L’athérosclérose se caractérise par le dépôt d’une plaque lipidique sur la paroi des artères qui peut évoluer vers l’obstruction des vaisseaux ou se rompre avec des conséquences graves. Dans une étude parue dans Nanoscale, des chercheurs du Département Médicaments et Technologies pour la santé - DMTS (CEA-Joliot/UPSaclay, Gif-sur-Yvette), en collaboration avec l’Institut de Cardiométabolisme et Nutrition (Sorbonne Université), ont mis en place une approche micellaire pour la prise en charge la vectorisation d’un agoniste du LXR (récepteur nucléaire des oxystérols) vers les lésions athérosclérotiques. Ce récepteur intervient dans la régulation de voies métaboliques du cholestérol qui joue un rôle clé dans la formation de la plaque d’athérome.

Il existe déjà des molécules agonistes du LXR, comme le GW3965 qui possède une activité anti-athéromateuse mais aussi hypocholestérolémiante. Bien qu’actif, le GW3965 n'a jamais été mis sur le marché en raison d'effets indésirables qui résultent principalement d'une biodistribution non spécifique. Dans le contexte de cette étude, des vecteurs micellaires stabilisés capables : i) de prendre en charge (encapsulation) un agoniste synthétique du LXR dérivé du GW3965, ii) de l’emmener (ciblage passif) vers les lésions athérosclérotiques, et iii) d’induire un effet thérapeutique en activant LXR, ont été développés. Des expériences sur des modèles de souris ont montré que les micelles chargées en principe actif présentaient une pharmacocinétique et une biodistribution favorables vers la plaque d’athérome et qu'elles étaient capables de réguler à la hausse l'expression des promoteurs d'efflux du cholestérol, sans altérer le métabolisme des lipides (un effet secondaire classiquement observé avec GW3965).

Contact : philippe.lesnik@sorbonne-universite.fr ou laurent.devel@cea.fr ou edmond.gravel@cea.fr ou eric.doris@cea.fr

Le passage des anticorps à travers la barrière hémato-encéphalique (BHE) et la barrière hémato-tumorale (BHT) revêt une importance cruciale pour accroître l'efficacité des immunothérapies, mais également pour surveiller les biomarqueurs pronostiques et prédictifs tels que le ligand de mort programmée 1 (PD-L1) via l’immuno-tomographie par émission de positons (immunoTEP). Il a été montré récemment que les ultrasons focalisés (FUS) permettent de perméabiliser transitoirement ces barrières biologiques et améliorent le passage d’anticorps (Tran et al., 2020 et notre précédente info). Bien que l'implication du récepteur néonatal Fc (FcRn) dans la distribution des anticorps soit bien établie, sa fonction au niveau de la BHE reste controversée, tandis qu'elle demeure inconnue au niveau de la BHT.

Dans cette perspective, le Laboratoire d'Imagerie Biomédicale Multimodale Paris-Saclay – BioMaps (INSERM/CNRS/CEA-Joliot/UPSaclay, Orsay), avec les groupes de Charles Truillet (Immuno-imagerie) et d'Anthony Novell (Ultrasons), en collaboration étroite avec le DMTS (CEA/UPSaclay, Département « Médicaments et technologies pour la santé », SIMoS) avec Hervé Nozac’h ont mené une évaluation approfondie du rôle du FcRn dans le passage des anticorps dans le cadre de l’optimisation de l’imagerie de PD-L1. Cette évaluation a été réalisée en combinant l'imagerie en immunoTEP avec des FUS, en utilisant des IgG non modifiées ou à faible affinité pour le FcRn, ciblant le PD-L1 dans un modèle préclinique de glioblastome orthotopique.

Les résultats de cette étude publiée dans Theranostics mettent en lumière que l'abolition de l'interaction Fc-FcRn confère de meilleures propriétés cinétiques pour l'imagerie par immunoTEP. Les ultrasons facilitent une distribution cérébrale adéquate des radioligands à base d'IgG, fournissant ainsi un outil robuste en immunoTEP. Cette approche, peu invasive, offre la possibilité de prédire et de surveiller la réponse aux immunothérapies de manière efficace.

Légende Figure : Les ultrasons ont significativement amélioré la captation cérébrale des deux IgG radiomarquées (sans et avec mutation au niveau du Fc) par rapport à l'imagerie sans perturbation de la barrière hémato-encéphalique (BHE). La modélisation cinétique a révélé que le protocole a permis de discriminer l’impact des ultrasons et du FcRn dans la distribution des anticorps.

Contact : charles.truillet@universite-paris-saclay.fr

Dans une étude publiée dans Nature Plants, les scientifiques du laboratoire MeioMe de l’Institut Jean-Pierre Bourgin - IJPB (INRAE/AgroParisTech/UPSaclay, Versailles) et de l’I2BC (CEA/CNRS/UPsaclay, Gif-sur-Yvette), en collaboration avec une équipe du Max Planck Institute de Cologne (Allemagne), ont identifié et caractérisé deux nouvelles petites protéines appelées, SCEP1 et SCEP2, qui jouent un rôle clé lors de la méiose de la plante Arabidopsis thaliana.

La méiose est au cœur de la reproduction sexuée des eucaryotes. Elle permet la formation de gamètes qui véhiculent la moitié de l’information génétique d’un individu. Les gamètes mâle et femelle fusionnent ensuite lors de la fécondation pour créer un nouvel individu. Lors de la méiose, les paires de chromosomes homologues forment des “crossovers”, qui échangent réciproquement des fragments de chromosomes et qui sont essentiels pour que chaque gamète reçoive une copie et une seule de chaque chromosome. Le nombre et la position de ces crossovers sont régulés par un ensemble de protéines dont certaines forment une structure appelée le complexe synaptonémal qui se présente comme une sorte de fermeture éclair qui attache les paires de chromosomes homologues. Les chercheurs ont montré que les deux nouvelles protéines SCEP1 et SCEP2 sont localisées au centre du complexe synaptonémal. Lorsque SCEP1 et/ou SCEP2 ne sont pas exprimées, le complexe synaptonémal n’est plus formé, il y a plus de crossovers par paires de chromosomes mais certains chromosomes ne reçoivent pas de crossovers engendrant des défauts dans la formation des gamètes et une baisse de la fertilité des plantes.

Ces deux protéines jouent ainsi un rôle central dans la méiose, et donc dans la reproduction sexuée. Des protéines similaires à SCEP1 et SCEP2 ont été trouvées et prédites comme formant un complexe de structure similaire à celui des protéines d’Arabidopsis dans la majorité des espèces représentatives des plantes à fleurs.

Légende Figure : SCEP1 et SCEP2 co-localisent au centre du Complexe Synaptonémal. A: En méiose, chaque paire de chromosomes homologues est associée physiquement par un crossover et par une structure protéique appelée le Complexe Synaptonémal. B: Structure de SCEP1 et SCEP2 prédite par l'AI Alphafold2. C: SCEP1 (Magenta) est visualisée au centre du complexe synaptonémal (gris).  D: SCEP1 (Magenta) et SCEP2 (Bleu) colocalisent au centre du complexe synaptonémal.

Contact : christine.mezard@inrae.fr

Dans le cadre de la Chaire Blaise Pascal de l’Université Paris-Saclay attribuée au primatologue américain William Hopkins (Université du Texas, MD AndersonCancer Center), l’équipe Ginkgo du laboratoire laboratoire GAIA (UMR BAOBAB / NeuroSpin, CEA/CNRS/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) a exploré pour la première fois la connectivité superficielle du cerveau du chimpanzé à partir de données d’IRM de diffusion acquises par l’équipe américaine sur une quarantaine d’individus. Les chercheurs de NeuroSpin ont ainsi pu établir la cartographie la plus complète à ce jour des connexions cérébrales profondes et superficielles de cet Hominidé avec lequel l’homme partage un ancêtre commun et de nombreux traits comportementaux.

Ce travail fondateur qui a fait l’objet d’une publication de Maëlig Chauvel dans le journal NeuroImage va permettre aux chercheurs des équipes française et américaine d’étudier si les différences de connectivité anatomique du cerveau humain et du cerveau du chimpanzé peuvent expliquer les différences de comportement entre les deux espèces.

Lien Zenodo pour accéder à l’atlas

Contact : cyril.poupon@cea.fr

Une étude publiée dans la revue Genetics par des scientifiques de l’unité Génétique Quantitative et Evolution – GQE-Le Moulon (UPSaclay/CNRS/INRAE/AgroParisTech, Gif-sur-Yvette) au sein de l’IDEEV (Institut Diversité, Écologie et Évolution du Vivant) montre le rôle de mutations de novo dans la réponse de long terme à la sélection chez le maïs et comment leurs effets varient avec l’environnement et affectent simultanément plusieurs caractères.

L’étude s’appuie sur les expériences de sélection divergente de Saclay sur la date de floraison (Saclay-DSEs). Deux lots de semence issus de deux lignées de maïs ont été sélectionnées durant plus de 20 générations sur le domaine agricole de la ferme du Moulon (Plateau de Saclay) pour une floraison tardive ou précoce. Après 20 générations de sélection, un écart d’environ 15 jours est observé entre populations tardives et précoces issues du même lot de semence. En combinant des approches de génomique, de génétique quantitative, et l’évaluation phénotypique les mêmes années des plantes sélectionnées à différentes générations, les auteurs ont étudié le rôle des mutations dans l’adaptation des populations.

Cette étude valide l’existence de deux phases successives dans la réponse à la sélection, qui avaient été prédites par des simulations (Desbiez-Piat et al., 2021) : la première phase consiste en la fixation d’allèles favorables préexistants dans la population ancestrale ; la seconde phase est permise par la fixation de mutations de novo (A). Comme prédit par les simulations, les mutations avantageuses se fixent plus vite qu’attendu en l’absence de sélection (B). Cependant, des mutations favorables dans l’environnement de sélection s’avèrent défavorables dans l’environnement utilisé pour l’évaluation. La généralité des interactions génotype x environnement combinée à la généralité des effets pléiotropes des mutations sur différents caractères de phénologie et d’architecture des plantes explique l’impression d’exploration aléatoire de l’espace phénotypique en réponse à la sélection (C).

Les résultats de l’étude permettent de mieux comprendre la complexité des interactions entre forces évolutives dans les processus d’adaptation des populations et soulignent l’intérêt des approches d’évolution expérimentale.

Contact : christine.dillmann@universite-paris-saclay.fr

Si le parcours du patient atteint d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est aujourd’hui bien balisé, un diagnostic précoce des patients et l’accès à des traitements efficaces restent l’enjeu d’une prise en charge optimale de la maladie. Entretien avec le Pr Marc Humbert, Chef du service de pneumologie et soins intensifs respiratoires Hôpital Bicêtre (AP-HP), Directeur du laboratoire Hypertension pulmonaire : Physiopathologie et Innovation thérapeutique (UMR-S 999 UPSaclay/Inserm), et Coordonnateur du centre de référence de l’hypertension pulmonaire (PulmoTension) et de la filière de santé des maladies respiratoires rares (RespiFIL), membre du Réseau européen de référence des maladies pulmonaires rares (ERN-LUNG), et Doyen de la faculté de Médecine UPSaclay.

Lire la suite de l’article extrait du dossier Grand Angle spécial Hypertension artérielle pulmonaire réalisé par CommEdition, parution dans Le Monde daté du 25 novembre 2023

Jeudi 23 novembre 2023, Xavier Apolinarski, Président de la SATT Paris-Saclay, s'est vu décerner le Grand Prix PI catégorie DeepTech 2023 hors classement INPI, par Guylène Kiesel Le Cosquer, Présidente de la CNCPI - Compagnie Nationale des Conseils en Propriété Industrielle.

Philippe Moingeon, membre de l’Académie de pharmacie, professeur associé d’intelligence artificielle et sciences du médicament, université Paris-Saclay, explique, dans Le Figaro, qu’au cours des cinq dernières années, les progrès de l’IA en ont fait un outil incontournable dans les laboratoires académiques et industriels dédiés à la recherche médicamenteuse. Fruit de plus de soixante-dix ans de recherche, l’IA tire aujourd’hui avantage de la puissance de calcul des ordinateurs contemporains et de l’accès à d’énormes quantités de données. Elle représente une convergence de technologies visant à créer des machines inspirées du cerveau humain, capables de percevoir, analyser, agir, apprendre, et même de communiquer de manière expressive. Et elle trouve de multiples applications dans le domaine médical, révolutionnant notre compréhension des maladies, les méthodes de diagnostic et la création de nouveaux médicaments, explique Philippe Moingeon.

Lire l’article dans Le Figaro

L’équipe du Pr Peter Kamenicky (Service d’Endocrinologie de l’Hôpital Bicêtre et UMR-S 1185 « Physiologie Physiopathologie Endocriniennes » Inserm/UPSaclay, AP-HP) a documenté, dans une publication parue dans Lancet, la croissance cardiaque chez un homme atteint d’un hypopituitarisme congénital, traité à l’âge adulte.

Originaire d'Afrique sub-saharienne, ce patient était naïf de tout traitement hormonal en raison d'un accès insuffisant aux soins médicaux dans son pays d’origine. Il est arrivé en France en 2016 - âgé alors de 34 ans - pour jouer le rôle d’un enfant dans une pièce de théâtre, et a consulté pour une petite taille (137 cm) et une absence complète du développement pubertaire. En raison de l'expiration de son visa, il a dû retourner peu après dans son pays. Il a pu finalement revenir en France en 2019 (à l'âge de 37 ans), date à laquelle il s'est vu proposer un traitement hormonal substitutif, en commençant par l’hydrocortisone et L-Thyroxine, puis par l’hormone de croissance et finalement par les gonadotrophines. Ce traitement successif a induit une croissance somatique de 25 cm (sa taille actuelle est de 162 cm) et un développement pubertaire normal. Ceci montre que l'absence totale de stéroïdes sexuels gonadiques et surrénaliens dans le panhypopituitarisme permet en théorie une croissance linéaire à tout âge, puisque la maturation du cartilage de croissance n'a pas lieu.

Il montre ensuite qu'un traitement hormonal substitutif métachrone (à l'âge adulte) a permis une croissance cardiaque harmonieuse et proportionnelle. En effet, le cœur a été évalué avant la mise en route du traitement, par résonance magnétique cardiaque à l’Institut de Myologie, hôpital La Pitié-Salpêtrière, puis chaque fois une hormone a été ajoutée. L'IRM de base a montré un petit cœur avec une fonction contractile normale correspondant au corps d'un garçon de 11 ans. Les traitements hormonaux ont induit une croissance linéaire du cœur, avec une augmentation progressive de la masse et des volumes ventriculaires, ainsi qu’une une fonction contractile conservée. Le volume éjecté (stroke volume) du ventricule gauche augmentait proportionnellement avec l’augmentation du volume end-diastolique (reflet du retour veineux), illustrant ainsi la loi de Frank-Starling sur ce cœur en croissance. L'augmentation de la masse ventriculaire indexée avec la diminution concomitante de l'espace extracellulaire indique que la croissance cardiaque résultait de la correction de l'hypotrophie des cardiomyocytes, car chez l'homme, le nombre final de cardiomyocytes est atteint en période périnatale et la cardiomyogenèse postnatale est seulement marginale.

Finalement, l’histoire de ce patient est une belle démonstration de l’utilité du dispositif de l’Aide Médicale d’État, sans laquelle ce « happy-end » n’aurait pas été possible.

Contact : peter.kamenicky@aphp.fr

La vitesse de marche (VM) sur une distance courte est une mesure valide, simple et objective des performances motrices. La VM est considérée comme un marqueur global de l’état de santé, une vitesse de marche lente étant associée à un risque augmenté de dépendance, de maladie neurodégénérative et de décès. Certain·es auteur·ices ont qualifié la VM de sixième « signe vital » et recommandent qu’elle soit contrôlée de façon régulière et systématique, au même titre que les cinq autres signes vitaux (pression artérielle, pouls, respiration, température, douleur).

Pour comparer les performances d'une personne à celles d'une population de référence, il faut disposer de normes pour cette population. La VM est influencée par des caractéristiques individuelles (âge, sexe, taille, niveau d’éducation). Les études antérieures ont généralement fourni des normes de VM en fonction de l'âge et du sexe, tandis qu'un plus petit nombre a pris en compte la taille et qu'aucune n'a pris en compte le niveau de diplôme. La plupart des études ont porté sur des populations sélectionnées, tandis que peu d'entre elles portaient sur des échantillons représentatifs de la population générale. Si la plupart des études ont fourni des normes pour le VM habituelle, peu se sont intéressées à la VM rapide. Enfin, des normes françaises n’étaient pas disponibles jusqu’à présent.

Une étude publiée dans The Journal of the American Medical Directors Association dans le cadre de la thèse de Félicia Santos sous la direction d’Alexis Elbaz et Fanny Artaud (UMR-S 1018 CESP Inserm/UVSQ/UPSaclay, Villejuif) fournit des normes de VM habituelle et rapide en fonction de l’âge, du sexe, de la taille et du niveau de diplôme, chez les participant.es âgé·es de 45 à 69 ans de l’étude Constances. Les normes sont disponibles à travers une application web.

La VM habituelle et rapide a été mesurée sur 3 mètres dans les centres d’examen grâce à des cellules photoélectriques chez 44 772 participant·es âgé·es en moyenne de 56,8 ans pour les femmes et de 57,3 ans pour les hommes. Pour prendre en compte les données manquantes et les effets de sélection liés à la non-réponse inhérents à la participation à ce type d’étude, les auteurs ont utilisé une combinaison d’imputation multiple et de pondération inverse, afin d’estimer des normes représentatives de la population française.

Ces normes permettent d’identifier précocement, en milieu de vie, des personnes présentant de moins bonnes performances motrices et à risque d’évènements défavorables chez qui des examens peuvent être entrepris pour identifier l’origine d’une VM lente et des interventions peuvent être mises en place afin d’améliorer leurs performances.

Contact : alexis.elbaz@inserm.fr ou fanny.artaud@inserm.fr ou felicia.santos@inserm.fr

Dans une étude publiée dans Genetic Selection Evolution, des chercheurs des équipes « ModGen » et « BiGe » de l’UMR de Génétique Animale et Biologie Intégrative – GABI (INRAE/AgroParisTech/UPSaclay, Jouy-en-Josas) ont proposé un nouveau modèle identifiant la transmission d’effets environnementaux à partir de l’analyse de phénotypes et de généalogies.

D’autres sources d'information que la génétique sont transmises d'une génération à la suivante (épigénétique, microbiote, culture). Contrairement à l'ADN, l'information non génétique est susceptible d'être modifiée par l'environnement, ce qui en fait un élément clef expliquant l'adaptation des espèces sauvages aux contraintes environnementales. En raison du changement climatique, des demandes sociétales et de la transition agroécologique, les animaux d'élevage seront rapidement confrontés à de nouvelles conditions d'élevage auxquelles ils devront s'adapter.

En réponse à ce défi, de nouveaux critères sont inclus dans les objectifs de sélection génétique. Néanmoins, l'amélioration génétique d'une population est un processus lent qui ne permettra pas de répondre rapidement aux nouvelles contraintes. La prise en compte des effets non génétiques transmissibles pour la sélection des futurs reproducteurs pourrait permettre de surmonter cette difficulté en transférant à la progéniture des informations récemment acquises sur l'environnement, facilitant l'adaptation.

Pour identifier et quantifier l'impact de l'environnement sur les facteurs transmissibles non génétiques, le modèle de transmissibilité avec environnement a été développé et ses performances ont été évaluées et comparées à l’approche classique basée sur la différence de performances des lots de la dernière génération. L’approche se révèle beaucoup plus puissante avec de plus un contrôle de l’erreur de type I, ce qui n’est pas le cas dans l’approche classique.

Contact : ingrid.david@inrae.fr

L’IP6, inositol-hexaphosphate ou acide phytique, est un produit du métabolisme cellulaire qui se lie à de nombreuses protéines dont il régule les fonctions. Dans un article publié dans Nucleic Acids Research, les scientifiques de l'I2BC (UMR 9198, CNRS/CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette), de l'lPBS (CNRS/Université Paul Sabatier) et de l'Institut for Structural and Chemical Biology (University of Leicester, UK) démontrent comment l’acide phytique stabilise l’assemblage d’un complexe permettant la réparation des cassures de l’ADN chez l’Homme.

De nombreuses thérapies anticancéreuses induisent des cassures double-brin de l’ADN. Une cassure non réparée conduit le plus souvent à la mort cellulaire, propriété qui est exploitée pour éradiquer les cellules tumorales lors des radiothérapies ou de certaines chimiothérapies. Des voies de réparation des cassures double-brin existent et leur performance dans les tumeurs détermine l’efficacité de ces thérapies. Le système dominant de réparation des cassures double-brin dans les cellules humaines est la Jonction d’Extrémités Non-Homologues ou NHEJ, initiée par la protéine Ku qui encercle très rapidement les extrémités de la cassure et sert d’amarre pour les autres protéines nécessaires à ressouder entre elles ces extrémités.

Par deux techniques d’étude des protéines à l’échelle atomique (cristallographie et cryo-microscopie électronique), les scientifiques ont découvert comment une petite molécule produite par le corps et parfois utilisée comme complément alimentaire, l’inositol-hexaphosphate (IP6) ou acide phytique, se lie sur la protéine Ku. Les scientifiques ont ensuite analysé l’effet de l’IP6 sur la réparation des cassures dans des cellules humaines. Des mutants de la protéine Ku ont permis de révéler que la présence de l’acide phytique sur la protéine Ku stimule l’accrochage sur cette dernière de la protéine XLF, étape essentielle pour souder efficacement la cassure de l’ADN (voir Figure).

Ce travail ouvre des perspectives thérapeutiques en identifiant une nouvelle zone sur la protéine Ku qui pourrait être ciblée par des petites molécules afin de bloquer la réparation des cassures dans les cellules tumorales.

Légende Figure : Lorsqu’une cassure des deux brins de l’ADN est induite, par exemple au cours d’une séance de radiothérapie, elle est immédiatement reconnue par la protéine Ku qui sert de site d’ancrage pour les autres protéines responsables de la soudure des extrémités : l’ADN ligase 4 (Lig4), XRCC4 et XLF. La stabilité de ce large complexe de protéines dépend de la liaison d’une petite molécule, l’IP6, sur Ku. Lorsque l’IP6 est absent (à droite sur le modèle), XLF se lie moins bien à Ku, l’assemblage est instable et la réparation des cassures est moins efficace.

Contact : jb.charbonnier@i2bc.paris-saclay.fr

Les maladies des plantes sont souvent causées par des complexes parasitaires d’espèces proches. L’existence de tels complexes a longtemps été insoupçonnée car les espèces sont souvent difficiles à distinguer les unes des autres, et nous manquions d’outils d’identification et de diagnostic. De plus, une fois l’existence de complexes reconnue, la contribution de chacune des espèces à la symptomatologie ou à la gravité de la maladie restait souvent inaccessible par manque de connaissance de la biologie, de l’épidémiologie et de la nuisibilité de chaque espèce prise séparément ou des relations qui peuvent se lier entre les différentes espèces du complexe in planta pour augmenter ou réduire la gravité de la maladie.

Dans une étude publiée dans BMC Biology, les scientifiques de l’unité BIOGER (INRAE/UPSaclay, Campus Agro Paris-Saclay, INRAE Palaiseau) ont étudié de telles interactions entre deux espèces de champignons phytopathogènes, Leptosphaeria maculans (Lm) et L. biglobosa (Lb), responsables du Phoma du colza. Les interactions multipartenaires ont été analysées à l’aide d’approches de microbiologie et de transcriptomique (RNAseq) en culture axénique ou lors de l’infection de la plante. Ces travaux montrent un antagonisme fort entre Lb et Lm in vitro comme in planta. Le cycle parasitaire de Lm est bloqué à un stade très précoce de l’infection en présence de Lb, alors que Lm ne semble pas avoir d’effet notable sur le programme parasitaire de Lb. L’inhibition du cycle parasitaire de Lm est dû à une combinaison de causes, incluant une compétition pour les ressources trophiques, la génération par Lb d’un environnement inapproprié pour la croissance de Lm et/ou l’effet des réponses de défense de la plante induites par Lb sur Lm. Cet antagonisme unidirectionnel n’agit toutefois que dans des conditions particulières s’amenuisant voire disparaissant lors d’inoculations séparées dans l’espace ou le temps et modulé par la quantité d’inoculum apportée au point de co-inoculation. Cela explique pourquoi, au champ, les deux espèces continuent à être systématiquement présentes sur les mêmes plantes et que cette présence commune ne les empêche pas de compléter leur cycle de vie.

Contact : thierry.rouxel@inrae.fr

La composition de lait est affectée par de nombreux facteurs, dont l'alimentation. Les microARNs, petits ARN non codants d’environ 22 nucléotides qui jouent un rôle important dans l’expression génique, sont présents en grande quantité dans le lait. L’effet de la restriction alimentaire sur les miRNomes ont été très peu étudiés.

Dans une étude publiée dans BMC Genomics, les scientifiques de l’UMR de Génétique Animale et Biologie Intégrative – GABI (INRAE/AgroParisTech/UPSaclay, Jouy-en-Josas) décrivent les effets de deux essais de restriction alimentaire d'intensité différente sur la composition en microARNs du lait de vaches Holstein. Un essai de restriction était d'intensité élevée (CI) et le second d'intensité modérée (LM). La répartition des microARNs dans les différents compartiments du lait étant peu connus, les auteurs ont séquencé les microARNs dans le lait entier, les globules gras (GG) du lait, les vésicules extracellulaires (VE) et les cellules épithéliales mammaires (CEM) purifiées à partir du lait, avant et pendant la restriction alimentaire. Une grande variabilité de concentration selon les compartiments a été observée. 2 896 microARN ont été détectés dont 1 493 déjà connus dans l’espèce bovine. Un miRNome spécifique pour chaque fraction du lait a été observé.

La restriction alimentaire a affecté l’abondance de 159 microARNs (Figure), les compartiments des vésicules extracellulaires et du lait entier étant les plus touchés, tandis que les globules gras et les CEM ont été peu ou pas affectés. Aucun microARN différentiellement présent en fonction de l’alimentation n’a été détecté en commun dans un même compartiment, ce qui démontre un effet fort de l’intensité de la restriction. Pour les microARNs connus qui ont varié lors des restrictions, une analyse in silico a permis la prédiction de leurs cibles et l’étude des voies métaboliques dans lesquelles elles sont impliquées. Les 17 microARNs variables, connus et en quantité suffisante ont permis de prédire 1 378 gènes cibles dont 14 codants pour des protéines dont la quantité est affectée par la restriction alimentaire dans l’essai CI (Leduc et al., 2022 et notre précédente info). Les 41 voies métaboliques impliquées reflètent la modification de certaines voies clés de la lactation liées aux métabolismes lipidique et protéique, au cycle cellulaire et à la réponse aux stress.

Ces travaux rapportent pour la première fois des modifications du miRNome dans plusieurs compartiments du lait lors de restriction alimentaire entrainant un déficit énergétique chez l’animal. Ils ouvrent ainsi la voie vers leur utilisation comme biomarqueurs de cet état chez les vaches laitières.

Légende Figure : Répartition des 159 microARN dont l’abondance varie avec le régime alimentaire selon le protocole de restriction et le compartiment du lait

Contact : fabienne.le-provost@inrae.fr

Les organismes photosynthétiques ont besoin de mécanismes de régulation pour faire face à l'excès d'énergie lumineuse. PTOX contrôle le niveau d'oxydation du pool de plastoquinone dans la membrane des thylakoïdes et agit comme une soupape de sécurité en cas de stress abiotique. Les chercheurs ont utilisé des mutants PTOX dans deux plantes modèles, Arabidopsis thaliana et Marchantia polymorpha. Chez Arabidopsis, l'absence de PTOX entraîne un grave défaut de pigmentation, un phénotype dit panaché, lorsque les plantes sont cultivées à des intensités lumineuses standard. Ils ont créé un mutant PTOX vert d'Arabidopsis exprimant la caroténoïde désaturase bactérienne CRTI et un double mutant de Marchantia dépourvu des enzymes PTOX de type plante et de type algue. Chez les deux espèces, l'absence de PTOX a affecté l'état redox du pool de plastoquinone. L'exposition des plantes à une forte intensité lumineuse a montré, en l'absence de PTOX, une plus grande sensibilité du photosystème I aux dommages induits par la lumière, tandis que le photosystème II était plus stable, ce qui démontre que la PTOX joue à la fois un rôle pro-oxydant et un rôle anti-oxydant in vivo.

Ces résultats jettent une lumière nouvelle sur la fonction de PTOX dans la protection des photosystèmes I et II contre le stress photo-oxydant.

Légende Figure : Schéma montrant que l'activité de la PTOX permet la destruction préférentielle du photosystème II (PSII) et protège le photosystème I (PSI). Le PSII peut être réparé efficacement alors que les dommages causés au PSI sont mortels pour la plante.

Contact : anja.liszkay@i2bc.paris-saclay.fr

La phosphorylation des facteurs de transcription joue un rôle clé dans la signalisation cellulaire et dans les mécanismes pathologiques, mais a été très peu étudiée dans les thérapies utilisant les nanomédicaments. La connaissance des mécanismes par lesquels les nanomédicaments contrôlent la dynamique spatio-temporelle de la phosphorylation du CREB [cyclic AMP-response element binding protein] pourrait améliorer les traitements des maladies neurologiques, par exemple celles causées par un déficit en plasmalogène.

Dans un article récent publié dans Communications Chemistry, Yu Wu et Angelina Angelova de l’Institut Galien Paris-Saclay – IGPS (UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Orsay) émettent l'hypothèse de l'importance de la phosphorylation des facteurs de transcription pour la régénération des séquelles neurologiques du syndrome du long COVID et soulignent le rôle de l'organisation structurelle des nanoparticules pour l'interaction avec les membranes cellulaires.

Les auteurs ont conçu des assemblages nanométriques de lipides et de peptides, avec différentes organisations structurelles (cubosomes, hexosomes et liposomes), caractérisés par la diffusion des rayons X aux petits angles (SAXS) à haute résolution et par l’imagerie Cryo-TEM. Le traitement des cellules neuronales par des nanoassemblages a démontré que le temps de traitement est un paramètre critique pour la phosphorylation de CREB dans les cellules normales par rapport aux cellules exposées au stress oxydatif dans un modèle in vitro de la maladie de Parkinson. Les nanoassemblages à base de plasmalogène contrôlent la cinétique de l'activation de CREB de manière prolongée et pourraient conduire à des traitements plus efficaces des troubles neurodégénératifs.

Contact : angelina.angelova@universite-paris-saclay.fr

Dans une revue publiée récemment dans Brain, Damien Ricard (Centre Borelli UMR 9010 UPSaclay/ENS Paris-Saclay/CNRS/SSA, Université de Paris Cité, Inserm) et collaborateurs font le point sur les liens entre faisceaux de substance blanche et fonctions exécutives. Ces fonctions permettent de planifier, contrôler et exécuter des activités complexes orientées vers un objectif. Elles sont indispensables à l’adaptation à des situations nouvelles et incluent, entre autres, mémoire de travail, flexibilité mentale et inhibition. Comme toute fonction cognitive complexe, les fonctions exécutives résultent de l’interaction permanente et dynamique entre réseaux neuraux, assurée par les faisceaux de substance blanche.

Dans cette revue, les auteurs ont fait la synthèse d’études incluant des patients opérés de tumeur cérébrale en condition éveillée avec stimulation cérébrale directe, d’études de corrélation « lésion-déficit » en imagerie cérébrale, et de tractographie chez des adultes sains et des patients.

Pour les fonctions exécutives étudiées, l’intégrité de certains faisceaux de substance blanche semble indispensable :

• La mémoire de travail dépendrait du corps calleux, et notamment sa partie antérieure, du faisceau longitudinal supérieur (FLS), du cingulum, et du faisceau frontal « oblique ».
• La flexibilité mentale reposerait essentiellement sur le deuxième segment du FLS, mais aussi le corps calleux, notamment son genou.
• Quant à l’inhibition, l’intégrité des faisceaux cortico-sous-corticaux hémisphériques droits, notamment les radiations thalamiques antérieures, semble cruciale, outre celle du corps calleux, du cingulum, et du FLS.
• En résumé, en plus du corps calleux, le FLS notamment son deuxième segment, apparaît indispensable pour le fonctionnement exécutif.

Plus globalement, une latéralisation hémisphérique gauche a été observée pour les tâches verbales, et droite pour les tâches exécutives avec des demandes visuelles.

Contact : crmonica@gmail.com ou yn.yordanova@gmail.com ou damien.ricard@m4x.org

Morgan Gaïa est chercheur CEA au Genoscope (UMR 8030 CEA/CNRS/UEVE-UPSaclay, Evry) au sein du LAGE (Laboratoire d’Analyses Génomiques des Eucaryotes) depuis décembre 2021. Ses sujets de recherche portent sur les interactions évolutives et fonctionnelles entre les eucaryotes et leurs virus, à partir de grandes ressources de données environnementales, telles que celles générées dans le cadre des expéditions Tara. Il s’intéresse en particulier aux rôles que les virus géants ont pu jouer dans l’émergence et l’évolution précoce des eucaryotes. Ces virus sont en effet non seulement étonnant pour les dimensions de leur particule et de leur génome, mais aussi pour leur contenu en gènes qui évoque de nombreux liens co-évolutifs avec leurs hôtes.

Après des études en microbiologie, spécialisées en maladies infectieuses, il défend en 2013 sa thèse sous la direction du Pr. Bernard La Scola à l’Université Aix-Marseille, sur l’isolement et la caractérisation de nouveaux virus géants et de leurs virophages. Il poursuit sa carrière par un postdoc dans l’équipe du Pr. Patrick Forterre à l’Institut Pasteur jusqu’en 2019. Il y développe ses compétences en phylogénomique et phylogénétique, en travaillant notamment sur la topologie de l’arbre du vivant et en co-supervisant un projet sur la co-évolution entre virus géants et eucaryotes.

Il rejoint ensuite le LAGE du Dr. Patrick Wincker en tant que postdoc afin d’étudier la biogéographie et l’évolution des eucaryotes et des virus géants à l’échelle de la génomique océanique, au travers des données produites à partir des expéditions Tara. Il est ensuite recruté par le CEA en tant que chercheur au sein de la même équipe afin d’y développer sa thématique de recherche actuelle.

“When you’ve got’em by the curiosity, their hearts and minds will follow.” -  Terry Pratchett, Small Gods.

Contact : mgaia@genoscope.cns.fr

La maladie de Charcot-Marie-Tooth – CMT – est la neuropathie héréditaire la plus fréquente au monde. Alors qu’un million et demi de personnes seraient touchées à travers la planète, aucun traitement n’existe à ce jour. Aussi est-il peu dire que le projet SICMT, porté par la start-up MAASIRNA, constitue un gigantesque espoir pour les malades et leurs proches.

SICMT est le résultat de quinze années de recherche publique menée par une équipe dirigée par Liliane Massade (UMR-S 1195 Inserm/UPSaclay, Le Kremlin-Bicêtre), David Adams (Centre de Référence sur les neuropathies amyloïdes familiales et autres neuropathies rares, AP-HP/UPSaclay, CHU de Bicêtre) et Charbel Massaad (Université Paris-Cité).

« L’objet de nos recherches est consacré aux patients affligés par cette neuropathie, qui attendent depuis le 19ème siècle un traitement. En combinant nos compétences, avec Charbel spécialisé dans la myéline, David qui a contribué au succès des essais cliniques de siRNA dans une première neuropathie rare et moi-même dans la technologie du siRNA, nous avons eu l’idée de l’appliquer à la lutte contre une neuropathie périphérique, en particulier la maladie de Charcot-Marie-Tooth », explique Liliane Massade. Leurs travaux parvenant à l’étape de la maturation et gagnant au passage plusieurs prix, ils se sont rapprochés d’Antoine Barouky, qui allait devenir le CEO de MAASIRNA. « Travaillant alors pour le leader américain du secteur du siRNA, à l’origine de plusieurs médicaments innovants du 21ème siècle autorisés sur le marché, j’avais identifié ce projet et son potentiel qui représentent une vraie fierté pour la recherche 100% française, s’enthousiasme-t-il ! J’ai donc décidé de m’associer avec eux pour l’amener jusqu’au patient. A ce jour, nous avons réussi à financer la start-up, ce qui nous permet de poursuivre nos recherches et de nous projeter sereinement vers l’avenir ».

Pour les accompagner, ils se sont également assuré la collaboration de la SATT Paris-Saclay.

Lire l’intégralité de l’info SATT Paris-Saclay

Details for eligibility requirements are specified in the Instructions for Applicants document, in the 2024 Scientific Call for Proposals poster and the 2024 Medical Research Call for Proposals poster.

Complementary information - contact:

• For the Scientific AFM Call for Proposals: spcsafm@afm-telethon.fr (+33 1 40 52 07 66)
• For the Medical Research AFM Call for Proposals: cstalens@afm-telethon.fr (+33 1 69 13 21 22)

Specific conditions for PhD Fellowships (New applications)

• PhD students must be registered in a French University;
• The PhD application must be linked to a research project for which the Principal Investigator (Project collaborators are excluded) is located in a French laboratory;
• The PhD application can be either linked:
• To a research project funded in the 2022 or 2023 AFM-Telethon Scientific Calls for Proposals (corresponding to the Call for Proposals of the initial application submission), OR to a research project submitted in the 2024 AFM-Telethon Scientific Call for Proposals;
• To a research project financed by a funding agency other than the AFM-Telethon. The PhD Supervisor must justify the funding of the project for the PhD support period requested to the AFM-Telethon;
• The PhD starting date must be between October 1st, 2024 and December 31st, 2024.

Renewals (Research Grants, Postdoctoral & PhD Fellowships)

• There are 2 renewal sessions per year, except for PhDs. According to the specific situation of his/her project, the Principal Investigator will choose the appropriate session to submit the renewal request;
• An Intermediate Progress Report must be submitted online before the renewal deadline.

Financements 2022  Conseil Scientifique et Commissions Thématiques.

Les schweinfurthines sont des molécules naturelles très cytotoxiques qui agissent via un nouveau mécanisme d'action et induisent la mort cellulaire via l’inhibition indirecte de la voie mTOR/PI3K/AKT. Leur cible connue, la protéine de liaison à l'oxystérol (OSBP), joue un rôle crucial dans le contrôle de la distribution intracellulaire du cholestérol.

Des équipes de l’Institut de Chimie des Substances Naturelles (ICSN CNRS/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) et de l’Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire (Université Côte d’Azur) ont développé, à partir de la schweinfurthine G naturelle, un lead optimisé qui a une affinité de l’ordre du nM pour OSBP et qui a été validé in vivo sur un modèle de glioblastome en co-administration avec le témolozomide.

Cette étude a été publiée dans Journal of Medicinal Chemistry.

Contact : fanny.roussi@cnrs.fr ou bruno.antonny@cnrs.fr

Lors de la recombinaison homologue (RH) méiotique, BRCA2 facilite le chargement des recombinases RAD51 et DMC1 sur les sites des cassures double brin (CDB). L’absence de BRCA2 entraîne une réduction importante de la charge en recombinases au niveau des CDB, et conduit à une infertilité chez toutes les espèces. Le complexe HSF2BP-BRME1 interagit avec BRCA2 et contribue à réguler le chargement des recombinases aux CDB. L’équipe des Dr Alex Zelensky et Prof Roland Kanaar (Eramus Medical Center, Rotterdam, Pays-Bas) a montré que, dans des cellules cancéreuses somatiques produisant de manière anormale HSF2BP, certains dommages de l'ADN peuvent déclencher la dégradation de BRCA2 dépendante de HSF2BP, ce qui empêche la RH. Elle a identifié une région désordonnée de BRCA2 qui est nécessaire et suffisante pour interagir avec la protéine HSF2BP. Cette équipe s’est ensuite associée avec l’équipe du Dr Sophie Zinn-Justin de l’Institut de Biologie Intégrative de la Cellule - I2BC (CNRS/CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) pour faire l’analyse structurale du complexe BRCA2-HSF2BP.

La collaboration entre ces deux équipes, associées aux plateformes de biologie structurale de l’I2BC, de l’Institut Pasteur et du Synchrotron Soleil, a abouti à la publication dans Science Advances de la résolution par cryo-microscopie électronique de la structure tridimensionnelle du complexe entre le fragment désordonné de 51 acides aminés de BRCA2 et la protéine HSF2BP entière (37 kDa). La taille et la forme de ce complexe sont inattendus : 12 peptides de BRCA2 s’associent à 24 HSF2BP pour former une structure en anneau de 900 kDa. L'ajout d’un peptide de 40 acides aminés de la protéine BRME1 entraîne la dissociation de cette structure annulaire et annule l'effet perturbateur de HSF2BP sur la résistance des cellules cancéreuses aux dommages de l'ADN. Elle empêche également la dégradation de BRCA2 pendant la réparation des liaisons covalentes inter-brins de l'ADN dans des extraits d'œufs de xénope.

Les auteurs de l’étude proposent que le contrôle de l'oligomérisation de HSF2BP-BRCA2 par BRME1 assure l'assemblage en temps voulu de ce complexe qui concentre BRCA2 et contrôle sa dégradation, favorisant ainsi la recombinaison homologue en méiose.

Contact : sophie.zinn@cea.fr

La polarité de l’ADN, c’est-à-dire la façon dont les bases sont reliées entre elles selon la direction 5’ à 3,’ jouent un rôle important dans de nombreuses fonctions biologiques. Son effet sur la relaxation électronique, déclenchée par absorption de rayonnement UV, vient d’être mis en évidence. Dimitra Markovitsi, de l’Institut de Chimie Physique - ICP (CNRS/UPSaclay, Orsay), et ses collaborateurs européens, ont étudié par spectroscopie d’absorption femtoseconde et des méthodes de chimie quantique deux dinucléotides asymétriques : 5’-ApG-3’ et 5’-GpA-3’. Leurs résultats, publiés dans Journal of Physical Chemistry Letters, montrent que des états excités issues d’un transfert de charge entre deux bases se forment dans le premier système avec un rendement quantique supérieur de 75% par rapport au second. De plus, la durée de vie de ces états est bien plus courte pour 5’-ApG-3’ (112 ps) que pour 5’-GpA-3’ (170 ps). Cette information est importante pour le développement de biocapteurs utilisant des signaux optiques et électriques intrinsèques de quadruplexes de guanine.

Comme le souligne Dimitra Markovitsi dans une revue publiée récemment dans Photochemistry and Photobiology, la formation des états électroniquement excités à transfert de charge, formés entre une guanine située dans le cœur du quadruplexe et une adénine périphérique, diminue le rendement quantique de fluorescence mais favorisent la photo-ionisation. Ainsi, on peut moduler ces structures en ajustant la position des bases périphériques de façon à optimiser le signal souhaité.

Contact : dimitra.markovitsi@universite-paris-saclay.fr