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#LERMIT - Toxicités hématologiques des nouvelles immunothérapies anti-cancéreuses

#LERMIT - Toxicités hématologiques des nouvelles immunothérapies anti-cancéreuses | LabEx LERMIT | Scoop.it

L' Institut Gustave Roussy (Villejuif) et l'Université Paris Saclay ont participé à un article sur une étude observationnelle descriptive sur la toxicité hématologiques des nouvelles immunothérapies anticancéreuses, spécifiquement anti-PD et anti-PD-L1.

 

Grâce à la mise en place en 2014 du registre prospectif REISAMIC à l’Institut Gustave Roussy (Villejuif) dans lequel sont inclus tous les patients traités par anti-PD-1 et anti-PD-L1 dans le cadre des AMM et ATU, et grâce à un appel à observations national, ils ont pu colliger 35 observations de complications hématologiques liées à l’utilisation d’anti-PD-1 et anti-PD-L1. Quatre observations ont été identifiées parmi les 745 patients de REISAMIC permettant d’identifier une prévalence de ces complications de 0,5%. Les complications hématologiques sont diverses : anémie hémolytique auto-immune (26%), purpura thrombopénique immunologique (26%), neutropénie auto-immune et parfois des formes graves d’aplasie médullaire. Ces complications sont graves : 32 sont de grade 3 à 5 (deux décès) et justifient des traitements agressifs. Ce travail, publié dans Lancet Haematology illustre la collaboration efficace des équipes de médecine de Paris-Sud basées à Gustave Roussy et à Bicêtre.

 

Légende de la figure : La survenue des toxicités hématologiques est précoce (dans les deux premiers mois) mais la majorité des complications se résout en 4 à 5 semaines après l’arrêt de l’immunothérapie et l’introduction de traitements adaptés.

 

Contact olivier.lambotte@aphp.fr

Article: Delanoy N et al.,  Haematological immune-related adverse events induced by anti-PD-1 or anti-PD-L1 immunotherapy: a descriptive observational study, Lancet Haematol. 2019 Jan; 6(1)

 

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#AAP - Plan Cancer : appel " acquisition d'équipement "

#AAP - Plan Cancer : appel " acquisition d'équipement " | LabEx LERMIT | Scoop.it

Le plan Cancer lance un appel "Demande de subvention pour l’acquisition d’équipement pour la recherche en cancérologie​".
Date limite de candidature : 28 février 2019


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#LERMIT - Early alterations in intracellular calcium by anticancer therapy induce later cardiac failure

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Cardiac failure is a common complication in cancer survivors treated with anthracyclines, but its origin is not completely elucidated. In a study published in the Journal of Molecular and Cellular Cardiology conducted at the UMR-S 1180 (INSERM/UPSud, Châtenay-Malabry), the cardiac function and cardiomyocyte intracellular calcium handling was evaluated using in-vivo, confocal microscopy and biochemistry techniques in a long follow up manner (up to 15 weeks) after the last fractionated doxorubicin (Dox) iv injection in mice. Three phases were observed: 1/ depression and slowing of the Ca2+ cycling (2 weeks), 2/ compensatory state (6 weeks) and 3/ further depression of Ca2+ transients with diminished cellular contraction and dilated cardiomyopathy. These effects may be the reflect of a low Ca2+ storage due to depression in SERCA expression and enhanced Ca2+ leak through the intracellular Ca2+ release channel (RyR, for ryanodine receptor) at early and late stage.

 

Llach et al. also identified posttranslational modifications in the RyR channel: an increase in its level of phosphorylation at early time after the last Dox injection, which can be involved in the enhanced occurrence of arrhythmias in the acute phase and depressed contraction in the latter. This work points out that Ca2+ homeostasis alterations contribute to Dox induced cardiomyopathy from early stage, before any clinical signs, instead of - or additional to - the classical and current dogma linking cardiotoxicity to the sole cell death. Moreover, this cardiac dysfunction seems to be specific to Dox-induced toxicity, being different from cardiac dysfunction from other etiologies, notably by the lack of hypertrophy and electrophysiological alterations.

 

Contact: ana-maria.gomez@inserm.fr our eric.morel@u-psud.fr


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#AAP- Appel à candidatures pour le prix 2019 du meilleur article scientifique dans le domaine de la recherche cardiovasculaire |'ANR

#AAP- Appel à candidatures pour le prix 2019 du meilleur article scientifique dans le domaine de la recherche cardiovasculaire |'ANR | LabEx LERMIT | Scoop.it

Les partenaires du programme européen ERA-CVD lancent un appel à candidatures pour le prix qui récompensera un jeune chercheur, premier auteur d’un article scientifique d’excellence dans le domaine des maladies cardiovasculaires, publié entre le 1er janvier et le 31 décembre 2018.

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#AAP - Prix René et Andrée Duquesne 2019

#AAP - Prix René et Andrée Duquesne 2019 | LabEx LERMIT | Scoop.it

Le comité de Paris de la Ligue contre le cancer remettra un prix René et Andrée Duquesne.

 

Montant : 75 000 €

 

Date limite de candidature : 28 février 2019


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#LERMIT - LERMIT partenaire de l'appel à candidatures «Postes d’accueil» de l'AP-HP

#LERMIT - LERMIT partenaire de l'appel à candidatures «Postes d’accueil» de l'AP-HP | LabEx LERMIT | Scoop.it

Le LERMIT participe en tant que partenaire au 18ème appel à candidatures « Postes d’accueil »qui vient d’être lancé par l’AP-HP.

Ce dispositif est destiné aux internes, AHU, CCA ou PH/PHC à l’AP-HP désireux de se consacrer pendant un an (à plein-temps ou à mi-temps) à un projet de recherche mené dans l’un des laboratoires des 12 partenaires du dispositif.

 

Pour consulter toutes les informations relatives à cette action, merci de vous reporter à la plateforme promotionnelle de l’AP-HP 

https://rencontres-pa.b2match.io/page-1001

 

En tant que partenaire de cette action, le LabEx LERMIT participera en 2019 au financement d’un poste à temps plein (ou de deux postes à mi-temps) pour une durée de 1 an dans l’un des 16 laboratoires partenaires du LERMIT (voir liste : 

http://www.labex-lermit.fr/fr/recherche/laboratoires-partenaires).

 

Les critères d’éligibilité pour être financé par le LERMIT sont les suivants :

- Répondre aux critères d'éligibilité de l'AAP AP-HP definis dans le document attaché,

- Proposer un projet de recherche qui s’inscrit dans un des axes physiopathologiques du LERMIT (voir : https://www.labex-lermit.fr/fr/recherche/thematiques),

- Le projet devra permettre de renforcer un projet LERMIT existant ou initier un nouveau projet LERMIT interdisciplinaire avec au minimum deux laboratoires partenaires du LERMIT,

 

- Le binôme candidat/laboratoire d'accueil devra contacter la direction du LERMIT avant de postuler sur la plateforme AP-HP, afin d'examiner la recevabilité de la candidature et obtenir une lettre de recommandation.

 

La date limite de soumission des dossiers auprès du LERMIT est le 13 février 2019 et est à envoyer au manager scientifique du LERMIT : Raquel DIAZ LOPEZ  (raquel.diaz-lopez@u-psud.fr).

 

La date limite de soumission des candidatures sur la plateforme AP-HP est le 03 mars 2019.

 

Pour tout renseignement complémentaire, vous pouvez contacter Raquel DIAZ LOPEZ, Manager scientifique du LERMIT.

 

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#LERMIT - Deux biomarqueurs valent mieux qu’un !

#LERMIT - Deux biomarqueurs valent mieux qu’un ! | LabEx LERMIT | Scoop.it

Le cytosquelette de microtubules joue un rôle majeur dans la division cellulaire. Les protéines régulatrices des microtubules sont fréquemment altérées dans le cancer et constituent des biomarqueurs pronostics de la survie des patients. L’identification de biomarqueurs pronostics et prédictifs est essentielle pour le développement d’une médecine personnalisée.

Dans ce contexte, une équipe de l’unité INSERM/UPsud UMR-S 981 (Gustave Roussy, Villejuif, membre du LabEx LERMIT), en collaboration avec l’Institut Curie (Paris), vient de publier un article dans Breast Cancer Research and Treatment sur la valeur pronostique de la combinaison de biomarqueurs dans le cancer du sein.

L’équipe a montré pour la première fois que l’expression combinée des biomarqueurs ATIP3 et EB1, deux protéines associées aux microtubules, permet d’affiner à la fois le diagnostic et le pronostic des patientes atteintes de cancer du sein. Cette combinaison permet en outre d’identifier une nouvelle sous-population de tumeurs particulièrement agressives et ouvre la voie au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.

 

Contact : clara.nahmias@inserm.fr


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#LERMIT - Tests rapides pour la détection de l’antibiorésistance

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La découverte des antibiotiques a révolutionné la Médecine en rendant possible le traitement des infections bactériennes. Les β-lactamines, de par leurs propriétés bactéricides, de leur bonne tolérance, et de leur efficacité clinique, sont parmi les antibiotiques les plus prescrits pour traiter des infections bactériennes. Cependant, leur utilisation est menacée par la dissémination mondiale des β-lactamases (BLs) capables de les hydrolyser et ainsi de les inactiver, tout particulièrement chez les entérobactéries. Ainsi des ß-lactamases à spectre élargi (BLSE) de type CTXM (plus de 98% des BLSEs circulant en France) sont responsables de la résistance aux céphalosporines de troisième génération fréquemment utilisées pour traiter des infections. La résistance n’épargne pas les dernières générations de β-lactamines au spectre d’activité le plus large, les carbapénèmes, qui sont hydrolysés par les carbapénèmases. La dissémination d’Entérobactéries productrices de carbapénèmases (EPC) est extrêmement inquiétante étant donné que ces bactéries sont une des premières causes d’infections nosocomiales (et communautaires pour E. coli).

 

La lutte contre la dissémination de ces bactéries en milieu hospitalier nécessite une identification rapide des patients porteurs afin de mettre en place des mesures d’hygiènes renforcées et de limiter la dissémination à d’autres patients hospitalisés, mais aussi pour pouvoir initier un traitement approprié, si besoin.

 

Le Laboratoire d’Etudes et de Recherches en Immunoanalyse du CEA (DRF/JOLIOT/SPI) en collaboration avec l’équipe de recherche EA7361 dédiée à l’étude des mécanismes de résistance émergents aux antibiotiques (Université de Paris-Sud/AP-HP/CNR associé Entérobactéries résistantes aux carbapénèmes), ont développé et validé le premier test rapide (type test de grossesse) permettant la détection simultanée des 5 principales carbapénémases en moins de 15 minutes. La future commercialisation de ce test par la société NG Biotech (Guipry) en parallèle d’un test de détection rapide de CTX-M est une avancée majeure pour tous les laboratoires de microbiologie de France, d’Europe mais aussi pour les pays à faibles ressources. En effet contrairement aux tests existants ces tests combinent plusieurs avantages : faible coût (quelques euros), grande simplicité, excellentes performances biologiques (rapidité, spécificité et sensibilité) et grand nombre de cibles testées (multiparamétrique).

 

Contact : herve.volland@cea.fr ou thierry.naas@aphp.fr


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#LERMIT - Insights into the Biosynthesis of Cyclic Guanidine Alkaloids from Crambeidae Marine Sponges 

#LERMIT - Insights into the Biosynthesis of Cyclic Guanidine Alkaloids from Crambeidae Marine Sponges  | LabEx LERMIT | Scoop.it

Une nouvelle communication de l'unité UMR CNRS 8076, BioCIS, sur le potentiel  biologique des éponges marines publié dans le journal  Angewandte  Chemie International Edition. 

 

Among the outstanding chemical diversity found in marine sponges, cyclic guanidine alkaloids, present in species of the family Crambeidae, are particularly attractive, not only because of their unique chemical features, but also due to a broad range of biological activities. Despite a growing interest in these natural products as therapeutic agents, their metabolic pathway has not been experimentally investigated. Ex situ feeding experiments using radiolabeled precursors performed on the Mediterranean sponge Crambe crambe suggest arginine and fatty acids as precursors in the metabolic pathway of crambescins. A subsequent bio‐inspired approach supported the change of paradigm in the metabolic pathway of cyclic guanidine alkaloids. A large part of the chemical diversity of this family would therefore originate from a tethered Biginelli‐like reaction between C‐2/C‐3 activated fatty acids and a central guanidinylated pyrrolinium.

 

Contact:  Prof. Erwan Poupon, erwan.poupon@u-psud.fr

RéférenceAngew Chem Int Ed Engl. 2018 Nov 15. doi: 10.1002/anie.201809539

 

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#LERMIT - L'Institut de Chimie des Substances Naturelles (ICSN) : "Past and Present" par Angela Marinetti

#LERMIT - L'Institut de Chimie des Substances Naturelles (ICSN) : "Past and Present" par Angela Marinetti | LabEx LERMIT | Scoop.it

This guest editorial published in the European Journal of Organic Chemistry by Angela Marinetti, its current director, sketches the history of the Institut de Chimie des Substances Naturelles (ICSN, Gif‐sur‐Yvette, France) and presents the research topics currently developed at the Institute.

 

Contact : angela.marinetti@cnrs.fr


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#LERMIT - Quand l’immunologie et la métabolomique s’allient pour aider cliniciens et patients allergiques

#LERMIT - Quand l’immunologie et la métabolomique s’allient pour aider cliniciens et patients allergiques | LabEx LERMIT | Scoop.it

Une collaboration entre des équipes du Service de Pharmacologie et Immunoanalyses du l'Institut Joliot du CEA de Saclay (LIAA et LEMM) et le Service de Pneumologie et Allergologie Pédiatriques de l'Hôpital Necker, soutenue par l'Aviesan, a mis en évidence une signature métabolique chez des patients atteints d'un syndrome d'entérocolite induit par les protéines alimentaires (SEIPA), une forme sévère d'allergie alimentaire. Ce résultat pourrait permettre une meilleure compréhension des mécanismes de cette allergie et une bonne prise en charge des patients.


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#ONCO - HiFiBiO Therapeutics and Vikas Sukhatme Join Forces to Discover and Develop Novel Antibody Treatments for Cancer

#ONCO - HiFiBiO Therapeutics and Vikas Sukhatme Join Forces to Discover and Develop Novel Antibody Treatments for Cancer | LabEx LERMIT | Scoop.it

HiFiBiO Therapeutics, a world leader in the discovery of therapeutic antibodies through single-cell screening and analysis, announced the formation of Victa Biotherapeutics, a joint venture with Vikas P. Sukhatme, MD,  Robert W. Woodruff Professor of Medicine and Dean of Emory University School of Medicine. The new open-innovation collaboration will look to expand on the immuno-oncology research pioneered by Dr. Sukhatme during his time at Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) and ultimately help accelerate the development of breakthrough standalone or complementary therapies for various cancers. Specific financial terms of the transaction were not disclosed.

 

The new joint venture aims to validate surface molecules on myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) that were previously discovered by Dr. Sukhatme and his team at BIDMC. Dr. Sukhatme brings his deep understanding of the targets and mechanisms of action and strong expertise about the connection between MDSCs and relevant cancer patients. HiFiBiO Therapeutics will use its biological expertise, unprecedented drug discovery engine, in-depth knowledge of pharmacology, and single-cell-based translational research capabilities to identify a repertoire of first-in-class antibody drugs for various forms of cancer. Victa Biotherapeutics has secured the option to exclusively license the intellectual property from BIDMC related to the target(s) of interest demonstrating significant clinical implications.

 

“This joint venture with HiFiBiO Therapeutics enables us to continue the important immuno-oncology research that we conducted for many years at BIDMC,” said Dr. Sukhatme. “Victa can now leverage HiFiBiO Therapeutics’ state-of-the-art drug discovery and translational research engine to screen and interrogate our MDSC drug targets so that we can accelerate the development of more effective biotherapeutics and increase our probability of success

 

“Vikas is a world-renowned physician-scientist and a true visionary for developing new approaches to treat advanced cancer,” said Liang Schweizer, PhD, President and CEO of HiFiBiO Therapeutics. “This new joint venture and licensing agreement is another high-impact initiative to demonstrate HiFiBiO Therapeutics’ expertise with immune modulation antibody therapies and to deepen our strong commitment to these open-innovation collaborations that are designed to transform treatment for complex diseases and diverse tumor types. Together, we will provide a unique single-cell translational approach to targeting the proper patient populations for many precision medicine applications

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#ONCO - Biomaterials for vaccine-based cancer immunotherapy 

#ONCO - Biomaterials for vaccine-based cancer immunotherapy  | LabEx LERMIT | Scoop.it

The development of therapeutic cancer vaccines as a means to generate immune reactivity against tumors has been explored since the early discovery of tumor-specific antigens by Georg Klein in the 1960s. However, challenges including weak immunogenicity, systemic toxicity, and off-target effects of cancer vaccines remain as barriers to their broad clinical translation. Advances in the design and implementation of biomaterials are now enabling enhanced efficacy and reduced toxicity of cancer vaccines by controlling the presentation and release of vaccine components to immune cells and their microenvironment. Here, we discuss the rational design and clinical status of several classes of cancer vaccines (including DNAmRNA, peptide/protein, and cell-based vaccines) along with novel biomaterial-based delivery technologies that improve their safety and efficacy. Further, strategies for designing new platforms for personalized cancer vaccines are also considered.

 

Article Review: 

Rui Zhang, Margaret M. Billingsley, Michael J. Mitchell, Journal of Controlled Release , Volume 292, Pages 1-278, 28 December 2018 

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#AAP- Prix Marion Elizabeth Brancher en recherche cardiovasculaire

#AAP- Prix Marion Elizabeth Brancher en recherche cardiovasculaire | LabEx LERMIT | Scoop.it

Le fonds Marion Elizabeth Brancher décernera son prix d'un montant de 5 000 € à un jeune chercheur en cardio-vasculaire dont les recherches ont fait l’objet de publications dans des revues scientifiques nationales ou internationales.

 

Date limite des candidatures : 15 mars 2019.


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#AAP - Concours innovation I-Lab 2019 : Lancement de la 21e édition

#AAP - Concours innovation I-Lab 2019 : Lancement de la 21e édition | LabEx LERMIT | Scoop.it

Le ministère de l’Enseignement supérieur, de la Recherche et de l’Innovation et Bpifrance Financement lancent un concours innovation I-Lab pour valoriser les résultats de la recherche publique à travers la création d’entreprises technologiques.

Montant : jusqu’à 600 000 €

 

Date limite de candidature : 26 février 2019


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#LERMIT - Vasodilatation coronaire dans l’insuffisance cardiaque : attention, changement de signalisation !

#LERMIT - Vasodilatation coronaire dans l’insuffisance cardiaque : attention, changement de signalisation ! | LabEx LERMIT | Scoop.it

De nombreux médiateurs régulent le flux artériel en agissant sur le tonus vasculaire, souvent par l’intermédiaire des voies des nucléotides cycliques (AMPc et GMPc), de petites molécules agissant comme des messagers intracellulaires. La stimulation de ces voies de signalisation induit une vasodilatation par l’intermédiaire de plusieurs mécanismes, notamment l’activation de canaux ioniques. Une équipe du laboratoire « Signalisation et Physiopathologie Cardiovasculaire », (UMR-S 1180 Inserm/UPSud) s’intéresse au rôle joué par des enzymes responsables de l’inactivation de ces messagers, les phosphodiestérases (PDE), dont l’inhibition pharmacologique provoque une relaxation du muscle lisse vasculaire.

Un travail récemment publié dans Cardiovascular Research a permis de préciser le rôle du canal BK(Ca) dans la réponse vasorelaxante induite par l’inhibition des isoformes PDE3 et PDE4 dans l’artère coronaire isolée de rat. L’équipe a démontré que la contribution du canal BK(Ca) est importante en condition basale de production d’AMPc, ou lors d’une stimulation bêta-adrénergique, mais qu’elle est moindre lors de la stimulation directe de l’enzyme qui synthétise l’AMPc. De plus, en utilisant un modèle d’insuffisance cardiaque élaboré chez le rat par la plateforme ANIMEX (UMS IPSIT), il apparaît que la contribution du canal BK(Ca) en condition basale est absente dans les coronaires de rat malades en comparaison aux rats témoins (Cf. figure). Ceci pourrait s’expliquer par une diminution de moitié de l’expression du canal BK(Ca), observée dans les tissus pathologiques. Ces résultats permettent pour la première fois d’appréhender le remodelage de la voie de l’AMPc agissant sur le canal BK(Ca) dans un contexte pathologique.

 

Contact : boris.manoury@u-psud.fr


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#AAP- Pré-annonce : un appel à projets européens de recherche sur les maladies cardiovasculaires

#AAP- Pré-annonce : un appel à projets européens de recherche sur les maladies cardiovasculaires | LabEx LERMIT | Scoop.it

Dans le cadre de l’ERA-NET ERA-CVD, l'Agence nationale de la recherche (ANR) lancera, en collaboration avec 14 pays (l’Autriche, l'Allemagne, la Belgique, le Canada, l’Estonie, l’Espagne, Israël, l’Italie, la Lettonie, les Pays-Bas, la Pologne, la Roumanie, la Slovaquie, Taiwan), un appel à projets recherche sur les maladies cardiovasculaires, portés par des chercheurs en début de carrière.

 

L’ ouverture est prévue entre le 14 et le 18 janvier 2019.


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Meilleurs vœux !

Meilleurs vœux ! | LabEx LERMIT | Scoop.it

Toute l'équipe du LabEx LERMIT est heureuse de vous souhaiter d'excellentes fêtes de fin d'année

et vous présente ses meilleurs vœux pour l'année 2019.

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#LERMIT - Equipe Méthodologie, Synthèse & Molécules Thérapeutiques de l'ICMMO partenaire dans un Projet de Recherche Collaborative – Entreprise (PRCE) de l'ANR

#LERMIT - Equipe  Méthodologie, Synthèse & Molécules Thérapeutiques de l'ICMMO partenaire dans un Projet de Recherche Collaborative – Entreprise (PRCE) de l'ANR | LabEx LERMIT | Scoop.it

Dans le cadre de l'appel à projets générique 2018 de l'ANR, le projet « GLYCONUC » acronyme pour Détection de la nucléoline de surface dans le but d’identifier les cellules activées dans le cancer a été sélectionné pour un financement de « Projet de Recherche Collaborative – Entreprise (PRCE) » .

 

Dans ce projet coordonné par le Dr. José Courty du Laboratoire CRRET, Croissance, Réparation et Régénération Tissulairese de l'Université Paris-Est Créteil, UPEC, participent le Pr D. Bonnaffé et Dr C. Le Narvor du groupe Glycosaminoglycanes et Diversité Moléculaire l'UMR CNRS-UPS 8182, ICMMO, UPSud, UPSaclay.

 

Ce projet est basé sur le fait qu’actuellement il est bien admis que les cancers diagnostiqués à un stade précoce sont plus susceptibles d'être traités avec succès. Ceci est particulièrement vrai pour l'adénocarcinome du canal pancréatique (PDAC) qui est une pathologie restant asymptomatique. Il existe donc un besoin urgent d'identifier les biomarqueurs utilisables dans le diagnostic. Dans ce contexte, la nucléoline de surface (NCL) est une molécule très prometteuse.

L'objectif principal de ce projet est de générer des anticorps humanisés contre la forme O-glycosylée de NCL reconnaissant spécifiquement la NCL de surface et d'utiliser ces anticorps comme  outils de diagnostic et de pronostic pour PDAC.

Pour assurer la réalisation de ce projet, un consortium composé de biologistes (Dr José Courty, coordinateur, UPEC), de biochimistes et de glycochimistes (Pr D. Bonnaffé et Dr C. Le Narvor, UPSud, UPSaclay), de cliniciens (Hôpital Henri Mondor, Créteil) et une société de biotechnologie BCellDesign a été constitué. En perspective de ce projet, cet outil pourrait être étendu à d'autres cancers.

 

Le financement PRCE est dédié aux collaborations effectives établies entre au moins un organisme de recherche public ou assimilé français et au moins une société commerciale française conduisant des travaux de recherche et développements en France. Cette collaboration vise à atteindre en commun des résultats de recherche qui seront profitables aux deux parties, en
permettant aux organismes de recherche publics d’aborder de nouvelles questions de recherche, ou de les aborder différemment, et en permettant aux sociétés conduisant des travaux de R&D d’accéder à la recherche publique de meilleur niveau afin d’améliorer à différents termes leur capacité d’innovation.

 

Contact: 

Dr Christine Le Narvor, christine.le-narvor@u-psud.fr

Pr. Davide Bonnaffé, david.bonnaffe@u-psud.fr 

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#LERMIT - New Innate Lymphoïd Cell (ILC) population in severe allergic asthma

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ILCs are a new family of immune cells with some similarities with Thelper cells. A collaboration study recently published in Allergy in asthma patients has been developed between INSERM/UPSud UMR-S 996 (Sylvie Chollet-Martin, Faculté de Pharmacie UPSud, Châtenay-Malabry), a member of the LabEx LERMIT, Bichat hospital Pneumology Department (Michel Aubier, Paris) and Stallergenes Greer Research Department (Vincent Lombardi, Antony).

The authors previously showed that patients with severe allergic asthma have high numbers of circulating ILC2s expressing the CCR10 chemokine receptor. Herein, when compared to healthy controls, CCR10+ ILC2s are enriched in the blood of both allergic and non‐allergic severe asthmatic patients, and these cells are recruited to the lungs. Plasma concentrations of the CCR10 ligand CCL27 are significantly increased in severe asthmatics when compared to non‐asthmatic patients. CCR10+ ILC2s secrete little TH2 cytokines, but exhibit ILC1‐like properties, including a capacity to produce IFN‐γ. Also, single‐cell analysis reveals that the CCR10+ ILC2 subset is enriched in cells expressing amphiregulin (EGF family). CCR10+ ILC2 depletion, as well as blocking of IFN‐γ activity, exacerbates airway hyperreactivity in allergen‐challenged mice, providing evidence for a protective role of these cells in allergic inflammation. 5

 

In conclusion, this new study shows that the frequencies of circulating CCR10+ ILC2s and CCL27 plasma concentrations represent candidate markers of asthma severity. The characterization of CCR10+ ILC2s with ILC1-like properties in human samples and in mouse asthma models suggests that these cells downregulate allergic inflammation through IFN‐γ production.

 

Contact : sylvie.chollet-martin@u-psud.fr ou vincent_lombardi@hotmail.com


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#LERMIT - Recherche contre le sida : 3 laboratoires du CEA pleinement investis

#LERMIT - Recherche contre le sida : 3 laboratoires du CEA pleinement investis | LabEx LERMIT | Scoop.it

Le CEA s’implique dans la recherche et le développement d’approches thérapeutiques et préventives des maladies infectieuses. La recherche sur le sida mobilise ses laboratoires, répartis sur les sites de Fontenay-aux-Roses, Grenoble, Marcoule et Saclay.

 

Le CEA mobilise les compétences de ses équipes afin de faire avancer la recherche sur les maladies infectieuses, notamment celle du sida :

  • l'Institut de biologie structurale (IBS, Grenoble) est spécialisé dans la recherche en microbiologie moléculaire et structurale, grâce à ses partenaires européens ESRF, ILL et EMBL ;
  • le Service de pharmacologie et immunoanalyse de l'Institut de biologie Frédéric Joliot, situé à Saclay et Marcoule, développe des outils de diagnostic comme les tests d'approche de terrain « Point of care » (POCT) ou « au pied du malade », et des analyses « omiques » ;
  • Idmit (Infectious deseases models for innovative therapies), laboratoire de l'Institut de biologie François Jacob à Fontenay-aux-Roses, étudie les mécanismes de transmission et dissémination des pathogènes et du développement des maladies infectieuses chez l'homme.

 

Les recherches des équipes d'Idmit

Les chercheurs d'Idmit s'intéressent au sida depuis de nombreuses années. Leurs objectifs principaux sont les suivants :

  • comprendre les mécanismes de transmission du VIH, notamment lors des contacts sexuels, afin de mieux identifier les moyens de les bloquer par un traitement prophylactique ou la vaccination. Les chercheurs du CEA sont reconnus, notamment, pour leurs travaux sur les facteurs du sperme qui influencent la transmission vaginale ou rectale du VIH, présent dans ce milieu sous la forme de particules virales libres ou des cellules infectées, et leur impact sur les stratégies d'inhibition par les anticorps ou les microbicides. Les résultats les plus récents ont été présentés au congrès international HIVR4P en octobre dernier (Cavarelli M et al, Desjardins D et al). L'étude Marlin et al (doi: 10.4049/jimmunol.1700320), a par exemple montré qu'une vaccination avec un candidat vaccin induit des réponses immunitaires dans l'ensemble du corps, y compris au niveau des muqueuses sexuelles qui sont les sites principaux d'entrée du VIH.
  • Identifier les réservoirs de virus dans l'organisme et les moyens de mieux les atteindre par les antiviraux et les nouvelles stratégies d'immuno-modulation. La persistance du virus a des conséquences importantes sur l'installation d'une inflammation chronique et l'épuisement des mécanismes de défense de l'hôte. Cette recherche implique plusieurs des équipes d'Idmit/IMVA associés à la fois, à des programmes précliniques et cliniques coordonnés par les chercheurs de notre unité. Ces recherches bénéficient également des moyens technologiques d'Idmit et, plus généralement, de l'IBFJ, en particulier, le CEA initie un programme ambitieux soutenu par la société ViiV et l'ANRS pour la visualisation par imagerie in vivo (TEP-TDM), chez l'homme et chez l'animal, de la distribution de médicaments antiviraux et de la cartographie des sites de réplication du virus.
  • Elaborer de nouvelles approches de vaccination pour les quelles Idmit est associé aux consortiums Européens EHVA et EAVI2020. Les premiers résultats de ces travaux ont également été présentés au congrès international HIV R4P, en octobre dernier.

 

Les principaux enjeux de demain en infectiologie, consisteront à identifier de nouveaux mécanismes de défense de l'hôte et de nouvelles cibles contre les bactéries, les virus et les parasites. L'objectif est multiple, il s'agit de :

  • mettre au point de nouveaux traitements ou vaccins ;
  • développer des tests de diagnostic pour cibler rapidement les patients « résistants » afin de limiter la propagation ;
  • faciliter le traitement et la prise en charge ;
  • anticiper les crises sanitaires liées à des maladies infectieuses émergentes.
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#LERMIT - Identification d’un nouveau gène impliqué dans l’hypothyroïdie congénitale, TUBB1, associé à des anomalies plaquettaires

#LERMIT - Identification d’un nouveau gène impliqué dans l’hypothyroïdie congénitale, TUBB1, associé à des anomalies plaquettaires | LabEx LERMIT | Scoop.it

La dysgénésie thyroïdienne (DT) est une caractéristique présente chez 65% des patients atteints d'hypothyroïdie congénitale (CH), le trouble endocrinien néonatal le plus répandu affectant un nouveau-né sur 2 500 à 3 500. En France, la prévalence de CH due à la DT est estimée à 1/5 000. La DT comprend un vaste éventail d'anomalies touchant le développement de la thyroïde.

Différentes études menées chez des patients DT ont permis d’identifier des mutations dans neuf gènes: PAX8, NKX2-1, FOXE1, NKX2-15, TSHR, GLIS3, NTN1, JAG1 et BOREALIN (Dentice et al., 2006; Senée et al., 2006; Carré et al., 2009, 2014, 2017; Sura-Trueba et al., 2009; Ramos et al., 2014; Opitz et al., 2015; de Filippis et al., 2016). Cependant, des mutations dans ces gènes ne sont retrouvées que chez 5% de tous les patients atteints de DT et l'identification des mutations causales reste une tâche difficile.

Grâce à une analyse génétique de type WES (« Whole-exome sequencing » - Séquence complet de l’exome) de frères et sœurs atteints de CH, l’équipe du Pr Michel POLAK (laboratoire d’endocrinologie, de gynécologie et de diabétologie pédiatrique - Hôpital Necker-Enfants malades AP-HP - Institut Imagine ; Paris) a mis en évidence un nouveau gène impliqué dans cette pathologie, le gène TUBB1.

Le gène TUBB1 code pour une tubuline, la tubuline β1 qui est un constituant essentiel des microtubules et du cytosquelette. Jusqu’à présent, cette protéine impliquée dans le transport intracellulaire de différents organites était décrite comme étant uniquement présente dans les mégacaryocytes et les plaquettes. Par ailleurs, des mutations du gène TUBB1 était déjà connu pour son implication dans les maladies associées aux plaquettes.

 

Dans l’étude publiée en collaboration entre l’unité Inserm U1176 (Dr Frédéric ADAM / Pr Delphine BORGEL ; Le Kremlin-Bicêtre) et l’équipe du Pr Michel POLAK dans la revue EMBO Molecular Medicine (Stoupa et al. EMBO Mol Med. 2018 ; e9569), ils ont pu mettre en évidence deux nouvelles mutations de TUBB1 impliquées dans la DT et associées à des anomalies plaquettaires. En effet, ils ont décrit pour la première fois que des mutations de TUBB1 pouvaient induire une augmentation de l’activation plaquettaire, et notamment une hyperagréabilité des plaquettes. Cette découverte est essentielle pour permettre un meilleur suivi de ces enfants qui pourraient alors présenter des risques de thrombose.

 

Source

Stoupa A, Adam F, Kariyawasam D, Strassel C, Gawade S, Szinnai G, Kauskot A, Lasne D, Janke C, Natarajan K, Schmitt A, Bole-Feysot C, Nitschke P, Léger J, Jabot-Hanin F, Tores F, Michel A, Munnich A, Besmond C, Scharfmann R, Lanza F, Borgel D, Polak M, Carré A., TUBB1 mutations cause thyroid dysgenesis associated with abnormal platelet physiology, EMBO Mol Med. 2018 ; pii: e9569, DOI 10.15252/emmm.201809569

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#ONCO - L’immunité déterminant incontournable de l’évolution métastatique

#ONCO - L’immunité déterminant incontournable de l’évolution métastatique | LabEx LERMIT | Scoop.it

La plupart des théories cherchant à décrire la cinétique d’évolution des tumeurs reposent sur l’agressivité des cellules cancéreuses, elle-même essentiellement définie par des critères génétiques.

Mais le rôle de la réponse immunitaire dans cette dynamique apparaît de plus en plus évident dans l'évolution des tumeurs.

 

Après l’avoir décrit dans des tumeurs colorectales primaires, Jérôme Galon et son équipe Immunologie et cancérologie intégratives de l'Unité 1138 Inserm/UPMC/Université Paris Diderot/Université Paris Descartes, du Centre de recherche des Cordeliers (Paris) viennent d’en apporter la confirmation dans le cas des métastases qui en sont issues.

 

Si l’apparition de métastases résulte de l’échappement d’un cancer primaire aux systèmes de défense de l’organisme, cela veut-il dire que tout contrôle immunitaire a disparu à ce stade d’évolution tumorale ? En association avec plusieurs structures de recherche internationales, le laboratoire de Jérôme Galon a mené une étude spécifique pour répondre à cette question, à partir de métastases issues de cancers colorectaux primaires. Ces travaux confirment que la réponse immunitaire joue un rôle déterminant dans la capacité de ces tumeurs secondaires à se propager ou à répondre aux traitements.

 

Cette nouvelle étude fait suite à des travaux de la même équipe qui avaient décrit ce rôle dans les cancers colorectaux non métastatiques, conduisant à construction de l’Immunoscore, un score pronostique de la maladie calculé à partir de critères immunitaires. Ensemble, ces résultats permettent de faire évoluer la compréhension de la maladie cancéreuse : les théories actuelles permettant d’expliquer l’évolution des cancers sont en effet fondées sur des critères intrinsèques aux cellules tumorales, notamment liés à des mutations qui permettraient le développement de clones tumoraux plus ou moins agressifs. Les derniers travaux de l'équipe de Jérôme Galon confirment l’idée que ces théories sont incomplètes puisque des facteurs immunitaires semblent déterminants pour le pronostic de ces maladies. En outre, ils devraient à terme favoriser de nouvelles évolutions thérapeutiques.

 

Vers un score prédictif de la survie

Le point de départ de ce travail repose sur deux patients à la survie exceptionnellement longue en situation métastatique : chacun d’eux avait en effet développé successivement 16 métastases, en onze ans. Toutes ont été retirées pour une analyse complète, avec caractérisation cellulaire, génétique, immunitaire… Ce bilan complet a permis d’affiner la description de chacune de ces tumeurs secondaires et des médiateurs immunitaires y étant mobilisés. Il a aussi permis d’évaluer comment la composition des métastases, toutes issues d’une même tumeur primaire, peut évoluer dans le temps.

"Nous avons confirmé que les tumeurs secondaires comportent une hétérogénéité propre, chacune étant constituée de plusieurs clones tumoraux associés à un microenvironnement différent, décrit Jérôme Galon. Une même métastase comporte ainsi des groupes de cellules cancéreuses dont certains sont sensibles aux médiateurs immunitaires qui infiltrent la tumeur, tandis que d’autres ont la capacité d’y échapper".

Les chercheurs ont ensuite confirmé qu’il était possible d’établir un score prédictif de l’évolution des métastases, fondé sur :

  • l’Immunoscore
  • la distance spatiale séparant les lymphocytes T cytotoxiques des cellules tumorales proliférantes sur lesquelles ils agissent
  • l’immunoéditing, c’est-à-dire les caractéristiques des mutations génétiques qui permettent ou non aux cellules tumorales d’échapper aux mécanismes immunitaires
  • la taille de la métastase, une tumeur étant d’autant moins accessible/sensible à l’immunité qu’elle est volumineuse

Ce score a ensuite été validé auprès d’une cohorte d’une centaine de patients. "L’Immunoscore peut donc avoir une validité clinique à ce stade de la maladie" explique le chercheur. Cette confirmation devrait être prochainement apportée par une nouvelle publication de l’équipe, décrivant la valeur prédictive de l’Immunoscore en termes de survie.

 

Du modèle colorectal à une théorie générique

Ce travail apporte deux perspectives importantes : "La premières est que, même au stade métastatique, le système immunitaire peut encore être actif sur les cellules cancéreuses. Cela conforte la place que peuvent jouer les immunothérapies au stade métastatique, souligne le chercheur. Certes, l’hétérogénéité de la sensibilité des cellules tumorales à l’immunité engendre une complexité qui s'ajoute à celle de la réponse thérapeutique habituellement attendue. Pour autant, une médecine plus personnalisée se dessine à long terme, grâce à laquelle la ou les immunothérapies les plus efficaces pourront être proposées selon les caractéristiques propres à chaque patient".

Dans une perspective plus immédiate, les chercheurs se penchent sur l’universalité de ces résultats : l’immunité joue-t-elle un rôle clé dans d'autres cancers que le cancer colorectal ? "C’est hautement probable, estime Jérôme Galon, mais nous devons le valider".

 

Lire aussi:

Angelova M et coll., Evolution of Metastases in Space and Time under Immune Selection, Cell (2018),

https:// doi.org/10.1016/j.cell.2018.09.018

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#ONCO - Création d'un laboratoire commun entre IGR, TheraPanacea et CentraleSupelec alliant intelligence artificielle et lutte contre le Cancer

#ONCO - Création d'un laboratoire commun entre IGR, TheraPanacea et CentraleSupelec alliant intelligence artificielle et lutte contre le Cancer | LabEx LERMIT | Scoop.it

Gustave Roussy s’associe à la start-up TheraPanacea, société de technologies médicales en intelligence artificielle, et à CentraleSupélec pour développer un laboratoire de recherche commun alliant expertises en oncologie, radiothérapie et intelligence artificielle pour développer des outils de nouvelle génération pour lutter plus efficacement contre le cancer.

 

Cette annonce suit de peu l’entrée de Gustave Roussy au capital de TheraPanacea.

 

En juin dernier, la SATT Paris-Saclay, mandataire de CentraleSupélec, a concédé un contrat de licence exclusive mondiale à la start-up TheraPanacea, moins d’un an après la signature de la convention de maturation associé au projet éponyme.

 

L’exploitation des données des patients par des algorithmes qui utilisent l’intelligence artificielle, associée à l’expertise et à l’expérience des médecins oncologues de Gustave Roussy est extrêmement prometteuse pour le progrès de la recherche contre le cancer. Elle devrait notamment permettre à terme de mieux comprendre les effets des différentes stratégies thérapeutiques sur le développement des différents types de tumeurs et d’identifier, de manière personnalisée, pour chaque patient la prescription la plus à même de garantir le contrôle tumoral et les effets secondaires.

 

Gustave Roussy, CentraleSupélec et TheraPanacea, startup issue des laboratoires de recherche de CentraleSupélec et spécialisée dans la conception de solutions logicielles intelligentes en cancérologie et oncologie-radiothérapie, font union pour relever ensemble ce défi.

 

La création d’un centre de recherche commun dédié à la cancérologie, à l’oncologie -radiothérapie et à l’intelligence artificielle, dans lequel Gustave Roussy et TheraPanacea collaboreront également avec les équipes de recherche de CentraleSupélec au cœur de l’Université Paris Saclay, permettra d’étendre et de prolonger cette collaboration stratégique à tous les axes pertinents de l’oncologie pour l’invention des outils de lutte contre le cancer de demain, qui se doivent d’être encore plus efficaces au vu des projections de croissance des nouveaux cas diagnostiqués.  

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#ONCO - Essais cliniques : l'oncologie reste un domaine pour lequel la France est un pays qui compte 

#ONCO - Essais cliniques : l'oncologie reste un domaine pour lequel la France est un pays qui compte  | LabEx LERMIT | Scoop.it

Le domaine de l'oncologie, avec une participation à 19 % des essais initiés dans le monde, et 45 % des essais industriels initiés sur le territoire français, est un domaine d'excellence reconnu.

A noter que ce champs d’expertise française fait aussi l’objet d’un soutien, autour de plans de santé publique dédiés intégrant notamment les liens entre la recherche, la dynamique d’innovation et l’excellence des soins.


De façon plus générale, la performance de la recherche clinique française s’appuie sur la capacité des centres investigateurs à recruter des patients dans les essais cliniques :

 

Au sein de plus de 3 300 centres ouverts, les investigateurs français respectent 85 % de leurs objectifs de recrutements, mesurés sur les 200 essais ayant terminé l’étape d’inclusion des patients dans la période de l’enquête (jusqu’à 100 % en oncologie).
 

Une enquête réalisée par le Leem - "Attractivité de la France pour la recherche clinique" - a évalué une période compliquée pour la recherche clinique française.
Fin 2016, plusieurs évolutions simultanées du cadre réglementaire (loi Jardé, tirage au sort des CPP , convention unique) se sont imposées aux acteurs de la recherche clinique comme autant de conduites du changement à mener, avec des conséquences sur l’activité.

 

Cette enquête, réalisée tous les deux ans depuis 2002, permet de suivre et d’évaluer la position de la France au sein de la compétition mondiale, d’en faire ressortir les points forts et les points faibles, afin de proposer des axes de progrès.

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