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Caractérisation des cellules souches germinales & infertilité : une nouvelle étude décrypte certains mécanismes moléculaires clés

Caractérisation des cellules souches germinales & infertilité : une nouvelle étude décrypte certains mécanismes moléculaires clés | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

Dans une étude publiée dans Stem Cell Reports, le LCSG/UMR SGCSR/iRCM en collaboration avec l'Institut Cochin, a caractérisé une sous-population de spermatogonies indifférenciées primitives hautement enrichie en cellules souches germinales (CSGs). Ces résultats constituent une avancée importante dans la compréhension des mécanismes moléculaires régulant la physiologie des CSGs humaines. Décrypter les voies de régulation des CSGs aiderait à mieux contrôler les conditions de culture de ces cellules pour une application thérapeutique pour le traitement de l'infertilité masculine. 

 

Lire la suite de l'Actu du CEA-Jacob ICI.

 

Contact : pierre.fouchet@cea.fr

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Un vecteur pour la thérapie génique des oligodendroctytes

Un vecteur pour la thérapie génique des oligodendroctytes | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

Ce sont les cellules qui fabriquent la myéline et nourrissent les axones du cerveau et de la moëlle. En utilisant un promoteur oligo-spécifique original (« MAGpro ») porté par un vecteur AAV9, une équipe de thérapie génique de l’Unité UMR-S 1195 (INSERM/UPSaclay, Le Kremlin-Bicêtre), alliée à une startup, a pour la première fois réussi à faire exprimer des gènes par les oligodendrocytes de primates.

 

Pouvoir transduire ces cellules dans une espèce proche de l’homme ouvre une voie nouvelle vers diverses maladies du système nerveux central. Une maladie de la moëlle épinière, l’adrénomyéloneuropathie (AMN) (mutations du gène ABCD1), a permis de démontrer les capacités thérapeutiques uniques du vecteur AAV9-MAGpro chez la souris. Au lieu d’évoluer vers des troubles moteurs majeurs à l’âge de 2 ans, les souris traitées par voie intraveineuse à la naissance ont gardé une motricité normale y compris dans le franchissement d’obstacles : leurs oligodendrocytes continuaient d’exprimer le gène ABCD1 humain normal (hABCD1) administré via le vecteur AAV9-MAGpro. La Figure montre trois oligodendrocytes de la substance blanche de la moëlle cervicale exprimant hABCD1 (noyaux marqués en bleu par le DAPI, et en vert par des anticorps anti-Olig2, protéine hALDP issue du transgène ABCD1-HA marquée en rouge). Le vecteur peut aussi exprimer des gènes dans les cellules de Schwann.

 

Stimulée par ces observations, l’équipe va tester le vecteur AAV9-MAGpro pour la thérapie génique de plusieurs modèles murins de neuropathies génétiques centrales ou périphériques humaines.

 

Ces travaux sont publiés dans Human Gene Therapy.

 

Contact : pierre.bougneres@inserm.fr

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Conception, synthèse et évaluation biologique de quinoléine-2-carbonitrile contenant des acides hydroxamiques comme inhibiteurs doubles de la polymérisation de la tubuline et des histone désacétylases

Conception, synthèse et évaluation biologique de quinoléine-2-carbonitrile contenant des acides hydroxamiques comme inhibiteurs doubles de la polymérisation de la tubuline et des histone désacétylases | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

Dans une étude publiée dans European Journal of Medicinal Chemistry, l'équipe CoSMIT (BIOmolécules : Conception, Isolement et Synthèse - BioCIS, UMR CNRS 8076  CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry) et ses collaborateurs ont développé une série de quinoléines et d'analogues de quinazoline en tant que nouveaux inhibiteurs de la polymérisation de la tubuline (TP) et des histone désacétylases (HDAC). Une nouvelle molécule ‘’12a’’ a été identifiée comme un composé lead. Elle a montré de bonnes activités contre les cellules de carcinome du côlon humain (HT29) résistants au CA-4 (produit naturel) et de leucémie multirésistante. En outre, 12a a provoqué l'arrêt du cycle cellulaire des cellules HT29 en phase G2/M et a produit une apoptose induite par la caspase des cellules HT29 par le biais d'un dysfonctionnement mitochondrial. Le composé 12a a également inhibé les activités des HDAC8, 6 et 11. Il présentait une stabilité métabolique supérieure à celle de l'isoCA-4 (notre référence) et fut très efficace pour supprimer la croissance tumorale dans le modèle tumoral de fibrosarcome MCA205.

 

Dans l’ensemble, ces études suggèrent que le composé 12a représente un nouvel inhibiteur double des activités TP et HDAC, ce qui en fait un candidat approprié pour des investigations plus poussées en développement clinique.

 

Contact : abdallah.hamze@universite-paris-saclay.fr

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Comparaison des combinaisons dolutegravir versus darunavir/cobicistat initiées en primo-infection VIH-1 sur la baisse des réservoirs VIH sanguins

Comparaison des combinaisons dolutegravir versus darunavir/cobicistat initiées en primo-infection VIH-1 sur la baisse des réservoirs VIH sanguins | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

Dans une étude publiée dans Journal of Antimocrobial Chemotherapy, Laurence Meyer et ses collaborateurs du SC10-US19 (INSERM, Villejuif) et du CESP (UMR-S 1018, INSERM/UPSaclay, APHP, Le Kremlin-Bicêtre) ont fait l’ hypothèse qu’une combinaison antirétrovirale à base d’antiintégrase, dolutégravir/ténofovir/emtricitabine, comparée à une combinaison à base d’antiprotéase, darunavir/cobicistat/ténofovir/emtricitabine, en une prise/jour, initiée dès la primo-infection VIH-1, permettrait de réduire plus drastiquement les réservoirs VIH par l’intermédiaire d’un contrôle plus rapide de la réplication virale

 

L’essai clinique randomisé ouvert (1:1) OPTIPRIM2-ANRS-169, a recruté en 2017-2018 dans 31 hôpitaux en France 101 patients en primo-infection VIH. La plupart étaient des hommes (93%), et 17% étaient au stade précoce Fiebig ≤3. La diminution d'ARN-VIH était beaucoup plus rapide dans le bras dolutegravir que dans l’autre bras : le pourcentage de charges virales <50 copies/mL était de 24% contre 0% dès la 4ème semaine de traitement, 55% contre 2% à la 8ème semaine, pour atteindre des niveaux similaires à la semaine 48, 94% et 90%. Malgré cette diminution extrêmement rapide de la réplication virale, la diminution du taux d'ADN du VIH-1 en 48 semaines de traitement ne différait pas entre les 2 groupes : elle était en médiane de -1,48 (-1,74 à -1,06) et -1,39 (-1,55 à -0,98) copies log10/106 PBMC dans les groupes dolutégravir et darunavir/cobicistat, P = 0,52 (Figure).

 

Les combinaisons à base de dolutégravir et de darunavir initiées dès la primo-infection VIH diminuent de façon majeure la taille du réservoir VIH sanguin. L’action précoce et puissante du dolutégravir sur la réplication virale ne s’est cependant pas accompagnée d’une diminution plus marquée du réservoir VIH. Pour autant, compte tenu de la suppression virale rapide pendant une période de risque élevé de transmission du VIH-1, les combinaisons antirétrovirales à base de dolutégravir ou autre antiintégrase constituent une option majeure pour la première ligne de traitement.

 

Contact : laurence.meyer@universite-paris-saclay.fr

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Comment le transport des nutriments par les sèves permet à la plante d’optimiser les flux de carbone et d’ajuster sa croissance à son environnement?

Comment le transport des nutriments par les sèves permet à la plante d’optimiser les flux de carbone et d’ajuster sa croissance à son environnement? | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

Pour s’adapter à leur environnement, les plantes ajustent en permanence leur développement par un équilibre subtil entre croissance des parties aériennes et des racines. La régulation du transport des nutriments des feuilles photosynthétiques vers les autres contribue à cet équilibre, par exemple pour optimiser la croissance des racines et la colonisation du sol ou favoriser la production de graines. Les flux se font par la sève transportée dans le phloème, un tissu spécialisé dans l’allocation des sucres issus de la photosynthèse, et un acteur essentiel du cycle du carbone. Une  artie de ces sucres et des acides aminés des racines peuvent également être remobilisés vers les parties aériennes dans la sève xylémienne. Ces échanges influencent la tolérance de la plante aux stress abiotiques.

 

Dans une étude publiée dans Journal of Plant Physiology, des chercheurs de l’Institut Jean Pierre Bourgin ont exploité la variabilité naturelle de l’espèce modèle Arabidopsis thaliana afin de tester si les variations de composition et des flux des sèves phloémiennes et xylémiennes pouvaient expliquer des différences d’efficacité d’utilisation de l’azote. Cette étude montre une forte homéostasie du transport des sucres par les tissus vasculaires. Elle révéle aussi une variabilité insoupçonnée dans l’abondance des autres nutriments véhiculés par les sèves, notamment celle de certains acides organiques.

 

Ces résultats posent la question du bénéfice pour la plante de réguler ces flux et des mécanismes moléculaires impliqués.

 

Contact : sylvie.dinant@inrae.fr

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Les organoïdes permettent d'identifier un inversement de polarité associé à la survie des patients atteints d'un cancer colorectal

Les organoïdes permettent d'identifier un inversement de polarité associé à la survie des patients atteints d'un cancer colorectal | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

Chez un sous-type de patients atteints d'un cancer colorectal de mauvais pronostic (dit mucineux), nous avons pu observer que la survie était corrélée à la polarité des cellules. En effet, en utilisant la technologie des organoïdes (avatars en 3D des tumeurs), les chercheurs de l’UMR-S 1279 (INSERM/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif) ont identifié deux populations de cellules distinctes : une polarisée de manière conventionnelle (dite "Apical-in"), associée à une meilleure survie chez les patients; et une à polarité inversée (dite "Apical-out"), elle associée à une diminution de la survie.

 

A l'aide de techniques de biologie cellulaire et d'étude de l'expression des gènes, ils ont démontré que cette inversion de polarité était due à un défaut dans la machinerie cellulaire de détection de l'environnement tissulaire des organoïdes. Cette topologie remarquable semble les protéger contre l'action des chimiothérapies conventionnelles et donc, aggraver le pronostic des patients.

 

A l'avenir, l'identification précoce de la polarité des cellules tumorales pourraient permettre d'affiner le diagnostic et ainsi, d'améliorer la prise en charge des patients.

 

Ces travaux sont publiés dans Journal of Cell Science.

 

Légende Figure : La polarité des organoïdes pourrait prédire la réponse à la chimiothérapie. (A) Organoïdes des modèles #1 et #2 en condition contrôle ou traités avec du TGFbeta et marqués en immunofluorescence pour l'ezrin (protéine apicale) et l'actine. (B) Quantification de la polarité des organoïdes des PDX (Patient-derived xenograft) #1 et #2 en condition contrôle et traités au TGFbeta. (C) Tableau récapitulatif des mutations de la voie de signalisation du TGFbeta dans les 3 modèles. (D) Organoïdes du modèle PDX#3 traité avecl'A83-01 (inhibiteur du TGFbeta) et marqués en immunofluorescence pour l'ezrin (protéine apicale) et l'actine. (E) Quantification de la polarité des organoïdes du PDX#3 dans les différentes conditions de traitement (contrôle vs. inhibiteurs de TGFbeta).

 

Contact : charlotte.canet-jourdan@outlook.fr

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VipR, un nouvel acteur du contrôle de la virulence chez la bactérie entomopathogène Bacillus thuringiensis

VipR, un nouvel acteur du contrôle de la virulence chez la bactérie entomopathogène Bacillus thuringiensis | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

L’équipe Génétique Microbienne et Environnement - GME de l’unité MICALIS (INRAE/AgroParisTech/UPSaclay, Jouy-en-Josas) a identifié un nouvel acteur de la virulence de Bacillus thuringiensis (Bt) : le régulateur VipR. Celui-ci est autorégulé et contrôle l’expression de la toxine insecticide Vip3A dès l’entrée en phase stationnaire. Il contrôle aussi l’expression de gènes cry et pourrait jouer un rôle majeur, jusque-là insoupçonné, dans le pouvoir pathogène de Bt.

 

Bt est une bactérie pathogène d’insectes très utilisée en lutte antivectorielle pour tuer les larves d’insectes vecteurs de maladies (moustiques et simuli) et en protection des cultures pour tuer les larves de lépidoptères ou de coléoptères. Ses propriétés insecticides sont principalement dues à la production des toxines Cry qui provoquent une toxémie induisant la paralysie de l’intestin, la germination des spores et la multiplication des bactéries. Durant la croissance de Bt, d’autres toxines, notamment Vip3A, et des enzymes dégradatives sont produites et permettent aux bactéries de provoquer une septicémie conduisant à la mort de l’insecte. Un intérêt majeur de la toxine Vip3A est d’être active contre des lépidoptères faiblement sensibles aux toxines Cry et de reconnaître des récepteurs différents de ceux reconnus par les toxines Cry. Cet atout limite fortement les risques de sélection d’insectes résistants.

 

Une séquence de liaison à l’ADN reconnue spécifiquement par VipR a été identifiée en amont de plusieurs gènes cry. Cette observation suggère que ces toxines Cry sont produites précocement, avant la sporulation, et jouent un rôle dans le processus infectieux de la bactérie en plus de la toxémie due à l’ingestion des cristaux.

 

Ces travaux ont été publiés dans Microbiology Spectrum.

 

Contact : didier.lereclus@inrae.fr ou emilie.verplaetse@inrae.fr

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Inflammation intestinale, la science et ses bonnes surprises !

Inflammation intestinale, la science et ses bonnes surprises ! | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

Les travaux de l’équipe de Mathias Richard au sein de l’unité Micalis (INRAE/AGroParisTech/UPSaclay, Jouy-en-Josas) s’appliquent à identifier le rôle potentiel des champignons dans les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin comme la maladie de Crohn. Dans ce cadre ils ont choisi entre autres d’étudier le rôle des récepteurs de l’immunité innée à ces champignons dans le dialogue avec l’hôte et des modifications potentielles induites de la susceptibilité à l’inflammation intestinale.

 

Leur étude récente publiée dans Microbiome s’est portée sur 2 récepteurs majeurs aux champignons Dectin-1 et Dectin-2 qui reconnaissent 2 sucres différents qui composent la paroi à la surface des champignons. Pour la caractérisation de ce système complexe, les chercheurs ont utilisé un modèle animal d’inflammation intestinale sur des souris Dectin1 et 2 KO.

 

Les résultats de leur étude ont montré que la susceptibilité à l’inflammation de ces souris doubles mutantes était beaucoup plus faible que les souris sauvages. Ils ont pu mettre en évidence que cette protection était essentiellement portée par le microbiote puisque le transfert de ce microbiote seul suffisait à protéger les souris. La grosse surprise a été que dans ce microbiote protecteur la population fongique n’était pas impactée alors que le microbiote bactérien l’est lui beaucoup plus ce qui n’était pas du tout attendu dans ce contexte génétique.

 

Parmi les bactéries dont la population était modifiée, des souches de la famille des Lachnospiraceae ont été identifiées comme possible bactéries protectrices. L’utilisation d’une d’entre elles, Blautia hansenii, leur a permis de démontrer un effet positif sur la susceptibilité à l’inflammation.

 

Ces résultats novateurs ouvrent de nouvelles portes dans le développement de probiotiques de nouvelle génération.

 

Contact : mathias.richard@inrae.fr

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L'analyse génomique des protéines de réparation de l’ADN par excision des nucléotides révèle leur interconnexion avec le Médiateur et l’ARN polymérase II

L'analyse génomique des protéines de réparation de l’ADN par excision des nucléotides révèle leur interconnexion avec le Médiateur et l’ARN polymérase II | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

Le Médiateur est un corégulateur conservé jouant un rôle clé dans la transcription par l'ARN polymérase (Pol) II. L’équipe de Julie Soutourina (Biologie des génomes/I2BC et Institut Joliot, CEA/CNRS/UPSaclay) a découvert un nouveau lien du Médiateur avec la réparation par excision de nucléotides (NER) via Rad2 (homologue de XPG humain). Dans leur étude publiée dans Genome Research, l’équipe a analysé un lien potentiel de deux protéines de NER : Rad26 (homologue de CSB) et Rad1-Rad10 (homologue de XPF-ERCC1) avec le Médiateur et la Pol II chez la levure Saccharomyces cerevisiae.

 

Les analyses génomiques révèlent que ces protéines s'associent à la chromatine sans stress génotoxique exogène. De plus, Rad1-Rad10 et Rad26 co-localisent avec le Médiateur dans les régions intergéniques et interagissent physiquement avec ce complexe. Malgré des similitudes dans la localisation génomique, leur lien fonctionnel avec la Pol II et le Médiateur diffère sensiblement. Combinés à des analyses multivariées, les résultats montrent comment les relations entre Rad1-Rad10, Rad26, le Médiateur et la Pol II sont modulées par la dynamique du Médiateur et de la transcription. En conclusion, le lien du Médiateur avec la réparation de l’ADN n'est pas limité à la protéine Rad2.

 

Ce travail apporte ainsi de nouvelles informations sur la dynamique fonctionnelle entre Rad1-Rad10, Rad26, Pol II et Médiateur, en contribuant à de nouveaux concepts des liens entre les machineries de la transcription et la réparation d'ADN. Les questions soulevées sont pertinentes pour les pathologies humaines, y compris le cancer et les maladies rares Xeroderma Pigmentosum (XP) ou Syndrome de Cockayne (CS).

 

Contact : julie.soutourina@cea.fr

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Enterobacter et incubateurs néonataux : une association à risque de sepsis chez les prématurés

Enterobacter et incubateurs néonataux : une association à risque de sepsis chez les prématurés | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

Le genre bactérien Enterobacter est composé de plus de 24 espèces et comprend des pathogènes opportunistes à Gram-négatif responsables d'infections nosocomiales, notamment dans les services de réanimation néonatale (RNN).

 

Dans un article paru dans MicrobiologySpectrum, Florence Doucet-Populaire et ses collaborateurs de l’équipe Host-pathogen interaction in sepsis (I2BC, Gif-sur-Yvette) et du service de Bactériologie-Hygiène de l’Hôpital Antoine Béclère (AP-HP/UPSaclay) ont investigué une épidémie de sepsis à Enterobacter chez des nouveau-nés prématurés qui a perduré malgré la mise en œuvre de mesures d’hygiène renforcées.

 

La comparaison du génome des souches isolées des hémocultures et de l’environnement de la réanimation néonatale a démontré par analyse des SNPs (Singular Nuclotide Polymorphism) l’existence de clonalité. L'analyse de l'identité nucléotidique moyenne (ANI) et des MLST a mis en évidence que l’épidémie était multi-espèce et multi-clonale ; E. xiangfangensis et E. bugandensis étant les deux espèces les plus fréquentes. Cette dernière espèce était responsable d’un taux de mortalité plus élevé associé à la présence de LpxO, un marqueur de sévérité modifiant le LPS précédemment mis en évidence par la même équipe. Une nouvelle stratégie de prélèvement des incubateurs en condition d’usage (37°C, 85% hygrométrie, 48H) a permis le recueil de souches d’Enterobacter.

 

L'analyse génomique des souches isolées des incubateurs et des hémocultures a révélé une parenté génétique, confirmant que les incubateurs étaient la principale source de l’épidémie et constituait un important réservoir de bactéries pathogènes en RNN.

 

Contact : florence.doucet-populaire@universite-paris-saclay.fr ou ehernandez_aa@hotmail.com

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Organisation de la matière blanche : diviser en sous-populations pour mieux la représenter ?

Organisation de la matière blanche : diviser en sous-populations pour mieux la représenter ? | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

Des chercheurs du laboratoire GAIA (UMR BAOBAB / NeuroSpin, CEA/CNRS/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) ont développé une stratégie de cartographie des fibres de la matière blanche superficielle permettant de démêler la variabilité de son organisation à l'aide d'une stratification de la population basée sur des « tractogrammes » régionaux dérivés de données d’IRM de diffusion.

 

Lire la suite de l'Actu du CEA-Joliot ICI et l'article publié dans NeuroImage.

 

Contact : jean-francois.mangin@cea.fr

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Risque de myocardite et péricardite liées aux vaccins COVID à ARN messager

Risque de myocardite et péricardite liées aux vaccins COVID à ARN messager | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

Depuis avril 2021, des cas de myocardite et de péricardite ont été signalés après l’administration de vaccins Covid-19 à ARN messager (ARNm).

 

À partir des données nationales de séjours hospitaliers et d'administration de vaccins, Epi-Phare a réalisé une large étude épidémiologique d'associations entre ces deux inflammations cardiaques et l'exposition aux deux premières doses de vaccins à ARNm.

 

Une étude publiée dans Nature Communications et dirigée par Mahmoud Zureik (CESP, UMR-S 1018 INSERM/UVSQ/UPSaclay, UFR Simone Veil – Santé à l’UVSQ, et directeur d’Epi-Phare) retrouve un risque accru de myocardite et de péricardite dans la semaine suivant la vaccination contre le Covid-19 par les vaccins à ARNm, en particulier la deuxième dose du vaccin mRNA-1273 (Moderna), chez les hommes et les femmes âgés de 12 à 50 ans.

 

L’excès estimé de cas de myocardite dû à la vaccination est le plus important chez les hommes entre 18 et 24 ans, atteignant 4,7 [3,8-5,8] cas pour 100 000 deuxièmes doses de BNT162b2 (Pfizer–BioNTech) et 17 [13-23] cas pour 100 000 deuxièmes doses de mRNA-1273 (Moderna).

 

Les cas de myocardite et de péricardite suivant la vaccination n’apparaissent pas plus graves que ceux survenant en dehors de la vaccination.

 

Contact : stephane.le-vu@ansm.sante.fr ou mahmoud.zureik@ansm.sante.fr

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Mortalité massive de poissons dans le barrage Béni-Haroun (Algérie) liée aux efflorescences de cyanobactéries toxiques

Mortalité massive de poissons dans le barrage Béni-Haroun (Algérie) liée aux efflorescences de cyanobactéries toxiques | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

Depuis une dizaine d’années, des mortalités de poissons ainsi que des efflorescences de cyanobactéries toxiques sont signalées de façon récurrente dans diverses retenues d’eau en Algérie. Ces deux évènements ont suscité une mobilisation très importante de la population locale et des médias, mais aucun lien entre eux n’a été considéré. Par exemple, « mort mystérieuse de poissons dans les barrages de Béni Haroun et de Grouz (Wilaya de Mila) » titrait-on dans un article publié dans Le Temps d’Algérie le 24 juin 2013.

 

Dans une étude récente parue dans Environmental Science and Pollution Research, l’équipe PEPA du laboratoire Ecologie, Systématique et Evolution - ESE (UMR 8079, CNRS/AgroParisTech/UPSaclay, Gif-sur-Yvette), en collaboration avec le laboratoire Biologie et Environnement à l’Université de Constantine 1 (Algérie) et Biofluids and Biosystems Modeling Laboratory à l’Université Dalhousie (Canada), ont examiné les mortalités massives de poissons, en particulier des cyprinidés, observées dans le barrage Béni-Haroun (Algérie) en octobre 2017 et leurs liens éventuels avec le développement simultané de cyanobactéries toxiques durant cette période.

 

Les niveaux élevés des cyanotoxines de type microcystine (libre et liée) détectés dans le tissu viscéral (960,24 ng/g de masse sèche) et dans le tissu musculaire (461.37 ng/g de masse sèche) de carpes trouvées mortes et la lyse complète de leur hépatopancréas montrent bien l’implication de ces cyanotoxines dans la mortalité massive de poissons dans ce barrage.

 

Légende Figure : (a) Efflorescences de cyanobactéries dans le barrage Béni-Haroun (Algérie) associées à une mortalité de poissons en octobre 2017, (b) Lyse de l’hépatopancréas de poissons morts et (c) Taux en microcystines totales (libres et liées) dans les viscères et le muscle de la carpe commune (Cyprinus carpio).

 

Contact : noureddine.bouaicha@universite-paris-saclay.fr

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Vers une photoactivation sans limite de profondeur dans le corps par radiothérapie pour envisager des actions thérapeutiques nouvelles dans le traitement du cancer

Vers une photoactivation sans limite de profondeur dans le corps par radiothérapie pour envisager des actions thérapeutiques nouvelles dans le traitement du cancer | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

Le déclenchement d’actions thérapeutiques in situ par la lumière est d’un grand intérêt, mais se heurte aujourd’hui à la faible pénétration des sources lumineuses requises. Des chimistes ont développé un système, appelé radioswitch, qui s’active par radiothérapie pour induire un effet cytotoxique, ouvrant des pistes inexplorées pour des applications thérapeutiques déclenchées en tissus profonds.

 

Le développement d’outils thérapeutiques anticancéreux capables d’induire une action toxique sur demande et dans une zone précise de l’organisme est un défi majeur dans le domaine en émergence de la médecine personnalisée. La recherche de composés photoactivables capables d’induire des actions pharmacologiques déclenchées par la lumière a suscité un fort engouement au cours des 50 dernières années. Néanmoins, les composés actuels nécessitent une activation par des photons ne pénétrant pas les tissus biologiques au-delà de 1 ou 2 centimètres, ce qui limite leurs applications cliniques aux cancers oculaires ou topiques, ou par l’utilisation d’endoscopes invasifs.

 

Afin de s’affranchir de cette limite intrinsèque, des chimistes de l’Institut Galien Paris-Saclay (UMR 8612 CNRS/UPSaclay, Châtenay-Malabry) ont développé des composés capables de s’activer par des rayonnements ionisants, tels que ceux utilisés en radiothérapie. Cette nouvelle approche d’activation a été appliquée à un composé pouvant changer de forme (photoswitch) parmi les plus étudiés en photoactivation (azobenzène), qui après modification par un substitut inorganique (chélate de gadolinium), a permis d’aboutir à un nouveau système radioswitch. A l’interface d’approches en photoactivation et radiothérapie, ces travaux, brevetés et publiés dans la revue Nature Communications, ont mené au développement de composés théranostiques (effets diagnostique et thérapeutique combinés) adaptés pour une activation sans limite de profondeur dans les tissus biologiques et ouvrant ainsi de nouvelles perspectives pour l’étude d’approches thérapeutiques anticancéreuses originales.

 

Ces travaux lèvent un verrou majeur pour le développement de traitements à base de composés photoactivables dont le transfert en clinique est aujourd’hui limité de par la nature de la lumière requise pour leur activation. Grâce à la diversité des actions moléculaires et pharmacologiques permises par les composés photoactivables, cette étude ouvre la voie à de nouvelles perspectives de traitements anticancéreux adaptés pour les tissus profonds.

 

Contact : guillaume.bort@cnrs.fr

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Stress lié au COVID-19 et santé mentale chez les médecins libéraux en cabinet lors du deuxième confinement

Stress lié au COVID-19 et santé mentale chez les médecins libéraux en cabinet lors du deuxième confinement | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

La souffrance psychique des médecins libéraux reste peu étudiée. Il semble qu’elle se soit aggravée depuis la pandémie COVID-19. Une étude publiée dans Journal of Psychiatric Research menée par des chercheurs de l’équipe MOODS du CESP (UMR-S 1018 INSERM/UPSaclay) et du Service Hospitalo-Universitaire de Psychiatrie de l’hôpital Bicêtre (APHP) a évalué pendant la seconde vague de la pandémie COVID-19 (novembre 2020), la présence de symptômes anxieux et dépressifs, d’une insomnie et d’un syndrome d’épuisement professionnel (« burn-out ») chez 1992 médecins libéraux français, toutes spécialités confondues.

 

Dans cette étude, 77% des médecins disaient ressentir un stress lié au COVID19, 46% d’insomnie, 59% de symptômes anxieux, 27% de symptômes dépressifs et 71% de « burn-out ». Cette souffrance psychologique avait des conséquences : au cours de la dernière année, 31% des médecins avaient eu recours aux médicaments psychotropes (anxiolytiques, antidépresseurs, somnifères) et 28% avaient augmenté leur consommation d’alcool et/ou de tabac. Les médecins généralistes déclaraient significativement plus de « burn-out » que les autres spécialistes (75% versus 68%) et consommaient davantage de médicaments psychotropes (34% versus 28%).

 

Cette étude est la première qui met en évidence le stress lié au COVID19, la dégradation de la santé mentale des médecins libéraux, et leurs conséquences.

 

Légende Figure : Prévalence des symptômes psychiatriques chez les médecins avec ou stress lié auCOVID-19.

 

Contact : ariel.frajerman@inserm.fr

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It takes (at least) two to tango

It takes (at least) two to tango | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

La dystrophie facioscapulohumérale (FSHD), est une maladie héréditaire autosomique dominante caractérisée par une faiblesse et une dégénérescence musculaires progressives. La dégénérescence musculaire dans la FSHD s'accompagne du remplacement du tissu musculaire par de la graisse et du tissu conjonctif. DUX4, un facteur de transcription à l'origine de la FSHD, stimule la migration des cellules souches mésenchymateuses via l'axe CXCL12-CXCR4. Les cellules souches mésenchymateuses participent à la formation du tissu adipeux et conjonctif et peuvent contribuer à la fibrose.

 

A l’aide de technique de co-culture des myoblastes issus des malades FSHD et des cellules souches mésenchymateuses, Yegor Vassetzky et ces collaborateurs (équipe «Chromatin Dynamics and Metabolism in Cancer», UMR 9018 METSY CNRS/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif) ont récemment démontré que la présence des cellules souches mésenchymateuses dans la culture des myoblastes inhibe la différenciation musculaire (Figure). De plus, les myoblastes FSHD attirent les cellules souches mésenchymateuses via l'axe CXCL12-CXCR4, stimulent la prolifération des cellules souches mésenchymateuses  et la sécrétion de collagène par ces cellules. L'interaction entre les cellules souches mésenchymateuses et les myoblastes de la FSHD explique plusieurs aspects importants de la physiopathologie de la FSHD. Cette interaction peut être inhibée pour améliorer l'état des muscles malades.

 

Ce travail a été récemment publié dans Journal of Cellular Physiology.

 

Légende Figure : La présence des cellules souches mésenchymateuses nuit à la différenciation myogénique. (A) Indice de fusion (FI) des myoblastes témoins et FSHD co-cultivés avec des cellules souches mésenchymateuses dans différents ratios 5 jours après l'induction de la différenciation (moyenne±SD, * p<0,05, n≥9) ; (B) Pourcentage de noyaux positifs à la myogénine dans les co-cultures IM-MSC 48h et 72h après l'induction de la différenciation ; (C) Coloration par immunofluorescence dans les co-cultures 5 jours après l'induction de la différenciation. Les myoblastes sont visualisés par la coloration MF20 (vert), les CSM sont colorées par la TaqRFP (rouge), les noyaux sont contre-colorés par le DAPI (bleu). Barre d'échelle=100 μm.

 

Contact : vassetzky@gmail.com

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Différenciation des cellules souches pluripotentes humaines en cellules endothéliales et cellules hématopoïétiques via un progéniteur hématoendothélial

Différenciation des cellules souches pluripotentes humaines en cellules endothéliales et cellules hématopoïétiques via un progéniteur hématoendothélial | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

Les cellules endothéliales et hématopoïétiques (CE et HC) dérivées des cellules souches pluripotentes humaines (hPSC) constituent une source intéressante de cellules pour l'ingénierie tissulaire. Malgré la proximité spatio-temporelle de leur développement embryonnaire, les protocoles actuels de différenciation des hPSC ne sont spécialisés que dans un seul de ces deux lignages.

 

Dans une étude publiée dans Stem Cell Research & Therapy, des chercheurs de l’UMRS‑MD 1197 (INSERM/MD/UPSaclay, Hôpital Paul Brousse, Villejuif) ont généré une population enrichie en progéniteurs hématoendothéliaux après 84 heures de différenciation des hPSCs dans un milieu dépourvu de sérum. Cette population triée sur le marqueur de surface CD144 a permis de générer d’une part, des HC in vitro et in vivo chez des souris immunodéficientes irradiées et d’autre part une population pure (> 90%) de CE au phénotype endothélial fonctionnel in vitro et in vivo dans un modèle murin d'ischémie. Enfin, ils ont analysé les profils d'expression génique des populations dérivées des hPSCs par le système Affymetrix GeneChip et les ont comparés aux hPSCs indifférenciées, aux hPSCs différenciées elles-mêmes et aux sous-populations physiologiques isolées du foie embryonnaire humain. Ainsi, ils ont pu confirmer leur identité moléculaire et leur similitude avec leurs homologues physiologiques respectifs.

 

Cette étude a permis de définir une hiérarchie de développement des populations dérivées des hPSCs mimant l’ontogénèse du système hématopoïétique.

 

Légende Figure : Mise en place d’un protocole de différenciation hématopoïétique et endothéliale à travers une population hématoendothéliale CD144+. Cette population a permis de générer une population hématopoïétique (pre-HSC), hPSC-BC-CD144+CD45+ et des cellules endothéliales (ECs). L’analyse des profils d'expression génique des populations dérivées des hPSCs avec des sous-populations humaines issues du foie embryonnaire humain a montré des similitudes entre ces cellules dérivées des hPSC et leurs homologues physiologiques respectifs.

 

Contact : hind.guenou@inserm.fr ou estelle.oberlin@inserm.fr

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L'acide férulique, le ptérostilbène et le tyrosol protègent le cœur des dommages induits par le stress RE sévère en activant la sirtuine 1

L'acide férulique, le ptérostilbène et le tyrosol protègent le cœur des dommages induits par le stress RE sévère en activant la sirtuine 1 | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

Les perturbations du fonctionnment du réticulum endoplasmique (RE) entraînent l’accumulation de protéines mal repliées, une condition appelée stress RE. Dans le cœur, le stress RE a été impliqué dans le développement de la majorité des pathologies cardiaques. Le but des recherches actuelles sur le stress RE en physiopathologie cardiaque n’est pas d’inhiber complètement la réponse au stress RE (réponse UPR), mais plutôt de la moduler afin de permettre l’activation des réponses adaptatives bénéfiques tout en limitant l’apoptose des cardiomyocytes.

 

Des travaux publiés récemment par l’équipe Signalisation énergétique et physiopathologie cardiovasculaire de l’UMR-S 1180 (INSERM/UPSaclay, Châtenay-Malabry) ont suggéré que l’activation de la Sirtuine 1 (SIRT1), une désacétylase dépendante du NAD+, pourrait protéger le coeur des dommages induits par un stress RE sévère. Le but d’une étude récente publiée dans International Journal of Molecular Sciences était donc d'identifier des molécules naturelles capables d'atténuer le stress RE et d'inhiber l’apoptose des cardiomyocytes en activant SIRT1.

 

Plusieurs composés phénoliques, abondants dans les légumes, les fruits, les céréales, le vin et le thé, sont connus pour stimuler l'activité désacétylase de SIRT1. Dans ce contexte, les chercheurs ont évalué l'effet cardioprotecteur de dix de ces composés phénoliques contre le stress RE. Parmi les molécules testées, ils ont montré que l'acide férulique, le ptérostilbène et le tyrosol protégent le cœur d’un stress RE sévère. En étudiant les mécanismes impliqués, ils ont mis en évidence que l'activation de la voie PERK/eIF2α/ATF4/CHOP de l'UPR est diminuée en présence de ces composés phénoliques, entraînant une réduction de l'apoptose des cardiomyocytes. La protection conférée par ces composés n'est pas directement liée à leur activité antioxydante, mais plutôt à leur capacité à augmenter la désacétylation d’eIF2α médiée par SIRT1.

 

Ces résultats suggèrent que l'acide férulique, le ptérostilbène et le tyrosol sont des molécules prometteuses pour activer SIRT1 afin de protéger le cœur des effets délétères du stress du RE

 

Contact : christophe.lemaire@universite-paris-saclay.fr

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Le gras, cible directe et indirecte du SARS-CoV-2

Le gras, cible directe et indirecte du SARS-CoV-2 | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

L’obésité est un facteur de risque d’infection sévère à SARS-CoV-2 ce qui conduit à s’interroger sur le rôle du tissu adipeux dans la physiopathologie de l’infection. L’obésité est associée à un excès de tissu adipeux mais également à un remodelage profond de ce tissu, modifiant ses capacités métaboliques, son potentiel immunosuppresseur au profit d’un environnement plus inflammatoire et sa composition en cellules immunitaires. L’hypothèse qu’une infection directe du tissu adipeux pourrait exacerber les défauts locaux et systémiques déjà induits par l’obésité a ainsi été proposée.

 

Dans un travail publié dans Communications Biology, Christine Bourgeois et ses collaborateurs de l’UMR-S 1184 (INSERM/CEA/UPSaclay, Center for Immunology of Viral, Auto-immune, Hematological and Bacterial Diseases - IMVA-HB/IDMIT, Le Kremlin-Bicêtre) ont voulu déterminer si le tissu adipeux était une cible directe du SARS-CoV-2 et les conséquences de l’infection sur les lymphocytes T, spécifiquement impliqués dans les réponses antivirales, présents dans le tissu adipeux.

 

L’étude a été menée chez le macaque cynomolgus dans un modèle d’infection modérée. Sept jours après infection, le virus a été détecté dans le tissu adipeux sous-cutané mais pas dans le tissu adipeux viscéral. Les chercheurs ont également montré une perturbation des lymphocytes T du tissu adipeux à J7 de l’infection, à la fois dans le tissu adipeux sous-cutané et viscéral.

 

Ces travaux confirment que le tissu adipeux (sous-cutané) peut être une cible directe du virus dans un modèle d’infection non sévère, hors obésité. Ils ont observé également un impact de l’infection sur les lymphocytes T CD8 du tissu adipeux, indépendant de la présence du virus in situ, confirmant que le tissu adipeux est aussi une cible indirecte de l’infection.

 

Légende Figure : Immunohistofluorescence sur tissu adipeux de macaque (Image L3I, C. Chapon IDMIT). Marquage FABP-4 (rouge) identifiant les adipocytes et DAPI (blanc) pour visualiser les noyaux des cellules de la fraction stroma-vasculaire.

 

Contact : christine.bourgeois@universite-paris-saclay.fr

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Rôle central des phagocytes mononucléaires intestinaux CX3CR1+ dans l'homéostasie et au cours de l'infection par le VIH

Rôle central des phagocytes mononucléaires intestinaux CX3CR1+ dans l'homéostasie et au cours de l'infection par le VIH | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

La transmission à travers la muqueuse colorectale est le mode le plus courant d'acquisition du VIH dans les pays occidentaux. Afin de développer un vaccin ou des schémas préventifs plus efficaces, la définition précise des cellules cibles initiales du VIH dans la muqueuse colorectale est nécessaire, en particulier les phagocytes mononucléaires (MP). Celles-ci sont constituées de cellules dendritiques et de macrophages qui expriment les récepteurs d'entrée du VIH CD4 et CCR5, leur permettant d'interagir avec le virus et d'être directement infectés.  

 

Dans un article récemment publié dans iScience, une équipe de l'IDMIT au CEA de Fontenay-aux-Roses et en collaboration avec l'Institut San Raffaele de Milan, a identifié une population unique de MP exprimant le récepteur de la fractalkine CX3CR1 comme étaient des cibles initiales lors de l'infection par le VIH. Ces résultats ont également été confirmés en utilisant le modèle d'infection SIV chez les primates non humains. Les MP CX3CR1+ sont capables de s'insérer entre les cellules épithéliales intestinales pour capturer les virions luminaux après une exposition virale ex vivo et in vivo et de transférer le virus à d'autres cellules cibles du VIH, telles que les lymphocytes T CD4+, pour propager davantage l'infection. De plus, suite à l'infection in vivo chez les primates non humains par le SIV, la population de macrophages anti-inflammatoire résidant dans l’intestin (CX3CR1high) est remplacée par des macrophages avec un phénotype pro-inflammatoire (CX3CR1low). L'accumulation de macrophages CX3CR1low au cours de la phase précoce de l'infection pourrait contribuer à la rupture de la barrière intestinale et prédisposer l'hôte à la translocation bactérienne et à une inflammation intestinale exacerbée.

 

Contact : mariangela.cavarelli@cea.fr

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Fonctions neurophysiologiques des réserves calciques endolysosomales et outils pharmacologiques

Fonctions neurophysiologiques des réserves calciques endolysosomales et outils pharmacologiques | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

La signalisation Ca2+ est d'une importance primordiale dans le contrôle de nombreuses fonctions cellulaires dans le cerveau. Depuis leur découverte par de Duve, les lysosomes sont considérés comme des organites de dégradation contenant des protéases et d'autres enzymes. Et bien sûr, c'est vrai. Pourtant, c'est assez réducteur comme le décrivent Lora Martucci et José-Manuel Cancela (NeuroPSI, UMR 9197 CNRSUPSaclay, Gif-sur-Yvette) dans une revue parue dans Cell Calcium.  

 

Les endolysosomes sont des organites acides qui émergent actuellement comme des réserves de Ca2+ importantes dans les astrocytes, la microglie, les cellules endothéliales et les neurones. Les dernières années ont vu un intérêt croissant pour la signalisation calcique lysosomale, en particulier dans le cerveau où les dysfonctionnements lysosomauxs sont liés à de nombreuses maladies psychiatriques et neurologiques comme dans la maladie de Parkinson ou la mucolipidose IV.

 

Dans les neurones, les lysosomes se trouvent dans les axones, le soma, les dendrites et les terminaisons axonales et fournissent ainsi des sources locales de Ca2+ impliquées dans le contrôle de la transmission synaptique, la plasticité neuronale et l'autophagie, pour n'en nommer que quelques-unes. Cette revue explore également comment les réserves acides lysosomales de Ca2+ sont recrutées en réponse à l’activation de récepteurs couplés aux protéines G. Les auteurs décrivent en particulier le rôle d’une nouvelle famille de canaux calciques, les canaux endolysosomaux « two-pore channel » (TPC) et leur agoniste physiologique qu’est l’acide nicotinique adénine dinucléotide phosphate (NAADP) et comment ils interagissent avec les récepteurs à la ryanodine du réticulum endoplasmique. Enfin, cette revue décrit de nouveaux outils pharmacologiques et des modèles de mutants animaux désormais disponibles pour explorer le Ca2+ lysosomal en tant qu'éléments clés du fonctionnement et du dysfonctionnement du cerveau.

 

Contact : jose-manuel.cancela@universite-paris-saclay.fr ou lora.martucci@new.ox.ac.uk

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La composition du microbiote caecal de poules pondeuses infectées par le virus IBV varie selon la lignée génétique et le statut vaccinal

La composition du microbiote caecal de poules pondeuses infectées par le virus IBV varie selon la lignée génétique et le statut vaccinal | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

La vaccination des animaux d’élevage est l’un des moyens de prévention les plus efficaces contre les maladies infectieuses. Les liens entre réponse vaccinale et variations du microbiote intestinal sont peu étudiés, or ce dernier joue un rôle considérable dans la régulation de l’immunité. Par ailleurs chez la poule il est établi que les variations génétiques peuvent influencer la composition du microbiote et la réponse vaccinale.

 

Dans une étude exploratoire publiée dans Scientific Reports, des chercheurs de l’équipe Génétique, Microbiote, Santé (GeMS) de l’UMR GABI du Centre INRAE de Jouy-en-Josas et leurs collaborateurs de l’Université d’Aarhus au Danemark ont étudié les corrélations entre composition du microbiote caecal et paramètres immunitaires chez six lignées génétiques de poule pondeuse infectées par le virus de la bronchite infectieuse (IBV). La moitié des animaux avaient été vaccinés contre le virus IBV.

 

Les microbiotes des animaux vaccinés et des animaux non vaccinés sont différents après infection. Par ailleurs la composition du microbiote varie selon la lignée génétique, que les animaux soient vaccinés ou non. Enfin les variations de différents paramètres immunitaires sont associées avec celles du microbiote caecal, avec un effet dépendant de la lignée et du statut vaccinal. Ainsi l’abondance de la bactérie Escherichia Shigella est associée avec l’expression des récepteurs TCRϒδ+ des cellules T TCRϒδ+.

 

Ces résultats montrent donc une interaction complexe entre composition du microbiote et paramètres immunitaires dans un contexte d’infection par le virus IBV, ayant un effet probable sur le niveau de réponse vaccinale et variant selon la lignée génétique.

 

Légende Figure : Comparaison des compositions des microbiotes caecaux des animaux vaccinés (en jaune) et non vaccinés (en bleu) en fonction des distances de Bray-Curtis (a.) avec l’ensemble des animaux (b.) pour chaque lignée génétique.

 

Contact : fanny.calenge@inrae.fr

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Des avancées de recherche autour du virus respiratoire syncytial

Des avancées de recherche autour du virus respiratoire syncytial | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

Le virus respiratoire syncytial (VRS) est le principal agent de la bronchiolite du nourrisson. Il est à l'origine de plus de 30 millions de cas de bronchiolite chez l'enfant chaque année dans le monde et constitue la deuxième cause de mortalité infantile. Il peut aussi être responsable d'infections sévères chez le sujet âgés ou fragilisés. Il représente ainsi un problème de santé publique majeur. Pourtant, aucun médicament antiviral ou vaccin n'est encore disponible dans le commerce à ce jour. En fait, le développement d'outils thérapeutiques spécifiques reste ralenti par un manque général de connaissances sur plusieurs aspects des processus moléculaires de la réplication du virus.

 

Dans une publication parue dans PLoS Pathogens, Marie-Anne Rameix-Welti et son équipe au sein du laboratoire Infection et Inflammation – 2I (UMR-S 1173 INSERM/UVSQ/UPSaclay, Montigny le Bretonneux, et Hôpital Ambroise Paré, Laboratoire de Microbiologie, DMU15, AP-HP) rapportent des avancées majeures autour de la multiplication du VRS.

 

Lire la suite de l’Actu UVSQ ICI.

 

Légende Figure : Dynamique des RNPs et de Rab11. Cellule A549 exprimant transitoirement une protéine rab11 fusionnée à la mCherry (rouge) infectée par un RSV exprimant une RNP fluorescente verte observée sous un microscope confocal. Les positions successives d'une RNP et d'une vésicule Rab11 sont superposée à l'image initiale. La détection des surfaces a été faite dur le logiciel Imaris. Image réalisée par le Dr Gina Cosentino.

 

Contact : marie-anne.rameix-welti@uvsq.fr

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Une intelligence artificielle pour estimer automatiquement des biomarqueurs d’imagerie TEP pronostiques chez les patients atteints de lymphomes B diffus à grandes cellules

Une intelligence artificielle pour estimer automatiquement des biomarqueurs d’imagerie TEP pronostiques chez les patients atteints de lymphomes B diffus à grandes cellules | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

L’imagerie par Tomographie d’Emission de Tomographie (TEP) au fluorodéoxyglucose permet de calculer deux biomarqueurs pronostiques chez les patients atteints de lymphomes B diffus à grandes cellules : le volume tumoral métaboliquement actif dans le corps entier (TMTV) et un index de dissémination tumorale (Dmax). Cependant, le calcul de ces biomarqueurs nécessite que l’ensemble des foyers tumoraux, souvent plusieurs dizaines, soient segmentés sur les images TEP volumiques, ce qui s’avère extrêmement laborieux et empêche le calcul systématique de ces biomarqueurs.

 

Dans une étude publiée dans Journal of Nuclear Medicine, le laboratoire d’imagerie translationnelle en oncolologie (LITO, UMR-S 1288 INSERM/Curie/UPSaclay, Saint-Cloud et Orsay) propose une approche originale par apprentissage profond (IA) pour réaliser automatiquement cette segmentation à partir d’images pseudo 3D (cf Figure). La fiabilité du modèle d’IA a été évaluée sur 384 patients issus de 2 cohortes multicentriques, démontrant que l’estimation totalement automatique de biomarqueurs substituts du TMTV et Dmax conduisait à une stratification des patients non significativement différente de celle obtenue lorsque les experts segmentent manuellement les lésions.

 

Le développement et l’évaluation du modèle d’IA ont été réalisés en conformité aux recommandations élaborées par la Société Américaine de Médecine Nucléaire et d’Imagerie Moléculaire (SNMMI), élaboration à laquelle le LITO a activement participé.

 

Contact : irene.buvat@curie.fr

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Comment l’hélicase Pif1 déplie les G-quadruplexes

Comment l’hélicase Pif1 déplie les G-quadruplexes | Life Sciences Université Paris-Saclay | Scoop.it

Les G-quadruplexes (G4) sont des structures particulières des simples brins d’acides nucléiques riches en Guanines (G). Quatre G peuvent s’arranger dans le même plan, formant une tétrade, et ces tétrades peuvent s’empiler les unes sur les autres, le tout  formant une structure très stable pouvant gêner les machineries de réplication, transcription ou traduction. Les hélicases sont des enzymes utilisant l’énergie de l’hydrolyse de l’ATP pour déplier et rendre accessible les structures des acides nucléiques. L’hélicase Pif1, conservée de la bactérie à l’Homme, a une activité spécifique de dépliement des G4.

 

Pour la première fois, dans une étude collaborative parue dans EMBO Reports et dirigée par Xu-Guang Xi (LBPA-Laboratoire de Biologie et Pharmacologie Appliquée, ENS Paris-Saclay, Gif-sur-Yvette), la structure de l’hélicase Pif1 de la bactérie Thermus oshimai en complexe avec un G4 a été déterminée par cristallographique aux rayons X. La structure révèle un G4 parfaitement replié en interaction avec Pif1 et constitue l’étape précédant la réaction d’ouverture. La structure permet d’identifier précisément les acides aminés pouvant être impliqués dans le mécanisme réactionnel. La dynamique du dépliement du G4 a été suivie au cours du temps par fluorescence à l’échelle de la molécule unique (smFRET). Le lien entre la structure et la fonction a été établi par mutagenèse dirigée des acides aminés identifiés comme importants.

 

Ainsi en combinant des techniques de biologie structurale, de biochimie et de biophysique, un mécanisme détaillé du dépliement d’un G4 par l’hélicase Pif1 a pu être établi. Le rôle des G4 dans la régulation des fonctions cellulaires est de plus en plus mis en évidence. Ces travaux peuvent servir de base au développement de stratégies permettant de contrôler la formation des G4 dans la cellule.

 

Contact : stephane.rety@ens-lyon.fr ou xxi01@ens-paris-saclay.fr

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