Life Sciences Université Paris-Saclay

Dans le journal biomolecules les chercheurs de l’INRAe (Unité Génomique Info – URGI, INRAE/UPSaclay, Versailles), du CIRAD et de l’Université du Queensland font le point sur 25 années de recherches et résument les connaissances actuelles sur les éléments viraux endogènes issus des Caulimoviridae.

Les Caulimoviridae sont une famille de virus à ADN double brin qui infectent les plantes. Les génomes de la plupart des plantes vasculaires contiennent des caulimovirides endogènes (ECV), une classe d'éléments d'ADN répétitifs qui est abondante dans certains génomes de plantes, résultant de l'intégration de l'ADN viral dans les chromosomes des cellules germinales au cours d'épisodes d'infection qui ont parfois eu lieu il y a des millions d'années. Cette revue met en lumière la gamme de niches écologiques sans précédent occupées par les Caulimoviridae au fil du temps ainsi que leur incroyable diversité et les scénarios de macroévolution qui en découlent. Les chercheurs soulignent les lacunes dans les connaissances et les perspectives de recherche future, alimentées par un accès accru aux données de séquence du génome des plantes et par de nouveaux outils d'annotation du génome, afin d'étudier l'étendue, l'impact et le rôle des ECV sur la biologie des plantes, ainsi que l'origine et les trajectoires évolutives des Caulimoviridae.

Légende Figure : Deux scénarios actuels sur l’évolution des Caulimoviridae en fonction de leur gamme d’hôtes. Macroévolution des Caulimoviridae selon Diop et al. (2018) (A) et Gong et Han (2018) (B). Les cladogrammes indiquent les principales divisions des euphyllophytes. La position de l'hypothétique dernier ancêtre commun (LCA) des Caulimoviridae est représentée par un point rouge. Les flèches rouges et bleues représentent respectivement la transmission verticale et les sauts d'hôtes. Les représentations graphiques des plantes ont été extraites de la base de données Phylopic (consultée le 1er mars 2023).

Contact : helena.vassilieff@inrae.fr

Les cassures double-brin de l'ADN (CDB) sont des lésions délétères qui compromettent l'intégrité du génome. En interphase, elles sont principalement réparées par jonction non homologue des extrémités et par recombinaison homologue. Lors de la division cellulaire, des kinases spécifiques inhibent ces voies de réparation.

Dans une étude publiée dans Nature, des chercheurs de l’I2BC (CNRS/CEA/UPSaclay, équipe IntGen Team, Gif-sur-Yvette) et de l’UMR-S 830 (PSL/Institut Curie, Paris) montrent que l'une de ces kinases mitotiques, la Polo-like kinase 1 (PLK1), est capable d'activer une nouvelle voie de réparation utilisant l'ADN polymérase thêta (Polθ). Plus précisément, PLK1 phosphoryle Polθ qui est ensuite recrutée à travers une interaction avec TOPBP1 aux CDB mitotiques. Les analyses RMN démontrent que PLK1 phosphoryle un groupe de quatre sérines dans la région centrale désordonnée de Polθ, et que le motif phosphorylé interagit directement avec les domaines C-terminaux de TOPBP1. Le programme d'intelligence artificielle AlphaFold prédit de manière cohérente que la région Polθ contenant le groupe de quatre sérines se lie dans un sillon à la surface des domaines C-terminaux de TOPBP1. La mutation de ces sérines empêche le recrutement de la Polθ aux CDB et la jonction des extrémités cassées de l'ADN en mitose. La Polθ est essentielle à la réparation des CDB en mitose. Son rôle est encore plus crucial dans les cellules déficientes en recombinaison homologue, car ces cellules accumulent des CDB à l'entrée de la mitose, et la perte de la réparation des CDB mitotiques par Polθ entraîne la mort cellulaire.

Ces données expliquent pourquoi une inhibition de la Polθ est synthétiquement létale avec un déficit en recombinaison homologue, et révèlent l'importance de réparer les CDB en mitose pour maintenir l'intégrité du génome.

Légende Figure : Modèle expliquant le mécanisme d'activation de l'ADN polymérase thêta lors de la réparation des cassures double brin en mitose.

Contact : sophie.zinn@i2bc.paris-saclay.fr

Chez les organismes eucaryotes multicellulaires, l'ADN génomique se réplique de manière contrôlée dans le temps grâce à l’ordonnancement des régions de réplication précoce, intermédiaire ou tardive, appelé programme temporel de réplication. La manière dont ce programme est orchestré est mal comprise, mais son dérèglement provoque une instabilité génomique qui est observée dans le cancer. La protéine Rif1 est le principal régulateur connu de ce programme chez les eucaryotes, cependant son rôle pendant les premiers cycles embryonnaires au cours desquels la réplication de l'ADN est très rapide et des facteurs de réplication sont abondants, restait mal caractérisé.

Des chercheurs de l’I2BC (CNRS/CEA/UPSaclay, Gif‐sur‐Yvette), de NeuroPSI (CNRS/UPSaclay, Gif-sur-Yvette), de l'ENS Paris et de CalTech (USA) ont précisé ces mécanismes en utilisant un système in vitro très performant d’extraits d'œufs de Xénope et en combinant l'analyse des fibres d'ADN par peignage moléculaire avec un modèle in silico. Cette étude, parue dans Communications Biology, révèle qu'en absence de Rif1 le programme temporel de réplication est fortement accéléré à l’échelle de groupes d'origines. Cette accélération s’accompagne de l’augmentation du recrutement sur la chromatine d'une kinase de la phase S (Cdc7/Drf1) et de plusieurs facteurs clé de l'initiation de la réplication (Treslin/MTBP, RecQL4). Le modèle, proposé dans cette étude, est que Rif1 restreint parallèlement l'accès à l'ADN ou l'activité de plusieurs facteurs afin de réguler finement la synthèse exceptionnellement rapide de l'ADN observée pendant le développement embryonnaire.

Mieux comprendre le rôle de Rif1 pendant ces stades permet d'envisager de pouvoir élucider les mécanismes moléculaires impliqués dans certains maladies sous-jacentes des mutations ou des variants de Rif1chez l’Homme.

Pour en savoir plus, lire la suite dans Nature Portfolio

Contact : kathrin.marheineke@i2bc.paris-saclay.fr

Dans une étude publiée dans npj Science of Food, des scientifiques d’INRAE et d’AgroParisTech, dont deux unités de UPSaclay (MIA-Paris-Saclay et SayFood), présentent une approche pour intégrer les données de la recherche dans le domaine des aliments et bioproduits. En effet, le partage et le croisement des données de recherche constituent de puissants leviers d’innovation mais nécessitent de mettre en place des systèmes d’information performants. De tels systèmes peuvent s’appuyer sur des ontologies, qui fournissent un modèle pour intégrer des sources et des formats hétérogènes. En donnant une structure commune aux données dans un format lisible par une machine, les ontologies permettent de mettre en lien les données entre elles et de structurer la connaissance. Les chercheurs présentent une nouvelle ontologie, PO2/TransformON, spécifique à l'ingénierie des aliments, des bioproduits et des biodéchets qui n’a pas à ce jour d’équivalent à l’échelle internationale.

Cette ontologie fournit le modèle de concepts, de relations et le vocabulaire permettant de décrire tout processus de transformation de la biomasse et la caractérisation des entrées et/ou sorties de ces processus. Les données structurées à l’aide de l’ontologie peuvent ensuite être exploitées par des approches statistiques ou probabilistes, d’optimisation ou d’aide à la décision multicritère. Il est ainsi possible de faire le lien entre les multiples dimensions (environnementales, socio-économiques, nutritionnelles, organoleptiques, sanitaires ou encore fonctionnelles) qui interviennent dans les procédés de transformation pour concevoir des aliments sains et durables et des matériaux biosourcés aux fonctionnalités ciblées, répondant aux enjeux de la bioéconomie.

Contact : caroline.penicaud@inrae.fr ou magalie.weber@inrae.fr

Les « gènes sauteurs » sont des parasites moléculaires, un peu comme des virus, qui se multiplient au sein des génomes. Des mécanismes de défenses permettent en général de limiter leur prolifération dans les génomes. Cependant, sur les chromosomes sexuels qui perdent la capacité à recombiner, la sélection devient moins efficace et ces « gènes sauteurs » se multiplient, mais nous ne savions pas jusqu’alors à quelle vitesse. Une étude récente sur des champignons castrateurs de plantes, qui ont des chromosomes sexuels de différents âges, a révélé que ces « gènes sauteurs » s’accumulent très rapidement sur les chromosomes sexuels dès qu’ils deviennent non-recombinants, puis la quantité de ces séquences répétées se stabilise. Cet article du Laboratoire Ecologie Systématique et Evolution - ESE (CNRS/AgroParisTech/UPSaclay, IDEEV, Gif-sur-Yvette) a été publié dans Nature Communications.

Les chromosomes sexuels X et Y des mammifères ne recombinent plus depuis des dizaines de millions d’années, à tel point que le chromosome Y a perdu la plupart de ses gènes mais a accumulé de grandes quantités de séquences répétées, des « gènes sauteurs » qui sont capables de se multiplier dans les génomes par « copier-coller ». L’absence de recombinaison sur le chromosome Y empêche de purger efficacement ces éléments parasites qui peuvent se coller au milieu des gènes et les rendre non-fonctionnels. L’âge assez élevé des chromosomes sexuels des mammifères empêche cependant d’étudier à quelle vitesse ces « gènes sauteurs » s’accumulent.

L’étude récente, utilisant des chromosomes sexuels de champignons, qui sont relativement jeunes et de différents âges entre espèces proches, révèle que ces « gènes sauteurs » s’accumulent très rapidement sur les chromosomes sexuels dès qu’ils deviennent non-recombinants. La quantité de ces séquences répétées se stabilise ensuite après 1,5 millions d’années autour de 50% de l’information génétique dans les régions qui ne recombinent plus. L’étude révèle également que certaines familles de ces gènes sauteurs se multiplient préférentiellement, de façon répétables, par des événements ponctuels de prolifération intense, sur les chromosomes sexuels après la suppression de recombinaison.

Ces résultats contribuent à la compréhension de l’évolution des génomes et à leur invasion par des parasites moléculaires.

Légende Figure : Vitesse d’accumulation gènes sauteurs sur les chromosomes sexuels des champignons Microbotryum castrateurs de plantes.

Contact : tatiana.giraud@universite-paris-saclay.fr

Twitter : @GenEcoEvo @TatianaGiraud6 @LaPepena

Un travail publié dans Bioinformatics, mené par des chercheurs du CEA Institut Joliot/Neurospin (Gif-sur-Yvette) et Institut Jacob/CNRGH (Evry), de l’Institut Pasteur et de Gustave Roussy (UMR-S 981 INSERM/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif), rapporte une étude sur des modèles interprétables entrainés sur des données multi-omiques en oncologie.

L’oncologie utilise la science des données pour construire des modèles statistiques pour la découverte de facteurs candidats qui influencent le développement de la pathologie ou sa réponse à un traitement. Actuellement, les outils de biologie moléculaire ainsi que ceux d’imagerie biologique et médicale permettent de collecter plusieurs tableaux de mesures complémentaires sur des tissus d’un type tumoral : par exemple un tableau peut contenir l’expression des gènes, un deuxième peut contenir la caractérisation en imagerie des tumeurs, un autre enfin des données de mutations, etc.

Des classes de modèles dits « multi-omiques » sont alors mis en œuvre qui exploitent les relations entre les différents tableaux de mesures. Pour potentialiser plus encore ces modèles, des a priori fins sont introduits dans les méthodes pour décrire, par exemple, les relations entre les gènes – ces a priori sont construits patiemment (il y a >20 000 gènes chez l’homme !) par la biologie fondamentale, le plus souvent sous forme de graphes d’interactions.

Dans ce travail, mené sur simulations et différents jeux de données réels, les auteurs étudient quel est l’impact de l’introduction de ces connaissances en graphes sur la sélection du modèle retenu. Qu’est-ce que cela apporte par rapport à des situations où aucun a priori n’est injecté, ou encore des situations avec des a priori plus frustres non-biologiques ? Est-ce que le contenu sémantique du graphe se transmet au modèle ?

Contact : hamza.chegraoui@gmail.com ou vincent.frouin@cea.fr

Dans une étude publiée dans Neurology, le registre français des patients atteints de la maladie de Pompe, coordonné par le centre de référence neuromusculaire de l’Hôpital Raymond Poincaré (AP-HP/UVSQ/UPSaclay, Garches) , a publié une actualisation des caractéristiques de 210 patients adultes suivis dans 31 centres neuromusculaires hospitaliers français. La maladie de Pompe est une pathologie autosomique récessive liée à un déficit lysosomal en alpha-glucosidase, et responsable d’une forme infantile sévère ou d’une forme adulte avec une atteinte à prédominance musculaire des ceintures et diaphragmatique.

Le premier symptôme est une faiblesse musculaire progressive des membres inférieurs, soit isolée (50%), soit associée à des symptômes respiratoires (18%), à un âge médian de 38 ± 14,9 ans. Une association positive a été trouvée entre la force motrice au testing manuel et le test de marche de 6 minutes (6MWT), ces paramètres étaient inversement associés au temps nécessaire pour passer de la position allongée à la position assise. L’étude comparative de deux groupes appariés traités et non traités, respectivement 158 et 24 patients, a montré une différence significative au cours du temps du 6MWT (p<0,001) et de la capacité vitale forcée en position assise (p=0,002).

Initialement créé pour étudier l'évolution naturelle de la maladie, le registre est rapidement devenu un outil majeur pour évaluer l’efficacité à long terme des thérapies enzymatiques substitutives, en fournissant à la fois une vue d'ensemble à l'échelle nationale mais aussi à l’échelle individuelle des patients atteints de la maladie de Pompe.

Légende Figure : Corrélogramme des principaux paramètres cliniques à l’inclusion des patients atteints de la maladie de Pompe inclus dans le registre.

- Evaluations motrices : MFM (Motor Function measure) et ses 3 dimensions D1, D2 et D3 qui évaluent respectivement la position debout et les transferts (D1), la fonction axiale et proximale (D2) et la fonctin distale (D3) ; MMT (manual motor testing) qui est le testing moteur manuel; 6MWT (6 minutes walking test) qui corresponds à la distance parcourue en 6 minutes ; Time Lying-sitting: le temps nécessaire pour passer de la position allongée à la position assise.

- Evaluations respiratoires : FVC (forced vital capacity), MIP (maximal inspiratory pressure), MEP (maximal expiratory pressure) qui est la capacité vitale respiratoire et la mesure des pressions maximals inspiratoires et expiratoire.

- FSS (fatigue severity scale) : échelle d’évaluation de la fatigue.

Le bleu indique une corrélation positive et le rouge une corrélation inverse. L'intensité de la couleur indique la force de la corrélation.

Contact : pascal.laforet@aphp.fr ou claire.lefeuvre@aphp.fr

Dans une étude publiée dans la revue Molecular Plant, l’équipe Dynamique des chromosomes de l’Institut des Sciences des Plantes Paris-Saclay - IPS2 (CNRS/INRAE/UEVE/UParis/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) montre l’implication des facteurs de transcription E2F, connus pour réguler le cycle cellulaire, dans la réponse au stress réplicatif. Le stress réplicatif est un phénomène très fréquent dans toutes les cellules en prolifération, qui constitue une menace permanente pour le maintien de l’intégrité du génome. L’équipe a montré précédemment que l’acteur central de la réponse aux lésions de l’ADN, le facteur de transcription SOG1, n’était pas le seul impliqué dans la réponse au stress réplicatif (Pedroza-García et al., 2017).

Cette nouvelle étude montre que les protéines E2FA et E2FB partagent un grand nombre de cibles avec SOG1. E2FB est requise pour le maintien de la prolifération cellulaire en conditions de stress réplicatif, et agit de manière en partie antagoniste à SOG1 pour réguler finement le niveau d’activation des gènes de réponse aux lésions de l’ADN. La protéine E2FA pourrait, en agissant de manière redondante avec E2FB, activer d’autres gènes impliqués dans la réparation de l’ADN en condition de stress réplicatif.

Ce travail révèle un nouveau réseau de régulation qui joue un rôle clé dans le maintien de l’intégrité du génome, qui pourrait être conservé chez l’ensemble des plantes.

Contact : cecile.raynaud@cnrs.fr

L’être humain a domestiqué le chien à partir du loup, mais a aussi domestiqué des plantes comme le maïs, et également des levures pour fermenter le vin et la bière. Une étude récente du Laboratoire Ecologie Systématique et Evolution - ESE (CNRS/AgroParisTech/UPSaclay, IDEEV, Gif-sur-Yvette) montre que les moisissures affinant les charcuteries, formant le duvet blanc en surface, ont aussi été domestiquées : les trois espèces utilisées en charcuterie, distantes génétiquement, sont devenues plus claires, moins bleues, et dégradent moins vite le gras et les protéines que leurs apparentées sauvages. Ces adaptations se sont notamment produites par des transferts de gènes entre espèces. Cet article du laboratoire Ecologie Systématique et Evolution – ESE (CNRS/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) a été publié dans Evolutionary Applications.

Trois espèces de champignons Penicillium sont utilisées pour l’affinage des charcuteries, et notamment Penicillium nalgiovense et P. salamii. Des expériences ont révélées que les souches des saucissons ont évolué vers de nouvelles caractéristiques par rapport aux souches trouvées dans l’environnement et aux espèces proches, et des caractéristiques similaires indépendamment, ce qui constitue de la convergence évolutive : la sélection par l’être humain dans les trois espèces a rendu les souches du saucisson plus appétissantes (avec un aspect plus blanc et donc moins « moisi »), et moins rapides à métaboliser le gras et les protéines, pour ne pas dégrader le produit trop vite.

Des analyses génomiques ont révélé que deux espèces ont perdu la plupart de leur diversité génétique, et que les trois espèces ont acquis de nombreux gènes par transferts entre espèces, et les mêmes gènes. Ces transferts, dits « horizontaux », entre espèces extrêmement distantes phylogénétiquement, se sont probablement réalisés grâce à des éléments « Starships » répétés qui viennent d’être découverts chez les champignons et peuvent transférer de gros morceaux d’ADN entre espèces. Ce processus semble très similaire à la domestication des moisissures utilisées pour l’affinage des fromages, comme Penicillium camemberti et P. roqueforti, qui ont également perdu leur diversité génétique, ont changé de couleur et de métabolisme, ces évolutions ayant aussi été aidées par des transferts horizontaux partagés, réalisés via ces « Starships ».

Ces résultats ont des applications pour comprendre les mécanismes d’adaptation et pour améliorer les souches utilisées pour fermenter la nourriture.

Photo : crédit Thierry Darras

Contact : tatiana.giraud@universite-paris-saclay.fr

Twitter : @GenEcoEvo @TatianaGiraud6 @LaPepena

Des mutations activatrices du gène FGFR3 (comme S249C, R248C ou Y373C) ou des réarrangements de gènes comme la fusion FGFR3::TACC3 sont fréquents dans les cancers urothéliaux. Des traitements par inhibiteurs qui ciblent FGFR3 permettent d’obtenir une réponse objective chez environ la moitié des patients, mais avec une survie sans progression relativement modeste.

Dans l’article de Francesco Facchinetti et al. (UMR-S 981 INSERM/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif) paru dans Cancer Discovery, les auteurs ont caractérisé 21 tumeurs de cancer urothélial de patients ayant récidivé sous traitement par un inhibiteur de FGFR3. Un tiers des patients avait acquis une mutation secondaire (sous traitement) dans la séquence d’ADN tumoral codant pour le domaine kinase de FGFR3 rendant l’inhibiteur inefficace. Les chercheurs ont créé des modèles in vitro afin de pouvoir les caractériser et tester la viabilité cellulaire avec différents inhibiteurs de FGFR. Ils ont ainsi pu démontrer plusieurs cas d’efficacité (par exemple erdafitinib et futibatinib qui restent efficaces après une résistance au pemigatinib due à la mutation L551F).

Les chercheurs ont ensuite rapporté, dans plus de la moitié des cas, des altérations secondaires activatrices de la voie PI3K–mTOR, mais aussi des altérations du récepteur EGFR. Là aussi, ils ont pu les surmonter in vitro et in vivo grâce à une inhibition combinée du signal driver oncogénique initial (FGFR3, erdafitinib) et du signal médiant la résistance PIK3CA (pictilisib, voir Figure) ou EGFR (gefitinib).

Ces travaux ouvrent des perspectives cliniques très concrètes pour les patients atteints d’un cancer urothélial muté FGFR3.

Contact : luc.friboulet@gustaveroussy.fr

La leucémie est causée par la sélection d'une cellule qui accumule des mutations/réarrangements génomiques, permettant une croissance cellulaire illimitée. Néanmoins, la notion de progression tumorale a été complexifiée, entre autres, par l'identification récente de mutations leucémiques dans les cellules sanguines d'individus qui ne présentent pas de cancers, révélant que des événements supplémentaires sont nécessaires pour l’expansion des clones mutés jusqu'à ce qu'ils atteignent le stade de la maladie.

Dans un article publié dans Oncogene, les chercheurs des unités « Contrôle transcriptionnel et épigénétique de l’hématopoïèse maligne » (UMR-S 1170 INSERM/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif), « Intégrité du Génome et Cancers » (UMR 9019 CNRS/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif) et « Prédicteurs moléculaires et nouvelles cibles en oncologie » (UMR-S 981 INSERM/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif) ont utilisé un modèle pré-leucémique TgSpi1 pour comprendre les mécanismes de la progression leucémique en examinant les conséquences fonctionnelles de la délétion du gène de l'anémie de Fanconi A (Fanca), qui code pour une protéine de réponse aux dommages de l'ADN.

Ils montrent que la perte du gène Fanca augmente la fréquence et la progression de la maladie en leucémie sans augmenter la charge mutationnelle globale des cellules. En revanche, des mutations activatrices d’oncogènes connus, tels que Kit ou Nras, identifiées à une faible fréquence chez les souris atteintes du syndrome pré-leucémique TgSpi1, sont retrouvées à une fréquence élevée dans les cellules leucémiques. Une signature transcriptionnelle unique est associée au statut leucémique des cellules dépourvues de la protéine FANCA, conduisant à l'activation de l’expression de Mdm4, et des voies NOTCH et WNT/β-caténine.

Collectivement, ces observations indiquent que la perte de la voie FANC, connue pour contrôler l'instabilité génétique, favorise l'expansion des cellules leucémiques porteuses de mutations oncogéniques plutôt que la formation de mutations.

Contact : christel.guillouf@gustaveroussy.fr ou filippo.rosselli@gustaveroussy.fr

Les mitochondries, impliquées dans le métabolisme énergétique des cellules eucaryotes dérivent de l’endosymbiose d’un ancêtre bactérien par une cellule eucaryote primitive. Bien que toutes les mitochondries dérivent du même ancêtre commun, les complexes protéiques essentiels à leur fonctionnement ont par la suite largement divergé entre les différents groupes eucaryotes. C’est notamment le cas du ribosome, le complexe qui permet la traduction des ARN messagers en protéines. Dans les mitochondries de plante, le mécanisme d’initiation de la traduction restait un mystère. Chez les bactéries, l’initiation dépend de la fixation par le ribosome d’une séquence précise des ARNm (nommée Shine-Dalgarno), qui est absente des ARN messagers des mitochondries de plante.

Dans une étude publiée dans la revue Science, un consortium de chercheurs menés par Olivier van Aken de l’université de Lund (Suède) incluant les équipes « Organite et Reproduction » de l’Institut Jean-Pierre Bourgin - IJPB (INRAE/AgroParisTech/UPSaclay, Versailles) et « Expression génomique des organites » et « réseaux génomiques » de l’Institut des Sciences des Plantes Paris-Saclay - IPS2 (CNRS/INRAE/UEVE/UParis/UPSaclay, Gif-sur-Yvette), a identifié un rôle essentiel des protéines mTRAN dans l’initiation de la traduction dans les mitochondries de la plante Arabidopsis thaliana. Les protéines mTRAN sont conservées chez toutes les plantes terrestres, font partie du ribosome mitochondrial et sont capables de se fixer sur des motifs riches en A/U très conservés dans les ARNm. Les mTRAN pourraient ainsi permettre l’initiation de la traduction en servant de guide pour les ribosomes grâce à un mécanisme d’interaction ARN-protéine qui diffère de celui des bactéries ou des mitochondries de mammifères.

Contact : etienne.delannoy@inrae.fr

Dans une étude publiée dans Nature Plants des scientifiques de l’équipe FLOCAD de l’Institut des Sciences des Plantes Paris-Saclay - IPS2 (CNRS/INRAE/UEVE/UParis/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) ont étudié comment les plantes développent des fleurs femelles ou bisexuelles et comment ces développements sexuels affectent la forme des fruits ; des caractères agronomiques qui conditionnent la manière dont les plantes sont cultivées et sélectionnées.

En utilisant le melon comme plante modèle, ils ont découvert un mécanisme par lequel une hormone, l'éthylène, produite dans le carpelle est perçu dans les ébauches des étamines par l'intermédiaire de récepteurs exprimés préférentiellement dans l’organe male. Par la suite, le module de signalisation de l’éthylène CmEIN3/CmEIL1 active dans les étamines l’expression de CmHB40, un facteur de transcription qui inhibe les gènes nécessaires au développement des étamines. L'étude de la biodiversité génétique du melon a révélé un haplotype, originaire d'Afrique, modifié dans la liaison des facteurs EIN3/EIL1 au promoteur du gène CmHB40, qui est responsable du développement de fleurs bisexuées. Contrairement à d'autres mutants bisexuels chez les cucurbitacées, les mutations CmHB40 ne modifient pas la forme des fruits.

En démêlant la forme des fruits et les voies contrôlant le sexe des fleurs, ces travaux ouvrent de nouvelles voies en matière de sélection végétale.

Contact : abdelhafid.bendahmane@inrae.fr

Les cancers HPV induits sont responsables d'une forte proportion des cancers du col de l'utérus localement avancés, des cancers de l'anus et de l'oropharynx. Afin d'améliorer la prise en charge et le traitement de ces cancers, le développement de schémas thérapeutiques innovants, personnalisés et combinant des modalités de traitement complémentaires telles que la chimioradiothérapie (CRT) et l'immunothérapie semble être une option thérapeutique prometteuse.

Dans ce contexte, des chercheurs de l’unité de Radiothérapie Moléculaire et Innovation Thérapeutique (UMR-S 1030 INSERM/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif) viennent de publier un article dans European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging montrant le potentiel de l’intelligence artificielle (IA) appliquée à l'imagerie en oncologie pour la personnalisation du traitement des cancers HPV-induits. Dans ce travail, des caractéristiques quantitatives d'images médicales, appelées caractéristiques radiomiques, caractérisant la forme de la tumeur, ses intensités sur l’image et son hétérogénéité spatiale ont été extraites d’images acquises par tomographie par émission de positons (TEP). Des modèles d’IA basés sur les variables cliniques, biologiques et radiomiques ont été ensuite développés pour prédire la survie des patients. D’après leurs résultats validés sur des jeux de données indépendants, l’équipe a montré que les modèles de prédiction de survie basés sur les caractéristiques radiomiques extraites des images TEP pourraient prédire la survie avec une signature commune aux cancers HPV-induits.

La radiomique pourrait donc ouvrir la voie à l'optimisation du traitement des cancers induits par le HPV, en identifiant les patients qui pourraient bénéficier d'une intensification ou d'une désintensification de la dose administrée en radiothérapie.

Contact : stephane.niyoteka@gustaveroussy.fr

Dans une étude prospective (clinicaltrials.gov NCT02948322) publiée dans le European Journal of Endocrinology, les médecins–chercheurs du Service d’Endocrinologie de l’Hôpital Bicêtre (UMR-S 1185 « Physiologie Physiopathologie Endocriniennes » Inserm/UPSaclay), en collaboration avec l’équipe de l’Imagerie cardiaque de l’Institut de Cardiométabolisme et Nutrition (ICAN) à l’hôpital Pitié-Salpêtrière, ont exploré la cardiomyopathie spécifique des patients atteints d’une acromégalie. L’acromégalie est une maladie rare due à un excès de l’hormone de croissance (GH) à l’âge adulte produit par un adénome hypophysaire ; elle est classiquement associée à une morbidité cardiovasculaire, notamment à une hypertrophie ventriculaire dont le caractère ni la pathogénie ne sont pas bien compris.

Dans cette étude, 26 patients atteints d'une acromégalie ont été investigués par IRM cardiaque avant et après le traitement de leur acromégalie, et comparé à 31 sujets témoins d'un âge et de sexe comparables. Les patients acromégales avait une augmentation de la masse ventriculaire gauche par rapport aux témoins ; et leur masse ventriculaire gauche corrélait avec log GH. Une « authentique » hypertrophie ventriculaire gauche a été diagnostiquée seulement chez 6 patients (24%) atteints d'acromégalie active, ce qui est une proportion bien plus basse que l’ont suggéré les études préalables utilisant l’échographie cardiaque. L’augmentation de la masse ventriculaire était due à une augmentation à la fois de la masse intracellulaire (reflétant le volume des cardiomyocytes) et de l’espace extracellulaire (possiblement liée à une infiltration par les mucopolysaccharides). Le traitement de l'acromégalie a réduit la masse ventriculaire totale et intracellulaire (dépendante des variations de la pression artérielle), sans affecter la masse extracellulaire.

Cette atteinte cardiaque est donc différente de celle observée chez les patients hypertendus et met en évidence l'impact direct de la GH et de l'IGF-I sur le cœur.

Contact : peter.kamenicky@aphp.fr

Les gliomes malins de la ligne médiane (DMG) demeurent universellement incurables, avec une survie médiane de 9 mois, du fait de leur localisation particulière, de leur résistance aux thérapies et de leur capacité à infiltrer le cerveau. En effet, l’invasion des cellules tumorales dans le cerveau est l’une des capacités les plus importantes de ces gliomes pédiatriques, en partie responsable de l’échec des thérapeutiques dans cette maladie.

Des chercheurs des unités UMR-S 981 et UMR-S 1279 (INSERM/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif) ont réussi à mettre au point une méthode rapide qui permet de prédire l'invasivité interindividuelle au laboratoire. Ce travail montre que plus les cellules tumorales récoltées au diagnostic sont invasives in vitro, plus le patient risque de développer des métastases au cours de la maladie et que ceci est associé à un pronostic encore plus grave. L’utilisation d’avatars en 3 dimensions (tumoroïdes) a permis aux chercheurs de commencer à disséquer les mécanismes qui régulent ce processus. Ils ont ainsi découvert un régulateur important de l'invasion, le gène BMP7, et la possibilité de bloquer ses effets avec des médicaments ciblant la voie MEK/ERK/Rho qu’ils pourront envisager d’utiliser rapidement en clinique.

Les résultats de cette étude, publiée dans Neuro-Oncology, devraient permettre une meilleure stratification et une prise en charge plus adaptée pour les enfants atteints de DMG.

Contact : david.castel@gustaveroussy.fr

Il y a 50 ans naissait la théorie du contrôle métabolique – aujourd’hui appelée MCA, pour Metabolic Control Analysis –, qui étudie comment un système métabolique répond à de petites perturbations au voisinage d'un état stationnaire (Kacser & Bums 1973; Heinrich & Rapoport 1974). Ce que l’on peut considérer comme la première approche de biologie des systèmes s’est révélée extrêmement féconde. En biochimie, elle a notamment permis de montrer que le contrôle des flux métaboliques était distribué entre toutes les enzymes, ce qui a marginalisé la notion de facteur limitant. L’influence de la MCA s'est aussi étendue à des domaines tels que la transduction du signal et le cycle cellulaire, mais elle a surtout fourni un modèle biologiquement réaliste de la relation – non-linéaire – entre le génotype et le phénotype.

Ce dernier aspect fait l’objet d’un article de Dominique de Vienne, Charlotte Coton et Christine Dillmann (Unité GQE Le Moulon / IDEEV UPSaclay/INRAE/CNRS/AgroParisTech, Gif-sur-Yvette) paru dans le cadre d’un numéro spécial du journal BioSystems consacré aux avancées passées et actuelles de la MCA. Cet article passe en revue les apports majeurs de cette théorie en génétique, génétique quantitative et évolution. La dominance, l’épistasie, l’hétérosis (vigueur hybride), la neutralité sélective des polymorphismes moléculaires, la dynamique de rétention des gènes après duplication des génomes, la distribution biaisée des effets des gènes à effet quantitatif, etc., sont autant d’observations fondamentales que la MCA a éclairées (Fig. A à D). Des résultats originaux sur la mesure de l’épistasie sont également présentés, ainsi qu’une étude montrant les relations structurelles étroites entre l’épistasie et l’hétérosis dans le contexte de la MCA (Fig. E).

Légende Figure : Conséquences génétiques de la non-linéarité de la relation génotype-phénotype. Le phénotype est ici le flux métabolique et le génotype est l’ensemble des facteurs génétiques susceptibles d’affecter la concentration des enzymes. A. Épistasie. La forme de la relation entre la concentration d’une enzyme particulière et le flux dépend du fonds génétique : les trois courbes correspondent à concentrations différentes des autres enzymes de la chaîne. B. Coefficient de contrôle. La sensibilité du flux à la variation de concentration d’une enzyme est quantifiée via le coefficient de contrôle, qui est la pente normalisée au point considéré (flèches jaunes). Au niveau du plateau, l’enzyme a un contrôle négligeable sur le flux. C. Dominance. Le croisement entre le génotype aa (flux Jaa) et le génotype AA (flux JAA) donne le génotype Aa dont le flux JAa est supérieur à la moyenne des flux parentaux. L'allèle A est donc dominant sur l'allèle a en ce qui concerne le flux bien qu’il y ait additivité des concentrations d’enzymes. D. Hétérosis. Le flux (courbes de niveau) dépend des concentrations de deux enzymes. L’hybride issu du croisement P1 x P2 a un flux (losange noir) supérieur à la moyenne des flux parentaux, mais inférieur à celui du meilleur parent (mid-parent heterosis). L’hybride issu du croisement P3 x P4 a un flux supérieur à celui du meilleur parent (best-parent heterosis). L’hétérosis est donc une conséquence inévitable de la courbure de la surface. E. Relation entre hétérosis et épistasie (simulations de la glycolyse de levure). A partir des valeurs de flux pour une série de parents et de leurs hybrides, un indice d’épistasie (en abscisse) et un indice d’hétérosis (en ordonnée) ont été calculés. Les valeurs d’épistasie entre 0 et 1 correspondent à de l’épistasie antagoniste, les valeurs supérieures à 1 à de l’épistasie synergique. Points jaunes : mid-parent heterosis. Points bleus : best-parent heterosis. On voit que les plus fortes valeurs d’hétérosis sont associées à l’épistasie antagoniste : cela signifie que lorsque les parents ont des valeurs phénotypiques faibles en raison d’interactions négatives entre gènes, l’hybridation est un moyen de contrecarrer ces effets.

Contact : dominique.de-vienne@inrae.fr

Dans un article publié dans Journal of Experimental Botany qui résulte d'une collaboration entre des chercheurs de l’unité Génétique Quantitative et Evolution – GQE-Le Moulon (UPSaclay/CNRS/INRAE/AgroParisTech, Gif-sur-Yvette) au sein de l’IDEEV (Institut Diversité, Écologie et Évolution du Vivant) et de l'unité MIA-Paris-Saclay (AgroParisTech/INRAE/UPSaclay, Palaiseau), une méthode de calibration automatique pour les modèles de simulations in silico de croissances de plantes coûteux en temps de calcul est proposée.

Cette approche générique s'appuie sur l'utilisation de métamodèles qui visent à remplacer un modèle coûteux par des approximations rapides lors de la calibration bayésienne qui demande de nombreux appels au code de simulations. Afin d'améliorer et d'accélérer cette calibration, ces approximations sont construites de manière adaptative par rapport à l'objectif de calibration. Cette méthode est ensuite employée sur le modèle WALTer qui est un modèle individu-centré de croissance de plants de blé tenant compte de la compétition pour la lumière. WALTer est ainsi calibré sur des données expérimentales et l'on vérifie que l'on reproduit correctement les dynamiques de tallage observées à partir des paramètres ainsi estimés avec incertitude (voir Figure).

Légende Figure : Validation du calage de WALTer à partir des données expérimentales issues de Darwinkel (1978) : nombre d'axes par m² en fonction du temps à six densités de semis (25, 50, 100, 200, 400 et 800 plantes/m²). Les points rouges représentent les données expérimentales, les segments rouges sont les variances observées ; les lignes bleues sont les prédictions pour les paramètres de plus grande vraisemblance avec les incertitudes d'approximation associées données par les segments bleus ; les zones grises correspondent aux intervalles de crédibilité à 95% tenant compte de l'incertitude paramétrique et d'approximation.

Contact : pierre.barbillon@agroparistech.fr

Le changement climatique induit des sécheresses de plus en plus sévères et fréquentes, comme on l'observe déjà. Ces sécheresses limitent drastiquement la croissance des plantes, et il est donc essentiel d'identifier des caractéristiques qui amélioreraient la résistance des plantes à la sécheresse.

Dans un article publié dans Plant, Cell & Environment, des chercheurs de l’équipe Photobiology, Photosynthesis, Photocatalysis de l’I2BC (CNRS/CEA/UPSaclay, Gif‐sur‐Yvette) ont identifié des mutants d’Arabidopsis thaliana moins touchés par la sécheresse que la plante sauvage. Étonnamment, ces mutants étaient perturbés dans l'expression de gènes relativement éloignés de ceux habituellement connus pour la réponse à la sécheresse. Dans ces lignées, appelées stn7, nsi1 et nsi2, la mutation empêche la transition d'état, un processus qui permet le mouvement des antennes du photosystème II vers le photosystème I pour équilibrer leur excitation respective.

Les plantules mutantes ont montré une croissance améliorée de la racine principale, et davantage de formation de racines latérales. Les chercheurs ont pu montrer, grâce à des mesures de la fluorescence de la chlorophylle, que ces mutants avaient un pool de plastoquinone (PQ) plus réduit.

Ils ont également utilisé des inhibiteurs spécifiques pour induire des PQ plus réduits chez des plantules sauvages, et ont là aussi observé une croissance améliorée de la racine principale. En outre, un état plus réduit du PQ a été associé à une légère, mais significative, augmentation de la production d'oxygène singulet, qui pourrait déclencher une cascade de signalisation encore inconnue favorisant la croissance des racines.

En conclusion, cette étude suggère que les mutants photosynthétiques présentant un ratio non régulé d'activité du photosystème II au photosystème I pourraient offrir une nouvelle voie pour améliorer la résistance des cultures à la sécheresse. Ce résultat a des implications importantes pour l'agriculture face aux défis du changement climatique.

Contact : anja.liszkay@i2bc.paris-saclay.fr

Le tournesol est cultivé sous forme de variétés hybrides dans des régions soumises à de fréquentes périodes de sécheresse. Dans une étude publiée dans Biomolecules, les scientifiques de l’unité Génétique Quantitative et Evolution – GQE-Le Moulon (UPSaclay/CNRS/INRAE/AgroParisTech, Gif-sur-Yvette) au sein de l’IDEEV (Institut Diversité, Écologie et Évolution du Vivant), en collaboration avec le LIPME (Auzeville), ont analysé les caractères écophysiologiques et le protéome foliaire de seize hybrides et de leur huit lignées parentales cultivés en condition d'irrigation ou de déficit hydrique, pour savoir si la réponse à la sécheresse des hybrides se distinguait de celle des lignées.

Il apparaît que les hybrides réagissent plus fortement au déficit hydrique que les lignées : leur croissance, plus forte que celle des lignées en l’absence de stress, est plus brutalement diminuée. Le protéome foliaire réagit aussi plus fortement chez les hybrides : les protéines induites par le déficit sont plus fortement induites et les protéines diminuées sont plus fortement diminuées chez les hybrides que chez les lignées. Cette différence d’amplitude est en partie due au fait qu'en condition d'irrigation, le protéome des lignées est plus proche d’un protéome stressé que celui des hybrides.

Ces résultats montrent qu’il existe un compromis entre les mécanismes de défense et de croissance, qui serait géré différemment par les hybrides et les lignées. En consacrant une plus grande partie de leurs ressources aux réponses au stress plutôt qu'à la synthèse des protéines et à la photosynthèse en condition d'irrigation, les lignées auraient une croissance réduite par rapport aux hybrides mais seraient dans un état leur permettant de mieux maintenir cette croissance en conditions de stress.

Légende Figure : Exemple de protéine induite par le déficit hydrique. Cette protéine de fonction inconnue est en faible quantité en conditions normales (Well Watered, WW) et sa quantité augmente dans tous les génotypes en conditions de déficit hydrique (Water Deficit, WD). En WD, la protéine est en plus grande quantité dans l’hybride que dans ses deux parents dans les 16 croisements.

Trois barres de gauche : WW, trois barres de droite : WD. L’hybride est présenté entre ses deux parents dans les deux conditions. Les identifiants des parents sont indiqués en tête de ligne et de colonne.

Contact : melisande.blein-nicolas@inrae.fr

Le système immunitaire des plantes est connu pour impliquer plusieurs processus biologiques. Cependant la manière dont ces processus sont orchestrés au niveau des différents types cellulaires d’un organe demeure mal compris.

Pour clarifier cette question, l’équipe STRESS de l’Institut des Sciences des Plantes Paris-Saclay - IPS2 (CNRS/INRAE/UEVE/UParis/UPSaclay, Gif-sur-Yvette), avec l’appui de la plateforme POPS et en collaboration avec des statisticiens de l’UMR MIA-Paris-Saclay (AgroParisTech/INRAE/UPSaclay, Palaiseau), est parvenue de manière inédite à obtenir et analyser des transcriptomes de plusieurs milliers de cellules uniques provenant de feuilles de l’espèce modèle Arabidopsis thaliana, en réponse à une infection bactérienne. Les résultats de cette étude publiée récemment dans Plant Communications, ont notamment mis en évidence que les divers types cellulaires pouvaient subir deux sortes de reprogrammation génique, contrôlées par des familles particulières de facteurs de transcription. La première sorte de reprogrammation est commune à différents types cellulaires, elle inclut des réponses cellules-autonomes caractérisées par l’induction de gènes immunitaires ainsi que des réponses non-cellules-autonomes, médiées par des signalisations hormonales reflétant un antagonisme ubiquitaire entre mécanismes de défense et de susceptibilité. La seconde sorte de reprogrammation est spécifique à chaque type cellulaire et permet la coordination de différents processus immunitaires.

Dans leur ensemble, les résultats de cette étude tracent une cartographie plus précise du champ de bataille entre pathogènes et cellules hôtes, et ouvrent des perspectives nouvelles pour l’amélioration de la résistance des végétaux aux stress biotiques.

Contact : julien.lang@inrae.fr

Après le mélanome ou encore le pancréas, la recherche d’un vaccin vient d’enregistrer des résultats très prometteurs contre une forme répandue du cancer du poumon. Selon une étude publiée dans la revue scientifique Annals of Oncology, les patients traités ont vu leur risque de décès diminuer de 41 %. L’étude montre des résultats plus qu’encourageants pour des personnes atteintes d’un cancer bronchique dit « non à petites cellules », la forme la plus fréquente de la maladie, généralement causée par la cigarette. Tous en situation de rechute, les patients traités grâce au nouveau vaccin ont vu leur risque de décès diminué de 41 % par rapport à ceux qui avaient reçu la chimiothérapie classiquement donnée lorsque la tumeur récidive. « C’est un signal très positif », indique le Pr Benjamin Besse, le directeur de la recherche clinique de Gustave-Roussy qui a piloté l’essai.

Conçu par Ose Immunotherapeutics, une entreprise française basée à Nantes (Loire-Atlantique), le vaccin fabriqué de manière traditionnelle à partir de protéines semble non seulement efficace mais provoque également moins d’effets secondaires (11 %) que pour les malades sous chimiothérapie (35 %).

Lire les articles dans la presse : Le Monde, Le Parisien, La Tribune, Libération

Contact : benjamin.besse@gustaveroussy.fr

Le groupe collaboratif MAC-NPC (méta-analyse de chimiothérapie pour les cancers du nasopharynx) a précédemment montré que la chimiothérapie adjuvante après chimioradiothérapie concomitante (CRT) entraînait le plus haut taux de survie chez les patients ayant un cancer du nasopharynx localement avancé. Une mise à jour s’imposait du fait de la publication d’essais de chimiothérapie d’induction.

Dans une étude publiée dans The Lancet Oncology et coordonnée par Pierre Blanchard, Professeur en radiothérapie oncologique à l'Université Paris-Saclay (Gustave Roussy, Villejuif), une méta-analyse en réseau a été réalisée avec une méthode fréquentiste après récupération des données individuelles de tous les patients inclus dans des essais randomisés évaluant la chimiothérapie dans cette situation clinique. Le critère de jugement principal était la survie globale. Les traitements sont évalués selon leur hazard ratio (HR) en comparaison à la CRT, pris comme référence. Le classement des traitements est effectué via le p-score, qui évalue la probabilité qu’un traitement soit le meilleur traitement. L’étude est enregistrée dans PROSPERO, CRD42016042524.

Le réseau comprenait 28 essais et 8214 patients (6133 [74,7%] hommes, 2073 [25,2%] femmes, 8 données manquantes [0,1%]) inclus entre 1988 et 2016. Le suivi médian était de 7,6 ans. Il n’y avait pas d’hétérogénéité (p=0,18) et l’inconsistance du réseau était limite (p=0,1). Les trois traitements avec la meilleure efficacité concernant la survie globale étaient la chimiothérapie d’induction avec taxanes suivie de CRT (HR=0,75; 95% CI 0,59–0,96; p score 92%), la chimiothérapie d’induction sans taxanes suivie de CRT (HR=0,81; 95% CI 0,69–0,95; p score 87%), et la CRT suivie de chimiothérapie adjuvante (HR=0,88; 95% CI 0,75–1,04; p score 72%). En comparaison, le p-score de la CRT était de 46%. L’étude des critères de jugements secondaires (survie sans progression, rechute locorégionale, rechute métastatique) confirme que les traitements avec 2 timings de chimiothérapie sont les plus efficaces.

En conclusion, l’inclusion de nouveaux essais a modifié les résultats de la méta-analyse. Dans cette mise à jour, l’utilisation d’une chimiothérapie d’induction ou adjuvante en association avec la CRT améliore la survie globale par rapport à la CRT donnée seule.

Contact : pierre.blanchard@gustaveroussy.fr

Au même titre que le carbone, l’oxygène ou l’azote, les ions métalliques sont aussi importants pour la cellule. Certains ions ont un rôle structural et d’autres sont nécessaires pour l’activité catalytique de nombreuses enzymes. En revanche, ces ions métalliques deviennent toxiques en cas d’excès. Cette toxicité découle de leur capacité à traverser les membranes et cibler diverses métalloenzymes.

Dans ce cadre, les chercheurs de l’équipe « Adaptation des micro-organismes aux changements environnementaux » du département Microbiologie à l’I2BC (CNRS/CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette), en collaboration avec des chercheurs du département  « Médicaments et Technologies pour la Santé » - DMTS (CEA/UPSaclay – SPI, site de Bagnols-sur-Cèze), ont utilisé des mutants qui accumulent du cuivre ou du cadmium et des approches biochimiques pour mettre en évidence l’effet inhibiteur de ces métaux sur deux enzymes de la famille des Xanthines Oxydoréductases (XOR) : la CO-déshydrogénase et la xanthine déshydrogénase chez une bactérie photosynthétique. De façon intéressante, les auteurs ont montré que le cuivre inhibe aussi la xanthine déshydrogénase Bovine et suggèrent qu’il pourrait cibler le cofacteur Molybdène de l’enzyme. Compte tenu de la conservation de la structure de la famille des XOR, ces métaux pourraient donc inhiber d'autres enzymes de cette large famille.

Ces résultats ont fait l’objet d’une publication originale dans Spectrum Microbiology. Les auteurs soulignent aussi que certaines maladies comme les polyarthrites ou la goutte (hyper-uricémie/cristaux d’acide urique au niveau des articulations) sont liées à une forte activité de la xanthine déshydrogénase chez l’homme. Leurs résultats supportent donc l’intérêt porté par les groupes de recherches en métallo-thérapie, au cuivre ou aux complexes cuivre dans le traitement de maladies liées à l’activité de la xanthine déshydrogénase chez l’homme.

Contact : soufian.ouchane@i2bc.paris-saclay.fr

Le syndrome de Crigler-Najjar est une maladie métabolique génétique exceptionnelle qui touche la dégradation de la bilirubine au niveau hépatique. Cette maladie est causée par un variant du gène UGT1A1, gène codant la synthèse de l’enzyme permettant la dégradation de la bilirubine au niveau du foie. Ce déficit provoque une jaunisse importante, dès la naissance, et, à terme, des lésions neurologiques irréversibles et le décès. Le traitement repose sur une photothérapie quotidienne prolongée et, jusqu’à ce jour, le seul traitement curatif est une transplantation hépatique.

Dans une étude publiée dans le New England Journal of Medicine, les scientifiques du consortium CureCN, auquel participent des chercheurs de l’UMR-S 951 Integrare (UEVE/INSERM/UPSaclay, Genethon, Evry), de l’UMR-S 1195 (Inserm/UPSaclay, Le Kremlin-Bicêtre) et du Centre de Référence pour les Maladies Rares, Maladies Héréditaires du Métabolisme Hépatique de l’Hôpital Antoine Béclère (AP-HP/UPSaclay, Clamart), ont rapporté les premiers résultats d’un essai clinique, dont le promoteur était le Genethon, utilisant un vecteur adéno-associé véhiculant le gène UGT1A1 normal chez des malades. Chez les trois malades ayant reçu la dose élevée de vecteur, la concentration de bilirubine est descendue en-dessous des seuils de neuro-toxicité et a pu se maintenir à un niveau bas, permettant l’arrêt de la photothérapie à la 16ème semaine, le suivi actuel allant jusqu’à 80 semaines. Il n’y pas eu d’effet indésirable grave.

Ces premiers résultats doivent être confirmés dans des essais de plus grande taille et un essai pivot est en cours, dont l’objectif est de confirmer l’effet observé chez un plus grand nombre de malades dont des enfants à partir de l’âge de 10 ans. Si les résultats sont concluants, une demande d’enregistrement du médicament auprès des autorités de santé française et européenne pourra être faite.

Contact : philippe.labrune@aphp.fr