Life Sciences Université Paris-Saclay

Dans une étude publiée dans Cell Reports, une équipe internationale de scientifiques, incluant des chercheurs du Laboratoire Ecologie Société Evolution - ESE (CNRS/UPSaclay/AgroParisTech, Gif-sur-Yvette), a retracé l'histoire évolutive des complexes protéiques qui organisent nos chromosomes. Ces machines moléculaires, appelées complexes SMC, sont essentielles à la stabilité et à la ségrégation de l'ADN dans tous les domaines du vivant.

L'étude révèle que le dernier ancêtre commun de tous les eucaryotes (ou LECA) possédait déjà les quatre types de complexes SMC que l'on retrouve aujourd'hui, suggérant une sophistication cellulaire bien plus ancienne qu'on ne le pensait. Au cours de l'évolution, l'un de ces complexes, la condensine II, a été perdu plus de 30 fois de manière indépendante, ce qui en fait l'une des machines moléculaires "clés" les plus fréquemment perdues chez les eucaryotes.

De manière remarquable, les chercheurs démontrent que l'origine de cette machinerie remonte à une duplication génétique survenue chez un ancien ancêtre archéen des eucaryotes. Cette découverte implique qu'une organisation chromosomique complexe prédatait l'émergence des cellules eucaryotes. Ces travaux éclairent d'un jour nouveau les mécanismes qui ont permis l'établissement de la complexité génomique et cellulaire qui caractérise les eucaryotes modernes.

-> Contact : laura.eme@universite-paris-saclay.fr

Dans une nouvelle étude publiée dans The Journal of the American Chemical Society, des chercheurs de l’institut MICALIS (INRAE/AgroParisTech/UPSaclay, Jouy-en-Josas), en collaboration avec le CNRS - Univ. Aix-Marseille, ont élucidé le mécanisme d’action d’une nouvelle enzyme, ArsL, impliquée dans la biosynthèse de l’Arsinothricine, un antibiotique naturel unique contenant de l’arsenic.

Il a notamment été montré que ArsL appartient à la vaste superfamille des enzymes dites « à radical SAM », qui utilisent un centre [4Fe-4S] et la S-adénosyl-L-méthionine (SAM) pour catalyser des transformations biochimiques complexes. Néanmoins, contrairement aux autres membres de cette famille qui clivent la liaison C5′−S de SAM pour former le radical 5′-désoxyadénosyle (5¢-dA•), ArsL catalyse une réaction sans précédent. En effet, il a été montré que cette enzyme clive la liaison Cγ–S de la SAM, générant une nouvelle espèce radicalaire : le radical 3-amino-3-carboxypropyle (ACP•). Cette espèce radicalaire est ensuite additionnée à un atome d’arsénite (AsIII) puis convertie en Arsinothricine.

Par des approches de biochimie et de spectroscopie avancées, il a été possible de mieux comprendre comment ArsL utilise la SAM pour former ce radical atypique. Ces résultats mettent en évidence que la diversité structurale et fonctionnelle des enzymes à radical SAM est plus vaste qu’anticipée, et élargissent le champ des réactions catalysées par cette superfamille. Ils ouvrent également de nouvelles perspectives pour l’ingénierie enzymatique et la synthèse de composés organo-métalliques à visée thérapeutique.

Légende Figure : Comparaison du mécanisme des enzymes à radical SAM avec celui de ArsL.

-> Contact : olivier.berteau@inrae.fr / alhosna.benjdia@inrae.fr

Dans une étude publiée dans Radiotherapy and Oncology, les membres de l’équipe Nouvelles Approches en Radiothérapie - NARA du Laboratoire signalisation, radiobiologie et cancer (UMR 3347 CNRS/UMR-S 1021 INSERM/Institut Curie/UPSaclay, Orsay) ont démontré les avantages de la radiothérapie par mini-faisceaux de protons pour les re-irradiations cérébrales.

La re-irradiation reste un défi médical en raison du risque élevé de toxicité. La radiothérapie par mini faisceaux de protons (pMBRT), qui a déjà démontré une réduction remarquable de la neurotoxicité, pourrait minimiser ce risque dans les ré-irradiations du système nerveux central. L'objectif de cette étude était de réaliser la première évaluation des effets anatomiques et fonctionnels des ré-irradiations cérébrales chez le rat par pMBRT.

Les cerveaux des rats ont été soumis soit à une seule irradiation conventionnelle aux rayons X, soit à une seconde irradiation avec la radiothérapie (RT) conventionnelle ou avec la pMBRT. Des tests comportementaux ont été effectués pour évaluer les conséquences fonctionnelles des différents schémas de ré-irradiation. Des évaluations histologiques ont également été réalisées pour caractériser les lésions tissulaires, l'inflammation et l'astrogliose.

Les ré-irradiations avec la RT conventionnelle ont conduit à un score de lésion cutanée élevé (4) comparé au score de lésion léger (2) dans les ré-irradiations pMBRT, à une altération transitoire de l'activité locomotrice et d'exploration, et ont eu un impact important sur les fonctions cognitives telles que les capacités de mémorisation contrairement aux ré-irradiations pMBRT. Ces résultats concordent avec les évaluations histologiques. La ré-irradiation par RT conventionnelle a entraîné une nécrose de la fimbria, une nécrose de l'alvéole, une nécrose de CA1 à CA4 et/ou du gyrus denté, une vasculopathie dans les plexus chez 88%, 25%, 38% et 50% des animaux, respectivement. La seule observation histologique chez les animaux ré-irradiés par le pMBRT était la nécrose des fimbrias chez 50% des animaux.

En conclusion, la ré-irradiation par pMBRT entraîne moins de neurotoxicité d'un point de vue anatomique et fonctionnel et pourrait être une alternative sûre à la pratique clinique actuelle.

-> Contact : yolanda.prezado@curie.fr

Dans une étude publiée dans Nature Microbiology, des scientifiques du Laboratoire Ecologie Société Evolution - ESE (CNRS/UPSaclay/AgroParisTech, Gif-sur-Yvette) ont clarifié les origines évolutives des archées DPANN, un groupe longtemps énigmatique. Ces microorganismes, aux génomes extrêmement réduits et aux cellules minuscules, sont des symbiontes d’autres archées, qui leur fournissent toutes les molécules (acides aminés, nucléotides, phospholipides, etc.) qu’ils ne peuvent pas synthétiser eux-mêmes. Les archées DPANN ont été découvertes il y a une vingtaine d’années, mais leur place dans l’arbre du vivant restait vivement débattue.

Dans cette analyse, les chercheurs ont utilisé plus de 300 génomes d’archées, dont la totalité des phylums DPANN connus, et 126 marqueurs protéiques ultra-conservés. Grâce à des approches phylogénomiques innovantes, permettant de corriger les artefacts liés à la vitesse d’évolution et aux biais de composition en acides aminés, ils ont pu démontrer que les DPANN forment un groupe monophylétique, très probablement issu d’un ancêtre libre appartenant à la grande lignée des euryarchées. Ces résultats réfutent l’idée que la monophylie des DPANN résulterait d’artefacts phylogénétiques et révèlent que plusieurs protéines clés de ces archées proviennent d’anciens transferts horizontaux de gènes depuis des bactéries également symbiotiques, comme les Patescibacteria et les Omnitrophota. Ces acquisitions ont pu jouer un rôle déterminant dans l’adaptation des DPANN à une vie symbiotique, en facilitant par exemple l’adhésion aux cellules hôtes.

Ces résultats renforcent l’idée que la symbiose, en favorisant la réduction génomique et l’interdépendance, a été un moteur puissant de diversification chez ces archées encore largement méconnues. Ils illustrent aussi l’importance des transferts de gènes entre les différents domaines du vivant dans l’évolution des modes de vie, un processus qui pourrait être beaucoup plus fréquent qu’on ne le pensait.

-> Contact : david.moreira@universite-paris-saclay.fr

Dans un article paru dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, les chercheurs de l’Unité UMR-S 1185 Physiologie et physiopathologie endocriniennes (INSERM/UPSaclay, Le Kremlin-Bicêtre) et du Service d’Endocrinologie, Hôpital Bicêtre, en collaboration avec le CHU d’Angers, ont démontré la première forme réversible d’hypogonadisme chez une famille avec mutation de KISS1.

Depuis près de 20 ans, l’identification de la kisspeptine représente de loin la plus grande avancée dans le domaine de la neurobiologie de la GnRH, peptide clé pour activer la fonction gonadotrope et assurer le développement pubertaire et les compétences reproductives des mammifères. Une vaste littérature désormais montre que les neurones à kisspeptine génèrent les pulses de GnRH, indispensables pour assurer les effets biologiques, et assurent le rétrocontrôle négatif des stéroïdes et de la prolactine. La seule famille connue portant une mutation faux sens de KISS1 (codant pour la kisspeptine) incluait quatre filles avec impubérisme et hypogonadisme profond.

Les auteurs de l’étude ont identifié une nouvelle mutation homozygote de KISS1 chez trois frères avec hypogonadisme congénital, suivis méticuleusement de la naissance à l’âge adulte. De façon inattendue, ils ont constaté, chez les deux frères majeurs, une normalisation spontanée des niveaux de testostérone et des gonadotrophines, et l’apparition de spermatozoïdes dans l’éjaculat, témoignant de la récupération de leur fonction gonadotrope (Figure, a-c). Les conséquences délétères de la mutation, qui consiste en une délétion mono-nucléotidique entraînant un décalage du cadre de lecture, ont été démontrées par des analyses moléculaires menées sur des cultures de fibroblastes des patients et sur des lignées cellulaires. Les scientifiques montrent de manière inéquivoque l’absence de production protéique par l’intervention d’un mécanisme de dégradation des ARN messagers aberrants (Figure, d).

Ces résultats apportent de nouveaux éléments dans la compréhension de la neurobiologie de la reproduction et remettent en cause l’indispensabilité de l’intégrité de la kisspeptine pour assurer l’activation de la GnRH. Ces données suggèrent l’existence de mécanismes de redondance biologique qui se mettent en place pour assurer le maintien de l’activation de l’axe gonadotrope en l’absence de la kisspeptine.

Légende Figure : Arbre généalogique, évolution longitudinale des paramètres hormonaux et des volumes testiculaires, et caractérisation moléculaire de la mutation frameshift KISS1 c.87del. a) Arbre généalogique de la famille avec mutation KISS1 (le génotype, quand disponible, figure en-dessous des symboles : c.87del (rouge) pour l’allèle mutant, WT (noir) pour l’allèle sauvage). Les symboles pleins indiquent les sujets atteints, les symboles vides les sujets indemnes. b) Évolution du volume testiculaire (axe des ordonnées gauche, mL) et des concentrations de LH, FSH et testostérone totale (T), axe des ordonnées droit (UI/L et ng/mL, respectivement) chez le patient II-1. c) Évolution du volume testiculaire (axe des ordonnées gauche, mL), et des concentrations de LH, FSH et testostérone totale (T), axe des ordonnées droit (UI/L et ng/mL, respectivement) chez le patient II-2. Les périodes de traitement apparaissent encadrées en vert : A=androstanolone topique ; TE=énanthate de testostérone intramusculaire. d) PCRs à partir d’extraits de fibroblastes provenant du patient II-2 et d’un témoin sain non muté. L’ARNm total de tissu placentaire est montré comme contrôle positif. Le traitement des cultures de fibroblastes par l’émétine, bloquant la traduction ribosomique, permet aux ARNm aberrants d’échapper à la dégradation des transcrits aberrants. Le traitement par émétine permet bien l’apparition d’un faible signal chez les fibroblastes du patient muté. RT- indique le contrôle négatif. La flèche signale la taille attendue de l’amplicon : 375 pb.

-> Contact : luigi.maione@aphp.fr

Prédire l'impact des changements moléculaires sur l'activité cérébrale globale constitue un défi majeur en neurosciences. De nombreuses questions fondamentales sur le cerveau ne peuvent être comprises qu'en examinant simultanément plusieurs niveaux de l'activité cérébrale, grâce à une approche dite « multi-échelle ». Longtemps considérée comme inaccessible, cette approche a récemment été développée.

Plus récemment, des outils de recherche numériques ont été développés, capables d'intégrer des données à différentes échelles et de les connecter entre elles. S'appuyant sur ces outils, des scientifiques de l'Institut des neurosciences Paris-Saclay - NeuroPSI (CNRS/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) ont introduit une nouvelle approche de modélisation multi-échelle permettant de simuler la manière dont les changements microscopiques se traduisent à travers plusieurs niveaux d'organisation cérébrale et impactent l'activité cérébrale à l'échelle macroscopique.

Les simulations ont associé des modèles de neurones individuels, des réseaux de neurones à impulsions et des modèles de champ moyen à une simulation de réseau cérébral global. Les simulations informatiques ont permis de prédire avec succès comment les effets de l'anesthésie sur les récepteurs synaptiques peuvent conduire aux changements de l'activité cérébrale à l'échelle macroscopique observées empiriquement. Le cadre de modélisation a été présenté dans Nature Computational Science.

Une méthode computationnelle permettant de concilier les échelles et de fournir des prédictions précises présente un intérêt majeur pour les traitements pharmaceutiques des maladies cérébrales : de nombreux composés pharmacologiques présents dans les médicaments agissent au niveau moléculaire et génèrent des modifications macroscopiques des états cérébraux. Mieux suivre ces mécanismes pourrait permettre, à terme, de concevoir des médicaments plus ciblés.

-> Contact : alain.destexhe@cnrs.fr

Dans une étude publiée dans Biomedicine & Pharmacotherapy, les scientifiques issus du laboratoire BioMaps (SHFJ, UMR CEA/CNRS/Inserm/UPSaclay, Orsay) et de l’Institut de Recherche Biomédicale des Armées – IRBA (Brétigny-sur-Orge) ont mis au point une approche originale à base d’ultrasons pour contrer les effets liés à une exposition à un agent organophosphoré (OP).

Les OP sont présents dans certains pesticides ou encore armes chimiques et provoquent la contamination de plusieurs millions d’individus chaque année. L’intoxication aux OP a des effets sur le système nerveux central et sur les systèmes périphériques. La toxicité de ces composés est due à leur activité inhibitrice irréversible sur l'acétylcholinestérase. Des oximes sont administrées comme antidote afin de réactiver les cholinestérases, mais leur efficacité reste toutefois limitée aux systèmes périphériques. En effet, cet antidote est bloqué par la barrière hémato-encéphalique et se retrouve donc incapable de pénétrer dans le cerveau. Il n’existe à ce jour aucun traitement capable de contrer efficacement l’apparition de troubles neurologiques sur le long terme.

Dans cette étude, des ultrasons combinés à une injection de microbulles sont utilisés pour perméabiliser transitoirement la barrière hématoencéphalique et favoriser la délivrance d’oximes dans le cerveau, permettant ainsi la réactivation des cholinestérases après une exposition sous-létale et supra-létale à l’agent VX. En outre, les animaux traités ont présenté une récupération à court terme améliorée, un taux de survie à 24 heures accru et une réduction de la neuroinflammation.

-> Contact : anthony.novell@universite-paris-saclay.fr

Au cours des 20 dernières années, les souris sont devenues un modèle de recherche essentiel pour les neurophysiologistes, grâce à leur boîte à outils expérimentale en constante expansion, et grâce à leur capacité à apprendre des tâches comportementales par conditionnement opérant. Cependant, les souris ont tendance à être considérées comme dépourvues des représentations cognitives supérieures qui sont au cœur du comportement humain.

L’une de ces capacités cognitives est la représentation interne du corps et de ses constituantes — notamment les membres supérieurs — qui est essentielle aux interactions quotidiennes du « soi » avec le monde extérieur. En particulier, la perte du sentiment d’appropriation du corps à la suite d’une maladie ou d’un accident entraîne négligence et blessure accidentelles, ainsi que l’accumulation de douleurs fantômes.

Pour manipuler et étudier l’appropriation corporelle chez l’homme, l’illusion de la « main en caoutchouc » a été le paradigme comportemental de référence. Dans un nouvel article paru dans PLoS Biology, les chercheurs de NeuroPSI (CNRS/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) montrent que ce test de « l’illusion de la main en caoutchouc » peut être directement transposé au modèle souris, avec une phénoménologie très proche de ce qui est observé chez l’homme.

Ces expériences suggèrent donc que les souris possèdent une représentation cognitive riche de leur corps. Ceci est cohérent avec des travaux récents montrant qu’elles peuvent réagir de manière significative à la tâche cognitive classique du miroir (Yokose et al. 2024), et plus largement avec des résultats récents suggérant que leurs interactions sociales sont étonnamment riches, incluant l’expression de la peur ou du plaisir à travers des mimiques faciales (Dolensek et al. 2020) et le « rire » en réaction aux chatouilles (Dagher et al. 2024).

Dans l’ensemble, cette étude ouvre de nouvelles perspectives de recherche dans le modèle murin, à la fois pour explorer la neurophysiologie de l’appropriation des membres supérieurs, et pour identifier des stratégies permettant d’induire l’appropriation de neuroprothèses.

-> Contact : luc.estebanez@cnrs.fr

Dans un article publié dans Brain, des chercheurs de l’équipe MOODS (CESP UMR-S 1018 INSERM/UVSQ/UPSaclay, Le Kremlin-Bicêtre) proposent de repenser la catégorisation des troubles neuropsychiatriques à partir des mécanismes computationnels sous-jacents à la genèse des symptômes. S’appuyant sur les principes neuroanatomiques du traitement cérébral de l’information, ils montrent comment de nombreux tableaux psychiatriques ou neurologiques peuvent être modélisés comme des altérations du processus d’inférence à l’échelle des réseaux cérébraux, impliquant des dysfonctionnements dans le codage des signaux sensoriels, la pondération de la précision, ou la sélection des politiques d’action.

Cependant, les auteurs soulignent que l’applicabilité de ces modèles suppose une intégrité fonctionnelle minimale des circuits neuronaux impliqués dans l’inférence. Ils proposent ainsi une distinction conceptuelle entre les synaptopathies, dans lesquelles les dynamiques inférentielles sont pathologiquement biaisées mais demeurent opérantes, comme c’est le cas dans la schizophrénie ou la dépression, et les pathologies lésionnelles, où des atteintes structurelles du tissu nerveux compromettent la possibilité même d’un traitement inférentiel, comme observé dans les accidents vasculaires cérébraux ou certaines formes de tauopathies. Cette distinction implique que les modèles neurocomputationnels utilisés en neuropsychiatrie ne peuvent être appliqués uniformément à l’ensemble des entités nosographiques, appelant à une reconfiguration de ces modèles selon les propriétés anatomico-fonctionnelles propres à chaque pathologie.

-> Contact : hugo.bottemanne@aphp.fr

Les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avec fusion du gène RET (RET+) en progression après traitement par inhibiteurs de RET (RETi) disposent de peu d’options thérapeutiques. Identifier des cibles membranaires pourrait favoriser le développement de nouvelles thérapies comme les anticorps conjugués et bispécifiques.

Une étude de cohorte multicentrique internationale coordonnée par des chercheurs de Gustave Roussy et publiée dans JAMA Oncology a utilisé l’immunohistochimie (IHC) sur des échantillons archivés et le séquençage complet du transcriptome (WTS) dans une cohorte indépendante. Les patients RET+ et RET sauvage (RET-wt) ont été comparés.

Sur 93 échantillons de 81 patients RET+, les taux de positivité IHC étaient de 59% pour MET, 3.6% pour ERBB2, 29% pour EGFR, 38% pour HER3, et 91% pour TROP2. Par rapport aux tumeurs RET-wt, les tumeurs RET+ avaient une expression plus élevée de MET (59% vs 43%, p=0,03) et plus faible d’ERBB2 (3,6% vs 15%, p=0,01). Le WTS a confirmé ces observations. Une coexpression MET/EGFR a été observée dans 21,5% des cas, et des variations dynamiques d’expression ont été notées dans les biopsies appariées. Aucune différence de survie n’a été observée selon l’expression des cibles.

Au total, le CPNPC RET+ présente fréquemment une expression de MET et TROP2. Ces résultats soulignent l’importance du dépistage des cibles membranaires et le besoin de stratégies thérapeutiques innovantes.

-> Contact : arianna.marinello@gustaveroussy.fr

Dans une revue récente parue dans Cell Communication and Signaling, des chercheurs de l’UMR 9018 METSY (CNRS/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif) font le point sur les connaissances concernant la protéine mitochondriale Apoptosis Inducing Factor (AIF). Longtemps, la seule fonction connue de cette protéine était dans la mort cellulaire programmée et les maladies mitochondriales, en raison notamment de nombreuses mutations fonctionnelles pouvant l’affecter. Mais, récemment il est apparu que le niveau d’expression de la protéine contrôle la biogénèse mitochondriale, la reprogrammation métabolique et influence la réponse de certains cancers solides pédiatriques et adultes aux traitements (figure).

L’équipe de Catherine Brenner a pu montrer que la protéine jouait un rôle clé dans la reprogrammation métabolique observée dans certains cancers et que sa surexpression (et non les mutations) pouvait se révéler de mauvais pronostic. Ces avancées ont été possibles grâce à une collaboration étroite avec des cliniciens et chercheurs Inserm comme Dr B. Geoerger, Dr N. Gaspar et Dr. Marchais (UMR-S 1015 INSERM/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif) et l’essor des technologies -omiques telle la transcriptomique, la métabolomique, la protéomique et l’analyse de données moléculaires de patients (Essais cliniques OS 2006 et Mappyacts, R2 platform, Univ. Amsterdam).

Désormais, la protéine apparait comme une cible potentielle innovante en oncologie et l’étude de son ciblage pharmacologique progresse en collaboration avec des chimistes de Paris Saclay, Dr Bruno Figadère et Pr Tâp Ha-Duong (BioCIS CNRS/UPSaclay, Orsay). Un inhibiteur d‘AIF pourrait se révéler intéressant à utiliser en combinaison avec d’autres thérapies afin de la potentialiser, lever des résistances et diminuer les toxicités des traitements.

Légende Figure : Les deux rôles d’AIF dans la mort cellulaire et dans les fonctions mitochondriales vitales. Dans les morts cellulaires dépendantes d'AIF, la protéine est libérée des mitochondries, transloque dans le cytosol et se lie à des partenaires protéiques ce qui facilite son entrée dans le noyau. Une fois dans le noyau, AIF coopère avec les endonucléases et assure la dégradation de l'ADN. Au contraire, le rôle pro-survie d'AIF repose sur son interaction avec CHCHD4 dans la voie d'import mitochondrial de protéines-substrats riches en cystéine codées par le génome nucléaire (voie de signalisation antérograde).

-> Contact : catherine.brenner@universite-paris-saclay.fr

Une étude dans laquelle ont participé des chercheurs du CEA-Jacob (MIRCEN, Fontenay-aux-Roses) a démontré, grâce à des expériences menées sur la souris, qu'un gène appelé DCLK3 joue un rôle dans la modulation de l'anxiété et la mémoire. Ce travail publié dans la revue Brain ouvre de nouvelles perspectives dans la compréhension de certaines pathologies psychiatriques auxquelles étaient associées jusqu'alors de nombreuses mutations de gènes, dont DLCK3, sans qu'un rôle précis puisse pour autant leur être attribué.

Lire la suite de l’Actu CEA-Jacob

-> Contact : emmanuel.brouillet@cnrs.fr

Dans une revue publiée dans Molecular Oncology, les chercheurs du laboratoire (Epi)genetic Vulnerabilities in Solid Tumors and Sarcoma (UMR-S 981 INSERM/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif) font le point sur les opportunités thérapeutiques offertes par les dégradeurs de protéines (Targeted Protein Degraders, TPDs) en oncologie. Alors que les thérapies ciblées et immunothérapies ont amélioré le pronostic de certains cancers, la résistance reste fréquente, et une grande partie du protéome demeure inaccessible aux approches classiques en raison de contraintes structurales, fonctionnelles ou de localisation intracellulaire.

Les TPDs, en particulier les PROTACs (chimères hétérobifonctionnelles formant un complexe ternaire entre la protéine cible et une ligase E3) et les molecular glues (petites molécules monovalentes facilitant l’interaction entre une ligase et la cible), permettent de détourner le système ubiquitine-protéasome pour dégrader sélectivement des protéines d’intérêt. Cette stratégie pourrait notamment permettre de viser des protéines jusqu’ici non ciblables et de contourner certains mécanismes de résistance.

Les auteurs soulignent toutefois plusieurs défis à relever pour une traduction clinique optimale : ajustement des doses, identification des patients répondeurs, et amélioration des systèmes de délivrance. Cette approche innovante ouvre la voie à une nouvelle génération de thérapies anticancéreuses, en particulier pour les tumeurs solides. 

-> Contact : sophie.postel-vinay@gustaveroussy.fr

Dans une étude publiée dans Cell Reports, des chercheurs de l’UMR Stabilité Génétique, Cellules souches et Radiations - SGCSR/iRCM (UMR 1274 UParis/UPSaclay/INSERM/CEA-Jacob, Fontenay-aux-Roses) et de l’université technologique de Delft (Pays-Bas) révèlent que les télomères peuvent stopper l’extrusion de boucle d’ADN par le complexe SMC condensine.

Grâce à des approches in vitro et in vivo, les auteurs montrent que les séquences télomériques liées par des protéines bloquent l’extrusion : l’efficacité du blocage dépend de la longueur et de la densité de la couverture protéique. Dans les cellules en anaphase, ce blocage de la progression de la condensine entraîne une décompaction locale de la chromatine, ce qui facilite la résolution des chromosomes dicentriques issus de fusions entre télomères.

Ces résultats suggèrent que les protéines fixées sur l’ADN jouent un rôle actif dans la régulation de l’organisation chromosomique, avec des implications pour la biologie des télomères, la transcription, la réparation de l’ADN et la stabilité génomique.

-> Contact : stephane.marcand@cea.fr

Les rhizobia sont des bactéries du sol fixatrices d’azote qui établissent des associations mutualistes et spécifiques avec des légumineuses. Elles induisent la formation de niches exclusives, appelées nodosités, sur les racines de leurs plantes hôtes. Les bactéries prolifèrent d’abord abondamment dans les nodosités, puis se différencient en une forme distincte capable de fixer l’azote au profit de la plante.

Il a longtemps été admis dans ce domaine que tous les rhizobia utilisaient des signaux moléculaires spécifiques appelés "Facteurs Nod" pour déclencher la formation des nodosités sur leur plante hôte. Cependant, en collaboration avec l’équipe d’Eric Giraud (IRD Montpellier), l'équipe de Peter Mergaert de l'I2BC (CNRS/CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) a récemment montré que certains rhizobia peuvent remplacer ces signaux de type Facteur Nod par des effecteurs du système de sécrétion de type 3, une machinerie bactérienne surtout connue chez les pathogènes des plantes et des animaux pour son rôle dans le déclenchement de maladies ou la neutralisation de l’immunité de l’hôte (Busset et al., 2021). Les effecteurs symbiotiques, que nous appelons ET-Nods (effecteurs déclenchant la nodulation), sont nécessaires et suffisants chez ces rhizobia pour induire la nodulation chez leur légumineuse hôte, mais leur mode d'action reste inconnu.

Dans un nouvel article, publié dans New Phytologist, l'équipe de l'I2BC - une nouvelle fois en collaboration avec l'équipe d'Eric Giraud - montre que les ET-Nods "ErnA" et "Sup3" manipulent la voie de SUMOylation des cellules racinaires de l’hôte pour déclencher la nodulation, ce qui suggère que la voie de signalisation de la symbiose chez la plante hôte est contrôlée par la SUMOylation d’un ou de plusieurs de ses régulateurs.

-> Contact : peter.mergaert@i2bc.paris-saclay.fr

La néphropathie associée au polyomavirus BK (BKPyV) représente une complication majeure et fréquente de la transplantation rénale, caractérisée par une réplication virale plasmatique élevée et une diminution de la survie du greffon. À ce jour, il n’existe pas de traitement spécifique disponible et la principale approche thérapeutique consiste en une réduction de l’immunosuppression afin de rétablir une réponse immunitaire efficace.

Dans une étude publiée dans Transplantation, les chercheurs de l’UMR-S 1186 (Inserm/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif) ont étudié les fonctions lymphocytaires T de 28 transplantés rénaux présentant une ADNémie détectable de BKPyV. Après une réduction significative du traitement immunosuppresseur, deux groupes de malades ont pu être identifiés. Un premier groupe, le groupe Contrôleur (C), chez qui une rapide clairance du virus a pu être observée (n=13) et un second groupe, groupe Non Contrôleur (NC) qui a  présenté une réplication virale persistante, traduisant une réponse immune insuffisante. Les traitements immunosuppresseurs d’induction et d’entretien étaient comparables entre les deux groupes. Une altération de la fonction rénale a été plus importante dans le groupe NC (p<0,055) et dans les 2 groupes la moitié des malades a développé un rejet cellulaire.

Sur le plan immunologique, les réponses des lymphocytes T spécifiques du BKPyV, en termes de prolifération et de production de cytokines, étaient significativement altérées dans le groupe NC. Cette altération fonctionnelle s’accompagnait d’une surexpression de plusieurs récepteurs inhibiteurs (PD1, TIGIT, TIM3), témoignant d’un phénotype épuisé des lymphocytes T CD4+ et CD8+ spécifiques du BKPyV. Le blocage d’un seul de ces récepteurs n’a pas permis de restaurer les fonctions effectrices ; en revanche, l’inhibition combinée des voies PD1 et TIM3 ex vivo a permis une restauration significative des fonctions des lymphocytes T CD8+ (p < 0,05).

Ces résultats montrent qu’une ADNémie à BKPyV persistante , malgré une réduction de l’immunosuppression, est associée à un épuisement fonctionnel des lymphocytes T spécifiques du virus. La restauration ex vivo de ces fonctions par un double blocage immunitaire (PD-1 et TIM3) ouvre la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblées pour améliorer le contrôle du BKPyV après transplantation rénale.

-> Contact : antoine.durrbach@inserm.fr

Alors que les récents développements en « omique » à résolution spatiale sont en train de révolutionner la façon dont nous pouvons explorer la complexité tissulaire, la plupart des solutions disponibles se concentrent uniquement sur la détection de la présence d'ARN. Des études antérieures ont indiqué que la demi-vie des molécules d'ARN dans la cellule peut varier de 40 minutes à 9 heures, notamment en fonction de sa fonction physiologique (Tani et al. 2012), ce qui suggère qu'un test de profilage transcriptomique ne reflète pas directement l'état transcriptionnel de la cellule au moment de la mesure. De plus, par définition, une analyse transcriptomique ne peut identifier que les lectures des gènes exprimés, mais ne peut pas distinguer les gènes réprimés des gènes maintenus dans un état transcriptionnel favorable, car les deux sont transcriptionnellement inactifs.

L'utilisation de stratégies d'immunoprécipitation de la chromatine (utiliser des anticorps pour capturer des protéines associées à l’ADN) pour interroger la présence de modifications d'histones à travers le génome est devenue la méthode de référence pour interroger l'état de régulation de la transcription au moment « t » dans des prélèvement des échantillons (Bannister & Kouzarides, 2011). Cette stratégie, plus récemment déclinée dans sa version enzymatique « Cut&Tag » (basée sur l'utilisation d'une protéine A recombinante et de la transposase Tn5 : PA-Tn5) (Kaya-Okur et al., 2019) a permis un gain de sensibilité en réduisant le nombre de cellules requises de millions à quelques milliers, atteignant même l'échelle de la cellule unique (Bartosovic et al., 2021). Ainsi, il est possible de capturer des histones (les protéines utilisées pour compacter l’ADN), ayant des modifications associées à l’état de régulation de l’expression de gènes.

Dans une nouvelle étude parue dans Genome Research, Marco Mendoza et ses collaborateurs du laboratoire Genoscope (CEA/CNRS/UEVE/UPSaclay) présentent une nouvelle méthode permettant la capture de signatures de modification d'histones de manière spatialement résolue, grâce à une puce d'ADN présentant des barcodes moléculaires uniques à une résolution de 100 micromètres. Cette technologie, basée sur l’utilisation de la protéine recombinante PA-Tn5, permet de cliver la chromatine et l’immobiliser par la création d’un pont covalent avec les sondes d'ADN de la puce. Ainsi, les auteurs ont validé cette méthodologie sur des cerveaux de souris adulte ainsi que sur du matériel biologique osseux préalablement décalcifié et conservé dans de blocs de paraffine (FFPE). En effet, le matériel biologique conservé en « FFPE » est considéré comme difficilement lisible par de méthodes de transcriptomique car l’ARN est mal conservé dans ces conditions ; phénomène qui est encore accentué avec des procédures de décalcification. Par ailleurs, les chercheurs ont démontré la possibilité de combiner plusieurs lectures de modifications d’histones collectées sur des sections consécutives d’embryon de souris, afin de révéler état épigénétique de promoteurs comme un moyen efficace de prédire leur état transcriptionnel.

Après les travaux du professeur Rong Fan à l’Université de Yale, cette technologie correspond à la seconde tentative mondiale pour cartographier les modifications d’histones sur des section de tissus. Bien que la technologie ne soit pas aussi résolutive que la méthodologie du professeur Fan (canaux microfluidiques de 20 microns : Deng et al. 2022), la flexibilité de fabrication de puces d'ADN couvrant des surfaces personnalisées à moindre coût, grâce au nombre combinatoire de sondes requises, rend cette approche extrêmement performante pour l'analyse d'un grand nombre de coupes de tissus, même de grandes dimensions.

Dans cette étude, les scientifiques ont également souligné la nécessité de collecter des coupes consécutives pour acquérir des signatures distinctes de modifications d'histones, lesquelles peuvent ensuite être combinées afin de révéler les signatures d'état de la chromatine et de les comparer dans un contexte spatial. Cette stratégie devrait gagner en puissance dans les années à venir grâce à une diminution des coûts de séquençage, permettant ainsi de collecter plusieurs coupes consécutives pour reconstruire des vues volumétriques des signatures d'état de la chromatine qui régissent l'architecture tissulaire. Un brevet sur la stratégie de fabrication des puces, la procédure de coupure de la chromatine et l’obtention des libraires de séquençage a été déposé (Marco Mendoza ; no. EP24307128).

-> Contact : mmendoza@genoscope.cns.fr

Dans une étude publiée dans Gut Microbes les chercheurs INRAE de l’équipe ProbiHote de l’Institut Micalis, associés à ceux des UMR GABI et MaIAGE (INRAE/AgroParisTech/UPSaclay, Jouy-en-Josas) et des chercheurs CNRS de l’I2BC (CNRS/CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) révèlent que la MAM, une protéine clé dans les mécanismes anti-inflammatoires de la bactérie intestinale Faecalibacterium duncaniae, est la protéine la plus abondante de son enveloppe cellulaire. Elle est exportée vers la surface bactérienne via un ABC transporteur à peptidase, en étant d’abord reconnue par un peptide signal N-terminal. Ce peptide est excisé, permettant le transfert du « cargo » MAM hors du cytoplasme.

Grâce à des analyses de modélisation par IA et de microscopie électronique, les chercheurs ont démontré que la forme mature de MAM peut s’auto-assembler en une structure hexamérique poreuse, formant un réseau ordonné sur la surface de la bactérie. Ce réseau a été observé in situ sous forme d’une organisation hexagonale visible au microscope électronique, et confirmé par immunomarquage.

Ces résultats montrent pour la première fois que MAM ne se limite pas à une fonction immunomodulatrice, mais constitue également un élément clé de la structure de l’enveloppe bactérienne. Cette découverte modifie notre compréhension de la physiologie de F. duncaniae et de l’organisation des enveloppes bactériennes, suggérant que MAM joue un rôle central dans l’intégrité de la cellule et son interaction avec l’environnement, en plus de ses propriétés anti-inflammatoires.

-> Contact : jean-marc.chatel@inrae.fr

Une étude publiée dans Nature et menée sur près de 3 millions d’enfants scolarisés en France entre 2018 et 2022, coordonnée par Stanislas Dehaene et Pauline Martinot de NeuroSpin (Unicog, Inserm/CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) révèle que filles et garçons ont les mêmes performances en mathématiques à l’entrée au CP, mais qu’un écart se creuse très rapidement après cette entrée dans la scolarité en faveur des garçons.

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-> Contact : stanislas.dehaene@cea.fr / pauline.martinot.dlm@gmail.com

Dans un article publié dans Genetics Selection Evolution, les scientifiques de l’UMR Génétique Animale et Biologie Intégrative – GABI (équipe GBOS, INRAE/AgroParisTech/UPSaclay, Jouy-en-Josas) ont identifié une mutation génétique responsable d'une forme sévère de malformation squelettique chez des veaux Aubrac, appelée chondrodysplasie ponctuée rhizomélique (RCDP). Cette maladie est similaire à une pathologie humaine rare liée à des dysfonctionnements des peroxysomes, petites structures cellulaires impliquées dans des fonctions métaboliques essentielles.

Entre 2002 et 2020, 21 veaux mort-nés présentant de graves malformations squelettiques ont été signalés. Grâce à l’analyse des génomes entiers de deux veaux touchés et à leur comparaison avec ceux de plus de 1800 bovins sains, les chercheurs ont identifié un seul variant génétique candidat situé dans une zone non codante (un intron) du gène GNPAT.

Des tests in vitro et in vivo ont révélé que cette mutation active un site d’épissage caché, entraînant la production d’un ARN messager anormal et la perte d’une partie essentielle de la protéine produite. Les scientifiques ont également observé que les animaux porteurs d’une seule copie mutée du gène, supposés porteurs sains, présentaient en réalité un léger retard de développement musculaire, tandis que ceux porteurs de deux copies ne survivent pas après la naissance.

Cette découverte a des implications importantes : elle permet de prévenir la naissance de veaux touchés grâce à un test génétique, mais elle offre aussi un nouveau modèle animal pour étudier une maladie humaine rare. C’est également un exemple frappant de l’impact que peuvent avoir des mutations situées en dehors des régions codantes du génome, longtemps négligées dans les analyses génétiques.

Légende Figure : Vue macroscopique des veaux atteints de RCDP et caractérisation de leur dysmorphisme cranio-facial.

-> Contact : arnaud.boulling@inrae.fr / aurelien.capitan@inrae.fr

Une étude menée au Laboratoire signalisation, radiobiologie et cancer (UMR 3347 CNRS/UMR-S 1021 INSERM/Institut Curie/UPSaclay, Orsay) sous la direction de Lionel Larue et Véronique Delmas publiée dans Nature a mis en lumière un nouveau mécanisme moléculaire, jusqu’alors inconnu, liant les œstrogènes à l’aggravation de certains cancers non classiquement considérés comme hormono-dépendants, tels que le mélanome, le cancer gastrique ou encore le cancer de la thyroïde.

En partant d’observations cliniques et épidémiologiques, les chercheurs ont cherché à comprendre pourquoi des cancers comme le mélanome, le cancer gastrique ou celui de la thyroïde présentaient une incidence plus élevée chez les femmes que chez les hommes entre la puberté et la ménopause, période marquée par une forte exposition aux œstrogènes. Leurs recherches ont révélé une boucle de régulation moléculaire jusque-là inconnue, activée par l’environnement hormonal féminin. Le récepteur aux œstrogènes (ESR1) induit l’expression d’un autre récepteur, GRPR (Gastrin-Releasing Peptide Receptor), qui active à son tour la voie YAP1, bien connue pour son rôle pro-métastatique. Cette activation entraîne une répression de la E-cadhérine (ECAD), une molécule essentielle à l’adhésion entre cellules. La diminution d’ECAD favorise la migration cellulaire, la croissance tumorale et la résistance à l’anoïkis, une forme de mort cellulaire cruciale pour empêcher la dissémination des cellules cancéreuses. Fait remarquable, cette boucle se referme par l’activation de l’expression d’ESR1 due à la diminution de ECAD, bouclant ainsi un cycle pro-métastatique particulièrement actif chez les femmes.

GRPR, au cœur de ce mécanisme, fait partie de la famille des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), qui représentent aujourd’hui 35% des cibles thérapeutiques validées, mais restent très peu explorés en cancérologie. En testant des antagonistes spécifiques de GRPR sur des modèles précliniques, les chercheurs ont pu observer une réduction significative des métastases. Ce récepteur, impliqué aussi dans la perception de la douleur, pourrait donc offrir une double promesse : ralentir la progression tumorale tout en améliorant la qualité de vie des patientes. Leurs résultats suggèrent également que des thérapies combinées, intégrant des agents anti-œstrogéniques, pourraient s’avérer particulièrement efficaces pour traiter les cancers exprimant cette boucle hormonale.

Ces travaux mettent en lumière une dimension trop souvent négligée : celle des inégalités biologiques entre les sexes dans le développement et la progression du cancer. En intégrant pleinement les facteurs hormonaux dans les stratégies thérapeutiques, nous pourrions non seulement améliorer la précision des traitements, mais aussi redonner une nouvelle utilité à certains médicaments déjà existants.

Mieux comprendre l’impact du sexe et de l’âge sur les mécanismes tumoraux semble aujourd’hui essentiel pour faire progresser la médecine de précision. Cette étude constitue une première étape vers des approches thérapeutiques innovantes, ciblant plus spécifiquement les femmes, et pose les bases d’applications cliniques concrètes.

-> Contact : lionel.larue@curie.fr

Des chercheurs de BioMaps (SHFJ, UMR CEA/CNRS/Inserm/UPSaclay, Orsay), de UNIACT/NeuroSpin (CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) et du GHU Paris Psychiatrie & Neurosciences mettent en évidence des différences dans les altérations des faisceaux de substance blanche entre des patients diagnostiqués Alzheimer et d’autres vraisemblablement atteints de la protéinopathie LATE, une pathologie identifiée relativement récemment qui se caractérise par l'accumulation et l'agrégation anormale de la protéine TDP-43 dans certaines régions du cerveau (LATE est l'acronyme pour encéphalopathie à prédominance limbique TDP-43 liée à l'âge).

Lire la suite de l’Actu CEA-Joliot et l’article paru dans Alzheimer's & Dementia.

-> Contact : michel.bottlaender@cea.fr

Dans une étude publiée dans le Journal NAR Molecular Medicine, les chercheurs de l’équipe SysFate au Genoscope à Evry ont pu tracer l’hétérogénéité cellulaire issue de la différentiation neuronale induite par traitement des cellules souches avec des ligands synthétiques pour les récepteurs nucléaires RAR. Spécifiquement ils ont étudié l'expression génique dans environ 80 000 cellules couvrant 16 jours de différenciation de cellules souches murines, induite par le pan agoniste « all-trans retinoic acid » (ATRA), l'agoniste RARα BMS753 ou l'activation des récepteurs RARβ et RARγ (BMS641 + BMS961). De plus, ils ont élucidé le rôle de ces rétinoïdes dans la formation du tissu nerveux dans les 90 jours de cultures d'organoïdes cérébraux, en analysant plus de 8 000 régions spatiales distinctes sur 28 organoïdes cérébraux.

Malgré une progression retardée dans BMS641 + BMS961, les agonistes spécifiques de RAR ont conduit à une variété de sous-types neuronaux, d'astrocytes et de précurseurs d'oligodendrocytes. La transcriptomique spatialement résolue réalisée sur des organoïdes a révélé une expression isotypique de RAR spatialement distincte, conduisant à des signatures de spécialisation associées aux tissus matures, notamment une variété de sous-types neuronaux, des signatures de structure tissulaire de type rétine et même la présence de microglie.

-> Contact : mmendoza@genoscope.cns.fr

Dans une étude publiée dans Molecular Biology and Evolution, des chercheurs du laboratoire Évolution, génomes, comportement, écologie - EGCE (UMR 9191 CNRS/IRD/UPSaclay, Gif-sur-Yvette), de l’Institut Jean-Pierre Bourgin - Sciences du Végétal - IJPB (INRAE/AgroParisTech/UPSaclay, Versailles) et de l’université de Bâle en Suisse, ont réalisé une analyse à grande échelle des transferts horizontaux de gènes parmi 242 espèces de poissons à nageoires rayonnées.

Les recherches ont permis la caractérisation de 19 événements de transferts horizontaux de gènes entre poissons téléostéens, impliquant 17 gènes différents dans 11 ordres de poissons. Les gènes impliqués dans ces transferts présentent une divergence synonyme plus faible que ce que l’on attendrait s’ils avaient été transmis verticalement depuis un ancêtre commun, leur phylogénie est incohérente avec celle des poissons téléostéens, et ils sont situés à des positions génomiques non synténiques dans les lignées donneuses et réceptrices. La répartition des événements de transferts horizontaux de gènes dans l’arbre des téléostéens est hétérogène, avec huit des 19 transferts survenant entre les deux mêmes ordres (Osmeriformes et Clupeiformes). Mis à part le transfert déjà rapporté d’une protéine antigel, la plupart des gènes transférés jouent un rôle dans l’immunité, ce qui suggère que ces gènes sont peut-être plus susceptibles que d’autres de conférer un avantage sélectif important à l’espèce réceptrice.

Dans l’ensemble, cette étude montre que des transferts horizontaux de gènes entre téléostéens ont eu lieu à plusieurs reprises, et il serait utile de quantifier davantage ces transferts et d’évaluer leur impact sur l’évolution des téléostéens à mesure que de nouveaux génomes seront séquencés.

-> Contact : clement.gilbert1@universite-paris-saclay.fr