, Institut des sciences du vivant Frédéric Joliot, CEA / Saclay).

 

Exemple choisi de recherche translationnelle impliquant la plateforme. La neuroinflammation joue un rôle clef dans l’ensemble des maladies neurologiques et neurodégénératives, comme la maladie de Parkinson et d’Alzheimer. Dans ce cadre, l’intérêt de l’imagerie de la neuroinflammation se trouve dans l’identification précoce et la quantification non-invasive de la cascade neuroinflammatoire, ceci afin de permettre le meilleur diagnostic possible pour le patient et son suivi dans le cadre de stratégies thérapeutiques. L’imagerie TEP repose sur l’identification de biomarqueurs moléculaires et, en ce qui concerne les phénomènes neuroinflammatoires, la cible moléculaire en vogue depuis plusieurs années est la protéine translocatrice 18kDa (TSPO 18kDa). Historiquement, le SHFJ a développé, marqué et évalué - en collaboration avec MIRCen - de nombreux radioligands spécifiques de cette cible dans des modèles animaux (rongeurs), au travers notamment de collaborations académiques internationales (FP7 INMiND) et industrielles, recherches qui ont notamment conduit au [18F]DPA-714, une pyrazolopyrimidine marquée par le fluor-18 (t1/2 : 109,8 minutes). L’utilisation de primates non-humains (PHN) – espèce intermédiaire et souvent obligatoire avant une application chez l’homme de radiotraceurs innovants – est un point fort de MIRCen, et dans ce cadre, a été développé un modèle animal dans lequel la surexpression cérébrale du TSPO est maîtrisée et localisée grâce à une stratégie de vectorisation virale (Van Camp et al, JCBFM 2020). Fort de ce modèle animal, la plateforme MIRCen / Imagerie TEP, IRM et optique a évalué la spécificité et sélectivité du [18F]DPA-714 au niveau cérébral, et les images tomographiques obtenues in vivo ont ensuite été corrélées avec des reconstructions tridimensionnelles du TSPO issues de coupes histologiques (in vitro) de cerveau. Cette étude a aussi permis de compléter (Lavisse et al, J. Neurosci. 2012 ; Peyronneau et al, Drug Metab Dispos 2013 ; Lavisse et al, EJNMMI 2014 ; Saba et al, Eur J Neurosci 2015) et de renforcer le positionnement unique de ce radiotraceur en tant qu’agent d’imagerie de la neuroinflammation, aujourd’hui engagé dans une étude clinique dans le cadre de la maladie de Parkinson (INFLAPARK), et visant à identifier chez le patient à quel stade de la maladie le phénomène inflammatoire apparait et dans quelles régions cérébrales en particulier.

 

MIRCen / Imagerie TEP, IRM et optique. La plateforme propose des équipements et une expertise en imagerie du système nerveux central par Tomographie par Emission de Positons (TEP), Résonance Magnétique Nucléaire (RMN), et Imagerie Optique (IO). TEP : L'expertise de la plateforme se décline selon les trois axes stratégiques : i) validation de radiotraceurs sur des modèles animaux de maladies humaines, ii) validation de modèles animaux à l'aide de l'imagerie TEP et de radiotraceurs, iii) évaluation de nouvelles thérapies en vue du transfert vers la recherche clinique. La plateforme TEP interagit étroitement avec les plateformes RMN et Histologie pour la reconstruction 3D d'images multimodales (MIRCEN / Traitement d'Images). RMN : Des techniques d’imagerie haute résolution et de spectroscopie multinucléaires (13C et 31P) sont développées et validées: i) séquences RMN optimisées haute résolution du rongeur et du primate (pondérations T1, T2 et T2*), ii) séquences RMN optimisées pour la spectroscopie cérébrale 1H, 13C et 31P du rongeur et du primate, quantification automatisée de spectres à temps d’écho court et iii) imagerie CEST (« chemical exchange saturation transfer ») du glutamate chez le rongeur. L’optimisation de séquences complémentaires peut être réalisée dans le cadre des projets collaboratifs. IO : Les activités habituellement prise en charge sont : i) biodistribution in vivo de macromolécules (aptamères, anticorps, peptides, nanoparticules …), ii) suivi in vivo de la migration, de la différentiation et de l'amplification de cellules, iii) imagerie in vivo de l'expression de gènes.

 

Contact : Nadia Van Camp (nadja.van-camp@cea.fr)

Plug In Labs Université Paris-Saclay : cliquer ici

A propos de MIRCen. MIRCen - Molecular Imaging Research Center - est une installation de recherche préclinique développée par le CEA et l'INSERM. Cette installation, basée sur le site CEA de Fontenay-aux-Roses, est constituée d'un ensemble de plateformes dédiées au développement et à la validation de modèles animaux pertinents de pathologies humaines. Ces modèles sont utilisés pour le développement et la validation de nouvelles techniques permettant de détecter des déficits à un stade précoce de la maladie. Ils sont également utilisés pour évaluer des thérapies innovantes dans le domaine des maladies neurodégénératives. Ce centre fait partie intégrante de l’Infrastructure Nationale en Biologie et Santé (INBS) Neuratris, infrastructure dédiée aux thérapies innovantes en neurosciences.

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Conception de ligands pseudo-peptidiques bio-inspirés capables de reconnaitre le domaine FK1 de la protéine FKBP52

Conception de ligands pseudo-peptidiques bio-inspirés capables de reconnaitre le domaine FK1 de la protéine FKBP52 | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

Les protéines de la famille FKBP (FK506 binding proteins) sont des immuno-philines dont l’action est régulée par des immuno-suppresseurs tels que la molécule FK506. Elles interviennent en complexe avec des chaperonnes, notamment Hsp90, pour maintenir les récepteurs des hormones stéroïdiennes dans une conformation qui leur permet une liaison rapide avec leurs ligands, avant leur translocation dans le noyau. FKBP52 régule le récepteur des glucocorticoïdes et est probablement impliquée dans les maladies neurodégénératives comme Alzheimer, en contrôlant l'oligomérisation de Tau, une protéine associée aux microtubules.

 

Le domaine FK1 de la protéine FKBP52 (Figure 1a) héberge une activité prolyl cis/trans isomérase (PPIase). C’est aussi le domaine de liaison aux immuno-suppresseurs macrolides, qui neutralisent son activité PPIase. Il contrôle également l’oligomerisation de Tau, bien que ceci ne soit pas lié à son activité PPIase in vitro.

 

Une série de pseudo peptides fluorescents, fixant le domaine FK1, ont été conçus par Cillian Byrne (Institut Baulieu et LBM). La structure cristalline d’un complexe formé entre FK1 et un de ces ligands (Figure 1b) a été résolue par des chercheurs du département de Biochimie, Biophysique et Biologie Structurale (B3S) de l’I2BC (Gif-sur-Yvette). Les résultats de l’étude, publiés dans un article paru dans Journal of Medicinal Chemistry, montrent que ces ligands, solubles dans l’eau, ont des Kd utiles pour des essais de compétition in vitro et pour des études de fixation aux protéines de la famille FKBP.

 

Cette étude montre que ces molécules offrent un potentiel prometteur pour la théranostique dans le cas de cancers hormono-dépendant et de la maladie d’Alzheimer.

 

Contacts : ines.gallay@i2bc.paris-saclay.fr ou cillian.byrne@sorbonne-universite.fr

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Le placenta humain : un organe plastique qui s’adapte à un environnement lipotoxique dans le cas de l’obésité maternelle

Le placenta humain : un organe plastique qui s’adapte à un environnement lipotoxique dans le cas de l’obésité maternelle | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

L’obésité touche 15% de la population française dont les femmes en âge de procréer. Aujourd’hui, il est bien établi que l’obésité maternelle est associée à des complications telles que les fausses couches à répétition, la pré-éclampsie ou le diabète gestationnel. De plus, les enfants nés de mères obèses ou en surpoids ont un risque plus élevé de développer une obésité, des maladies cardiovasculaires voire un syndrome métabolique à l’âge adulte. A l’interface entre la mère et le fœtus, le placenta assure des fonctions endocrines, d’échange et de protection immunitaire. Dans le cas de l’obésité maternelle, le placenta est exposé à un environnement lipotoxique et inflammatoire.

 

Un article paru dans The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism de Marie-Noëlle Dieudonné et ses collaborateurs de l’équipe Reproduction Humaine et Modèles Animaux (UMR 1198 UVSQ/INRAE/ENVA, Jouy-en-Josas) porte sur l’étude dela structure et des fonctions placentaires chez des femmes obèses sans diabète gestationnel.

 

Face à l’inflammation chronique caractéristique de l’obésité, le placenta semble s’adapter en diminuant la production de cytokines pro-inflammatoires telles que l’IL-6 et la leptine associée à une réduction de l’infiltration macrophagique et leucocytaire. De plus, la fonction d’échange de nutriments est également modifiée dans les placentas de femmes obèses avec une diminution 1) de l’expression du transporteur de glucose GLUT1, des transporteurs d’acides aminés SNAT1-2 et 2) de la densité des capillaires fœtaux. Les données cliniques de cette étude ne montrent aucune différence statistique dans les poids de naissance des nouveau-nés entre les femmes obèses et les femmes normo-pondérées.

 

Ces travaux suggèrent que, face à un environnement délétère tel que l’obésité maternelle, le placenta humain présente un certain degré de plasticité et s’adapte pour maintenir une croissance fœtale normale.

 

Contact : marie-noelle.dieudonne@uvsq.fr

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Les cellules souches de l’épiderme humain sont sensibles à de faibles doses de stress génotoxique lorsqu’elles sont dans un contexte de régénération active

Les cellules souches de l’épiderme humain sont sensibles à de faibles doses de stress génotoxique lorsqu’elles sont dans un contexte de régénération active | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

L’utilisation croissante de techniques d’imagerie médicale constitue une cause d’exposition de la population générale à de faibles doses d’irradiation ionisante, dont les conséquences restent peu documentées. Dans un article paru dans Cells, le laboratoire de Génomique et Radiobiologie de la Kératinopoïèse (CEA-Jaob/DRF/IRCM, Evry, et UMR-S 967 INSERM/CEA/UPSaclay, Fontenay-aux-Roses) s’est intéressé à l’impact de ces faibles niveaux de stress sur les cellules souches de l’épiderme humain. Ces cellules, qui assurent le renouvellement de l’épiderme pendant toute la vie de l’individu, sont les cibles privilégiées du développement des cancers de la peau de type carcinome.

 

Des organoïdes de peau humaine ont été produits par bio-ingénierie puis transplantés à des souris immuno-déficientes afin de reproduire un contexte de régénération in vivo. Les cellules souches et progénitrices ont été exposées à une faible dose d’irradiation, du niveau de l’exposition reçue lors d’un scanner (50 mGy), pendant le stade initial de la génération du greffon. L’imagerie quantitative a permis de montrer que ces faibles doses provoquent des altérations de la régénération et perturbent l’organisation des couches de l’épiderme. Le développement de zones dysplasiques a été observé, particulièrement dans la couche basale, similaires aux dysplasies observées pendant la phase précoce du développement de carcinomes cutanés. Les zones dysplasiques observées dans cette étude étaient associées à une perte de polarité des cellules basales et à l’apparition de marqueurs typiques de la transition épithélio-mésenchymateuse ou EMT, en particulier ZEB1 et l’a-SMA.

 

Ces résultats suggèrent qu’une faible dose de rayonnements ionisants, qui est sans effet sur un épithélium sain, peut provoquer des effets délétères dans un tissu épithélial en régénération.

 

Contact : nicolas.fortunel@cea.fr ou michele.martin@cea.fr

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Des bioindicateurs pour prédire l’inhibition des digesteurs anaérobies

Des bioindicateurs pour prédire l’inhibition des digesteurs anaérobies | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

Les déchets organiques peuvent être valorisés énergétiquement à l’aide d’un processus fermentaire naturel appelé méthanisation ou digestion anaérobie. Ils sont alors convertis en biogaz, riche en méthane, par un écosystème microbien complexe. Même si ce procédé est utilisé de plus en plus largement à l’échelle industrielle, les interactions microbiennes le régissant demeurent sensibles à de nombreux inhibiteurs qui peuvent conduire à des dysfonctionnements. Un enjeu majeur pour les opérateurs industriels consiste à anticiper ces dysfonctionnements afin de limiter leurs impacts économiques et environnementaux. Pour cela, d’importants efforts de recherche ont été fournis pour caractériser par séquençage la composition des écosystèmes microbiens de digesteurs anaérobies dans différentes conditions d’inhibition. Cependant la diversité des procédés industriels ainsi que des approches analytiques utilisées pour ces études ont conduit à l’identification de bioindicateurs microbiens hétérogènes.

 

Afin d’identifier une signature microbienne plus robuste de l’inhibition des digesteurs anaérobies, utilisable pour réaliser un diagnostic précoce, des chercheurs de l’UR PROSE (INRAE Antony), en collaboration avec l’université de Melbourne et l’Institut de Mathématique de Toulouse, ont intégré des données issues d’études indépendantes à l’aide d’une méthode statistique originale. Dans leur étude parue dans Bioresource Technology, ils se sont focalisé sur deux inhibiteurs régulièrement incriminés dans les digesteurs industriels (le phénol et l’azote ammoniacal) pour mettre en évidence une série de bioindicateurs microbiens. Leur potentiel d’utilisation dans des approches diagnostic a été validé sur des études externes à l’aide d’un modèle prédictif.

 

Le succès de cette approche intégrative ouvre des perspectives très prometteuses pour l’analyse ou la ré-analyse de jeux de données hétérogènes, produits notamment par l’ensemble des analyses omiques, dans le but d’harmoniser l’identification d’indicateurs et donc d’améliorer la compréhension des écosystèmes complexes.

 

Contact : olivier.chapleur@inrae.fr

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Reprogrammation d’Escherichia coli pour la production de 2,5-dicétopipérazines déshydrogénées

Reprogrammation d’Escherichia coli pour la production de 2,5-dicétopipérazines déshydrogénées | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

Les produits naturels sont une source inépuisable de composés bioactifs pour la pharmacopée. Parmi eux, les 2,5-dicétopipérazines (2,5-DKP) ont montré des activités biologiques diverses. Cependant, l’isolement de ces composés depuis les organismes producteurs est rendu difficile voire impossible à cause de l’absence de maîtrise des conditions de production. Le déchiffrage récent des voies de biosynthèse de 2,5-DKP permet d’envisager l’utilisation des enzymes dans des approches de biologie de synthèse pour maîtriser la production de ces composés et augmenter leur diversité chimique.

 

Dans une publication parue dans Microbial Cell Factories, l’équipe Enzymologie et Biosynthèse Peptidique Non Ribosomique (I2BC/CEA) en association avec des équipes de l’Institut de Biologie Paris-Seine et de Sorbonne Université a fait produire des 2,5-DKP déshydrogénées à la bactérie Escherichia coli, véritable usine de laboratoire pour la production de composés bioactifs.

 

La déshydrogénation des 2,5-DKP est une étape initiale des voies de biosynthèse qui joue un rôle important dans la diversification. Les auteurs ont associé dans la bactérie un gène codant une synthase de cyclodipeptide (CDPS) capable de fabriquer le cœur des molécules et une oxidase de cyclodipeptide (CDO) qui va réaliser la déshydrogénation. Par ingénierie combinatoire, les auteurs ont ainsi évalué 144 combinaisons CDPS/CDO choisies parmi 18 CDPS et 8 CDO différentes, mettant en évidence la production de 28 2,5-DKP déshydrogénées. Ces travaux ont permis d’identifier les meilleures combinaisons CDPS/CDO pour produire ces molécules à potentiel bioactif.

 

Ces travaux illustrent le potentiel de la biologie de synthèse pour la production de nouveaux composés bioactifs en créant des associations d’enzymes non présentes dans la nature.

 

Légende Figure :  Représentation schématique d’une bactérie Escherichia coli programmée pour la production de dicétopipérazines déshydrogénées. Les CDPS utilisent les ARNt aminoacylés (aa-ARNt) pour produire des cyclodipeptides qui sont ensuite déshydrogénées par les CDO en présence d’oxygène moléculaire. Les 2,5-DKP déshydrogénées sont ensuite retrouvées dans le milieu de culture. R1 et R2 représentent des groupement chimiques caractéristiques des chaînes latérales des acides aminés.

 

Contact : pascal.belin@cea.fr

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La moisissure blanche et duveteuse qui recouvre les fromages à pâte molle type Camembert et Brie est domestiquée et s’est diversifiée en deux variétés aux caractères distincts

La moisissure blanche et duveteuse qui recouvre les fromages à pâte molle type Camembert et Brie est domestiquée et s’est diversifiée en deux variétés aux caractères distincts | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

En séquençant une soixantaine de génomes de Penicillium camemberti - la moisissure blanche et duveteuse utilisée en fromagerie pour affiner les fromages type Camembert -, une équipe française (Laboratoire Ecologie, Systématique et Evolution - ESE, CNRS/UPSaclay/AgroParisTech, Orsay), en collaboration avec le Laboratoire universitaire de Biodiversité et Ecologie Microbienne (Université de Brest, Plouzané), a montré que cette moisissure était issue d’un réel processus de domestication, en plusieurs étapes, menant à différentes variétés. Le processus est tout à fait similaire à celui de la domestication du chien à partir du loup, générant différentes races, par sélection humaine pour différentes apparences et comportements.

 

Chez ces moisissures du fromage, un premier événement de domestication a conduit à l’émergence de la moisissure domestiquée bleue-grise nommée P. biforme, qu’on retrouve par exemple sur les fromages frais de chèvre. Un deuxième événement de domestication, plus récent, a donné la lignée clonale blanche et duveteuse si typique en surface des camemberts et bries, P. camemberti. Les bries étaient en effet bleus jusqu’au milieu du XXème siècle (cf peinture de MJ Justin), et une moisissure mutante blanche a été sélectionnée car elle apparaissait plus appétissante. Les deux espèces domestiquées P. camemberti et P. biforme montrent des caractères avantageux pour l’affinage des fromages par rapport à l’espèce sauvage proche : elles sont plus blanches, elles poussent plus rapidement sur fromage en condition de cave d’affinage de camembert, elles produisent moins ou même pas du tout d’une certaine toxine potentiellement dangereuse pour l’Homme, et elles ont une meilleure capacité d’exclusion des compétiteurs.

 

Cette étude parue dans Current Biology a aussi mis en évidence deux variétés de P. camemberti aux caractères très différents, apparemment associées aux différents types de fromage : une variété pour les fromages type Camembert et Brie, de couleur blanche et très duveteuse, qui pousse peu radialement mais beaucoup verticalement, et une autre variété pour les fromages type Saint Marcellin, plus grise et moins duveteuse, qui ne produit pas du tout de la toxine étudiée.


Cette étude n’a pas seulement un intérêt fondamental, mais aussi un impact pour les industriels.

 

Contact : jeanne.ropars@universite-paris-saclay.fr

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Thérapies innovantes pour les hémoglobinopathies

Thérapies innovantes pour les hémoglobinopathies | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

Les hémoglobinopathies sont les maladies génétiques héréditaires les plus fréquentes au monde. Elles résultent de mutations dans le gène b-globine conduisant à un défaut de production ou de structure de l’hémoglobine adulte. Il en résulte une dépendance transfusionnelle totale chez les patients b-thalassémiques majeurs et des crises vaso-occlusives extrêmement douloureuses, parfois mortelles, chez les patients drépanocytaires.

 

Le transfert du gène β-globine dans les cellules souches hématopoïétiques, cellules capables de donner naissance aux globules rouges entre autres, a fait l’objet d’intenses recherches au cours des quarante dernières années. De nombreuses difficultés ont été surmontées grâce à une recherche très active pour comprendre la physiopathologie, les mécanismes de contrôle de l’expression des gènes de globine, la biologie des cellules souches hématopoïétiques, pour mettre au point les modèles animaux et les outils du transfert efficace du gène β-globine par l’intermédiaire de vecteurs lentiviraux, dérivés du virus du SIDA. D’autres technologies, basées sur l’utilisation de nucléases (CRISPR/CAS par exemple) ou d’ARN interférents, ont également mais plus récemment fait l’objet d’un intérêt majeur dans le domaine des hémoglobinopathies.

 

Au total, près de 25 essais cliniques sponsorisés par près d’une dizaine d’entreprises de biotechnologie ainsi que par des fonds publics, ont démarré en moins de dix ans. Ces travaux stimulant ont conduit à l’obtention d’une autorisation de mise sur le marché d’un produit de thérapie génique, le ZyntegloTM, en Europe. Nul doute que d’autres produits également prometteurs obtiendront une autorisation dans les prochaines années. Le suivi à long terme des patients permettra de définir plus précisément l’efficacité et les risques associés à ces traitements. Les résultats de recherches en cours permettent d’envisager d’ores et déjà des points d’amélioration.

 

Ce sont l’ensemble de ces sujets qui sont abordés dans une revue parue dans BioDrugs par Emmanuel Payen et ses collaborateurs de l’UMR-S 1184 IMVA-HB (CEA-Jacob/INSERM/UPSaclay, Fontenay aux Roses).

 

Contact : emmanuel.payen@cea.fr

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Neuroanatomie fonctionnelle du traitement des nombres

Neuroanatomie fonctionnelle du traitement des nombres | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

Le traitement des nombres chez l’humain comporte de multiples facettes. Des capacités aussi variées, comme comment estimer le nombre d’objets dans une scène visuelle ou comment résoudre un problème d’arithmétique mentale, dépendent de l’activité au sein du cortex pariétal humain. Mais est-ce la même région précise ou y a-t-il des sous-régions pour différents aspects du traitement numérique ? La faible résolution spatiale et le moyennage volumique à travers des sujets effectués dans la plupart des études d’IRMf ne permettent pas d’établir une correspondance très exacte entre activations et des sous-régions spécifiques.

 

Des chercheurs de NeuroSpin (CEA-Joliot, Saclay) ont acquis des données d'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) à ultra-haut champ (7 Tesla) et ont analysé les activations lors des différentes tâches, impliquant la perception des nombres ou des opérations numériques, par rapport aux repères anatomiques et fonctionnels sur la surface corticale. Les résultats révèlent que le sillon intra-pariétal est hétérogène : sa partie supérieure/médiale répond préférentiellement au traitement visuel d'ensembles concrets d'objets, alors que la partie latérale/inférieure est recrutée lors d'opérations mentales (telles que le calcul et la comparaison quantitative). La première de ces régions coïncide avec une série de représentations du champ visuel et pourrait être l'équivalent des régions traitant le nombre d'objets chez les singes, alors que la seconde semble être une région distincte et potentiellement spécifique aux humains.

 

Ces résultats, parus dans la revue Neuroimage. affinent notre compréhension de la façon dont le traitement des nombres s’insère dans l’organisation générale du cortex pariétal humain. L’approche méthodologique utilisée parait prometteuse aussi pour des applications dans d’autres domaines de la cognition.

 

Légende figure : à gauche - illustration des tâches cognitives ; à droite - activation sur la surface corticale gonflée lors du traitement visuel des nombres d’objets, de la comparaison quantitative, et du calcul mental.

 

Contact : evelyn.eger@cea.fr

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Évaluation de l’effet bénéfique de l’association Sacubitril/Valsartan + Bosentan dans l’hypertension pulmonaire expérimentale

Évaluation de l’effet bénéfique de l’association Sacubitril/Valsartan + Bosentan dans l’hypertension pulmonaire expérimentale | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie rare et sévère. Elle se caractérise par un remodelage vasculaire pulmonaire augmentant les pressions pulmonaires, les résistances vasculaires pulmonaires et aboutissant à une insuffisance cardiaque droite. Malgré le développement de traitements spécifiques ces dernières années, principalement vasodilatateurs, l’HTAP reste une maladie incurable. Identifier de nouveaux médicaments, ciblant notamment la fonction cardiaque, permettrait, en associant avec les traitements actuels, d’améliorer la prise en charge médicamenteuse des patients souffrant d’HTAP.

 

Le LCZ 696 (Entresto® en France) est une association fixe de sacubitril (inhibiteur de la néprilysine) et de valsartan (antagoniste des récepteurs AT1 de l’angiotensine-II) qui a prouvé son efficacité dans l’insuffisance cardiaque gauche. Dans l’HTAP, l’obstruction progressive des artères pulmonaires de petit calibre implique de nombreux acteurs dont une activation du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS). La néprilysine est une enzyme capable d'hydrolyser de nombreux peptides, notamment les peptides natriurétiques tels que le BNP, ANP, CNP.

 

L’équipe 1 de l’UMR-S 999 (INSERM/UPSaclay, Hôpital Marie Lannelongue, Le Plessis-Robinson, membre du LabEx LERMIT) a donc testé l’efficacité du LCZ 696 dans l’hypertension pulmonaire (HTP) lorsque celui-ci était associé au bosentan, un antagoniste mixte des récepteurs de l'endothéline-1 indiqué dans le traitement de l’HTAP. Pour cela, deux doses de LCZ 696 (30 et 68 mg/kg/jour) et deux modèles d’HTP sévère chez le rat ont été employés : le modèle monocrotaline (MCT) et le modèle Sugen+hypoxie chronique (SuHx).

 

Les données de cette étude ont permis de révéler que la thérapie combinée LCZ 696 + bosentan a des effets protecteurs au niveau des vaisseaux pulmonaires supérieurs à ceux du bosentan ou du LCZ 696 seul. En comparaison des rats ne recevant que la monothérapie, la co-administration per os de LCZ 696 (30 ou 68 mg/kg/jour pendant 2 semaines) + bosentan (100 mg/kg/jour pendant 2 semaines), débutée 7 jours après l'injection de MCT, réduisait en effet considérablement les pressions pulmonaires, le remodelage vasculaire et l'hypertrophie ventriculaire droite, ainsi que le dépôt collagénique dans le ventricule droit. La plus forte dose de LCZ 696 induisait cependant une chute de la pression artérielle systémique d’environ 20%, indiquant que la dose de LCZ 696 (30 mg/kg/jour) + bosentan (100 mg/kg/jour) est la plus appropriée. Conformément à ces observations, cette combinaison s’est également retrouvée bénéfique pour lutter contre la progression d’HTAP induite dans le modèle SuHx. Cette étude a également permis de montrer que les effets bénéfiques étaient associés à une élévation des taux plasmatiques d'ANP et de cGMP.

 

Cette étude apporte donc la preuve que la bithérapie LCZ 696 (30 mg/kg/jour) + bosentan (100 mg/kg/jour) a un effet bénéfique significativement supérieur sur la sévérité de l’hypertension pulmonaire expérimentale et le remodelage vasculaire pulmonaire que l’utilisation seul du bosentan en monothérapie. Cette étude, coordonnée par le Dr Marie-Camille Chaumais vient de paraître dans Cardiovascular Research.

 

Contact : marie-camille.chaumais@universite-paris-saclay.fr

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La L-serine, un acide aminé « essentiel » pour le cerveau

La L-serine, un acide aminé « essentiel » pour le cerveau | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

Le métabolisme énergétique cérébral est souvent considéré comme une succession d'étapes biochimiques qui métabolisent le glucose (substrat énergétique principal du cerveau) dans le seul but de fournir suffisamment d'ATP pour maintenir l’activité des neurones. Cependant, une fraction significative (10 à 15%) du glucose est détournée de la voie de production d'ATP (phosphorylation oxydative) et peut être utilisée pour soutenir d'autres fonctions. Des études récentes ont mis en évidence la compartimentation des voies métaboliques énergétiques entre les neurones et les cellules gliales.

 

Une revue parue dans Progress in Neurobiology écrite par Gilles Bonvento et ses collaborateurs du Laboratoire des Maladies Neurodégénératives (MIRCen CEA-Jacob/CNRS, Fontenay-aux-Roses) porte sur la biosynthèse de la L-sérine, un acide aminé non essentiel qui se forme exclusivement dans les cellules gliales (principalement les astrocytes) en réorientant le destin métabolique du 3-phosphoglycérate, un intermédiaire de la glycolyse vers la production de L-sérine via trois réactions enzymatiques. Les données les plus récentes montrent que la L-sérine joue un rôle très important dans le fonctionnement et la plasticité synaptique. Les auteurs suggèrent que la restauration des taux de L-sérine via l’alimentation pourrait constituer une nouvelle stratégie thérapeutique pour certaines pathologies du cerveau, comme le démontre leurs récents travaux concernant la maladie d’Alzheimer (voir notre précédente info ICI).

 

Contact : gilles.bonvento@cea.fr

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Dosage sanguin d’un allergène majeur de l’arachide Ara h 6, comme marqueur de la perméabilité intestinale

Dosage sanguin d’un allergène majeur de l’arachide Ara h 6, comme marqueur de la perméabilité intestinale | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

La perméabilité intestinale et le passage accru de protéines alimentaires dans le sang pourraient être des marqueurs de l’allergie alimentaire et être reliés à la gravité de ses symptômes. Dans une étude parue dans Clinical & Experimental Allergy, les chercheurs du Service de Pharmacologie et d’Immunoanalyse (SPI) du Département Médicaments et Technologies pour la Santé (DMTS CEA-Joliot/INRAE/UPSaclay, Gif‐sur‐Yvette) avaient pour objectif de quantifier des « traces » d’un allergène majeur de l’arachide, Ara h 6, dans le sang de volontaires sains ou allergiques après ingestion de faibles doses d’arachide (100-1000 mg d’équivalent protéique) incorporée dans différentes matrices alimentaires (cacahuète grillée, crème dessert, gâteau et beurre de cacahuète). Les doses et matrices utilisées interviennent lors des tests de provocation orale visant à poser le diagnostic de l’allergie.

 

Cependant, la détection d’une protéine alimentaire circulante dans le sang, à l’aide de tests ELISA, est fortement impactée par l’existence d’interactions entre l’antigène cible et des molécules sériques telles que les anticorps spécifiques de celui-ci. A l’aide d’une combinaison de chocs acide et thermique, les chercheurs ont développé un traitement de plasma/sérum permettant de rendre accessible l’allergène en le dissociant irréversiblement des protéines sériques sans modifier son immunoréactivité. Ce traitement a permis de détecter le passage dans le sang de l’allergène chez tous les volontaires non allergiques dès l’ingestion de quantité d’arachide correspondant approximativement à une cacahuète. L’absorption diffère entre individus sains et matrices alimentaires ingérées, et est accrue chez les patients allergiques.

 

La procédure simple de traitement pourrait être adaptée à d’autres fluides biologiques et cibles antigéniques dont la détection est impactée par la présence d’anticorps spécifiques interagissant avec celles-ci.

 

Légende Figure : Dosage sanguin de l'allergène Ara h 6 chez 6 volontaires non-allergiques après ingestion de doses croissantes d'arachide grillée.

 

Contact : herve.bernard-inra@cea.fr

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Des critères d’imagerie pour définir l’hyper-progression sous immunothérapie 

Des critères d’imagerie pour définir l’hyper-progression sous immunothérapie  | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

Le phénomène d’hyper-progression sous immunothérapie (hyper-progressive disease, HPD) correspond à une accélération paradoxale et inattendue de la croissance tumorale chez des patients lors de l’initiation d’un traitement par immunothérapie. Alors que les critères habituels utilisés en imagerie pour l’évaluation tumorale (ex. RECIST 1.1) ne prennent pas en compte la cinétique évolutive de la maladie, les chercheurs privilégient une approche dynamique permettant d’apprécier un taux de croissance tumorale (tumor growth rate, TGR). Cependant, il n’existe pas de consensus pour la méthode de calcul du TGR si bien que la définition même de l’HPD peut varier d’un centre à l’autre. Il est donc essentiel d’établir une définition consensuelle afin de mieux décrire la prévalence de l’HPD, et de trouver des biomarqueurs permettant de prédire sa survenue. Ces critères permettraient d’optimiser les conditions de prescription de l’immunothérapie chez les patients atteints de cancer.

 

Dans un article publié dans JAMA Oncology, des chercheurs de l’unité BioMaps (Université Paris-Saclay, CEA, CNRS, Inserm) travaillant à Institut Gustave Roussy ont analysé les données d’imagerie issues d’une importante cohorte de 406 patients traités par immunothérapie pour un cancer bronchique métastatique.

 

Cette cohorte, déjà décrite dans une précédente publication (Ferrara et al. 2018), a permis de tester les différents critères de définition de l’HPD décrits dans la littérature. De façon tout à fait surprenante, les différentes définitions de l’HPD ont mené à une stratification des patients très hétérogène d’un modèle à l’autre. La prévalence de l’HPD et même la répartition des patients dans le groupe des hyper-progresseurs pouvait être différente selon les modèles. Un nouveau modèle a donc été proposé afin de faire correspondre les « pires pronostics » avec les « pires cinétiques de progression tumorale » et ainsi mieux rendre compte de la réalité clinique. A partir de ce modèle, une nouvelle définition de l’HPD basée sur des critères dynamiques de progression tumorale sous immunothérapie a pu être proposée et doit maintenant être évaluée et validée à partir des cohortes indépendantes.

 

Contact : caroline.caramella@gustaveroussy.fr 

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AAP Aviesan et INCa - Lésions prénéoplasiques

AAP Aviesan et INCa - Lésions prénéoplasiques | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

Aviesan et l'Institut national du cancer soutiennent des recherches sur la caractérisation des lésions prénéoplasiques et la stratification de leurs risques évolutifs.

 

Dépôt des candidatures du 22 octobre au 10 décembre 2020.

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Diversité, modes de transmission, et impact des éléments transposables sur l’évolution des insectes

Diversité, modes de transmission, et impact des éléments transposables sur l’évolution des insectes | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

Un article paru dans Annual Reviews of Entomology par Clément Gilbert de l’UMR Évolution, Génomes, Comportement et Écologie (EGCE CNRS/IRD/UPSaclay, Gif-sur-Yvette), en collaboration avec des chercheurs de l’Université de Poitiers, propose une synthèse des recherches récentes sur la composition en éléments transposables (ETs) des génomes d’insectes, ainsi que sur leur mode de transmission et leur impact biologique.

 

Les nombreux génomes d’insectes séquencés à ce jour permettent de montrer que les paysages d’ETs peuvent être très variables à la fois au sein et entre ordres d’insectes. Toutefois, il semble que le contenu en ETs soit globalement corrélé à la proximité phylogénétique entre espèces. Cette corrélation ne s’explique pas seulement par la transmission verticale des ETs au sein des lignées d’insectes, mais aussi par le fait que les transferts horizontaux de ces séquences se produisent préférentiellement entre espèces proches. L’influence possible de certains traits d’histoire de vie des insectes comme le type de niche écologique, le degré de socialité, ou le mode de reproduction, sur les paysages d’ETs, doit encore être étudiée. Des travaux récents suggèrent en revanche qu’en plus d’être impliqués dans le vieillissement et l’adaptation de certains insectes, les ETs joueraient un rôle important dans l’immunité antivirale, au moins chez les diptères.

 

L’ensemble des travaux discutés dans cette synthèse tend donc à montrer que les ETs seraient des symbiotes essentiels des insectes, ayant des conséquences bénéfiques ou délétères selon les contextes.

 

Contact : clement.gilbert@egce.cnrs-gif.fr

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Une délétion de 7 résidus dans la PrP induit la formation spontanée d’un prion constitué par un segment COOH-terminal de la protéine nommé « C1 »

Une délétion de 7 résidus dans la PrP induit la formation spontanée d’un prion constitué par un segment COOH-terminal de la protéine nommé « C1 » | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

Dans une étude récente parue dans la revue Journal of Biological Chemistry, des chercheurs de l’équipe MAP2 de l’unité VIM (INRAE/UVSQ/UPSaclay, Jouy-en-Josas), en collaboration avec des chercheurs de l’ICSN (CNRS, Gif-sur-Yvette) ont réussi à obtenir la formation spontanée d’un nouveau type de prion en culture de cellule à partir d’une protéine PrP ovine mutante.

 

La PrP est une glycoprotéine ancrée à la surface des neurones dont la structure présente un domaine globulaire formé par trois hélices alpha. Suite à une modification drastique de sa conformation la protéine peut former un prion, c’est à dire un assemblage de molécules de PrP restructurées en feuillet béta, capable de convertir par polymérisation la protéine normale en élément du prion. Les prions sont responsables d’encéphalopathies fatales comme la maladie de Creutzfeld-Jakob mais les voies cellulaires et moléculaires impliquées dans leur genèse restent largement inconnus, d’autant qu’il n’existait pas encore de modèle cellulaire de prion spontané.

 

Les chercheurs ont réussi à obtenir l’émergence d’un prion spontané en culture de cellule en introduisant une courte délétion dans une région très conservée de la PrP, réduisant ainsi la stabilité de la protéine. Ils ont ensuite montré que la région C-terminale de la PrP mutée nécessaire et suffisante à la propagation de ce prion pouvait être légèrement plus courte que pour la plupart des souches de prion connues, avec pour conséquence la conversion, en plus de la protéine de pleine longueur, d’une forme naturelle de la PrP tronquée d’une large partie de son extrémité N-terminale par des métalloprotéases. Cette forme raccourcie de la PrP nommée C1 est présente de manière courante à la surface des cellules avec la protéine entière mais elle était réputée trop courte pour pouvoir générer une entité prion jusqu’à présent.

 

Les nouveaux éléments rapportés dans l’article ouvrent des perspectives très intéressantes pour mieux appréhender la formation de ces agents très particuliers que sont les prions.

 

Légende Figure: Une délétion dans la PrP ovine induit la formation spontanée d’un prion en culture de cellule. A- Les sept résidus de la fin de l’hélice alpha2, en lettres rouges pour la PrP non mutée (wild-type), ont été délétés dans la PrP mutante ∆190-196. B- La délétion réduit la stabilité de la PrP: pour le mutant la température de fusion est 7°C inférieure à celle de la protéine sauvage (WT). C- La structure générale de la protéine n’est pas altérée par la délétion comme le montre la comparaison des spectres de dichroïsme circulaire (wt en rouge, mutant en bleu), en accord avec l’analyse par spectroscopie RMN rapportée dans l’article. D- Emergence dans les cellules d’une forme de la PrP mutée résistante aux protéases au cours du temps. L’immunoblot montre la présence de la PrP mutée dans les cellules du passage 2 au passage 8 après l’induction de son expression par la doxycyline. Les extraits protéiques ont été traités ou non avec de la protéinase K (PK). La PrP mutante est sensible à la digestion par la PK durant les premiers passages comme attendu pour une PrP avec une conformation normale. On observe ensuite au cinquième passage des cellules en cultures l’apparition spontanée d’une forme de PrP plus basse et résistante à la protéinase K, typique des prions.

 

Contact : michel.dron@inrae.fr

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Restaurer la synthèse et la fonction du transporteur hépatocytaire des acides biliaires dans des modèles cellulaires de cholestase intrahépatique familiale progressive de type 2

Restaurer la synthèse et la fonction du transporteur hépatocytaire des acides biliaires dans des modèles cellulaires de cholestase intrahépatique familiale progressive de type 2 | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

La cholestase intrahépatique familiale progressive de type 2 (PFIC2) est une maladie rare du foie (environ 1/100 000 naissances), due à des mutations du gène ABCB11 codant BSEP (bile salt export pump), le transporteur canaliculaire responsable de la sécrétion biliaire des acides biliaires (AB). Un traitement par l’acide ursodésoxycholique (AUDC) permet dans certains cas d’améliorer la cholestase. Cependant, la moitié des enfants atteints de PFIC2 sont transplantés du foie avant l’âge adulte.

 

Des chercheurs de l’UMR-S 1193 (Inserm/UPSaclay, Orsay) en association avec le service d’hépatologie et de transplantation hépatique pédiatriques de l’hôpital Bicêtre dirigé par le Pr Emmanuel Jacquemin et en collaboration avec l’équipe d’Olivier Namy et Laure Bidou (Institut de biologie intégrative de la cellule – I2BC, CNRS, Gif sur Yvette) ont identifié et reproduit en laboratoire six mutations non-sens du gène ABCB11 identifiées chez des patients.

 

Dans plusieurs modèles cellulaires, dont des lignées hépatocytaires polarisées humaines et de rat, les antibiotiques de la famille des aminosides (gentamicine) induisent la translecture (saut du codon stop prématuré) de plusieurs mutants non-sens de BSEP. La translecture permet la production d’une protéine entière partiellement relocalisée au canalicule biliaire (mutant p.R1090X). Pour étudier la fonction de la protéine générée par translecture ou réadressée au canalicule biliaire par une molécule chaperonne (4-phénylbutyrate, AUDC), l’équipe a développé un test fonctionnel permettant d’évaluer l’activité de transport vectoriel du taurocholate dans des cellules polarisées exprimant de manière stable les différents mutants de BSEP. Les travaux montrent que la combinaison de gentamicine et de 4-phénylbutyrate corrige partiellement l’expression et la localisation du mutant p.R1090X et restaure en partie le transport des AB.

 

Publiés dans la revue Hepatology, ces résultats sont une preuve de concept de la thérapie de translecture chez des patients atteints de PFIC2 porteurs de mutations non-sens. Ils complètent les travaux de l’équipe sur la pharmacothérapie ciblée de la PFIC2 par le 4-phénylbutyrate, une stratégie de médecine personnalisée qui a déjà permis de traiter quelques enfants.

 

Contact : martine.lapalus@universite-paris-saclay.fr et emmanuel.jacquemin@aphp.fr

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Sénescence lymphocytaire et résistance aux immunothérapies dans le cancer bronchique non à petites cellules

Sénescence lymphocytaire et résistance aux immunothérapies dans le cancer bronchique non à petites cellules | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

La sénescence des lymphocytes T (LT) est caractérisée par une faible activité proliférative et par l’expression ou la perte d’expression de certaines molécules de surface. Ces LT augmentent au cours du vieillissement et chez les individus ayant une stimulation antigénique chronique (infection virale chronique, cancer). Leur taux pourrait influencer la réponse aux immunothérapies anti-cancéreuses telles que les anticorps monoclonaux anti-PD-1/PD-L1.

 

Une étude parue dans Clinical Cancer Research menée par l’équipe du laboratoire d’immunomonitoring en oncologie de Gustave Roussy a analysé les taux de lymphocytes T CD8+ sénescents circulants chez des patients atteints d’une cancer bronchique avancé avant un traitement par anticorps monoclonaux anti-PD-1/PD-L1. Les résultats mettent en évidence un seuil de sénescence (SIP) de 39,5% de lymphocytes T sénescents, permettant de classer les patients. Les patients SIP+ avaient un taux de réponse objective au traitement, une survie sans progression et une survie globale significativement plus bas que les patients SIP-. De plus, la caractérisation des lymphocytes T sénescents chez ces malades a révélé une baisse de leur capacité proliférative et une production accrue de cytokines pro-inflammatoires.

 

Ces résultats suggèrent un nouveau biomarqueur sanguin de résistance aux immunothérapies dans les cancers pulmonaires. La mesure de ce taux de sénescence pourrait par ailleurs faciliter l’identification des patients qui ne répondront pas au traitement afin de proposer une autre option thérapeutique. Enfin, l’identification du mécanisme de sénescence des lymphocytes T permettrait de proposer des approches thérapeutiques pour pallier à cette résistance.

 

Contact : nathalie.chaput@gustaveroussy.fr ou marie.naigeon@gustaveroussy.fr

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Comment les moustaches racontent leur histoire

Comment les moustaches racontent leur histoire | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

Des modèles théoriques dans le domaine de la vision expliquent la façon dont les images composites, comme les visages, peuvent être décomposées en éléments fondamentaux. Ces théories de décomposition permettent aux neuroscientifiques de relier les caractéristiques individuelles qui composent une scène visuelle, comme les bords, les courbes ou les contrastes, à l'activité cérébrale résultante. Dans le système tactile, les théories de la perception sont beaucoup moins bien établies.

 

Dans une étude parue dans Science Advances, les chercheurs de l'Institut des neurosciences Paris-Saclay (NeuroPSI CNRS/UPSaclay, Gif-sur-Yvette)  ont découvert une base élégamment simple pour expliquer comment une telle approche de décomposition peut fonctionner dans le système des vibrisses (ou moustaches) de rongeurs, un modèle animal largement utilisé pour l'étude des bases neurophysiologiques du toucher.

 

Leur article réconcilie des théories provenant d'études comportementales avec des études neurophysiologiques à grande échelle, et fournit une image unifiée de la façon dont les moustaches extraient des informations tactiles et activent des neurones spécifiques dans le cortex cérébral. Les contacts avec les objets, appelés "sticks" dans le langage des moustaches, constituent un premier ensemble d'éléments pour l'analyse des objets tactiles. Un deuxième ensemble est constitué par des balayages étendus dans l'espace, que les auteurs ont appelés "sweeps". La combinaison de "sticks" et de "sweeps" dans le temps et l'espace informe un rongeur sur l'emplacement et la texture d'un objet, permettant sont identification.

 

Cette théorie de décomposition fournit aux neuroscientifiques une base simple sur laquelle ils pourront s'appuyer dans des études futures sur la perception tactile.

Contact : evan.harrell@unic.cnrs-gif.fr

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Apport de l'imagerie cardiaque par IRM 4D Flow chez des enfants et des adultes ayant une cardiopathie congénitale : expérience d'un centre spécialisé

Apport de l'imagerie cardiaque par IRM 4D Flow chez des enfants et des adultes ayant une cardiopathie congénitale : expérience d'un centre spécialisé | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

La séquence « 4D Flow » est une technique d’imagerie par résonance magnétique. Elle fournit des informations anatomiques et fonctionnelles qui la dédient aux pathologies cardiaques. Peu de données sont disponibles sur l'utilité du 4DFlow CMR en routine et son utilisation reste marginale. Dans une étude parue dans International Journal of Cardiology, fruit d'une collaboration entre l’Unité de radiologie diagnostique et thérapeutique de l’Hôpital Marie Lannelongue (Le Plessis Robinson) et l’Unité médicochirurgicale de cardiologie congénitale et pédiatrique de l’hôpital Necker (Paris), les chercheurs ont étudié son apport pour des pathologies complexes telles que les cardiopathies congénitales.

 

De 2017 à 2019, 187 adultes et 60 enfants, ont été inclus prospectivement, couvrant un large spectre de poids [4,5-142 kg] et d'âge [0,1-67 ans]. Les paramètres recommandés pour chaque pathologie (valvulopathie congénitale, défect septal, cardiopathie complexe, tétralogie de Fallot, anomalies aortiques) ont été évalués par deux lecteurs expérimentés en aveugle. La faisabilité, la fiabilité, la pertinence et la reproductibilité de ces données ont été étudiées.

 

L’imagerie 4DFlow CMR a toujours été un examen de seconde intention et a été contributive chez 91% patients, enfants ou adultes (54/60, 90% ; et 177/187, 95 % ; respectivement ; p = 0,13). L’expérience du centre est apparue comme le facteur prédictif indépendant d’examen contributif, chez les adultes, avec une courbe d’apprentissage linéaire. Chez les enfants, l’expérience du centre a également été identifiée, avec une courbe d'apprentissage de 12 mois, ainsi que l’âge avec un taux de réussite plus bas chez les nouveau-nés.  Les reproductibilités inter et intra individuelles étaient significatives.

 

Ces résultats suggèrent que cette technique fournit généralement une évaluation complémentaire et contributive des cardiopathies congénitales de l’adulte et de l’enfant. Une courbe d'apprentissage existe pour les enfants, particulièrement chez les nouveau-nés.

 

Légende Figure : Vues 4 cavités d'une communication interauriculaire type ostium secundum. L'examen objective un flux diastolique à travers le septum inter-auriculaire provenant de l'oreillette gauche, passant par l'oreillette droite et gagnant le ventricule droit. Dans le cas de cette pathologie, courante et accessible aux techniques d'imagerie conventionnelles, cette unique séquence permet de compiler une somme importante d'informations issues de différents examens. Elle permet ainsi de confirmer le diagnostic, de caractériser son type, d'apprécier ses caractéristiques anatomiques (localisation, taille) et d'estimer ses conséquences fonctionnelles (débits, volumes, fonctions systoliques ventriculaires). Éléments qui la place comme une imagerie de seconde intention nécessaire à la prise en charge des patients complexes tels que ceux ayant une cardiopathie congénitale.

 

Contact : marco.isorni@gmail.com

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Biogenèse de la vacuole parasitophore communale hébergeant Leishmania amazonensis

Biogenèse de la vacuole parasitophore communale hébergeant Leishmania amazonensis | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

Les leishmanioses sont un groupe de maladies chroniques dans plus de 95 pays sur cinq continents à manifestation cutanée et/ou viscérale générée par une vingtaine d'espèces de protozoaires appartenant au genre Leishmania de la famille des Trypanosomatidae. Sa transmission est vectorielle par la piqure de certaines espèces de petites mouches des sables (phlébotomes) provoquant l’injection de formes métacycliques de promastigotes fusiformes et flagellés qui infectent ensuite les neutrophiles, les macrophages et les cellules dendritiques recrutés au site de la piqure. Dans le macrophage, les promastigotes métacycliques phagocytés sont hébergés dans des phagosomes qui se transforment en vacuoles parasitophores (VPs) communales ou non selon les espèces infectantes. Les promastigotes hébergés se différencient par transformations morphologiques successives en amastigotes aflagellés métaboliquement adaptés à la vie intracellulaire en milieu limité en nutriments et résistants aux systèmes de défense cellulaires. Enfin, cette niche vacuolaire particulière est réplicative permettant aux amastigotes de proliférer.

 

Dans le macrophage, les parasites des espèces du complexe L. mexicana (L. mexicana, L. amazonensis et L. venezuelensis) ont la particularité d’être hébergés dans une très large VP communale formée dans le cytoplasme cellulaire par la fusion homotypique très rapide de tous les phagosomes contenant les promastigotes métacycliques infectants. Les mécanismes cellulaires de la biogénèse de la très large VP communale sont imparfaitement élucidés. Une étude publiée dans Cellular Microbiology a revisité la biogénèse de la VP communale hébergeant L. amazonensis (UMR-S 996 Inserm/UPSaclay, Clamart; UMR 8076 BioCIS CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry, membres du LabEX LERMIT, et Institut Paris-Saclay d’Innovation Thérapeutique - IPSIT, Microscope Facility (MIPSIT), UMS–US31–UMS3679 INSERM/UPSaclay/CNRS, Châtenay-Malabry).

 

Par le désassemblage pharmacologique des microtubules et l’inhibition par siRNA de l'expression du gène codant pour le moteur moléculaire dynéine, le réseau de microtubules (MTs) du macrophage a été identifié par microscopie confocale à balayage laser et imagerie en 3D comme étant le support des trafics vacuolaires qui opèrent lors de la biogénèse de la VP communale. Les lésions des MTs font que les phagosomes hébergeant les promastigotes métacycliques ne fusionnent jamais et restent dispersés de façon permanente dans le cytoplasme cellulaire obérant ainsi la formation de la VP communale. Cette situation d’hébergement vacuolaire anormal est extrêmement délétère pour les parasites puisque les promastigotes fusiformes flagellés sont arrêtés dans leur différentiation morphologique au stade ellipsoïdal et ne se transforment jamais en amastigotes. Il s’en suit une mort parasitaire massive.

 

Ces résultats permettent de mieux comprendre la mécanistique du mode de vie intramacrophagique spécifique aux espèces du complexe L. mexicana. De plus, ils confortent la pertinence de considérer les VPs communales comme une cible chimiothérapeutique dans le but d’éradiquer les parasites du complexe L. mexicana qui y sont hébergés et protégés (Canton et Kima, 2012, Craig et al. 2017, Lamotte et al. 2017 et 2019).

 

Contact: vanessa.lievin-le-moal@universite-paris-saclay.fr

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Une origine développementale différente du noyau visuel principal des mammifères et des poissons téléostéens suggère une apparition indépendante au cours de l'évolution

Une origine développementale différente du noyau visuel principal des mammifères et des poissons téléostéens suggère une apparition indépendante au cours de l'évolution | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

Le cerveau des vertébrés se divise en trois régions : antérieure (prosencéphale), médiane (mésencéphale), et postérieure (rhombencéphale). Ces divisions s’observent de l’embryon à adulte. Ces trois régions sont également présentes chez tous les vertébrés et permettent de retracer l’histoire évolutive des structures cérébrales à travers leur développement.

 

Dans une récente étude parue dans eLife, des chercheurs de Neuro-PSI (UPSaclay/CNRS, Gif-sur-Yvette), en collaboration avec la plateforme TEFOR Paris-Saclay (CNRS UMS2010/INRAE UMS1451/UPSaclay) et une équipe japonaise, se sont intéressés à la voie visuelle principale des poissons téléostéens, chez le poisson zèbre. Chez les mammifères, la voie visuelle thalamocorticale contient les projections du thalamus vers le cortex cérébral, deux structures appartenant au prosencéphale. La présence d’une voie similaire d’une structure appelée « noyau préglomérulaire » (PG) unique aux téléostéens et projetant à une région du pallium (équivalent du cortex cérébral) a été montrée chez certaines espèces de téléostéens, mais son histoire évolutive et développementale est peu connue.

 

Après avoir confirmé la présence de cette voie chez le poisson zèbre, les chercheurs ont suivi le devenir de cette structure à différents stades du développement. Ils ont démontré que la majorité des cellules du PG proviennent du mésencéphale, contrairement au thalamus, et que la projection visuelle se développe progressivement jusqu’à un stade tardif. Le PG a ainsi une origine développementale inattendue et différente de celle du thalamus des mammifères. Ceci suggère fortement que le thalamus et le PG sont apparus indépendamment au cours de l’évolution. Cela souligne que la diversité de l’organisation cérébrale chez les vertébrés résulte de convergences évolutives, c’est-à-dire de l’apparition indépendante de structures aux fonctions similaires.

 

Légende Figure : A, Reconstruction en 3D d’un cerveau de poisson zèbre adulte en vue latérale. Une lignée transgénique exprime un marqueur fluorescent (GFP) dans le PG et permet de suivre les fibres (f) projetant au pallium dorsal (Pal). Orientation: a, antérieur; d, dorsal; p, postérieur; v, ventral, barre d’échelle 500 μm. B, Coupe transversale du PG d’un cerveau d’un poisson double transgénique. La majorité des cellules projetant au pallium (GFP en vert) proviennent du cerveau médian (cellules exprimant mCherry en rose). En insert un exemple de cellule exprimant GFP et mCherry. Orientation. En bas à droite schéma d’un demi cerveau montrant le niveau de coupe et le PG (flèche). Barre d’échelle, 30 μm. C et D, Schémas de cerveaux de téléostéens (C) et d’amniotes (D) en vue latérale. Les deux structures ont une connectivité et des fonctions similaires (relais sensoriel), mais ont évolué indépendamment à partir de territoires embryonnaires distincts.

 

Contact : kei.yamamoto@cnrs.fr

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Une approche d’apprentissage profond pour reconstruire l'histoire démographique des populations

Une approche d’apprentissage profond pour reconstruire l'histoire démographique des populations | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

L'histoire démographique passée et présente d'une population, c’est-à-dire les fluctuations de son nombre d'individus, ses événements de métissage ou encore de migration, ont une forte influence sur sa diversité génétique. On retrouve des traces de ces évènements dans l'ADN des générations actuelles et il est donc possible de l'analyser afin de retracer cette histoire démographique. Pour cela, les généticiens des populations peuvent faire appel à des simulateurs qui, à partir d'une histoire démographique préétablie, génèrent l'ADN correspondant. Ces séquences ADN simulées sont ensuite comparées aux données réelles afin de découvrir le scénario le plus probable. Cependant, cette tâche est compliquée de par la quantité de données à analyser et la complexité des histoires démographiques : des évènements très différents peuvent avoir un effet similaire sur le génome d'une population.

 

Dans un article paru dans Molecular Ecology Resources, des chercheurs du Laboratoire de Recherche en Informatique (UMR 8623 CNRS/INRIA/Université Paris‐Saclay, Orsay) présentent une nouvelle architecture de réseaux de neurones artificiels pour la génétique des populations et la compare aux approches existantes basées sur le calcul Bayésien approché (ABC). Pour la première fois, un réseau de neurones permet de reconstruire la taille d’une population au cours du temps sans passer par la classique étape “manuelle” où le chercheur résume les données génétiques de grande dimension par des statistiques expertes. Contrairement aux méthodes précédentes, le réseau proposé traite directement les séquences ADN brutes et évite ainsi les pertes d'informations et les choix arbitraires liés à l'utilisation de ces statistiques résumées “manuelles”.

 

L’apprentissage profond a déjà fait ses preuves dans de nombreux domaines comme l'analyse d'image et le traitement de texte. Dans cette étude, le réseau est conçu pour être particulièrement adapté aux données génétiques. Le réseau et ses paramètres sont optimisés grâce à une technique d’hyper paramétrisation Bayésienne et à un entrainement à partir de plusieurs millions de simulations. Appliqué à des données réelles, il peut ensuite prédire instantanément l’histoire démographique de populations d’espèces diverses, tel Bos taurus.

 

Enfin, la flexibilité du réseau devrait permettre de le transférer à d'autres tâches en génétique des populations, voire à d'autres domaines comme la prédiction de phénotype ou de site de fixation de facteur de transcriptions. Les réseaux de neurones artificiels offrent donc une piste prometteuse pour s’attaquer aux problèmes complexes de génétique.

 

Cette étude, réalisée par Théophile Sanchez, Jean Cury, Guillaume Charpiat et Flora Jay au sein du Laboratoire de Recherche en Informatique, est le fruit d'une collaboration entre le CNRS, l'Inria et l'Université Paris-Saclay. Elle a bénéficié de financements de Paris-Saclay Center for Data Science (CDS) et DIM1HEALTH.

 

Contact : theophile.sanchez@inria.fr

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Rayonnement et stress oxydant, quand le sang est mis à rude épreuve

Rayonnement et stress oxydant, quand le sang est mis à rude épreuve | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

L’exposition humaine aux faibles doses de radiation ionisante (FDRI) est un enjeu de santé publique. Nous sommes de plus en plus fréquemment exposés à ces faibles doses, lors d’examens d’imagerie médicale ou en périphérie de zones traitées par radiothérapie. Si les effets des fortes doses (accidentelles ou thérapeutiques) sont bien caractérisés, c’est moins le
cas pour des doses plus faibles.


Dans une étude parue dans Haematologica, les chercheurs du Laboratoire Stabilité génétique, Cellules Souches et Radiations (SGCSR UMR-S 1274 CEA-Jacob/INSERM/UPSaclay, Fontenay-aux-Roses) ont étudié l’impact des FDRI sur les cellules souches hématopoïétiques (CSH). Ces constituants essentiels de notre système sanguin sont à l’origine des cellules sanguines. Le
système sanguin est connu pour être un des plus sensibles aux fortes doses de radiations, il est donc primordial de l’étudier dans le contexte des faibles doses.


Les CSH ont deux propriétés fondamentales : la capacité de se différencier dans toutes les cellules sanguines et celle de s’auto-renouveler. Les fonctions des CSH irradiées à FDRI (20 mGy) sont alors évaluées par différents tests in vitro (génération de colonies) et des transplantations à des souris immunodéficientes, tests effectués en série. Les CSH irradiées à 20 mGy perdent leurs capacités à générer des colonies et à reconstituer le système
hématopoïétique, respectivement en culture et en transplantation secondaire, indiquant une perte des capacités d’auto-renouvellement. Un traitement avec des molécules antioxydantes
ou des inhibiteurs de la voie p38MAPK permet de prévenir ces effets, démontrant que les FDRI ciblent les CSH via une augmentation du niveau des espèces réactives de l’O2 et de l’activation de la voie p38MAPK.

 

Légende Figure : (A) Les CSH humaines sont sensibles aux FDRI, le nombre de colonies primaires générées n’est pas altéré par les FDRI, en revanche, les CSH irradiées ne sont pas capables de générer des colonies en culture secondaire. La molécule antioxydante, le N-Acétyl Cystéine ou NAC, permet de contrecarrer les effets des FDRI et de préserver les CSH des effets néfastes des FDRI. (B) Voici le modèle : après exposition des CSH humaines à des FDRI, une augmentation des ROS se produit qui conduit à une activation de la voie de signalisation p38MAPK entrainant un défaut d’auto-renouvellement des CSH irradiées. Les FDRI ne semblent pas avoir d’effet sur la capacité de différenciation des CSH irradiées.

 

Contact : marie-laure.arcangeli@inserm.fr

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Rôle du mouvement interne de l'ADN sur la mobilité d'une protéine bactérienne associée au nucléoïde

Rôle du mouvement interne de l'ADN sur la mobilité d'une protéine  bactérienne associée au nucléoïde | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

La déplacement des protéines  sur l’ADN joue un rôle essentiel dans l’expression génétique. Dans un article paru dans la revue The Journal of Physical Chemistry Letters (ACS), des chercheurs du CEA Saclay (Laboratoire Léon Brillouin UMR 12 CEA/CNRS) et de la National University of Singapore ont étudié l'influence du mouvement interne de l'ADN sur la mobilité de Hfq, une protéine bactérienne impliquée dans plusieurs aspects du métabolisme des acides nucléique. Hfq est notamment l'une des protéines qui façonne le chromosome bactérien. La technique de microscopie de fluorescence a été utilisée pour suivre les mouvements de Hfq sur de l'ADN double brin, étiré et confiné dans un canal de 125 nm de diamètre. La mobilité de la protéine montre une forte dépendance vis-à-vis du mouvement interne de l'ADN. Ainsi, un mouvement lent de l’ADN entraîne une diffusion plus rapide de la protéine. Le couplage entre les mouvements internes de l'ADN et la mobilité des protéines pourrait avoir des implications importantes sur des processus cellulaires in vivo, notamment sur le métabolisme de l'ADN et sur la régulation de l'expression des gènes.

 

Contact : veronique.arluison@cea.fr

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